JPS6148518B2 - - Google Patents

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Publication number
JPS6148518B2
JPS6148518B2 JP52142885A JP14288577A JPS6148518B2 JP S6148518 B2 JPS6148518 B2 JP S6148518B2 JP 52142885 A JP52142885 A JP 52142885A JP 14288577 A JP14288577 A JP 14288577A JP S6148518 B2 JPS6148518 B2 JP S6148518B2
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JP
Japan
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acid
nogamycin
compound
carbon atoms
solution
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Expired
Application number
JP52142885A
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JPS5373584A (en
Inventor
Fueaazu Uirei Pauru
Joo Hauzaa Debitsuto
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Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
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Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of JPS5373584A publication Critical patent/JPS5373584A/ja
Publication of JPS6148518B2 publication Critical patent/JPS6148518B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本明細書に記載の発明は、20014メリーランド
州ベテスダの国立保健研究所、国立がん研究所と
の契約No.1−CM−43753の過程で、又は契約下
に行なわれたものである。 既知抗生物質ノガラマイシンとその製法は合衆
国特許第3183157号に記載されている。ノガラマ
イシンの構造は次のように示すことができる。 ノガラマイシンの酸加水分解によつてつくられ
る抗生物質ノガラロール及びノガラレーン、並び
にノガラマイシン又はノガラロールの酸性メタノ
リシスによつてつくられるｏ−メチルノガラロー
ルは合衆国特許第3501569号で明らかにされてい
る。 ノガラマイシン酸はノガラマイシンの化学的変
更によつてつくられる。ノガラマイシン酸の構造
は次のとおりである。 ノガラマイシン酸はこれをジメチルホルムアミ
ドを接触させることによつてノガマイシンに転化
できる。ノガマイシンは次の構造式をもつ。 ７−Ｏ−アルキルノガロールは、ノガマイシン
の酸性アルコリシスによつてつくられる。例えば
約50℃ないし還流温度でノガマイシンとメタノー
ル性塩化水素と反応させると、７−Ｏ−メチルノ
ガロール（Ｕ−52047）が得られる。７−Ｏ−ア
ルキルノガロールはノガマイシンは生物学的に活
性があり、種々の環境において感受性のある微生
物の生最を阻止するのに使用できる。例えばカイ
コ育種場の処理に枯草菌（バチルス・スブチリ
ス、Bacillus subtilis）によつて起ることがよく
知られた感染の予防又は軽減のため７−Ｏ−アル
キルノガロールを使用できる。更に７−Ｏ−アル
キルノガロールは、ビ−・スブチリス汚染によつ
て起る魚類と魚箱の悪臭の軽減又は予防に使用で
きる。 本発明の７−Ｏ−アルキルノガロール類は次の
構造によつて示すことができる。 式中Ｒは１〜４個の炭素原子のアルキル基であ
る。本発明は上記の構造の化合物の７−（Ｒ）及
び７−（Ｓ）異性体型を含む。 ７−Ｏ−アルキルノガロールは、ノガマイシン
の酸性アルコリシスによつてつくることができ
る。反応は、約0.05Nないし約1Nの範囲の鉱酸に
よつて実施できる。使用できる酸の例は塩化水
素、臭化水素、沃化水素、硫酸、燐酸等である。 反応は約50℃ないし還流温度で実施できる。よ
り低温が反応完了を長びかせるため、還流が好ま
しい。 反応に使用できる適当なアルコール類は、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパ
ノール、ｎ−ブタノール、及びイソブタノールで
ある。 望んでいる反応生成物は、適当な溶媒、例えば
塩化メチレン（好適）、クロロホルム及び酢酸エ
チルでの抽出によつて反応から回収できる。望ん
でいる生成物は、適当な溶媒系例えばCHCl3−
MeOH（95：５）及びCHCl3−MeOH−H2O
（78：20：２）を使用するシリカゲル上のクロマ
トグラフイによつて、抽出液から回収できる。 ７−Ｏ−アルキルノガロールは、標準的なアシ
ル化条件下で、アシル化された化合物を与えるた
め適当な酸ハライド又は酸無水物によつてアシル
化できる。アシル化は、酸結合剤の存在下に実施
できる。適当な酸結合剤は、ピリジン、キノリン
及びイソキノリンのようなアミン類と、酢酸ナト
リウムのような緩衝塩類を包含する。好ましい塩
基はピリジンである。アシル化に適したカルボン
酸は本発明においては特許請求の範囲に記載の炭
化水素カルボン酸であるが、本発明の物以外のも
のも含めて、一般的に言えば(a)飽和又は不飽和で
直鎖又は分枝鎖の脂肪族カルボン酸、例えば酢
酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、第三ブチル
酢酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸、カプリ
ル酸、デカン酸、ドデカン酸、ラウリン酸、トリ
デカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パル
ミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アクリ
ル酸、クロトン酸、ウンデシレン酸、オレイン
酸、ヘキシン酸、ヘプチン酸、オクチン酸等；(b)
飽和又は不飽和脂環式カルボン酸、例えばシクロ
ブタンカルボン酸、シクロペンタンカルボン酸、
シクロペンテンカルボン酸、メチルシクロペンテ
ンカルボン酸、シクロヘキサンカルボン酸、ジメ
チルシクロヘキサンカルボン酸、ジプロピルシク
ロヘキサンカルボン酸等；(c)飽和又は不飽和脂環
式脂肪族カルボン酸、例えばシクロペンタン酢
酸、シクロペンタンプロピオン酸、シクロヘキサ
ン酢酸、シクロヘキサン酪酸、メチルシクロヘキ
サン酢酸等；(d)芳香族カルボン酸、例えば安息香
酸、トルイル酸、ナフトエ酸、エチル安息香酸、
イソブチル安息香酸、メチルブチル安息香酸等；
及び(e)芳香脂肪族カルボン酸、例えばフエニル酢
酸、フエニルプロピオン酸、フエニル吉草酸、桂
皮酸、フエニルプロピオール酸、及びナフチル酢
酸等を包含する。また適当なハロ−、ニトロ−、
アミノ−、シアノ−及び低級アルコキシ−炭化水
素カルボン酸は１個又はそれ以上のハロゲン、ニ
トロ、アミノ、シアノ又は低級アルコキシ、有利
には６個より多くない炭素原子の低級アルコキ
シ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブ
トキシ、アミロキシ、ヘキシロキシ基及びそれら
の異性体型によつて置換された上記の炭化水素カ
ルボン酸を包含する。このような置換炭化水素カ
ルボン酸の例は、 モノ−、ジ−及びトリクロロ酢酸、 α−及びβ−クロロプロピオン酸、 α−及びγ−ブロモ酪酸、 α−及びδ−ヨード吉草酸、 火落酸、 ２−及び４−クロロシクロヘキサンカルボン
酸、シキミ酸、 ２−ニトロ−１−メチル−シクロブタンカルボ
ン酸、 １・２・３・４・５・６−ヘキサクロロシクロ
ヘキサンカルボン酸、 ３−ブロモ−２−メチルシクロヘキサンカルボ
ン酸、 ４−及び５−ブロモ−２−メチルシクロヘキサ
ンカルボン酸、 ５−及び６−ブロモ−２−メチルシクロヘキサ
ンカルボン酸、 ２・３−ジブロモ−２−メチルシクロヘキサン
カルボン酸、 ２・５−ジブロモ−２−メチルシクロヘキサン
カルボン酸、 ４・５−ジブロモ−２−メチルシクロヘキサン
カルボン酸、 ５・６−ジブロモ−２−メチルシクロヘキサン
カルボン酸、 ３−ブロモ−３−メチルシクロヘキサンカルボ
ン酸、 ６−ブロモ−３−メチルシクロヘキサンカルボ
ン酸、 １・６−ジブロモ−３−メチルシクロヘキサン
カルボン酸、 ２−ブロモ−４−メチルシクロヘキサンカルボ
ン酸、 １・２−ジブロモ−４−メチルシクロヘキサン
カルボン酸、 ３−フロモ−２・２・３−トリメチルシクロペ
ンタンカルボン酸、 １−ブロモ−３・５−ジメチルシクロヘキサン
カルボン酸、 ホモゲンチジン酸、ｏ−、ｍ−、及びｐ−クロ
ロ安息香酸； アニス酸、 ベラトリン酸、 トリメトキシ安息香酸、 トリメトキシ桂皮酸、 ４・4′−ジクロロベンジル酸、 ｏ−、ｍ−、及びｐ−ニトロ安息香酸、 シアノ酢酸、 ３・４−及び３・５−ジニトロ安息香酸、 ２・４・６−トリニトロ安息香酸、 シアノプロピオン酸、 エトキシ蟻酸（炭酸水素エチル）等である。 上記のアシル化された化合物は、７−Ｏ−アル
キルノガロールに対して上に明らかにされた同じ
目的で動物に使用できる。例えば、アシル化され
た化合物を経口型で、アシル基を除去するのに必
要な酵素をもつた動物に与え、こうして親抗生物
質化合物を解放し、次いでこれが感受性菌を阻止
する。 本発明化合物の酸付加塩は適当な酸によつてPH
約7.0より下まで、有利には約PH２ないしPH６に
化合物を中和することによつてつくられる。この
目的に適した酸は水溶性の塩を与える酒石酸、グ
ルクロン酸、及び乳酸、並びに水に比較的に不溶
の塩類を与える塩酸、硫酸、燐酸、スルフアミン
酸、臭化水素酸等を包含する。７−Ｏ−アルキル
ノガロールの酸塩は親化合物と同じ生物学上の目
的に使用できる。 ７−Ｏ−メチルノガロールは試験管内及び生体
内でL1210に対する、また生体内ではつかねずみ
のP388に対する抗腫瘍活性を示した。生体内試
験結果は両方共マウスによるものである。 以下の実施例は、本発明の方法と生成物の例示
であるが、限定的に考えられてはならない。他に
注意がなければ、百分率はすべて重量、溶媒混合
物の割合はすべて容量による。 ノガマイシンの製造 DMF20ml及びCH3OH50mlの混合物中における
ノガラマイシン酸12.3ｇの溶液を加熱によつてつ
くつた。溶液を室温で一夜放置してから、これを
シリカ500ｇ上に置き、99：１から始めて４：１
の比に達するまでCH3OH濃度を徐々に高めてい
つたCHCl3−MeOHにより溶離した。溶離を薄層
クロマトグラフイ（TLC）（CHCl3−MeOH−
H2O、78：20：２）で追跡し、ノガマイシンのみ
を含有するフラクシヨン（Rf0.5）を集めた。計
3.9ｇが得られた。1.5ｇをアセトン−CH3OH
（85：15）から再結晶した。収量259mg。融点210
゜〜215℃。 αD＋273゜（C0.923、CHCl3）；紫外線
（EtOH）λmax ｎｍ236（ε51700）、259（ε
25850）、290（ε10050）及び478（ε16100）；赤
外線（ヌジヨール）3500、1670、1630、1575、
1295、1230、1110、1055、1005、920、890、
838、778、762及び724cm-1；質量スペクトルｍ／
ｅ729；〓Ｈ NMR（d7−DMF）1.14、1.23、
1.37、1.69（12H、4CH3C）、δ2.07−2.38、2.83
−3.0（ｍ、4H、2CH2）、2.42〔ｓ、6H、
（CH3）2N〕、δ3.13、3.42、3.52（3S、9H、
3CH3O）、3.3−4.2（ｍ、CHO、CHN）、4.95
（ｍ、1H、ベンジルCHO）、δ5.32（ｄ、1H、ア
ノマー）、δ5.68（1H、アノマー）δ7.16、7.32
（2s、2H、芳香族）；13C NMR（CDCl3）δ
15.2、18.3、24.2、30.4（4CH3C）、30.8
（CH2）、δ41.5〔（CH3）2N〕、δ44.1（CH2）δ
48.7、59.0、61.4（3CH3O）、δ66.4−88.6（CO
及びCN）、δ96.79及び99.81（アノマー）、δ
113.1−161.4（芳香族）、δ179.7及び190.8（カル
ボニル）。分析C37H47NO14の計算値：Ｃ、
60.96；Ｈ、6.55；Ｎ、1.92。測定値：Ｃ、
58.55；Ｈ、6.42；Ｎ、1.94。 実施例 １ ７−Ｏ−メチルノガロール 0.26Nメタノール性塩化水素200ml中のノガマ
イシン５ｇ（6.8ミリモル）溶液を還流下に２時
間加熱した。冷却された溶液を減圧下に約75mlま
で蒸発させた。溶液をH2O250mlで希釈し、各50
ml３回分のCHCl3で押出した。水層を50％NaOH
でPH7.2に調整し、各100ml３回分のCHCl3で抽出
した。一緒にしたCHCl3抽出液を減圧下に乾固す
るまで蒸発させた。残留物（約４ｇ）をシリカゲ
ル125ｇ上のクロマトグラフイにかけ、CHCl3−
MeOH（95：５）で溶離し、10mlフラクシヨン
266本を集めた。色極大及びCHCl3−MeOH−
H2O（78：20：２）による薄層クロマトグラフイ
（TLC）に基づいてフラクシヨン87〜185を一緒
にした。減圧下の蒸発は1.97ｇ（53％）を生じ
た。融点248〜253℃。Rf（上の溶媒系）0.64。α
D＋958゜（c0.163、CHCl3）紫外線（EtOH）λ
max235nｍ（ε41200）、251nｍ（ε25500）、
257nｍ（ε24150）、290nｍ（ε10500）、479nｍ
（ε15530）；赤外線（ヌジヨール）3470、1675、
1625、1580、1470、1430、1405、1385、1300、
1230、1135、1115、1085、1065、1015、950、
925、890、870、850、及び790cm-1；質量スペク
トルｍ／ｅ541；〓Ｈ NMR（CDCl3−CD3OD）
δ1.45、1.73（2s、6H、2CH3C）、δ2.32−
2.50、2.72−3.1（ｍ、4H、2CH2）、δ2.58（ｓ、
6H、（CH3）2N）、δ3.60（ｓ、3H、CH3O）、δ
3.3−4.2（ｍ、CHO及びCHN）、δ4.83（ｍ、
1H、ベンジルＨ）、δ5.82（ｄ、1H、アノマ
ー）、δ6.77、7.25（2s、2H、芳香族）；13C
NMR（CDCl3−CD3OD）δ23.9、30.0
（2CH3C）、δ36.1（CH2）、δ41.6〔（CH3）2N〕、
δ44.1（CH2）、δ57.9（CH3O）、δ66.1、68.3、
70.5、71.4、72.8、75.2（CO及びCN）、δ97.6
（アノマー）、δ112.6、114.5、116.2、120.5、
125.6、129.3、133.0、137.7、146.2、148.2、
155.6、161.1（芳香族）、δ179.7、190.9（キノン
カルボニル）。分析C28H31NO10計算値：Ｃ、
62.10；Ｈ、5.78；Ｎ、2.59。測定値：Ｃ、
62.21；Ｈ、5.94；Ｎ、2.66。
【表】 上記の抗菌試験は、メタノール中の１mg/ml試
験物質溶液中へ13mmろ紙デイスクを浸し（デイス
ク当り約20マイクロリツトルの吸上げ量）、試験
生物を新たに播いた1.3mm寒天層を含有する寒天
プレート上にデイスクを置くことによつて行なわ
れた。メタノールのみに浸されたデイスクは阻止
帯を生じなかつた。ミシガン州デトロイトのデイ
フコ社から入手できる使用の寒天培地は、次のと
おりであつた。ビー・スブチリスに対してはスト
レプトマイシン寒天、エル・カゼイに対してはチ
オグリコレート寒天。阻止帯を読取る前にプレー
トを37゜で18〜24時間培養した。 実施例 ２ 酒石酸塩溶液 ７−Ｏ−メチルノガロールのモル当り酒石酸２
モルを含有する2N酒石酸溶液中に７−Ｏ−メチ
ルノガロール溶解し７−Ｏ−メチルノガロール酒
石酸塩溶液を得る。 ７−Ｏ−メチルノガロールの代わりに本明細書
に定義されたとおりの他の７−Ｏ−アルキルノカ
ロールを代用することによつて、対応する７−Ｏ
−アルキルノガロール酒石酸塩溶液が得られる。 実施例 ３ メタノールの代わりに実施例１の次のアルコー
ル類、すなわちエタノール、プロパノール、イソ
プロパノール、ｎ−ブタノール及びイソブタノー
ルを使用して、対応する７−Ｏ−アルキルノガロ
ール類が得られる。 実施例 ４ ７−（Ｒ）−Ｏ−メチルノガロールペンタアセテ
ート 40mlの無水酢酸中の500mgの７−（Ｒ）−Ｏ−メ
チルノガロール及び100mgの酢酸ナトリウムの溶
液を蒸気浴上で５時間加熱した。溶液を約10mlに
大気圧で蒸発によつて濃縮した。残留物を50mlの
水と混合し混合物をろ過して580mgの黄色の固体
を得た。生成物をシリカゲル30ｇ上でクロマトグ
ラフイにかけ500mlのベンゼンアセテート（95：
５）で溶離し、続いて500mlのベンゼン−アセト
ン（９：１）で溶離し、５mlのフラクシヨンを集
める。フラクシヨン141〜160を一緒にし、蒸発乾
固する。生成物はTLCで均一である。（クロロホ
ルム／メタノール９：１）。マススペクトルｍ／
e751（計算751）、nmr（CDCl3）1.59、1.66、
2.08、2.17、2.28、2.41、2.46、2.47、2.57、
2.90、3.1−3.6、5.05−5.35、5.94及び7.07δ 実施例 ５ ７−（Ｓ）−Ｏ−メチルノガロールペンタアセテ
ート 40mlの無水酢酸中の500mgの７−（Ｓ）−Ｏ−メ
チルノガロール及び100mgの酢酸ナトリウムの溶
液を還流下で２時間加熱した。溶液を大気圧で蒸
発乾固した。残留物を５mlのクロロホルムに溶解
し、30mlのヘキサン異性体類を加えた。沈殿をろ
過により集めた。沈殿を繰り返し、ろ液を真空蒸
発乾固し、残留物を５ｇのシリカゲル上でクロマ
トグラフイにかけ、アセトン／ヘキサン異性体類
１：１で溶離した。溶離物を真空下で蒸発乾固
し、残留物を上のように沈殿させる。生成物は
TLCで均一であつた。（クロロホルム／メタノー
ル／水78／20／２）、マススペクトルｍ／e751
（計算751）、nmr（CDCl3）1.58、1.67、1.84、
2.12、2.18、2.32、2.40、2.48、2.60−2.90、3.18
−3.55、4.65、5.03−5.30、5.94、7.04及び7.83
δ。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の構造式 ［式中Ｒは１〜４個の炭素原子のアルキルであ
    り、R′は水素又は２〜18個の炭素原子の炭化水
    素カルボン酸アシルである。］をもつ、７−（Ｒ）
    及び７−（Ｓ）異性体型を包含する７−Ｏ−アル
    キルノガロール及びそのアシレート類及びその酸
    付加塩。 ２ 酸付加塩である特許請求の範囲第１項の化合
    物。 ３ Ｒがメチルである特許請求の範囲第１項の化
    合物。 ４ ７−Ｏ−メチルノガロールの酒石酸塩である
    特許請求の範囲第１項の化合物。 ５ 構造式のノガマイシン を約50℃〜還流温度までの温度で酸性アルコリシ
    スにかけることからなる、構造式 の７−（Ｒ）及び７−（Ｓ）異性体型を包含する７
    −Ｏ−アルキルノガロールの製法。 ７ アルコールが１〜４個の炭素原子をもつ特許
    請求の範囲第６項に記載の方法。 ８ 反応を酸性化するのに約0.05N〜1Nの鉱酸を
    使用する特許請求の範囲第６項に記載の方法。 ９ ノガマイシンを還流下にメタノール性塩化水
    素と反応させ、７−Ｏ−メチルノガロールを製造
    することからなる特許請求の範囲第６項に記載の
    方法。
JP14288577A 1976-12-09 1977-11-30 Composition of substance and method Granted JPS5373584A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/748,716 US4086245A (en) 1976-12-09 1976-12-09 Antibiotics 7-O-alkylnogarols

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Publication Number Publication Date
JPS5373584A JPS5373584A (en) 1978-06-30
JPS6148518B2 true JPS6148518B2 (ja) 1986-10-24

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ID=25010622

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP14288577A Granted JPS5373584A (en) 1976-12-09 1977-11-30 Composition of substance and method

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US (1) US4086245A (ja)
JP (1) JPS5373584A (ja)
AU (1) AU507632B2 (ja)
BE (1) BE861697A (ja)
CA (1) CA1074306A (ja)
CH (1) CH633012A5 (ja)
DE (1) DE2754134A1 (ja)
FR (1) FR2373544A1 (ja)
GB (1) GB1554517A (ja)
HK (1) HK9585A (ja)
IL (1) IL53282A (ja)
NL (1) NL7712718A (ja)
SU (1) SU695557A3 (ja)
ZA (1) ZA776830B (ja)

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