JPS6148833B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6148833B2 JPS6148833B2 JP55137769A JP13776980A JPS6148833B2 JP S6148833 B2 JPS6148833 B2 JP S6148833B2 JP 55137769 A JP55137769 A JP 55137769A JP 13776980 A JP13776980 A JP 13776980A JP S6148833 B2 JPS6148833 B2 JP S6148833B2
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- JP
- Japan
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- alkyl group
- compound
- lower alkyl
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は新規な２，３，５―トリ置換ピラジン
誘導体に関するものであり、さらに詳しくは式 を有する新規な２，３，５―トリ置換ピラジン誘
導体に関するものである。 上記式（）において、R1は低級アルキル基
を示し、R2は水素原子または低級アルキル基を
示し、R3はアルキル基を示し、R4は低級アルキ
ル基またはフエニル基を示し、Ｘは酸素原子また
は硫黄原子を示す。 上記の各置換基において、R1の好適な例とし
てはメチル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピ
ルのような低級アルキル基があげられる。R2の
好適な例としては水素原子およびメチル、エチ
ル、ｎ―プロピル、イソプロピルのような低級ア
ルキル基があげられる。R3の好適な例としては
メチル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピル、
１―エチルプロピル、ｎ―ブチル、イソブチル、
ｔ―ブチル、１―メチルブチル、２―メチルブチ
ル、３―メチルブチル、２―エチルブチル、ｎ―
ペンチル、１―メチルペンチル、２―メチルペン
チル、３―メチルペンチル、４―メチルペンチ
ル、１―エチルペンチルのような直鎖状または分
枝鎖状のアルキル基があげられる。R4の好適な
例としてはメチル、エチル、ｎ―プロピル、イソ
プロピルのような低級アルキル基およびフエニル
基があげられる。 本発明における式（）を有する化合物は、香
料としてまたは医薬、農薬の合成中間体として有
用である。 従来、香料として多くのピラジン誘導体が知ら
れている（例えば、香料、No.128、昭和55年，97
〜110頁）。しかし、５―位に種々のアルキル基が
結合したピラジン誘導体を合成することは困難で
あつたため、前記式（）を有するようなピラジ
ン誘導体はこれまで知られていない。 従つて本発明の目的は、５―位に種々の置換基
が導入された２，３，５―トリ置換ピラジン誘導
体を提供することにある。 本発明における式（）を有する化合物は、式 （上記式中R1は前述したものと同一意義を有
する。） を有する３―置換―５，６―ジヒドロ―２
（1H）―ピラジノンをアルカリ金属アルコキシ
ド、アルカリ金属水酸化物または四級アンモニウ
ム塩の存在下で式 （上記式中R2およびR3は前述したものと同一
意義を有する） を有するカルボニル化合物と反応させて式 （上記式中R1，R2およびR3は前述したものと
同一意義を有する） を有する３，５―ジ置換ピラジノン誘導体を製造
し、得られた生成物をオキシ塩化燐等で塩化物
（）とし、次いで該塩化物を式 R4―Ｘ―Ｍ （） （上記式中R4およびＸは前述したものと同一
意義を有し、Ｍはリチウム、カリウム、ナトリウ
ムのようなアルカリ金属を示す） を有する化合物と反応させることによつて得られ
る。 上記製法の第１工程を実施するに際しては、化
合物（）および化合物（）を適当な溶媒に溶
解し、これに冷却撹拌下、アルカリ金属アルコキ
シド、アルカリ金属水酸化物または四級アンモニ
ウム塩の溶液を徐々に滴加し、滴加終了後、反応
液を溶媒の還流温度に加熱するのが好適である。 この第１工程で触媒として使用されるアルカリ
金属アルコキシド、アルカリ金属水酸化物または
四級アンモニウム塩の例としては、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプ
ロポキシド、カリウムメトキシド、カリウムエト
キシド、カリウムｔ―ブトキシド、リチウムメト
キシド、リチウムエトキシド、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ベンジル
トリメチルアンモニウムヒドロキシド等があげら
れる。 本工程においては、反応を円滑に行わしめるた
めに溶媒を使用するのが望ましく、溶媒は使用さ
れる触媒の種類によつて異なる。触媒としてアル
カリ金属アルコキシドを使用する場合には、該ア
ルコキシドに相当するアルコールが好適であり、
アルカリ金属水酸化物または四級アンモニウム塩
が使用される場合は、水、アルコール、例えばメ
タノール、エタノール、プロパノール等または含
水アルコールが好適に使用される。 反応温度には特に制限はないが、化合物（）
および化合物（）の混合溶液を氷冷撹拌しつ
つ、これに上記アルカリ触媒の溶液を徐々に滴加
し、滴加終了後に反応液を溶媒の還流温度に加熱
するのが望ましい。反応時間は通常30分乃至４時
間である。本反応において、カルボニル化合物
（）と上記アルカリ触媒との接触時間を長くす
ると、カルボニル化合物（）が縮合したアルド
ール型生成物が多くなるので好ましくない。従つ
て上述したように化合物（）と化合物（）の
混合溶液にアルカリ触媒を滴加するか、あるい
は、化合物（）とアルカリ触媒の混合溶液に化
合物（）の溶液を滴加するのが望ましい。 反応終了後、所望の生成物（）は常法によつ
て反応混合物中から採取される。例えば、反応混
合物から溶媒を留去し、残渣に水および水不混和
性の有機溶媒例えば酢酸エチルを加え撹拌し水層
を分取し、塩化アンモニウム等で中和した後水不
混和性の有機溶媒例えば酢酸エチルで抽出する。
抽出液から溶媒を留去し残渣を滴当な方法、例え
ばカラムクロマトグラフイーおよび（または）再
結晶法により精製すると所望の生成物（）が純
品として得られる。 本工程において原料として使用される化合物
（）は公知の方法によつて、即ち、α―ケト酸
エステルとジアミンとを縮合させることによつて
容易に製造される。 化合物（）をクロル化する工程は、化合物
（）およびオキシ塩化燐を適当な不活性有機溶
媒例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン中で加
熱還流することによつて容易に実施される。反応
時間は30分乃至５時間程度である。反応終了後、
所望の塩化物（）は常法に従つて反応混合物中
から採取される。例えば、反応混合物に冷水を注
加し、炭酸水素ナトリウムのような弱アルカリで
PH８程度に中和した後過する。液を濃縮し、
残留物を減圧蒸留することによつて所望の塩化物
（）が得られる。 本発明のピラジン誘導体（）は、上記塩化物
（）を化合物（）と適当な溶媒中で加熱還流
することによつて製造される。使用される溶媒は
化合物（）の種類によつて異なる。化合物
（）においてＸが酸素原子である場合、即ち、
アルコラートまたはフエノラートである場合に
は、溶媒として対応するアルコールまたはエーテ
ル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルホスホルトリアミドの
ような極性非プロトン溶媒が使用され、Ｘが硫黄
原子である場合はアルコール、水または上記のよ
うな極性非プロトン溶媒が使用される。反応時間
は約１乃至５時間である。反応終了後所望の生成
物は常法に従つて反応混合物中から採取される。
例えば反応混合物から溶媒を留去し、残留物を適
当な有機溶媒例えばエーテルで抽出し、無水硫酸
ナトリウム等で乾燥した後溶媒を留去する。残渣
を減圧蒸留すると所望の生成物（）が純品とし
て得られる。 次に実施例を示して本発明の方法をさらに具体
的に説明する。 実施例 (1) ３―メチル―５，６―ジヒドロ―２（1H）
―ピラジノン（）の製造 エチレンジアミン（15g、0.25M）の塩化メチ
レン溶液（80ml）にピルビン酸メチル（20g、
0.20M）を撹拌氷冷下に３時間を要して滴下す
る。滴下終了後、反応混合物を塩化メチレン
（800ml）で抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下で溶
媒を留去し、残留物をベンゼンから再結晶すると
所望の生成物16.5g（収率75.1％）が無色針状晶
として得られる。融点98〜100℃。 (2) ５―イソブチル―３―メチル―２（1H）―
ピラジノン（）の製造 イソブチルアルデヒド（43.7g、0.61M）を３
―メチル―５，６―ジヒドロ―２（1H）―ピラ
ジノン（14.2g、0.13M）のメタノール（30ml）
溶液に加え、氷冷下で30分間撹拌する。この冷混
合物に、18.4g（0.28M）の水酸化カリウムのメ
タノール溶液（80ml）を30分間を要して滴下す
る。滴下終了後、反応混合物を室温にもどし、さ
らに２時間加熱還流する。反応混合物から溶媒を
留去し、残渣に水（60ml）および酢酸エチル（30
ml）を加える、水層を分取し、塩化アンモニウム
（80g）を加えた後、酢酸エチル（200ml）で抽出
する。抽出液から溶媒を留去し、残渣をヘキサン
から再結晶すると所望の生成物13.6g（収率65.1
％）が無色針状晶として得られる。融点108〜109
℃。 上記実施例と同様にして各種カルボニル化合物
と３―メチル―５，６―ジヒドロ―２（1H）―
ピラジノンとを反応させ、種々の化合物（）を
得た。
誘導体に関するものであり、さらに詳しくは式 を有する新規な２，３，５―トリ置換ピラジン誘
導体に関するものである。 上記式（）において、R1は低級アルキル基
を示し、R2は水素原子または低級アルキル基を
示し、R3はアルキル基を示し、R4は低級アルキ
ル基またはフエニル基を示し、Ｘは酸素原子また
は硫黄原子を示す。 上記の各置換基において、R1の好適な例とし
てはメチル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピ
ルのような低級アルキル基があげられる。R2の
好適な例としては水素原子およびメチル、エチ
ル、ｎ―プロピル、イソプロピルのような低級ア
ルキル基があげられる。R3の好適な例としては
メチル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピル、
１―エチルプロピル、ｎ―ブチル、イソブチル、
ｔ―ブチル、１―メチルブチル、２―メチルブチ
ル、３―メチルブチル、２―エチルブチル、ｎ―
ペンチル、１―メチルペンチル、２―メチルペン
チル、３―メチルペンチル、４―メチルペンチ
ル、１―エチルペンチルのような直鎖状または分
枝鎖状のアルキル基があげられる。R4の好適な
例としてはメチル、エチル、ｎ―プロピル、イソ
プロピルのような低級アルキル基およびフエニル
基があげられる。 本発明における式（）を有する化合物は、香
料としてまたは医薬、農薬の合成中間体として有
用である。 従来、香料として多くのピラジン誘導体が知ら
れている（例えば、香料、No.128、昭和55年，97
〜110頁）。しかし、５―位に種々のアルキル基が
結合したピラジン誘導体を合成することは困難で
あつたため、前記式（）を有するようなピラジ
ン誘導体はこれまで知られていない。 従つて本発明の目的は、５―位に種々の置換基
が導入された２，３，５―トリ置換ピラジン誘導
体を提供することにある。 本発明における式（）を有する化合物は、式 （上記式中R1は前述したものと同一意義を有
する。） を有する３―置換―５，６―ジヒドロ―２
（1H）―ピラジノンをアルカリ金属アルコキシ
ド、アルカリ金属水酸化物または四級アンモニウ
ム塩の存在下で式 （上記式中R2およびR3は前述したものと同一
意義を有する） を有するカルボニル化合物と反応させて式 （上記式中R1，R2およびR3は前述したものと
同一意義を有する） を有する３，５―ジ置換ピラジノン誘導体を製造
し、得られた生成物をオキシ塩化燐等で塩化物
（）とし、次いで該塩化物を式 R4―Ｘ―Ｍ （） （上記式中R4およびＸは前述したものと同一
意義を有し、Ｍはリチウム、カリウム、ナトリウ
ムのようなアルカリ金属を示す） を有する化合物と反応させることによつて得られ
る。 上記製法の第１工程を実施するに際しては、化
合物（）および化合物（）を適当な溶媒に溶
解し、これに冷却撹拌下、アルカリ金属アルコキ
シド、アルカリ金属水酸化物または四級アンモニ
ウム塩の溶液を徐々に滴加し、滴加終了後、反応
液を溶媒の還流温度に加熱するのが好適である。 この第１工程で触媒として使用されるアルカリ
金属アルコキシド、アルカリ金属水酸化物または
四級アンモニウム塩の例としては、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプ
ロポキシド、カリウムメトキシド、カリウムエト
キシド、カリウムｔ―ブトキシド、リチウムメト
キシド、リチウムエトキシド、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ベンジル
トリメチルアンモニウムヒドロキシド等があげら
れる。 本工程においては、反応を円滑に行わしめるた
めに溶媒を使用するのが望ましく、溶媒は使用さ
れる触媒の種類によつて異なる。触媒としてアル
カリ金属アルコキシドを使用する場合には、該ア
ルコキシドに相当するアルコールが好適であり、
アルカリ金属水酸化物または四級アンモニウム塩
が使用される場合は、水、アルコール、例えばメ
タノール、エタノール、プロパノール等または含
水アルコールが好適に使用される。 反応温度には特に制限はないが、化合物（）
および化合物（）の混合溶液を氷冷撹拌しつ
つ、これに上記アルカリ触媒の溶液を徐々に滴加
し、滴加終了後に反応液を溶媒の還流温度に加熱
するのが望ましい。反応時間は通常30分乃至４時
間である。本反応において、カルボニル化合物
（）と上記アルカリ触媒との接触時間を長くす
ると、カルボニル化合物（）が縮合したアルド
ール型生成物が多くなるので好ましくない。従つ
て上述したように化合物（）と化合物（）の
混合溶液にアルカリ触媒を滴加するか、あるい
は、化合物（）とアルカリ触媒の混合溶液に化
合物（）の溶液を滴加するのが望ましい。 反応終了後、所望の生成物（）は常法によつ
て反応混合物中から採取される。例えば、反応混
合物から溶媒を留去し、残渣に水および水不混和
性の有機溶媒例えば酢酸エチルを加え撹拌し水層
を分取し、塩化アンモニウム等で中和した後水不
混和性の有機溶媒例えば酢酸エチルで抽出する。
抽出液から溶媒を留去し残渣を滴当な方法、例え
ばカラムクロマトグラフイーおよび（または）再
結晶法により精製すると所望の生成物（）が純
品として得られる。 本工程において原料として使用される化合物
（）は公知の方法によつて、即ち、α―ケト酸
エステルとジアミンとを縮合させることによつて
容易に製造される。 化合物（）をクロル化する工程は、化合物
（）およびオキシ塩化燐を適当な不活性有機溶
媒例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン中で加
熱還流することによつて容易に実施される。反応
時間は30分乃至５時間程度である。反応終了後、
所望の塩化物（）は常法に従つて反応混合物中
から採取される。例えば、反応混合物に冷水を注
加し、炭酸水素ナトリウムのような弱アルカリで
PH８程度に中和した後過する。液を濃縮し、
残留物を減圧蒸留することによつて所望の塩化物
（）が得られる。 本発明のピラジン誘導体（）は、上記塩化物
（）を化合物（）と適当な溶媒中で加熱還流
することによつて製造される。使用される溶媒は
化合物（）の種類によつて異なる。化合物
（）においてＸが酸素原子である場合、即ち、
アルコラートまたはフエノラートである場合に
は、溶媒として対応するアルコールまたはエーテ
ル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルホスホルトリアミドの
ような極性非プロトン溶媒が使用され、Ｘが硫黄
原子である場合はアルコール、水または上記のよ
うな極性非プロトン溶媒が使用される。反応時間
は約１乃至５時間である。反応終了後所望の生成
物は常法に従つて反応混合物中から採取される。
例えば反応混合物から溶媒を留去し、残留物を適
当な有機溶媒例えばエーテルで抽出し、無水硫酸
ナトリウム等で乾燥した後溶媒を留去する。残渣
を減圧蒸留すると所望の生成物（）が純品とし
て得られる。 次に実施例を示して本発明の方法をさらに具体
的に説明する。 実施例 (1) ３―メチル―５，６―ジヒドロ―２（1H）
―ピラジノン（）の製造 エチレンジアミン（15g、0.25M）の塩化メチ
レン溶液（80ml）にピルビン酸メチル（20g、
0.20M）を撹拌氷冷下に３時間を要して滴下す
る。滴下終了後、反応混合物を塩化メチレン
（800ml）で抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下で溶
媒を留去し、残留物をベンゼンから再結晶すると
所望の生成物16.5g（収率75.1％）が無色針状晶
として得られる。融点98〜100℃。 (2) ５―イソブチル―３―メチル―２（1H）―
ピラジノン（）の製造 イソブチルアルデヒド（43.7g、0.61M）を３
―メチル―５，６―ジヒドロ―２（1H）―ピラ
ジノン（14.2g、0.13M）のメタノール（30ml）
溶液に加え、氷冷下で30分間撹拌する。この冷混
合物に、18.4g（0.28M）の水酸化カリウムのメ
タノール溶液（80ml）を30分間を要して滴下す
る。滴下終了後、反応混合物を室温にもどし、さ
らに２時間加熱還流する。反応混合物から溶媒を
留去し、残渣に水（60ml）および酢酸エチル（30
ml）を加える、水層を分取し、塩化アンモニウム
（80g）を加えた後、酢酸エチル（200ml）で抽出
する。抽出液から溶媒を留去し、残渣をヘキサン
から再結晶すると所望の生成物13.6g（収率65.1
％）が無色針状晶として得られる。融点108〜109
℃。 上記実施例と同様にして各種カルボニル化合物
と３―メチル―５，６―ジヒドロ―２（1H）―
ピラジノンとを反応させ、種々の化合物（）を
得た。
【表】
(3) ５―イソブチル―２―メトキシ―３―メチル
ピラジン（）の製造 ５―イソブチル―３―メチル―２（1H）―ピ
ラジノン（36g、0.22M）とオキシ塩化燐をトル
エン中4.5時間加熱還流し、放冷後冷水を徐々に
加える。混合物に炭酸水素ナトリウムを加えてPH
８に調整した後不溶物を去し、液の有機層を
濃縮する。粗油（23.5g）を減圧蒸留することに
より２―クロロ―５―イソブチル―３―メチルピ
ラジン（13.2g）を得る。 かくして得られたクロル体を28％ナトリウムメ
チラートメタノール溶液とともに3.5時間加熱還
流する。溶媒留去後、残渣をエーテル抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。粗
油を減圧蒸留すると所望の生成物（10.8g、収率
75.2％）が沸点125℃／15mmHgの油状物として得
られる。 IR（Neat）cm-1：2850，1580，1550，1455，
1370，1180，1040，990 NMR（CDCl3）δ：0.93（ｄ，Ｊ＝6.6Hz，−CH
（ＣＨ ３）２）、1.8〜2.3（ｍ，CH）、2.42
（ｓ，−CH3）、2.51（ｄ，Ｊ＝7.1Hz，−ＣＨ
2CH）、3.95（ｓ，−OCH3）、7.79（ｓ，
ringH） MS（Ｍ／ｅ）：180（M+，56）、165（45）、139
（30）、138（100）、137（23）、123（23）、106
（14）、95（12） (4) ５―イソブチル―３―メチル―２―メチルチ
オピラジン（）の製造 上記実施例(3)において、ナトリウムメチラート
溶液の代りにメタンチオールナトリウム塩の15％
水溶液を使用して同様に反応を行うと所望の生成
物が沸点106℃／５mmHg油状物（収率69％）とし
て得られる。 IR（Neat）cm-1：1560，1520，1470，1440，
1390，1380，1330，1320，1170，1100，980 NMR（CDCl3）δ：0.94（ｄ，Ｊ＝6.6Hz，CH
（ＣＨ ３）２）、0.9−2.3（ｍ，−CH2CＨ
（CH3）2）、2.45（ｓ，−SCH3又は−CH3）、
2.55（ｓ，−CH3又は−SCH3）、2.58（ｄ，Ｊ
＝6.6Hz，−ＣＨ 2CH）、7.90（ｓ，ringH） 上記実施例と同様にして下記の化合物（）が
得られた。 ２―メトキシ―３―メチル―５―（2′―メチル
ブチル）ピラジン 収率74％、bp142℃／８mmHg IR（Neat）cm-1：2850，1580，1550，1455，
1370，1180，1040，990 NMR（CDCl3）δ：0.88（ｄ，Ｊ＝6.4Hz，CHCＨ
３）、0.91（ｔ，Ｊ＝7.3Hz，−CH2CＨ ３）、
1.0−1.5（ｍ，−ＣＨ 2CH3）、1.7−2.1（ｍ，
ＣＨCH3）、2.42（ｓ，−CH3）、2.4−2.7
（ｍ，−CH2−）、3.95（ｓ，−OCH3）、7.80
（ｓ，ringH） MS（Ｍ／ｅ）：194（M+，56）、179（40）、165
（32）、152（16）、139（56）、138（100）、137
（36）、123（42）、106（26）、95（35） ２―メトキシ―３―メチル―５―（3′―メチル
ブチル）ピラジン 収率72％、b.p.95℃／４mmHg IR（Neat）cm-1：2850，1580，1550，1455，
1370，1180，1040，990 NMR（CDCl3）δ：0.94（ｄ，Ｊ＝6.1Hz，CH
（ＣＨ ３）２）、1.4−1.7（ｍ，−CH2CＨ 2C
Ｈ）、2.41（ｓ，−CH3）、2.65（ｔ，Ｊ＝6.8
Hz，−ＣＨ 2CH2CH−）、3.95（ｓ，−
OCH3）、7.82（ｓ，ringH） NS（Ｍ／ｅ）：194（M+，10）、179（12）、151
（15）、139（30）、138（100）、137（12）、123
（18）、106（８）、95（10） ２―メトキシ―３―メチル―５―（2′―メチル
ペンチル）ピラジン 収率70％、b.p.105℃／３mmHg IR（Neat）cm-1：2850，1550，1450，1370，
1180，1040，990 NMR（CDCl3）δ：0.87（ｄ，Ｊ＝6.6Hz，CHCＨ
３）、0.88（ｔ，Ｊ＝6.0Hz，−CH2CＨ ３）、
1.1−1.5（ｍ，CHCＨ 2CＨ 2CH3）、1.8−2.1
（ｍ，−CH2CＨCH2−）、2.42（ｓ，−CH3）、
2.4−2.6（ｍ，−ＣＨ 2CH−）、3.95（ｓ，−
OCH3）、7.79（ｓ，ringH） MS（Ｍ／ｅ）：208（M+，38），193（30），179
（40），165（38），151（18），139（51），138
（100），137（28），123（36），106（20），95
（25） ３―メチル―５―（2′―メチルペンチル）―２
―メチルチオピラジン 収率51％、b.p.125℃／３mmHg IR（Neat）cm-1：1550，1520，1470，1440，
1380，1330，1310，1170，1090，980 NMR（CDCl3）δ：0.88（ｄ，Ｊ＝6.6Hz，−CH2C
Ｈ ３）、0.89（ｔ，Ｊ＝6.1Hz，−CH2CＨ
３）、1.1−1.5（ｍ，ＣＨ 2CＨ 2CH3）、1.8−
2.1（ｍ，−CH2CＨ）、2.3−2.8（ｍ，−CH2
−）、2.46（−SCH3又は−CH3）、2.55（ｓ，
−CH3又は−SCH3）、7.90（ｓ，ringH） MS（Ｍ／ｅ）：226（M+，36），209（16），195
（30），181（16），154（100），120（８），106
（16） ２―エトキシ―５―イソブチル―３―メチルピ
ラジン 収率68％ IR（Neat）cm-1：2850，1580，1550，1450，
1410，1380，1340，1170，1040，990，790 NMR（CDLl3）δ：0.93（ｄ，Ｇ＝７Hz，−CH
（ＣＨ ３）２），1.37（ｔ，Ｊ＝７Hz，−CH2C
Ｈ ３），1.8−2.1（ｍ，−ＣＨ（CH3）2），2.40
（ｓ，−CH3），2.47（ｄ，Ｊ＝７Hz，−ＣＨ
2CH（CH3）2），4.33（ｑ，Ｊ＝７Hz，−ＣＨ
2CH3），7.74（ｓ，ringH） MS（Ｍ／ｅ）：194（M+，40）、179（25）、165
（10）、152（100）、124（73）、95（15） ５―イソブチル―２―イソプロポキシ―３―メ
チルピラジン 収率69％ IR（Neat）cm-1：2850，1540，1450，1400，
1380，1370，1355，1320，1170，1020，
920，780 NMR（CDCl3）δ：0.93（ｐ，Ｊ＝７Hz，−CH
（ＣＨ ３）２），1.33（ｄ，Ｊ＝７Hz，−OCH
（ＣＨ ３）２）、1.8−2.1（ｍ，−ＣＨ
（CH3）2）、2.38（ｓ，−CH3）、2.45（ｄ，Ｊ
＝７Hz，−ＣＨ 2CH（CH3）2）、5.27（ｍ，−
OCH（CH3）2）、7.70（ｓ，ringH） MS（Ｍ／ｅ）：206（M+，19）、166（27）、151
（12）、124（100）、95（15） ５―イソブチル―３―メチル―２―フエノキシ
ピラジン 収率65％ IR（Neat）cm-1：3030，1590，1540，1490，
1460，1370，1210，1165，760，690 NMR（CDCl3）δ：0.84（ｄ，Ｊ＝７Hz，−CH
（ＣＨ ３）２）、1.7−2.2（ｍ，−ＣＨ
（CH3）2）、2.40（ｄ，Ｊ＝７Hz，−ＣＨ 2CH
（CH3）2）、2.56（ｓ，−CH3）、6.9−7.5
（ｍ，−C6H5）、7.90（ｓ，ringH） MS（Ｍ／ｅ）：242（M+，28）、227（15）、200
（100）、171（20） ５―イソブチル―３―メチル―２―フエニルチ
オピラジン 収率47％ IR（Neat）cm-1：3030，1580，1520，1480，
1470，1440，1380，1320，1290，1170，
1080，740，690 NMR（CDCl3）δ：0.76（ｄ，Ｊ＝７Hz，−CH
（ＣＨ ３）２）、1.4−2.1（ｍ，−ＣＨ
（CH3）2）、2.35（ｄ，Ｊ＝７Hz，−ＣＨ 2CH
（CH3）2）、2.50（ｓ，−CH3）、7.0−7.5
（ｍ，−C6H5）、7.83（ｓ，ringH） MS（Ｍ／ｅ）：258（M+，70）、242（31）、216
（100）、106（13）、80（10）、79（10）。
ピラジン（）の製造 ５―イソブチル―３―メチル―２（1H）―ピ
ラジノン（36g、0.22M）とオキシ塩化燐をトル
エン中4.5時間加熱還流し、放冷後冷水を徐々に
加える。混合物に炭酸水素ナトリウムを加えてPH
８に調整した後不溶物を去し、液の有機層を
濃縮する。粗油（23.5g）を減圧蒸留することに
より２―クロロ―５―イソブチル―３―メチルピ
ラジン（13.2g）を得る。 かくして得られたクロル体を28％ナトリウムメ
チラートメタノール溶液とともに3.5時間加熱還
流する。溶媒留去後、残渣をエーテル抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。粗
油を減圧蒸留すると所望の生成物（10.8g、収率
75.2％）が沸点125℃／15mmHgの油状物として得
られる。 IR（Neat）cm-1：2850，1580，1550，1455，
1370，1180，1040，990 NMR（CDCl3）δ：0.93（ｄ，Ｊ＝6.6Hz，−CH
（ＣＨ ３）２）、1.8〜2.3（ｍ，CH）、2.42
（ｓ，−CH3）、2.51（ｄ，Ｊ＝7.1Hz，−ＣＨ
2CH）、3.95（ｓ，−OCH3）、7.79（ｓ，
ringH） MS（Ｍ／ｅ）：180（M+，56）、165（45）、139
（30）、138（100）、137（23）、123（23）、106
（14）、95（12） (4) ５―イソブチル―３―メチル―２―メチルチ
オピラジン（）の製造 上記実施例(3)において、ナトリウムメチラート
溶液の代りにメタンチオールナトリウム塩の15％
水溶液を使用して同様に反応を行うと所望の生成
物が沸点106℃／５mmHg油状物（収率69％）とし
て得られる。 IR（Neat）cm-1：1560，1520，1470，1440，
1390，1380，1330，1320，1170，1100，980 NMR（CDCl3）δ：0.94（ｄ，Ｊ＝6.6Hz，CH
（ＣＨ ３）２）、0.9−2.3（ｍ，−CH2CＨ
（CH3）2）、2.45（ｓ，−SCH3又は−CH3）、
2.55（ｓ，−CH3又は−SCH3）、2.58（ｄ，Ｊ
＝6.6Hz，−ＣＨ 2CH）、7.90（ｓ，ringH） 上記実施例と同様にして下記の化合物（）が
得られた。 ２―メトキシ―３―メチル―５―（2′―メチル
ブチル）ピラジン 収率74％、bp142℃／８mmHg IR（Neat）cm-1：2850，1580，1550，1455，
1370，1180，1040，990 NMR（CDCl3）δ：0.88（ｄ，Ｊ＝6.4Hz，CHCＨ
３）、0.91（ｔ，Ｊ＝7.3Hz，−CH2CＨ ３）、
1.0−1.5（ｍ，−ＣＨ 2CH3）、1.7−2.1（ｍ，
ＣＨCH3）、2.42（ｓ，−CH3）、2.4−2.7
（ｍ，−CH2−）、3.95（ｓ，−OCH3）、7.80
（ｓ，ringH） MS（Ｍ／ｅ）：194（M+，56）、179（40）、165
（32）、152（16）、139（56）、138（100）、137
（36）、123（42）、106（26）、95（35） ２―メトキシ―３―メチル―５―（3′―メチル
ブチル）ピラジン 収率72％、b.p.95℃／４mmHg IR（Neat）cm-1：2850，1580，1550，1455，
1370，1180，1040，990 NMR（CDCl3）δ：0.94（ｄ，Ｊ＝6.1Hz，CH
（ＣＨ ３）２）、1.4−1.7（ｍ，−CH2CＨ 2C
Ｈ）、2.41（ｓ，−CH3）、2.65（ｔ，Ｊ＝6.8
Hz，−ＣＨ 2CH2CH−）、3.95（ｓ，−
OCH3）、7.82（ｓ，ringH） NS（Ｍ／ｅ）：194（M+，10）、179（12）、151
（15）、139（30）、138（100）、137（12）、123
（18）、106（８）、95（10） ２―メトキシ―３―メチル―５―（2′―メチル
ペンチル）ピラジン 収率70％、b.p.105℃／３mmHg IR（Neat）cm-1：2850，1550，1450，1370，
1180，1040，990 NMR（CDCl3）δ：0.87（ｄ，Ｊ＝6.6Hz，CHCＨ
３）、0.88（ｔ，Ｊ＝6.0Hz，−CH2CＨ ３）、
1.1−1.5（ｍ，CHCＨ 2CＨ 2CH3）、1.8−2.1
（ｍ，−CH2CＨCH2−）、2.42（ｓ，−CH3）、
2.4−2.6（ｍ，−ＣＨ 2CH−）、3.95（ｓ，−
OCH3）、7.79（ｓ，ringH） MS（Ｍ／ｅ）：208（M+，38），193（30），179
（40），165（38），151（18），139（51），138
（100），137（28），123（36），106（20），95
（25） ３―メチル―５―（2′―メチルペンチル）―２
―メチルチオピラジン 収率51％、b.p.125℃／３mmHg IR（Neat）cm-1：1550，1520，1470，1440，
1380，1330，1310，1170，1090，980 NMR（CDCl3）δ：0.88（ｄ，Ｊ＝6.6Hz，−CH2C
Ｈ ３）、0.89（ｔ，Ｊ＝6.1Hz，−CH2CＨ
３）、1.1−1.5（ｍ，ＣＨ 2CＨ 2CH3）、1.8−
2.1（ｍ，−CH2CＨ）、2.3−2.8（ｍ，−CH2
−）、2.46（−SCH3又は−CH3）、2.55（ｓ，
−CH3又は−SCH3）、7.90（ｓ，ringH） MS（Ｍ／ｅ）：226（M+，36），209（16），195
（30），181（16），154（100），120（８），106
（16） ２―エトキシ―５―イソブチル―３―メチルピ
ラジン 収率68％ IR（Neat）cm-1：2850，1580，1550，1450，
1410，1380，1340，1170，1040，990，790 NMR（CDLl3）δ：0.93（ｄ，Ｇ＝７Hz，−CH
（ＣＨ ３）２），1.37（ｔ，Ｊ＝７Hz，−CH2C
Ｈ ３），1.8−2.1（ｍ，−ＣＨ（CH3）2），2.40
（ｓ，−CH3），2.47（ｄ，Ｊ＝７Hz，−ＣＨ
2CH（CH3）2），4.33（ｑ，Ｊ＝７Hz，−ＣＨ
2CH3），7.74（ｓ，ringH） MS（Ｍ／ｅ）：194（M+，40）、179（25）、165
（10）、152（100）、124（73）、95（15） ５―イソブチル―２―イソプロポキシ―３―メ
チルピラジン 収率69％ IR（Neat）cm-1：2850，1540，1450，1400，
1380，1370，1355，1320，1170，1020，
920，780 NMR（CDCl3）δ：0.93（ｐ，Ｊ＝７Hz，−CH
（ＣＨ ３）２），1.33（ｄ，Ｊ＝７Hz，−OCH
（ＣＨ ３）２）、1.8−2.1（ｍ，−ＣＨ
（CH3）2）、2.38（ｓ，−CH3）、2.45（ｄ，Ｊ
＝７Hz，−ＣＨ 2CH（CH3）2）、5.27（ｍ，−
OCH（CH3）2）、7.70（ｓ，ringH） MS（Ｍ／ｅ）：206（M+，19）、166（27）、151
（12）、124（100）、95（15） ５―イソブチル―３―メチル―２―フエノキシ
ピラジン 収率65％ IR（Neat）cm-1：3030，1590，1540，1490，
1460，1370，1210，1165，760，690 NMR（CDCl3）δ：0.84（ｄ，Ｊ＝７Hz，−CH
（ＣＨ ３）２）、1.7−2.2（ｍ，−ＣＨ
（CH3）2）、2.40（ｄ，Ｊ＝７Hz，−ＣＨ 2CH
（CH3）2）、2.56（ｓ，−CH3）、6.9−7.5
（ｍ，−C6H5）、7.90（ｓ，ringH） MS（Ｍ／ｅ）：242（M+，28）、227（15）、200
（100）、171（20） ５―イソブチル―３―メチル―２―フエニルチ
オピラジン 収率47％ IR（Neat）cm-1：3030，1580，1520，1480，
1470，1440，1380，1320，1290，1170，
1080，740，690 NMR（CDCl3）δ：0.76（ｄ，Ｊ＝７Hz，−CH
（ＣＨ ３）２）、1.4−2.1（ｍ，−ＣＨ
（CH3）2）、2.35（ｄ，Ｊ＝７Hz，−ＣＨ 2CH
（CH3）2）、2.50（ｓ，−CH3）、7.0−7.5
（ｍ，−C6H5）、7.83（ｓ，ringH） MS（Ｍ／ｅ）：258（M+，70）、242（31）、216
（100）、106（13）、80（10）、79（10）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （上記式中、R1は低級アルキル基を示し、R2
は水素原子または低級アルキル基を示し、R3は
アルキル基を示し、R4は低級アルキル基または
フエニル基を示し、Ｘは酸素原子または硫黄原子
を示す） を有する２，３，５―トリ置換ピラジン誘導体。 ２ 式 （上記式中、R1は低級アルキル基を示す） を有する３―置換―５，６―ジヒドロ―２
（1H）―ピラジノンをアルカリ金属アルコキシ
ド、アルカリ金属水酸化物または四級アンモニウ
ム塩の存在下で式 （上記式中、R2は水素原子または低級アルキ
ル基を示し、R3はアルキル基を示す） を有するアルボニル化合物と反応させて式 （上記式中、R1，R2およびR3は前述したもの
と同一意義を有する） を有する３，５―ジ置換ピラジノン誘導体を製造
し、得られた生成物をオキシ塩化燐で塩化物
（）とし、次いで該塩化物を式 R4―Ｘ―Ｍ （） （上記式中、R4は低級アルキル基またはフエ
ニル基を示し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示
し、Ｍはアルカリ金属を示す） を有する化合物と反応させることを特徴とする式 （上記式中、R1，R2，R3，R4およびＸは前述
したものと同一意義を有する） を有する２，３，５―トリ置換ピラジン誘導体の
製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13776980A JPS5762269A (en) | 1980-10-03 | 1980-10-03 | 2,3,5-trisubstituted pyrazine derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13776980A JPS5762269A (en) | 1980-10-03 | 1980-10-03 | 2,3,5-trisubstituted pyrazine derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5762269A JPS5762269A (en) | 1982-04-15 |
| JPS6148833B2 true JPS6148833B2 (ja) | 1986-10-25 |
Family
ID=15206394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13776980A Granted JPS5762269A (en) | 1980-10-03 | 1980-10-03 | 2,3,5-trisubstituted pyrazine derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5762269A (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010055884A1 (ja) * | 2008-11-13 | 2010-05-20 | 日本農薬株式会社 | ピラジン誘導体類の製造方法及びその中間体類 |
| IL311645B2 (en) * | 2016-07-12 | 2025-11-01 | Revolution Medicines Inc | 2,5- disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines asallosteric shp2 inhibitors |
| CN110446709B (zh) | 2017-01-23 | 2023-09-12 | 锐新医药公司 | 作为变构shp2抑制剂的二环化合物 |
| CA3051054A1 (en) | 2017-01-23 | 2018-07-26 | Revolution Medicines, Inc. | Pyridine compounds as allosteric shp2 inhibitors |
| BR112020007058A2 (pt) | 2017-10-12 | 2020-10-06 | Revolution Medicines, Inc. | compostos de piridina, pirazina, e triazina como inibidores de shp2 alostéricos |
| BR112020009757A2 (pt) | 2017-12-15 | 2020-11-03 | Revolution Medicines, Inc. | compostos policíclicos como inibidores alostéricos de shp2 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3931166A (en) * | 1972-04-13 | 1976-01-06 | Firmenich & Cie | Certain 2,5-dimethyl-3-thiopyrazines |
-
1980
- 1980-10-03 JP JP13776980A patent/JPS5762269A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5762269A (en) | 1982-04-15 |
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