JPS615068A - ピペラジン及びピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 先行技術では医薬的性質を有する多数の１−（（ヘテロ
サイクリル）アルキル〕ビペラノン類並びに多数の１−
置換された４−（ジアリールメチル）ピペラジン及び４
−（ジアリールメトキシ）ピペリジン誘導体が見出され
ている。そのような化合物は下記の参照物に記されてい
る： 米国特許３，３６２，９５６ ／Ｉ　　　３，４７２，８５４ ／／　　　３，３６９，０２２ ／／　　　２　ｔ　８　Ｂ　２　＋　２７１１／　　　
３，９５６，３２８及び Ｃ，Ａ、６４．３４９９ｇ（１９６６）。

本発明の化合物と今までのものとの本質的な差異は、ピ
ペラジン又はピペリジン基の１−位置に存在しているＢ
−ＣＪ２ｎ−基の性質、及び／又はそれぞれピペラジン
又はピペリジン基の４−位置に存在しているジアリール
メチル又はジアリールメトキシ基の性質でるる。

本発明は新規な化学化合物、特に式 により構造的に表わされるピペラジン及びピペリジン誘
導体並びにそれの医薬的に許容可能な酸符加頃に関する
ものでろる： 式中、Ａｒ’及びＡｒ２はそ扛ぞれ独立してフェニル、
置換さｎたフェニル及びピリジニルからなる群から選択
され、ここで該置換さｎたフェニルはハロ、低級アルキ
ル、低級アルキルオキシ、トリフルオロメチル及びニト
ロから々る群から独立して選択された１〜Ｚ　ｑｌ雫醪
換基を有するフェニルであや、 ｍは０又は１の整数であり、 Ａは′：Ｎ−及びごＣＨ−からなる群から選択さｎた一
員であり、但しＡが；Ｎ−であるときにはｍは０であり
、そしてＡが〕ＣＨ−であるときはｍは１であり、ｎは
２〜６の整数であり、但し、Ｃ，Ｈ２ｎが枝分ｎしたア
ルキレン鎖を表わすときにはＢとピペリジン又はピペラ
ジン９累原子とを結合している鎖の線状部分に少くとも
２個の炭素原子が存在しており、そして 〔式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロ、
低級アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選
択され、Ｙは′酸素、硫黄及び式”：：、Ｎ−Ｌの置換
された窒素からなる群から選択された一員でアリ、ここ
でＬｔｄ、水素、低級アルキノへ低級アルキルカルボニ
ル級アルキルオキシカルボニル−低級アルキル、カルボ
キシ−低，ｅ．アルキル、フェニル、フェニルメチル、
低級アルキルアミノ力ルポニノペヒドロキシメチル及び
低級アルケニル る群から選択された一員である〕 を有する基、及び Ｉ　　Ｗ 〔式中、Ｒ１　及びＲ２はそ扛ぞ扛独立して水素、ハロ
、低級アルキル、及びトリフルオロメチルからなる群か
ら選択さ扛、そして Ｍは水素、低級アルキル、フェニル、フェニルメチル、
メルカプト、世級アルキルチオ、アミノ、低級アルキル
カルボニルアミノ、低級アルキルオキシカルボニルアミ
ノ′及ヒ炭素数が８〜６のシクロアルキルからなる群か
ら選択された一員である〕 を有する基、 からなる群から選択された一員である。

以上の記載及び以下の定義で使用さｎている「低級アル
キル」の意味は炭素数が１〜６の直鎖及び枝分扛した炭
化水素基、例えばメチル、エチノペ　１−メチルエチル
、１１１−ジメチルエチル、プロピル、ブチール、ペン
チル、ヘキシルなト、全包含しており、「低級アルケニ
ル」の意味は炭素数が２〜６の直鎖及び枝分れしたアル
ケニル基、例エバエチニル、１−メチルエチニル、１−
７’ロペニル、２−７’ロペニル、２−７’テニル、１
−メチル−２−ブテニル、２−ペンテニル、２−へキセ
ニルなど、を包含しており、「シクロアルキル」は炭素
数が３〜６の環状炭化水素基、例えばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル及ヒシクロヘキシル、を
示し、［Ｃ，ｎＨ２ＷＪという表現はＢ基とピペリジン
又はピペラジン９累とを結合している鎖の線状部分中に
少くとも２個の炭素原子を有している炭素数が２〜６の
直鎖及び枝分れしたアルキレン鎖、例えば、１，２−エ
タンジイル、１，３−プロパンジイル、２−メチル−１
゜３−プロパンジイル、１．４−ブタンジイル、２−メ
チル−１，４−ブタンジイル、１．５−ペンタンジイル
、１１６−ヘキサンジイルなといを示し、そして「ハロ
」という語は一般に１２７より小さい原子番号を有する
ハロゲン、すなわちフルオロ、クロロ、ブロモ及びアイ
オド、である。

Ｂが２−アミノ−１７Ｈ−ベンズイミダゾリ−１−ル基
を示すものを除く式（１）の本発明の化合物は、式（ｎ
）の適当な反応性エステル〔ここでｎは前記で定義され
ている如くであり、Ｂは穴部 ７？ｌ　　　　Ｒ２ （式中、Ｒ１及びＲ２は前記で定義さｎている如くであ
る）の２−アミノ−ＩＨ−ベンズイミダゾリ−１−ル基
を除く前記の定義を有し、そしてＷは対応するアルコー
ルから誘導された適当な反応性エステル官能基、例えば
ハロ、メタンスルボニル、４−メチルベンゼンスルホニ
ルなト、である〕を式（［）の適当なピペリジン又はピ
ペラジン誘導体〔ここでＡ、　ｍＸＡ　ｒ’及びＡｒ２
は前記で定義されている如くである〕と反応させること
により簡便に製造される： （Ｕ）　　　　　　　　　（ＩＩＩ） 前記の縮合反応は好適には反応に対して不活性な適当な
有機溶媒中で、例えば低級アルカノール、例えばメタノ
ール、エタノール、プロパツール、ブタノール及び同様
のアルカノール：芳香族炭化水り例えばベンゼン、メチ
ルベンゼン、ジメチルベンゼンなど；エーテル、例えば
１．４−ジオキサン、１．１’−オキシビスプロパンな
ど：ケトン、例えば４−メチル−２−ペンタノン：Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド；ニトロベンゼンなどの中で
、実施される。反応過程中で遊離する酸をとるために、
適当な塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類
金属炭酸塩又は炭酸水素塩、を添加することができる。

反応促進剤として少量の適当な金属ヨウ化物、例えばヨ
ウ化ナトリウム又はカリウム、を添加することもできる
。反応速度を高めるためには幾分高められた温度が適し
ており、そして好適には反応は反応混合物の還流温度に
おいて実施される。

この製法及び以下の製法において、反応生成物は反応混
合物から分離され、そしてそれは必要に応じ当業界で一
般的に公知である方法を適用することによりさらに精製
される。

Ｂが２．−７ミノーＩＨ−ベンズイミダゾリ−１−ル基
を示す式ＣＩ）の化合物（ｌ−α）はＢが２−（低級ア
ルキルオキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾリ−１−ル基を示す対応するＩの化合物（１−６）か
ら、後者を加水分解条件下で脱カルボキシル化すること
により、例えば塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸の如き適
当な強酸を使用する酸加水分解により、又は水酸化ナト
リウムもしくはカリウムの如き適当な強塩基を使用する
アルカリ性加水分解により、容易に製造さｎる。

式（１）の化合物又は中間生成物中のＢ基が２−（低級
アルキルオキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾリ−１ル又は２−（低級アルキルカルボニルアミノ
）−１Ｈ−ベンズイミダゾリ−１−ル基を示すときには
、該基は以下に記されている如く異なる互変異性形で存
在することもできる： そのような式（，１）の化合物の互変異性形ももちろん
本発明の範囲内である。

一方、式（１−ｃ） 〔Ｒ，”　、　Ｒ２、ｎＸＡＸＡ　ｒ’及びＡｒ２は前
記で定義されている如くである〕 により表わされる式（１）の化合物は、１．２−ベンゼ
ンジアミンから１．３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダ
ゾロ−２−ンを製造するための当業界で公知の方法のよ
うに適当な式（ＩＶ）の中間生成物を適当な環化剤を用
いて閉環することにより製造できる。使用できる有利な
適当な環化剤には例えば尿素、二塩化カルボニル、アル
カリ金属イソシアネートが含まれ、そして環化反応は当
業界で一般的に公知である方法に従って行なわれる。

例えば環化剤として尿素を使用するときには、溶媒の不
存在下で反応物を一緒に攪拌し加熱することにより、化
合物（１−ｃ）が容易に得られる。

上記の呻法は下記の如く示さｎる。

舌１−−−−−−−−−１”　　（１−Ｃ）式（Ｉ−Ｃ
）の化合物は対応する式（Ｖ）〔式中、Ｒ”　、Ｒ２、
ｎ、　Ａ、　ｍ、　Ａ　ｒ’及びＡｒ２は上記で定義さ
れている如くであり、そしてＰは適当な保護基である〕 の化合物から、一般的方法に従って保護基を除くことに
より製造できる。そのような保護基の例として低級アル
キルオキシカルボニル及ヒ式％式％ 〔式中、Ｒ３及びＲ４は異なる基を表わすがＲ３は好適
には低級アルキルであり、そしてＲ４は好適には水素、
低級アルキル又はフェニルである〕 の置換されたエチニル基が挙げられる。保護基が低級ア
ルキルオキシカルボニルであるときにはそれはアルカリ
性加水分解により容易に除去でき、そして保護基が置換
されたエチニル基であるときにはそ扛は適当な中間生成
物（’Ｖ）を酸加水分解することにより簡単に除かれる
。（Ｖ、）から置換されたエチニル基を除くための酸加
水分解の実施においては、多種のプロトン酸を便用でき
、それらには鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸及び
りん酸、並びに有機酸、例えば酢酸、プロノ；ノン酸、
エタンジオン酸など、が含まれる。さらに、該反応をそ
のような型の加水分解反応で普通便用さバているような
、反応に対して不活性な有機溶媒中で、例えばメタノー
ル、エタノール、２−ノロパノールなど、の如き低級ア
ルカノール中で、実施することもできる。

（［Ｖ）から化合物（１−６’）を製造するための前記
の方法と同様な方法を１更用し、１．２−ベンゼンジア
ミンからＩＨ−ベンズイミダゾールを製造するための当
業界で公知である方法に従って、（ＩＶ）と適当な環化
剤を反応させることにより、式（ｉｄ） Ｉ Ｒ＋　　　Ｒ２（■−ｄ） 〔式中、７？Ｉ　、　Ａ！２、ル、Ａ、　ｍ、　Ａｒ’
及びＡｒ２は前記で定義さ扛ている如くであり、そして Ｍ’　は水Ｌ　低級アルキル、フェニル、フェニルメチ
ル、メルカプト、アミノ、低級アルキルオキシカルボニ
ルアミノ及びシクロアルキルからなる群から選択される
〕 の化合物を製造することもできる。化合物（１−ｄ）中
のＭｌの性質により例えば下記の如き環化剤を使用でき
る。

Ａ／ｌが水素を示すときには、環化剤として蟻酸又は過
当なトリ（アルキルオキシ）メタンを使用できる。

Ｍ’　が低級’アルキル、フェニル、フェニルメチル又
はシクロアルキルを示すときには、式８式％（） 〔式中、Ｒ５ハ低級アルキル、フェニル、フェニルメチ
ル又はシクロアルキルである〕のカルボン酸、又はそれ
の官能１」誘導体、例えば該酸から誘導さｎたアシルハ
ライド、エステノペアミドもしくはニトリル、又は式 〔式中、Ｒ５は上記で定義されている如くでめる〕 のイミノエステル、又ハ式 のアルデヒド、又はそｎとアルカリ金属硫酸水素塩との
付加生成物を使用できる。環化剤がアルデヒドであると
きには、反応混合物に適当な酸化剤、例えばニトロベン
ゼン、酸化第二水銀、Ｃｕ（ｌ［）及びＰｂ（ｌ塩又は
当業界で公知である他の適当な酸化剤、を加えることも
でき、或はアルデヒド自体も過剰に加えられたときには
酸化剤としても作用する。

Ｍｌがメルカプトを示すときには、例えば二硫化炭素、
チオ尿素、二塩化カルボッチオン酸、チオシアン酸アン
モニウムなどの如き環化剤を使用できる。

Ｍｌがアミノ基でるるときには７アナミド又はそれの金
属塩、好ましくはアルカリもしくはアルカリ土類金槙塩
、又はＢｒＣＮを用いて閉環を行なうことかできる。

Ｍｌが低級アルキルオキシカルボニルアミノを・示すと
きには、環化剤として例えば式（ＩＸ）の適当な低級ア
ルギル（イミノメトキシメチル）カルバメート、又は式
（Ｘ） （Ｘ） 〔式中、Ｒ６は水素又はメチルである〕の低級アルキル
〔（低級アルコキシ力ルボニルフミノ）（Ｒ６−チオ）
メチレン〕カルバメート、又は式（ＸＩ） （低級フルキル）　−０−Ｃ−ＮＣ８（ＸＩ）の低級ア
ルキルカルボノインチオシアナチデート、又は式（”可
）　　　　Ｓ （低級アルキル）　−ＮＨ−Ｃ−０−（低級７Ａ４ル）
　　□Ｑｌ）の低級アルキル低級アルキルカルバモチオ
エート、のジ低級アルキルシアンイミドジカルボネート
を使用できる。

上記の環化反応は全て文ｉ＋ｉｊ：中に記されている公
知の方法に従って実施できる。

一方、式（ｈｅ） Ｒ’　　　Ｒ２（１−、） の化合物は、標準的Ｎ−アシル化法に従って式（■−〇
）の適当な２−アミノ−ＩＨ−ベンズイミダゾリ−入−
ル４透導体をアシル化することにより、例えば（１−４
）と適当なく１級アルキルカルボニルハライド又は１代
表アルキルカルボン酸からｒ″男・１ｆされた。礒水物
との反応により、１．１４造できる。

式（１−ｆ） 〔式中、Ａ”　、Ｒ２、ｎ、、ＡＸｍＸＡｒ’及びＡｒ
２は前記で定義されている如くであり、そして Ｌ′は低級アルキル、低級アルキルカルボニル、低級ア
ルキルオキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−
低級アルキル、フェニルメチル、低級アルキルアミノカ
ルボニル、ヒドロキンメチル及び低級アルケニルからな
なる群から選択され、但し該低級アルケニル中の不飽和
はα以外の位置にある〕 の化合物は、式（１−ｃ） の化合物にＬ′を導入することにより製造できる。

加えられるＬ１基の性質により下記の方法を使用できる
。

Ｚ、Ｉが低級アルキル、低級アルキルオキシカルボニル
−低級アルキル、フェニルメチル又ハ低級アルケニルを
示すときには（この場合記号Ｌ１αを使用する）、（１
−Ｃ）中へのＬｌαの導入は（Ｉ−Ｃ）と式Ｌ’ａ　−
Ｗ　（Ｘ　■）の適当な反応性エステル〔式中、Ｌ１α
は上記で定義されている如くでありそしてＷは式（ｎ）
の出発物質の定義中に示されているのと同じ意味を有す
る〕の反応により行なわれる。

（ＸＩＶ）と（１−Ｃ）の縮合は反応性エステル（ＩＩ
）と式（１）の中間生成物の縮合に１４シて−Ｆ記され
ている条件と同じ条件下で実施できる。反応速度を高め
るためには、ある場合には反応混合物に反応促進剤とし
て少量の適当な巨大環式ポリエーテル、例えば２，８，
１１．１２−ジベンゾ−１，４，７，１０，１８，１６
−へキサオキサシクロオクタデカ−２，１１−ジエン、
を加えることが、Ｎ当である。

導入されるＬ１基が低級アルキルオキシカルボニルエチ
ルであるときには、該基の導入は（１−Ｃ）と式（ＸＶ
） （低級アルキル）００Ｃ−ＣＨ−＝ＣＨ２（Ｘｖ）の（
低級アルキル）２−ノロベノエートとの反応により行な
われる。該反応は簡便には反応に対して不活性な有機溶
媒中で、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチ
ルベンゼン、ジメチルベンゼンなど：エーテル、例えば
１．１′−オキシビスエタン、２．２’−オキシくスプ
ロパン、テトラヒドロフラン、ｌ、４−ジオキサンなど
の中で、好ましくは例えばＮ、Ｎ、Ｎ−トリエチルベン
ゼンメタンアミニウムヒドロキシドの如き適当なアミニ
ウムヒドロキシドの存在下で実施される。

Ｚ、Ｉがカルボキシ−低級アルキルを示す式（１−ｆ）
の化合物は、対応する低級アルキルオキシカルボニル−
低級アルキル置換された化合物から１、後者を普通の方
法で例えば水性アルカリを用いて加水分解してエステル
から酸を遊離させることにより容易に誘導できる。

Ｌ１基が低級アルキルカルボニルであるときには、該基
は簡便には（１−Ｃ）と対応する低級アルキルカルボン
酸から誘導された適当なアシル化剤、例えばハライド、
好ましくはクロライド、又は無水物との反応により標準
的なＮ−アシル化法に従い導入される。

Ｌｌが低級アルキルアミノカルボニルを示すときにはそ
れは反応に対して不活性である適当な有機溶媒中での、
例えばエーテル、例えｌば１，１’−オキシビスエタン
、２．２’−オキンピスプロパン、１．４−ジオキサン
などの中での、（１−１７）と適当なイソシアナトアル
カンとの反応により導入さｎる。

Ｌｌがヒドロキシメチル基であるときにはそ扛の導入は
簡便にル例えばＮ、Ｎ−、’メチルホルム゛ｒミドの如
き適当な有機浴４煤中での（Ｊ　−Ｃ）と７１、ルムア
ルデヒドとの反応により行なわれる。

一方、式（１−ｇ） 〔式中、Ｂ、　　ｎ、　Ａｒ’及びＡｒ２は前記で定義
されている如くである〕 の化合物は、（■）及び（［）からの化合物（１１の製
造に関して前記されている条件と同じ条件下で式（ＸＶ
Ｉ）のピペラジン誘導体を式（Ｘ■）の適当な反応性エ
ステル〔ここでＡｒ’、Ａｒ２及びＷは前記で定義され
ている如くである〕と縮合させることにより製造さｎる
： 式（ｒ−ｈ） の化合物は簡便には対応する一８Ｈ置換された同族体か
ら、標準的Ｓ−アルキル化法により、例えは弓１当なｍ
　’Ｌシ’、媒中での、１．すえ（ｒｆ　１炊砂アルカ
ノール、例えばエタノーノへプロパツール、２−プロパ
ツール、ブタノールなどの中での、メルカグー・化合物
と菫当なハロー低級アルカンとの反応により、製造され
る。

多数の式（ｎ）の中間生成物は公知の化合物であり、そ
してそれらのあるものは１９７５年７月２１日に出願さ
れた米国特許出願番号第５９７゜７９３号及び１９７５
年１０月８日に出願さｆ′した米国特許出願番号第６２
０，７２７号中に記されており、そしてそれらは全てそ
扛自体は公知である方法に従って製造できる。該中間生
成物（１１）中のＢの性質によりそれらの製造用に下記
の方法を使用できる。

式（１１−＋ｚ）　　　０ の中間生成物は下記の如くして製造できる。

式（Ｘ■）の適当な置換された２−□クロルミトロベン
ゼンを適当なアミノアルカノール（ＸＩＸ）と、該反応
物を一緒に反応に対して不活性な適当な有機溶媒、例え
ば低級アルカノール、例えばエタノーノへプロパツール
、２−プロパツール、ブタノールなど、の中で還流する
ことにより、反応させると式（ＸＸ）の〔（２−ニトロ
フェニル）アミノコアルカノールが得らｎ、そｎを例え
ばう坏−ニッケル触媒を用いる接触水素化によりニトロ
−アミン還元させる。次にこのようにして・得られた中
間生成物（ＸＭ）を（階からの化合物（Ｉ−Ｃ）の製造
に関して記さｎている如き適当な環化剤と反応させ、そ
してこのようにして得らｆした式（ＸＸｎ）のアルコー
ルを次に当業界で公知の方法の適用により希望する反応
性エステル（ｎ−＋ｚ）に転化する。ハライドは簡便に
は（ＸＸＩと例えば塩化スルフィニル、塩化スルフリル
、五塩化リン、五臭化リン、塩化ホスホリルなど、との
反応により製造される。反応性エステルがヨウ化物であ
るときには、それは好適には対応する塩化物又は臭化物
から、それの）・ロゲンをヨウ素と置換することにより
誘導される。例えばメタンスルホネート及び４−＃チル
ベンゼンスルホネートの如き他の反応性エステルは、ア
ルコールとそれぞれ例えばメタンスルホニルクロライド
及び４−メチルベンゼンスルホニルクロライドの如キコ
薗当なスルホニルハライドとの反応により得ら扛る。

前記の反応は下記の図式的表示により明白に説明される
。

ＲＩ　　　　Ｒ２（ＸＸ） （Ｘ■） （ＸＸ） （ＸＸＩ） （ｘｘｎ） 一方、式（■−α）の中間生成物は １）　式（ｘｘｍ）の化合物〔式中、Ｒ３及びＲ４は上
記で定義されている如くである〕を式（ＸＸＩＶ）のハ
ロアルカノールと、一般的なＮ−アルキル化法により反
応させて式（ＸＸＶ）のアルコールを得、 ＋＋　）　　　（ＸＸＶ）の水酸官能基を前記の如き普
通の方法で反応性エステル基に転化し、そして１１１）
　　このようにして得られた（ＸＸＶＩ）の置換された
エチニル基を（Ｖ）からの（１−Ｃ）の製造に関して記
さ扛ている如き酸加水分解により、除くことにより 製造される。

（ＸＸＩＶ）を得るための（ＸＸｌｆｌ）中へのヒドロ
キシアルキル鎖の導入は、（ＸＸ［）を式（ＸＸ■）の
適当な２−（ハロアルキルオキシ）テトラヒドロ２Ｈ−
ピランと反応させて式（ＸＸ■）の中間生成Ｓ吻を得、
それのエーテル官能基を例えば塩酸水溶成を用いる処理
により加水分解的に除くことにより行なわれる。

反応性エステル（■−α）がノ・ライドでめるとき（■
−α−１）には、それは（ＸＸ［ｌｌ）を等量の適当な
ジハロアルカン（ＸＸＩＸ）と、例えばナトリウムメト
キシドの如き適当な強塩基の存在下で又は水性アルカリ
及び例えばＮ、Ｎ、Ｎ−）　！Ｊエチルベンゼンメタン
アミニウムクロライドの如き第四級アンモニウム触媒を
用いるＭａ　ｃ　ｋ　ｏ　Ｓ　ｚａ法により、反応させ
て式（ＸＸＭ−ｕ　）の中間生成物を与え、次にそれの
置換されたエチニル基を酸加水分解により除いて希望す
るハライド（■−α−１）を与えることにより製造され
る。

置換されたエチニル基が他の適当な保護基により置換さ
ｎているときには、それの除去を特定の含まれている基
の除去用に適している方法に従い行なわなければならな
いこと以外は同じ方法を適用することもできる点に注意
すべきである。

上記の反応を下記の図式的表示により明白に説明するふ □＼ Ｒ１１１ （ＸＸＶ） ↓　反応性エステル生成 （ＸＸＶＩ） Ｉ　　　Ｗ （ＩＩ−ａ−１） 〔式中　Ｒｌ　、　Ｒ２、ｎ及びＷは前記で定義されて
いる如くであり、そして Ｌ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキルオ
キシカルボニル−低級アルキル、フェニル、フェニルメ
チル及ヒ低級アルキルアミノカルボニルからなる群、か
ら選択される〕の中間生成物は簡便には、（ｘｘｎｒ）
　　からの中間生成物（ＸＸ■）の製造に関して前記さ
れている方法と同様な方法に従い、式（ＸＸＸ） の出発物質中に反応性エステル側鎖を導入することによ
り製造される。

の中間生成物は対応する（■−α）から、後者を普通の
方法でホルムアルデヒドを用いてヒドロキシメチル化す
ることにより製造される。

Ｍがメルカプト又は低級アルキルチオ基を示すもの以外
の式（ＩＩ−ｄ） 」 の中間生成物は、式（ＸＸＸＩ） の出発物質中に反応性エステル側鎖を導入することによ
り簡便に得られる。’７２７Ｌ　−Ｗ基の導入は式（ｘ
ｘｎ＋）の出発物り・年中への該基の導入に関して−Ｆ
Ｔ１己されている方法と同様な方法に従い行なわれる。

式（ｌｌ　−ｅ　）　　ＡＩ’ 〔式中、Ｒ’　、　Ｒ’　、Ａ／’　、ｎ及びＷは前記
で定１されている如くである〕 の中間生成物は、適当な式（ＸＸＩ）のアルコールを前
記の如き適当な環化剤を用いて閉環し、その後このよう
にして得られた式＜ＸＸＸＩ　の中間生成物の水酸基を
反応性エステル基に転化することにより製造される。

（ＸＸＸＩｒ） の中間生成物は、Ｍｌがメルカプトを示す場合には（Ｘ
ＸＸＩＩ−α）、式（Ｘ　ＸＸ　ＩＩ　）６Ｄｉｉ当な
中間生成物を標準的Ｓ−アルキル化法に従い、例えば適
当なハロ低級アルカンを用いてＳ−アルキル化し、そし
て次にこのようにして得らｎた（ＸＸＸ［Ｉ［）の水酸
官能基を反応性エステル基に転化することにより簡便に
得られる。

（ＸＸＸＩＩ−ｆｆ）　　　　　　　　　　　（ＸＸＸ
［ＩＩ）反応性エステル生成 （ｎ−ｆ）　　。

式（Ｈ−１７）　　　ＮＨ−Ｃｏ−（低級アルキル）の
中間生成物は対応するアミン置換さｎた同族体ＲＩ　　
　　　Ｒ２ を当業界の熟達者に知られている方法に従い、例えハ（
ＩＩ−ＩＬ）と適当・な低級アルキルカルボニルハライ
ド又は適当な低級アルキルカルボン酸から誘導された無
水物との反応により、Ｎ−アシル化することにより簡便
に製造される。

式（ＩＶ）の中間生成物は、式（ＸＸＸＩＶ）の適当な
反応性エステルを式（［１）のピペラジン又はピペリジ
ン誘導体と縮合させ、その後このようにして得られた中
間生成物（ＸＸＸＶ）のニトロ基をアミン基に、標準的
ニトロ−アミン還元法に従って、例えばニトロ化合物と
発生期の氷菓との反応により又は例えばラネーニッケル
の如き適当な触媒の存在下での接触的水素化により、還
元することにより得られる。

（ＸＸＸＩＶ） ここで出発物質として使用される式（ＸＸＸＩＶ）　　
の反応性エステルは式（ＸＸ）のアルコールから、前記
の如き標準的方法に従ってそれの水酸官能基を反応性エ
ステル基に転化することにより容易に製造される。

式（Ｖ）の中間生成物は式（ＸＸＸＶＩ）の反応性エス
テルを式（［１）のピペラジン又はピペリジン誘導体と
縮合させることにより得られる。

出発物質として使用さｎる反応性エステル（ＸＸＸＶＩ
）は、前記の方法に従ってＣｎＮ２ｒＬＩＶ基を式（Ｘ
ＸＸ■）の出発物質中に導入することにより製造される
。

式（ＸＶＩ）の中間生成物は式（ＩＩ）の反応性エステ
ルを式（ＸＸＸ■）〔式中、Ｑは適当な保護基、例えば
フェニルメチル又は低級アルキルオキシカルボニル、で
ある〕のピペラジン誘導体と反応させ、次にこのように
して得られた中間生成物（ＸＸＸＤＯから保護基Ｑを当
業界で公知である標準的方法に従って、例えばＱがフェ
ニルメチルを示すときには木炭上のパラジウム触媒を使
用する接触水素化により、又はＱが低級アルキルオキシ
カルボニルを示すときにはアルカリ性加水分解によリ、
除くことにより製造される。

（ＸＸＸ■）　　　　　　（ＸＸＸＩＸ）Ｑの除去 −〉（Ｘ　Ｖｌ　） 式（ＸＶＩ−４２） の中間生成物は（ＸＸＸＶＩ）を（ＸＸＸ■）と反応さ
せて式ＣＸＬ）の中間生成物を得、その後保護基Ｐ及び
Ｑを一般的に当業界で公知である適当な方法により除く
ことにより製造される。

ＩＲ２ （ＸＬ） （ＸＶＩ−α） Ａが：Ｎ−でありそしてｍが０である式（［［）の中間
生成物（Ｉｎ）は一般的に公知であり、そしてそれらは
全て当業界で公知である方法の適用により製造される。

そのような中間生成物は例えばまず適当なアロイルハラ
イドを適当なアレンを用いてフリーデル−クラフッ反応
させてＡｒ’、Ａｒ２−メタノンを得、それを次に普通
の方法で、例えばホウ水素化ナトリウムを用いて、対応
するメタノールに還元することにより製造される。次に
後者をアルコールからの反応性エステルの製造用の標準
的方法に従って反応性エステル（Ｘ■）に転化し、次に
（Ｘ■）とピペラジンとの反応により希望する中間生成
物（’ｌ［Ｉ　−ＣＬ　）が得られる。

Ａが、ＣＨ−でありそしてｍが１である式（［）の中間
生成物（［−１＋）はＱが前記の如き適当な保護基であ
る式（ＸＬ　Ｉ　）　の４−ピペリジツールを式（Ｘ■
）の適当な反応性エステルを用いてＯ−アルキル化し、
次にこのようにして得られた（ＸＬＩＩ）の保護基を普
通の方法で除くことにより簡単に製造される。

（ＸＺ、Ｉ）　　　　（Ｘ■）　　　　　　ＣＸＬ旧（
［［−ｂ） 上記の全ての製法で使用さｎる主な出発物質は一般的に
公知であす、そしてそれらは全て当業界の熟達者に知ら
れている一般的方法に従って製造される。

式（Ｎの化合物を、例として下記に挙げられている如き
適当な酸を用いる処理により、治療的に活性である非毒
性の酸付加塩形に転化することもできる：核酸の例は無
機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素
酸など、及び硫酸、硝酸、リン酸など、又は有機酸、例
えば酢酸、プロパノン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロ
キシプロハノン酸、２−オキソプロパノン酸、プロパン
ジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブテンジオン
酸、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキシブテ
ンジオン酸、２，３−ジヒドロキシブテンジオン酸、２
−ヒドロキシ−１，２，８−プロパントリカルボン酸、
安息香酸、８−フェニル−２−プロペノン酸、α−ヒド
ロキシベンゼン酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ツンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスル月
スン酸、シクロヘキサスルファミン酸、２−ヒドロキシ
安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキ・ン安息香酸、及
び同様の酸である。反対に、塩形をアルカリを用いる処
理により、遊離塩基形に転化することもできる。

式（１）の本発明の化合物及びそれの医薬的に許容可能
な酸付加塩は、強い抗アナフイラキシー性及び抗ヒスタ
ミン性を有しており、そしてそれらはそのま捷で人間及
び動物の治療用の有用な試剤である。本発明の化合物の
有用な抗アナフイラキシー性及び抗ヒスタミン性は以下
に記されている試験方法で得ら扛た。結果により明白に
示されている。

添付の表中に挙げられている化合物は本発明をそれらに
駆足しようとする目的用に与えられているものではなく
式（１）の範囲内の全ての化合物の有用な抗アナフイラ
キシー性及び抗ヒスタミン性を例示するために挙げられ
ていることを強調しておく。

Ａ、物質及び方法 ミン効果 本発明の化合物（１）及びそれの塩の抗アナフィラキシ
−及び抗ヒスタミン効果をモルモットで生体内研究した
。４００〜５００１Ｆの体重のモルモットの左後足内に
０．０５ｍ１の抗血清を足底内注射することにより卵ア
ルブミンに対して感作化した。次に動物を断食させ、そ
して感作の２４時間後に食塩水（＝対照用動物）又は特
定服用量の化合物を用いて観察下で経口的に処置した。

該化合物を用いる予備処置の２時間後に右の後足内にヒ
スタミン注射（５０μｍの服用量で）を足底から行なっ
た。両方の後足の直径をヒスタミン注射をする前及びそ
の１０分後に測定した。ヒスタミン注射の３０分後に動
物に０６■の卵アルブミンを静脈内に与えた。全ての対
照用動物は典型的な初刈アナフィラキシーショック症状
（咳、呼吸困難、けいれん）をあられし、そしてこれら
の対照用動物の８５係はＪ１１アルブミン注射の１５分
後に死亡した。？Ｆ亡に対する防御を薬の効果を１調べ
るための基準として１更用し、そして評価されたＥＤ５
ｏ値、すなわちモルモットの５０φで防御が親られたと
きの経口服用職を下衣に示す。

ヒスタミン注射の１０分後に２００匹の対照用動物中の
平均的なヒスタミンによる浮腫は１５単位であった（１
単位−０，Ｉ　Ｔｌ１ｍ　）。対照用動物の５係以下で
生じる１０単位より少ない反応を、化合物で処置さ扛た
動物中のヒスタミン浮腫の有効抑制と定義し、そしてこ
の有効抑制がみられる経口的投与水準も下表に示す。

ｂ）　試験管内での抗ヒスタミン活性 モルモットの回腸小片を、０．７５Ｓ’の荷重をあらか
じめかけて１００　ｍｌの８７．５　’Ｏのチロード浴
中に懸濁させそして９５％の０２及び５チのＣＯ２から
なる気体を供給した。ヒスタミン（０，５’ｌｌｆ／ｌ
）で誘発された痙縮を５倍の倍率を与える等張性基準を
用いて波動撮影法で記録した。試験しようとする化合物
と働筋との相互作用（５分間の培養時間）を調査し、そ
してヒスタミンで誘発さ、れた収縮の相当な抑制（５０
％）が測定された棹々の化合物の有効濃度（Ｉｎ’ｉ／
ｌ　）を下表に示す。

前記の試験の結果から、本発明の化合物（１）及びそれ
の医薬的に許容可能な塩は温血動物に全身的に投与する
と、約０２５〜約２０ｍｇ／Ｋｇの体重の範囲の服用量
で、抗アレルギー剤として活性であることが全般的に見
出さｎた。

有用な抗ヒスタミン及び抗アナフイラキシー活性の点で
は、本発明の化合物を投与目的用の種々の医薬形態に調
合することができる。本発明の医薬相成物を製造するた
めには、活性成分としての塩基又は醒付加塩形の抗ヒス
タミン又は抗アナフイラキシー性有効量の特定の化合物
を、医薬的に許容可能な担体とよく混合する。ここで該
担体は投与用に望ましい調合形態に従い種々の形をとる
ことができる。これらの医薬組成物は好適には経口的投
与、直腸投与又は非経口的注射投与用に適している単−
服用形であることが望ましい。例えば、経口的服用形の
組成物の製造においては、いずれの普通の医薬媒体も使
用でき、それらは例えば懸；濁液、シロップ、エリキシ
ル及び溶液の如き経口的１夜体調合物の場合には水、グ
リコール、油、゛ｒルコールなどであり、粉剤、丸薬、
カプセル及び錠剤の場合には例えばでんぷん、砂糖、カ
オリン、潤滑剤、結合剤、膨化剤などの固体担体である
。投与の容易さの理由から、錠剤及びカプセルが最も有
用な経口的服用単位形であり、その場合固体の医薬用担
体が使用される。非経口的投与用の担体は普通少くとも
大部分が殺菌水からなっているが例えば溶解を助けるた
めの成分のような他の成分も含まれる。担体が食塩水溶
液、グルコース溶液又は食塩及びグルコース溶液の混合
物であるような注射溶液を製造することもできる。適当
な液体担体、懸濁剤などの注射用懸濁液も使用できる。

対応する塩基形よりも、水溶解度が大きいために（１）
の酸付加塩の方が水性組成物の製造においては明らかに
適している。

投与の容易さ及び服用量の均一性のために、上記の医薬
組成物を服用単位形に調合することが特に有利である。

明細書及び特許請求の範囲中で使用されている服用単位
形とは、単一服用に適している物理的に分離した単位を
称し、各単位は、必要な医薬担体と一緒になって希望す
る治療効果を生じるように計算された、あらかじめ決め
られた量の活性成分を含有している。そのような服用単
位形の例は錠剤（刻み目いり錠剤もしくは被覆された錠
剤を包含する）、カプセル、丸薬、粉剤包装物、ウェー
ファー、注射溶液もしくは懸濁液、茶匙水薬、大匙水薬
など並びにそれらの分離されている複合物である。

下記の実施例は本発明を説明するものであるが、本発明
の範囲を限定しようとするものではない。

特に記されていない限り全ての部数は重量部でおる。

実施例１ ５４部の１．８−ジヒドロ−１−（フェニルメチル）−
２Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−ン、４７．２５部の１−
ブロム−３−クロルプロパン及び６部のＮ、Ｎ、Ｎ−ト
リエチルベンゼンメタナミニウムクロライドからなる攪
拌されている熱い混合物に、６０’Ｏにおいて４５０部
の水酸化ナトリウム６０％溶液を滴々添加した。完了後
攪拌を６０゛Ｃで６時間続けた。油状生成物をトリクロ
ルメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過しそして蒸
発させた。残置を２．２′−オキシビスプロパンかう結
晶化させると乾燥後に４２部（５８％）の１−（８−ク
ロル−プロピル）−１，８−ジヒドロ−８−（フェニル
メチル）−２Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−ンが得られた
。

同様にして下記の化含物が製造さ【た：実施例２ 実施例１の方法を行ないそして出発物質とじて等量の・
く当なＩＨ−ベンズイミダゾールを使用すると残渣とし
て下記のものが得られた：実［例３ ２０部の８−ＣＣ２−アミノ−４−クロル−フェニル）
アミノコ−１−プロパツール、５０部の酢酸及び１５０
部の４Ｎ塩酸溶液の混合物を一晩攪拌しそして還流した
。反応混合物を冷却し、そして蒸発させた。、残渣を水
中に溶解し、溶液を水酸化アンモニウムを用いてアルカ
リ化させた。生成物をトリクロルメタンで抽出した。抽
出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を４−
メチル−２−ペンタノン及び２１２′−オキシビスプロ
パンの混合物から結晶化させると、６．５部（２８％）
の５−クロル−２−メチル−ＩＨ−ベンズイミダゾール
−１−プロパツールが得られた。

同様にして８−（：（２−アミノ−４−クロルフェニル
）アミン）−１−ノロバノールトフロパンン酸との反応
により５−クロル−２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−プロパツールが製造された。

実施例４ ４０５部のメチルベンゼン中に３０部の８−〔（２−ア
ミノ−４−クロルフェニル）アミノコ−１−プロパツー
ル及び０．１部の４−メチルベンゼンスルホン酸を含ん
でいる攪拌された還流（水分離器）されている混合物に
、４５部のメチルベンゼン中に３４部のシクロヘキサン
カルボキサルデヒドを含んでいる溶液を滴々添加した。

完了後、還流温度において水分離器を用いて攪拌を１時
間続けた。メチルベンゼンを真空蒸留により除き、そし
て残渣を２．２′−オキシビスプロパン中テ粉砕した。

生成物を戸別し、乾燥すると１６．５部（８８％）の５
−クロル−２−シクロヘキシル−ＩＨ−ベンズイミダゾ
ール−１−プロパツール（融点９５Ｃ）が得られた。

実施例５ ３０部の８−［：（２−アミノ−４−クロル−フェニル
）７ミ／　）　−１−プロパツール、４４．８部のナト
リウムα−ヒドロキシベンゼンエタンスルホネート及び
１２０部のエタノールの混合物を３０分間攪拌し、還流
した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水中に加えた。油
状生成物をトリクロルメタンで抽出した。抽出物を乾燥
し、沖過し、蒸発させると残液として４５部（１００％
）の５−クロル−２−（フェニル−メチル）−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−１−プロパツールが得られた。

同様にして８−（（２−アミノ−５−クロルフェニル）
アミノコ−１−プロパツールとナトリウムα−ヒドロキ
シシクロヘキサンメタンスルホネートの反応により６−
クロル−２−７クロへキシル−ＩＨ−ベンズイミダゾー
ル−１−プロパツール（融点１２０．１　’Ｏ）が製造
された。

実施例６ ９３部の８−（２−アミノ−フェニル）アミノ−１−プ
ロパツール、４５．５部の水酸化カリウム及び６００部
のエタノールの８５％水溶液の攪拌されている混合物に
、６０８部の二硫化炭素を温潤添加した。完了後還流一
温度において攪拌を６時間続けた。反応混合物を蒸発さ
せそして残液を１５００部の水中に加えた。全体をノ・
イフロ（ｈ１／−ｆｌｏ　）上で濾過しそしてＰ液を酢
酸を用いて酸性とした。攪拌すると油状生成物が固化し
た。そｎを戸別し、水で洗浄し、乾燥すると９２部（７
８，９％）の２−メルカプト−Ｉ　Ｉｆ−ベンズイミダ
ゾール−１−プロパツール（融点１１０Ｃ）、が得うれ
た。

２０８部の２−メルカプト−ＩＨ−ベンズイミダゾール
−１−プロパツール、１５．６２部のアイオドメタン及
び１２０部のメタノールの混合物を室温において一晩ｉ
社拌した。反応混合物を蒸発させ残渣を５００部の水中
に溶解した。溶液をハイフロー１−で／７５痛し、Ｐ液
を固体水酸化カリウムを用いてアルカリ化した。油状生
成物をトリクロルメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、
濾過し、蒸発させると、１９部（８５，５チ）の２−（
メチルチオ）　　−Ｌ　Ｈ−ベンズイミダゾール−１−
プロノくノールが残渣として得られた。

１９部の２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−１−プロパツールへ　１５２部のＮ。

Ｎ−ジエチルーエクンアミン及び１９５部のジクロルメ
タンの攪拌されている混合物に、１１．５部のメタンス
ルホニルクロライドを滴々添加した。

完了後攪拌を還流温度において１時間続けた。冷却後水
を加え、そして層を分離した。有機相を乾燥し、濾過し
、蒸発させると１９部の８−Ｃ２−（メチルチオ）−Ｌ
Ｈ−ベンズイミダゾリ−１−ル〕プロピルメタンスルホ
ネートが油状残渣として得られた。

実施例７ ８０部のＩＨ−ベンズイミダゾール、４９部の２−（４
−クロルブトキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、２
１部の水酸化カリウム及び２００部のエタノールの混合
物を一晩澄拌し、還流した。

反応混合物を室温に冷却し、濾過し、そしてＰ液を蒸発
させた。残渣を水中で攪拌し、希塩酸溶液を用いて酸性
化した。全体を水浴中で８０分間攪・拌し加熱した。室
温に冷却した後に、生成物をメチルベンゼンで’ｒＭ出
した。水相を分７ｉし、水酸化アンモニウムでアルカリ
化した。生成物をジクロルメタンで油出した。抽出物を
乾燥し、Ｐ頷し、蒸発させると、油状残渣として５０部
のＩＨ−ベンズイミダゾール−１−ブタノールが得られ
た。

実施例８ ５部の４−クロル−１，８−ジヒドロ−３−（３−ヒド
ロキシプロピル）−２Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−ン及
び７５部のトリクロルメタンの攪拌さ扛ている混合物に
、８部の塙化スルフィニルを滴々添加した。完了後、通
流温度において攪拌を８時間続けた。反応混合物を冷却
し、そして蒸発させた。残渣を少量の４−メチル−２−
ペンタノン中で攪拌した。生成物を炉別し、乾燥すると
、３．５部の４−クロル−３−（３−クロルプロピル）
−１，８−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−ン
が得られた。

同様な方法で下記の１−（クロル−アルキル）−１Ｈ−
ベンズイミダゾールが製造された二実施例９ １１３２部の１．２．４−）ジクロル−５−二トロベン
ゼン、７５部の３−アミノ−１−プロパツール、０．２
部のヨウ化カリウム及び２００部Ｑブタノールの混合物
を一晩攪拌し、還流した。り゛ジクロルを一空蒸留によ
り除き、そして水を残渣に加えた。生成物を４−メチル
−２−ペンタノンで抽出した。抽出物を水で２〜３回洗
浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。油状残渣をシリカ
ゲル上で、溶離液としてトリクロルメタンと５％のメタ
ノールの混合物を使用して、カラムクロマトグラフィに
より精製した。純粋な留分を集め、そして溶離液を蒸発
させた。残渣を２，２′−オキシビスプロパン中で粉砕
した。生成物を炉別し、２゜２′−オキシビスプロパン
及び２−プロパツールの混合物から結晶化させると、８
１．７部の８−（’（４゜５−ジクロル−２−二トロフ
ェニル）アミノコ−１−プロパツール（融点９７　’０
　）が得られた。

同様にして、 ８−（［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェ
ニルコアミノ）−１−プロパツール及ヒ２−（［：２−
ニトロ−４−（）リフルオロメチノ四フェニル〕アミノ
）エタノール（融点７４．９’Ｏ）が製造された。

実施例１０ ３９．２部の３−（２−ニトロ−フェニル）アミ／−１
−プロパツール及び２２５部のトリクロルメタンの１拌
されている混合物に、８５．７部の塩化スルフィニルを
滴々添加した（発熱反応：温度は４５’Ｏに上昇した）
。完了後、還流温度において攪拌を６時間続けた。反応
混合物を蒸発させると４３部（１００％）のＮ−（３−
クロル−プロピル）−２−二トロベンゼンアミドが残渣
として潜られた。（ＸＸ■−１） 同様にして、残渣として下記のものが製造された： Ｎ−（３−クロルプロピル）−２−二トロー４−（トリ
フルオロメチル）ベンゼンアミン、４．５−ジクロル−
Ｎ−（３−クロルプロピル）−２−二トロベンゼンアミ
ン（融点７８’ｏ）、及び Ｎ−（２−クロルエチル）−２−ニトロ−４−（トリフ
ルオロメチル）ベンゼンアミン。

実施例１１ ２１．５部のＮ−（３−クロルプロピル）−２−二トロ
ベンゼンアミン、２２．６８部の１−（ジフェニルメチ
ル）−ピペラジン、２０部のＮｌＮ−ジエチルエタンア
ミン及び１８０部のＮｌＮ−ジメチルアセトアミドの混
合物をｉ　ｏ　ｏ　’ｃで６時間攪拌し、そして加熱し
た。反応混合物を蒸発させ、残渣を水中に加えた。油状
生成物をトリクロルメタンを用いて抽出した。抽出物を
乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を２−プロパツール
、エタノール及び２．２′−オキシビスプロパンの混合
物から結晶化させた。生成物をｐ別し、乾燥すると、１
５．５部（８６，９％）の４−（ジフェニルメチル）−
Ｎ−（２−ニトロフェニル）−ｔ−ピペラジンプロパン
アミン塩酸塩（融点２２８°Ｃ）が得られた。

同様にして下記のものが製造された： Ｎ−（４，５−ジクロル−２−二トロフェニル）−４−
（ジフェニルメチル）−１−ピペラジンプロパンアミン
（残渣状）、 ４−（ジフェニルメチル）−＃−［２−二トロー４−　
（）　リフルオロメチル）−フェニル］−ｔ　−ピペラ
ジンプロパンアミン（融点ｚ３．７°Ｃ）及び ４−（ジフェニルメチル）−＃−［２−二トロー４−（
トリフルオロメチル）−フェニル］　＝　ｔ　Ｑピペラ
ジンエタンアミン（融点１５２．１°Ｃ）。

実施例１２ １５部の４−（ジフェニルメチル）　−Ｎ−（２−ニト
ロフェニル）−，１−ピペラジンプロパンアミンｊ／＠
　ｊ″＆塩の１６０部のメタノール中混合物を常圧及び
室１盈において、５部のラネーニッケル触媒を用いて水
素化した。計算された量の氷菓が吸収された後に触媒を
ノ・イフロ上で渥別し、Ｐ液を蒸発させた。固体残渣を
２−プロパツール及び２゜２′−オキシビスプロパンの
混合物から結晶化させた。生成物をｐ別し、乾燥すると
１２部（７８，９％）のＮ−（２−アミノフェニル）−
４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジンプロパンア
ミン塩酸塩（融点２２３．１　ｃ　）が得らｎた。

同様にして下記のものが製造された： ４．５−ジクロル−Ｎ’−（８−Ｃ４−（ジフェニルメ
チル）−１−ピペラジニル〕−プロピル）＝１．２−ベ
ンゼンジアミン（油状残渣）、Ｎ’−（８−［４−（ジ
フェニルメチル）−１−ピペラジニル〕プロピル）　−
４−（）　リフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジア
ミン、及ヒＮ’−（２−Ｃ４−（ジフェニルメチル）−
ｉ−ピペラジニル〕エチル）−４−（）リフルオロメチ
ル）−１，２−ベンゼンジアミン（油状残渣）。

実施例１３ ６０５部の１−（８−クロルプロピル）−１゜８−ジヒ
ドロ−８−（１−メチルエチニル）−２Ｈ−ベンズイミ
ダゾロ−２−ン、８１．６８部の１−（フェニルメチル
）ピペラジン、２１．２部の炭酸ナトリウム、０．１部
のヨウ化カリウム及び４００部の４−メチル−２−ペン
タノンの混合物を水分離器を用いて２０時間攪拌し還流
した。反応混合物を冷却し、水を加え、そして層を分離
した。有機相を乾燥し、沖過し、蒸発させると、７０部
（１００％）のｔ、ｓ−ジヒドロ−１−（ｌ−メチル−
エチニル）−８−（８−（４−（フェニルメチル）−ｘ
−ピペラジニル〕フロビル）−２Ｈ−ベンズイミダゾロ
−２−ンが残渣として得られた。

同様にして１．３−ジヒドｏ−１−（２−［４−（フェ
ニルメチル）−１−ピペラジニル〕エチル）−２Ｈ−ベ
ンズイミダゾロ−２−７０１１１点１８６、５°Ｃ）が
得られた。

実施例１も ７０部の１．１−ジヒドロ−１−（１−メチルエチニル
）−８−（８−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラ
ジニル〕−プロピル）−２Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−
ンの２４０部のエタノール中溶液に攪拌しながら５５部
の６Ｎ塩酸溶液を加えた。全体を４０〜５０゛Ｃにおい
て２時間攪拌した。

反応混合物を蒸発させ、そして残渣を希水酸化アンモニ
ウム溶液中に力μえた。油状生成物をトリクロルメタン
を用いて抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させ
ると、６８部（１００チ）の１゜８−ジヒドロ−１−（
８−（４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル〕プ
ロピル）−２Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−ンが残渣とし
て得られた。

実施例１５ ６３部の１．３−ジヒドロ−ｔ−（８−［４−（フェニ
ルメチル）−１−ピペラジニル〕プロピル）−２Ｈ−ベ
ンズイミダゾロ−２−ンの４００部のメタノール中混合
物を常圧及び室温において１０部の木炭ヒ１０％パラジ
ウム触媒を用いて水垢化した。計算された量の水素が吸
収された後に触媒をハイフロ上で戸別し、そしてＰ液を
蒸発させた。残１査を４−メチル−２−ペンタノン及び
２−プロパノールの混合物から結晶化させた。生成物を
戸別し、乾燥すると、２９．５部（６３％）の１．３−
ジヒドロ−１−ＩＪ−（１−ピペラジニル）プロピル）
　−２Ｉｆ−ペンズイミタソロー２−ン（融点１５７．
５０）が滑られた。

同様にして、ｉ、ｓ−ジヒドロ−１−（２−（ｌ−ピペ
ラジニル）エチル）−２Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−ン
（融点１２２．６°０）が得られた。

実施例１６ ２０部の塩化アルミニウム及び１００部のフルオロベン
ゼンの攪拌さｎている混合物に２ｏ、ｓ部の２．４−ジ
クロルベンゾイルクロライドを滴々添加した。完了後混
合物を加熱還流し、そして還流温度で５分間攪拌した。

反応混合物を砕氷上に注ぎ、生成物を１．１′−オキシ
ビスエタンで抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させると
、８０部の（２，４−ジクロルフェニル＞（４−フルオ
ロフェニル）メタノンが油状残渣として得られた。

同様にして、（４−フルオロフェニル）（４−ピリジニ
ル）メタノン（融点８５．５゛ｃ）が製造された。

実施例１７ ２８０部の２−プロパツール中に２３．４部の（４−１
０ルフエニル）（２−フルオロフェニル）メタノンを含
んでいる攪拌さｔ還流されている混金物に３７部のホウ
水素化ナトリウムを滴々添加した。完了後還流温度（±
８００）において攪拌を２時間続けた。反応混合物を冷
却し、そして水の添加により分解させた。２−プロパツ
ールを蒸発させそして残りの生成物をトリクロルメタン
で抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させると２
３６部の４−クロル−α−（２−フルオロフェニル）ベ
ンゼンメタノールが残渣として得られた。

同様にして、下記のものが製造された：２Ｉ４−ジクロ
ルーα−（４−フルオロフェニル）ベンゼンメタノール
（残渣状）、 α−（４−フルオロフェニル）−４−ピ＋）ジンメタノ
ール（融点１８８．２　’Ｏ）、 α−（４−フルオロフェニル）　−ｇ−ヒリジンメタノ
ール塩酸塩（融点１５８３゛Ｃ）、及び４−メトキシ−
α−［８−（）リフルオロメチル）フェニル〕ベンゼン
メタノール（残渣状）。

実施例１８ ２２部の２．４−ジクロル−α−（４−フルオロフェニ
ル）ベンゼンメタノール及び２４０部の１２Ｎ塩酸溶液
の混合物を室温で４０時間攪拌した。反応混合物を氷水
上に注ぎそして生成物をトリクロルメタンを用いて抽出
した。抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させ
た。残渣を蒸留すると１３．２部の２．４−ジクロル−
１−〔クロル−（４−フルオロフェニル）メチル〕ヘン
ゼン（沸点０．１５　＋ｒｕｎ圧力において１４６’Ｏ
）が得られた。

同様にして、下記のものが製造された：１−〔α−クロ
ル−α−（４−メトキシフェニル）メチル］−８−（）
リフルオロメチル）ベンゼン（残渣状）及び １−〔クロル−（４−メチルフェニル）メチルシー４−
フルオロベンゼン（残ｉ：ｔｌ。

実施例１９ １０８部のベンゼン中に２３６部の４−クロル−α−（
２−フルオロフェニル）ベンゼンメタノールを含んでい
る攪拌されている混合物に２４部の塩化スルフィニルを
滴々添加した。完了後全体を捷ず還流温度において５時
間、そして次に室温においてさらに一晩加熱還流し攪拌
した。ベンゼンを蒸発させ、残渣を蒸留すると１６．５
部の１−クロル−４−〔α−クロル−α−（２−フルオ
ロフェニル）−メｆル〕ベンゼン（沸点、０．１　ｔｒ
ａｎ圧力において１２２〜１２５ｃ）が得ら扛た。

同様にして下記のものが製造された。。

８−［α−クロル−α−（４−フルオロフェニル）メチ
ルコピリジン塩酸塩（油状残渣状）、８−［α−クロル
−α−（４−クロルフェニル）メチルコピリジン塩酸塩
（残渣状）、 ４−〔α−クロル−α−（４−フルオロフェニル）メチ
ルコピリジン塩酸塩（融点１９８〜２００’Ｏ）、１−
　（クロルフェニルメチル）　−２、８”）メｆルベン
ゼン（沸点、０．７ｍ圧力において１３７°Ｃ）、１−
（クロルフェニルメチル）　−２、４−シメｆルヘンゼ
ン（ｎ　点０．７　ｒａｎ圧力において１８７°Ｃ）、
２−（クロルフェニルメチル）−１，４−ジメチルベン
ゼン（沸点０．７ｍｍにおいて１３６　’Ｏ）、１−　
（クロルフェニルメチル）−２−フルオロベンゼン（沸
点０．４ｍ圧力において１０８〜１０９゛Ｃ）。

実施例２０ １２１部のピペラジン、５４部の３−〔α−クロル−α
−（４−り１０ルフエニル）メチル〕ヒリジン塩酸塩及
び３１５部のＮｌＮ−ジメチルボルムアミドの混合物を
室温において２０分間攪拌した。反応混合物を蒸発させ
、残直に２５０部の水を加えた。生成物をメチルベンゼ
ンで抽出した。

有機相を水で洗浄し、そして１０％酢酸溶液で抽出した
。酸性水相を６０％水酸化ナトリウム溶液を用いてアル
カリ性とし、生成物をメチルベンゼンで再び抽出した。

抽出物を乾燥し、沢過し、蒸発させた。油状残渣をエタ
ノール中で硝酸塩に転化させた。塩を戸別し、エタノー
ル及び２．２’−オキシビスプロパンで洗浄し、エタノ
ールから結晶化させると、４８部の１−〔α−（４−ク
ロルフェニル）−α−（３−ピリジニル）メチル〕ヒペ
ラジン三硝酸塩（融点１３２．９　’Ｏ）が得ら扛た。

同様にして下記のものが製造さｎた： １−〔α−（４−クロルフェニル）−α−（２−フルオ
ロフェニル）メチル〕ヒペラジン、１−〔α−（４−フ
ルオロフェニル）−α−（４−ピリジニル）メチルコピ
ペラジン（融点１０８．４０）、 １−［（２−クロルフェニル）（８−４０ルフエニル）
メチルコピペラジン、 １−［（２−フルオロフェニル）フェニルメチルコピペ
ラジンエタンジオエート（１：１）、（融点１９５、５
°Ｃ）、 １−［（４−フルオロフェニル）（４−メトキシフェニ
ル）メチルコピペラジンエタンジオエート（１：２）、
（融点２８０．１　’０　）　、及び１−（（４−ニト
ロフェニル）フェニルメチル〕ビベラジンニ塩酸塩。

実施例２１ ２１、５　部のエチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジン
カルボキシレート、８５．２部のビス（４−フルオロフ
ェニル）ブロムメタン及び８．６部の炭酸カリウムの混
合物を１４０’Ｏの油浴中で３時間攪拌し、加熱した。

反応混合物を放置して室温に冷却し、そして水を加えた
。生成物をメチルベンゼンで抽出した。抽出物を水、希
塩酸溶液及び炭酸水素ナトリウム溶液で連続して洗浄し
、乾燥し、Ｐ７過し、蒸発させた。先角物を蒸留除去す
ると１点０．５−１　、ｌ！ｍ圧力において１４８’Ｏ
まで）、２９部のエチル４−〔ビス（４−フルオロフェ
ニル）メトキシ］−ｔ−ピペリジンカルボキシレートが
油状残面状で得られた。

同；須にして、 エチル４−（ジフェニルメトキシ）　−１−ヒヘ＋）ジ
ンカルボキシレート（沸点０．４　Ｍ圧力において１５
０Ｃ）が製、ｉ４さｎた。

実施例２２ ２９部のエチル４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メ
トキシシー１−ピペリジンカルボキシレート、２５部の
水酸化カリウム、１部の水及び１６０部の２−ノロパノ
ールの混合物を４時間攪拌し、還流した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣に水を加えた。生成物をメチルベンゼンで抽出
した。抽出物を水で２〜３回洗浄し、乾燥し、涙過し、
蒸発させた。油状残渣を４−メチル−２−ペンタノン及
び２−プロパツール中で室温において塩酸塩に転化させ
た。塩を戸別し、乾燥すると２０５部（７８％）の４−
［ビス（４−フルオロフェニル）−メトキシ〕ピペラジ
ン塩酸塩（融点１６１，８Ｃ）が得られた。

同様にして、 ４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン塩酸塩（融点２
０９．　ｓ　ａ　）が製造された。

実施例２３ ５．３部の１−（８−クロルプロピル）−ｉ、ｓ−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ペンズイミタソロー２−ン、５部の１−（
ジフェニルメチル）ピペラジン、６．４部の炭酸ナトリ
ウム及び２００部の４−メチル−２−ペンタノンの混合
物を水分−器を用いて攪拌し速流した。冷却後水を加え
、そして層を分離した。４−メチル−２−ペンタノン相
を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上で
、溶離液としてトリクロルメタンと５％のメタノールと
の混合物を用いて、カラムクロマトグラフィにより精製
した。純粋な留分を集め、溶離液を蒸発させた。油状残
渣を２．２′−オキシビスプロパン及び少量の２−プロ
パツールの混合物から結晶化させた。生成物を炉別し、
乾燥すると、２部（２８％）の１−（ａ−（４−（ジフ
ェニルメチル）−１−ピペラジニル〕プロピル）−１，
８−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−ン（１１
点１５３．６°Ｃ）が得られた。

同様な方法でＦ記の化合物が、遊離塩基形で、又は遊離
塩基を適当な酸で処理した後に鍍付加塩形で、製造され
た。

実施例２４ 実施例２３に記されている方法と同様な方法で下記のも
のが製造された： １、ａ−）ヒドロ−１−（８−ヒドロキシプロピ、ｔｔ
ｌ−２Ｈ−ペンスイミタソロー２−ンメタンスルホネー
トト１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕ピペ
ラジンの反応による、１−［８−（４−（ビス（４−フ
ルオロフェニル）メチルクー１−ピペラジニル）プロピ
ル〕〜１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾロ−２
−ン（融点１９７、．９℃）、 １．３−ジヒドロ−１−（３−アイオドプロピル）−３
−メチル−２Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−ンと１−（ジ
フェニルメチル）ピペラジンの反応による、１−（８−
（４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル〕プロ
ピル）−１，８−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−ベンズ
イミダゾロ−２−ンニ塩酸塩水和物（融点２０１．８℃
）、８−（３−ブロムプロピル）−２（８Ｈ）−ベンゾ
チアゾロンと１−（ジフェニルメチル）−ピペラジンの
反応による、５−（ａ−〔４−（ジフェニルメチル）−
１−ピペラジニル〕クロビル）−２（８１１）−ベンゾ
チアゾロンニ塩酸塩半水塩（融点１８６．１℃）、 ３−（８−クロルプロピル）−２（ａ＃）−ベンゾキサ
ゾロンと１−（ジフェニルメチル）ピペラジンの反応に
よる、ａ−（ａ−〔４−（ジフェニルメチル）　−１−
ヒベラジニル゛〕プロピル）−２（８Ｈ）−ベンゾキサ
ゾロンニ塩酸塩（融点２１２．４℃）。

実施例２５ ６．９５部の１−（５−クロルペンチル）−１゜８−ジ
ヒドロ−３−（１−メチルエチニル）−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾロ−２−ン、５．１５部の１−（ジフェニルメチ
ル）ピペラジン、５．８０部の炭酸ナトリウム、０１部
のヨウ化カリウム及び１６０　部の４−メチル−２−ペ
ンタノンの混合物を水分離器を用いて一晩攪拌し、還流
した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、そして層
を分離した。有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させた。

残渣を４０部のエタノール中に１２部の塩酸を含んでい
る溶液と共に攪拌し、還流させた。全体を蒸発させ、残
置をエタノールから結晶化させると、５部（４６％）の
１−（５−（４〜（ジフェニルメチル）−１−ピペラジ
ニル〕ペンチル）−ｔ　。

３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−ン二塩酸
塩水和物（融点２１５．３℃）が得られた。

同様にして下記のものが製造された： 実施例２６ ２８０部のエタノール中に７６部の１−（ｓ−〔４−・
（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル〕プロピル）
−１，８−ジヒドロ−３−（１−メチルエチニル）−２
Ｈ−ペンズイミタソロー２−ンを含んでいる攪拌されて
いる溶液に１２０部の塩酸溶液及び２５０部の水を加え
た。全体を室温において３０分間攪拌した。水浴中で冷
却す−ると、生成物が沈でんした。それを炉別し、２−
プ（１−メタン及び２，２′−オキシビス−プロパンで
洗浄し、乾燥すると、４３部（５５％）の１−　、（３
゜〔４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル〕プ
ロピル）−１，８−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾロ
−２−ンニ塩酸塩水和物（融点２８７．５”ｃ　）′が
得られた。

同様にして下記のものが製造された； 実施例２７ ３．６部の＃’−（２−（４−（ジフェニルメチル）−
１−ピペラジニル〕エチル）−Ｌ４−（）リフルオロメ
チル）−１，２−ベンゼンジアミン及び１，８部の尿素
の混合物を１９０°Ｃの油浴中で３時間攪拌した。反応
混合物を冷却し、水及びトリクロルメタンを加え、そし
て層を分離した。有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させた
。残渣をシリカゲル上で、溶離液としてトリクロルメタ
ンとメタノールの混合物（９５：５）を用いて、カラム
クロマトグラフィにより精製した。純粋な留分な集め、
溶離液を蒸発させると、１５部（４１，５％）の１−（
２−（４−（ジフェニルメチル）−１ピペラジニル〕エ
チルｌ−１，３−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル
）−２Ｈ−ベンズイミダソロ−２−ン（融点１６３７℃
）が得られた。

同様にして下記のものが製造された： １−（８−（４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジ
ニル〕プロピル）−１％ｌ−ジヒドロ−５−（トリフル
オロメチル）−２Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−ン（融点
１５２．７℃）、 ５．６−ジクロル−１−（８−（４−（ジフェニルメチ
ル）−１−ピペラジニルシーフロビル）−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−ン（融点２１４．
７℃）。

実施例２８ ２３部の１−（３−（４−（ジフェニルメチル）−１−
ピペラジニル〕プロピル）−Ｘ、ａ−ジヒドロ−２Ｈ−
べ／ズイミダゾロー２−ン、４．５部のホルムアルデヒ
ド４０チ溶液及び４５部のＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を１００℃で２時間
攪拌し、加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈した
。沈でんした生成物を渥別し、メチルベンゼンから結晶
化させると、乾燥後に１，５部（６６％）の１−（８−
（４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル〕−プ
ロピル）−１，１−ジヒドロ−３−（ヒドロキシメチル
）−２Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−ン（融点１０２．５
℃）が得られた。

実施例２９ １．５５部の無水酢酸、３部の１−（８−［：４−（ジ
フェニルメチル）−１−ビざラジニル〕プロピル）−１
，ｓ−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−ン及び
２２．５部のメチルベンゼンの混合物を一晩攪拌し、還
流した。反応混合物に水を加え、そして層を分離した。

有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲ
ル上で、溶離液トシてトリクロルメタンとメタノールの
混合物を使用して、カラムクロマトグラフィにより精製
した。純粋な留分を集め、溶離液を蒸発させると、１．
１部（８３，５％）の１−アセチル−８−（８−（４−
（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル〕プロピル）
−ｉ、ｓ−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−ン
（融点１２４．４℃）が得られた。

実施例８０ １、１　部のエチル２−ノロペノエート、３部の１−（
８−（４−（ジフエニメチル）−１−ピペラジニル〕プ
ロピル）−１，８−ジヒドロ−２Ｍ−ベンズイミダゾロ
−２−ン、Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルベンゼンメタナミニ
ウムヒドロキシドのメタノール中４０％溶液２〜３滴、
及び２５部の１゜４−ジオキサンの混合物を２４時間攪
拌し、還流した。反応混合物を蒸発させた。残渣をシリ
カゲル上で、溶離液としてトリクロルメタンとメタノー
ルの混合物（９５：５）を使用して、カラムクロマトグ
ラフィによシ精製した。純粋な留分を集め、そして溶離
液を蒸発させた。残渣を２−プロパツール及びエタノー
ル中で塩酸塩に転化した。

塩を炉別し、乾燥すると、１．４部（８２，５％）のエ
チル８−［３−（：４−（ジフェニルメチル）−１−ピ
ペラジニル］プロピル）−２，ａ−ジヒドロ−２−オキ
ソ−ＩＨ−ベンズイミダゾール−１−プロパノエートニ
塩酸塩三水塩（融点２０４℃）が得られた。

実施例３１ ３部の１−（３−（４−（ジフェニルメチル）−１−ピ
ペラジニル〕プロピル）−１，８−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンズイミダゾロ−２−ン、１部のインシアナトメタン及
び２５部の１．４−ジオキサンの混合物を一晩攪拌し、
還流した。反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上
で、溶離液と１７てトリクロルメタンとメタノールの混
合物（９５：５）を使用して、カラムクロマトグラフィ
により精製した。純粋な留分を集め、溶離液を蒸発させ
た。残渣をメチルベンゼン及び２　、２’−オキシビス
プロパンの混合物から結晶化させると、０．８部（２３
，５％）の８−（，９−（４−（ジフェニルメチル）−
１−ピペラジニル〕−フロビル）−２，３−ジヒドロ−
Ｎ−メチル−２−オキソ−ＩＨ−ベンズイミダゾール−
１−カルボキサミド（融点１５３．１℃）が得られた。

実施例３２ ９．４部の１−（８−［：４−（ジフェニルメチル）−
１−ピペラジニル〕プロピル）−１，ａ−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−ン及び１８０部のメチルベ
ンゼンの攪拌されている混合物に０．８部の水素化ナト
リウム７５％分散液を加え、全体を９０℃で６０分間攪
拌し加熱した。

８０℃に冷却した後に、０．２部の２．８　ｓ　１１　
＃１２−ジベンゾー１．４，７，１０，１８．１６−へ
キサオキサシクロオクタデカ−２，１１−ジエンを加え
、そして攪拌を１０分間続けた。次に４．２部ｔｖエチ
ル２−ブロムアセテートを加え、そして混合物を一晩攪
拌し、還流した。反応混合物を９０℃に冷却し、５０部
の水を加え、そして層を熱時に分離した。有機相を蒸発
させると、１０部のエチル１ｌｌ−（８−［４−（ジフ
ェニルメチル）−１−ピペラジニルクープロピル）−２
，８−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ベンズイミダゾー
ル−１−アセテートが残渣として得られた。

９８部のエチル８−（８−（４−（ジフェニルメチル）
−１−ピペラジニル〕プロピル）−２゜３−ジヒドロ−
２−オキソ−ＩＨ−ベンズイミダゾール−１−アセテー
ト、１．２部の水酸化ナトリウム及び１５０部の水の混
合物を５分間攪拌し、還流した（±８０℃）。反応混合
物を濾過し、Ｆ液を酢酸を用いてｐ　Ｈ５，８〜６まで
酸性化すると、粘着性の沈でんが生成した。それを分離
し、そしてエタノール及び水から結晶化させた。生成物
をＦ別し、真空中で１００℃において８時間乾燥させる
と、６部の８−（８−（４−（ジフェニルメチル）−１
−ピペラジニル〕プロピル）−２，８−ジヒドロ−２−
オキソ−ＩＨ−ベンズイミダゾール−１−酢酸半水塩（
融点１８８．７℃）が得られた。

実施例８８ ５．２部の１．８−ジヒドロ−１−（：８−（１−ピペ
ラジニル）プロピル〕−ｚＨ−ペンズイミダソ０−２−
ン、５．２８部の２−（クロルフェニルメチル）ピリジ
ン塩酸塩、５．３部の炭酸ナトリウム及び９０部のＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を５０℃において一
晩攪拌し、加熱した。

反応混合物を冷却し、そして氷水上に注いだ。生成物を
メチルベンゼンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、
蒸発させた。残渣を４−メチル−２−ペンタノン及び２
．２′−オキシビスプロパンの混合物から結晶化させた
。生成物をＦ別し、乾燥すると、２部（２３，４％）の
１．８−ジヒドロ−■−（８−（４−（フェニル（２−
ピリジニル）メチル）−１−ピペラジニル）プロピルク
ー２Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−ン（融点１４１．７℃
）が得られた。

同様にして下記のものが製造された： 実施例８４ ４．９部の１−（８−クロルプロピル）−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール、５．７６部の１−〔ビス（４−フルオロ
フェニル）メチル〕ヒベラジン、５．１部の炭酸ナトリ
ウム、０．１部のヨウ化カリウム及ヒ２００部の４−メ
チル−２−ペンタノンの混合物を水分離器を用いて２０
時間攪拌し、還流した。

反応混合物を冷却し、水を加え、そして層を分離した。

有機相を乾燥し１．濾過し、蒸発させた。残渣を４−メ
チル−２−ペンタノン及び２．２’−オキシビスプロン
の混合物から結晶化させた。

生成物を戸別し、乾燥すると、５．５部（５（１，８％
）の１−［８−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）
メチル）　−１−ヒベラジニル）フロビルシー１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール水和物（融点１０８．４°ｃ　）が得
られた。

同様にして下記のものが製造された： 実施例３５ 実施例３４の方法を行々い８−　［２−、（メチルチオ
）−１Ｈ−ベンズイミダゾリ−１−ル〕プロピルメタン
スルホネートと１−（ジフェニルメチル）ピペラジンと
の反応によＬ　　１−　（８−”［”４−（ジフェニル
メチル）−１−ピペラジニル〕プロピル）−２−（メチ
ルチオ）−１Ｈ，−ヘンズイミダゾール三塩酸塩水和物
（融点２０３．４℃）が製造された。

実施例３６ ４．３７部のＮ−（２−アミノフェニル）−４−（ジフ
ェニルメチル）、　−１，−ヒベラジンプロノシンアミ
ン塩酸塩、３８部の二硫化炭素、２部の炭酸ナトリウム
及び４０部のエタノールの混合物を２０時間攪拌し、還
流した。反応混合物を蒸発させ、残渣に水を加えた。沈
でんした生成物を炉別し、水で洗浄し、そしてトリクロ
ルメタン中に溶解させた。溶液を乾燥し、濾過し、蒸発
させた。

残渣を４−メチル−２−ペンタノンから結晶化させると
、２部（４５，５チ）の１−’　（８−［４−（ジフェ
ニルメチル）−１−ピペラジニル］フロビル）−Ｘ、ａ
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオン（
融点１８１．８℃）が得られた。

実施例３７ ６０部のＮ−（２−アミノフェニル）−４−（ジフェニ
ルメチル）−１−ピペラジンプロパンアミン、２０部の
メチル（イミノメトキシメチル）カルバメート、４２部
の酢酸及び４５０部のトリクロメタンの混合物を一晩攪
拌し、還流した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水中で
攪拌させた。

後者を傾斜し、そして残渣を再び水中に加えた。

全体を希水酸化アンモニウム溶液を用いてアルカリ性と
し、そして生成物をトリクロルメタンで抽出した。抽出
物を乾燥し、沢過し、蒸発させた。

残渣をシリカゲル上で、溶離液としてトリクロルメタン
及びメタノールの混合物（９５：５）を用いて、カラム
クロマトグラフィにょシ精製した。

純粋な留分を集め、溶離液を蒸発させた。残渣を４−メ
チル−２−ペンタノン及び２．’２’−オキシビスプロ
パンの混合物から結晶化させると、１３．５部のメチル
［１−（３−［４−（ジフェニルメチル）−ｘ−ピペラ
ジニル〕フロビル）−ＩＨ−ペンズイミグゾリー２−ル
〕カルバメート（融７壱１８７．８℃）が得られた。

１２部のメチル［１−（８−４：４−（ジフェニルメチ
ル）−１−ピペラジニル〕フロビル）−ＩＨ−ベンズイ
ミダゾリ−２−ル〕−カルバメート、６０部の濃塩酸溶
液及び８０部の混合物を一晩攪拌し、還流した。反応混
合物を蒸発させ、残渣に水を加えた。遊離塩基を一般的
方法で水酸化アンモニラムラ用いて遊離し、そしてトリ
クロルメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸
発させた。残渣をエタノールから結晶化させた。生成物
を炉別し、乾燥すると４．３部（４０％）の１−（８−
（４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル〕プロ
ピル）−ＩＨ−ペンズイミタソールー２−アミン（融点
２２８．７℃）が得られた。

１０．７部の１−（８−（４−（ジフェニルメチル）−
１−ピペラジニル〕フロビル）−ＩＨ−ベンズイミダゾ
ール−２−アミン、５．１部の無水酢酸及び９０部のメ
チルベンゼンの混合物を５時間攪拌し、還流した。反応
混合物を蒸発させ、残液を水中で攪拌した。全体を水酸
化アンモニウムを用いてアルカリ性とし、生成物をトリ
クロルメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸
発させた。残渣をエタノールから結晶化させた。生成物
を炉別し、乾燥すると、６．６部（５５，５％）の＃−
（１−（８−（４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラ
ジニル〕プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−べ／ズ
イミダゾリー２−デンアセトアミド（融点１４３Ｊ℃）
が得られた。

実施例３８ １３部の１．３−ジヒドロ−１−（８−（１−ピペラジ
ニル）プロピル）−２Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−ン、
１２．４部の１　、１’−（ブロムメチレン）ビス〔ベ
ンゼン）、６．６部の炭酸ナトリウム及び２００部の４
−メチル−２−ペンタノンの混合物を水分離器を用いて
一晩攪拌し、還流した。

室温に冷却した後に、水を加え、そして層を分離した。

有機層を乾燥し、沖過し、蒸発させた。残渣を２，２′
−オキシビスプロパン及び少量の２−ノロパノールの混
合物から結晶化させると、１−（８−４４−（ジフェニ
ルメチル）−１−ピペラジニル〕プロピル）−１，８−
ジヒドロ−１２Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−ン（融点１
５８℃）が得られた。

実施例３９ 実施例８８の方法を行ないそして等量の適当な出発物質
を使用すると、下記の化合物が製造された： １−（２−（４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル）−１−ピペラジニル）エチル゛］−ｔ、ａ−ジヒド
ロ−２Ｈ−ペンズイミタソロー２−ン半水塩（融点１８
１．５℃）、 １−（２−（４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジ
ニル〕エチル）−１，８−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミ
ダゾロ−２−ン（融点２１８℃）、及び１−（８−（４
−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペ
ラジニル）−プロピルツー１．８−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンズイミダゾロ−２−ン（融点１９８℃）。

実施例４０ ４．８部の１−（３−クロルピロピル）−１，８−２ヒ
ドロ−２Ｈ−ペンズイミタソロー２−ン、６、１　部の
４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン塩酸塩、７５部
の炭酸す）　ＩＪウム及び２００部の４−メチル−２−
ペンタノンの混合物を水分離器を用いて一晩攪拌し、還
流した。反応混合物を冷却し、そして水を加えた。層を
分離し、４−メチル−２−ペンタノン相を乾燥し、漣過
し、蒸発させた。油状残渣をシリカゲル上で、溶離液と
してトリクロルメタンと５％のメタノールと゛の混合物
を用いて、カラムクロマトグラフィにより精製した。純
粋な留分を集め、そして溶離液を蒸発させた。残渣を４
−メチル−２−ペンタノンから結晶化させると、４．２
部（４８％）の１−（８−［４−（ジフェニルメトキシ
）−１−ピペリジニル〕プロピル）−１，８−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−ン（融点１４９．２℃
）が得られた。

同様にして下記のものが製造された。：本発明の関連態
様を以下に記す。

１、式 Ａｒ” 〔式中、Ａｒ’及びＡｒ２はそれぞれ独立してフェニル
、置換された）゛エニル及びピリジニルからなる群から
選択され、ここで該置換され−たフェニルはハロ、低級
アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル及びニ
トロからなる群から独立して選択された１〜２個の置換
基を有するフェニルであり、 ｍは０又はｌの整数であ・シ、 Ａは〉Ｎ−及び〉ＣＨ−かちなる群から選択された一員
であり、但しＡがンＮ−であるとき゛にはｍは０であシ
、そしてＡがンＣＨ−であるときにはｍは１であり、ｎ
は２〜６の整数であシ、但しＣｎＨ２，ｒＬが枝分れし
たアルキレン鎖を表わすときには少くとも２個の炭素原
子はＢとピペリジン又はピペラジン窒素原子とを結合し
ている鎖の線状部分中に存在しており、 Ａ！ｌ　　　Ｒ２ （ここでＲ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロ、
低級アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選
択され、そしてＹは酸素、硫黄及び式＞ｙ　−ｒ、の置
換された窒素からなる群から選択された一員であシ、Ｌ
は水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニル、低級
アルキルオキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ
−低級アルキル、フェニル、フェニルメチル、低級アル
キルアミノカルボニル、ヒドロキシメチル及び低級アル
ケニルからなる群から選択された一員である） を有する基及び ｂ）弐　Ｍ 夏 Ｒｒ　　　　Ｒ２ （ここでＲ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロ、
低級アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選
択され、そしてＭは水素、低級アルキル、フェニル、フ
ェニルメチル、メルカプト、低級アルキルチオ、アミン
、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルオキシ
カルボニルアミノ及び炭素数が３〜６のシクロアルキル
からなる群から選択された一員である）を有する基、か
らなる群から選択された一員である〕 を有する化合物及びそれの医薬的に許容可能な酸相加塩
からなる群から選択された化学化合物の製造方法におい
て、 α）式 の化合物を製造するために、好適には反応不活性有機溶
媒及び適当な塩基の存在下で、そして高められた温度に
おいて弐Ｂ’−ＣｎＨ２ｎ−Ｗ〔式中、Ｂｔは弐　　Ｎ
Ｆ２ Ｉ　　Ｒ２ の２−アミノ−１Ｈ−ペンジミダゾリー１−ル基以外の
上記で定義されているＢと同じであシ、そして Ｗは対応するアルコールから誘導された適当な反応性エ
ステル官能基である〕 の適当な反応性エステルを式 の化合物と反応させるか、又は ｂ）式ＮＨ２ の化合物を製造するために、加水分解条件下で弐ＮＨ，
−Ｃｏｏ（低級アルキル） ＲＩ　　　Ｒ２ の化合物を脱カルボキシル化させるか、又は又は　Ｍｌ Ｃ式中、Ｍ”は水素、低級アルキル、フェニル、フェニ
ルメチル、メルカプト、アミノ、低級アルキルオキシカ
ルボニルアミノ又はシクロアルキルである〕 の化合物を製造するために、式 ％式％ の化合物を公知の方法により当業界で公知である適当な
環化剤を用いて、（■）と適当な環化剤との反応によシ
閉壌させるか、又は ｄ）式 の化合物を製造するだめに、式 の化合物から一般的方法により保護基Ｐを除くか、又は Ｃ）式 ＮＪｉ−ＣＯ−（低級アルキル） ＲＩ　　　Ｒ２ の化合物を製造するために、上記の式（１−ａ）の適当
な化合物を標準的Ｎ−アシル化方法によジアシル化させ
るか、又は ｆ）弐〇 〔式中、Ｌｌは低級アルキル、低級アルキルカルボニル
、低級アルキルオキシカルボニル−低級アルキル、カル
ボキシ−低級アルキル、フェニルメチル、低級アルキル
アミノカルボニル、ヒドロキシメチル及び低級アルケニ
ルからなる群から選択され、但し該低級アルケニル中の
不飽和はα以外の位置にある〕 の化合物を製造するために、上記の式（１−ｃ）の化合
物中に基Ｌ１を公知の方法により導入するか、又は の化合物を製造するために、好適には反応に対して不活
性な有機溶媒及び適当な塩基の存在下で、そして高めら
れた温度において式 の化合物を式 〔式中、Ｗは上記で定義されている如くである〕の適当
な反応性エステルと縮合させるか、又はｈ）　弐　Ｓ−
＜低級アルキル） ＲＩ　　　Ｒ２ の化合物を対応する一８Ｈ置換された同族体から公知の
Ｓ−アルキル化方法によシ製造し、そして希望により段
階α）〜ｈ）の生成物の医薬的に許容可能な酸付加塩を
製造することを特徴とする方法。

２．１−（８−クロルプロピル）−１，，１１−ジヒド
ロ−２Ｈ−ペンズイミタソロー２−ンを１−（ジフェニ
ルメチル）ピペラジンと反応させ、そして希望によシそ
の生成物の医薬的に許容可能な酸付加塩を製造すること
を特徴とする、■−（３−［４−ジフェニルメチル）−
１−ピペラジニル〕プロピル）−１，ａ−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−ン及びそれの医薬的に許容
可能な酸付加塩からなる群から選択された上記１に従う
化学化合物の製造方法。

３．１．８−ジヒドロ−１−（３−ヒドロキシプロピル
）−２Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−ンメタンスルホネー
トを１−［ビス（ｐ−フルオロフェニル）メチルコピペ
ラジンと反応させ、そして希望によりその生成物の医薬
的に許容可能な酸付加塩を製造することを特徴とする、
ｌ−４３−（ｊ−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル〕−１−ピペラジニル）プロピル）−１，８”ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−ン及びそれの医薬的
に許容可能な酸付加塩からなる群から選択された上記１
に従う化学化合物の製造方法。

４．１−（４−クロルブチル）−１，８−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−ンを１−（ビス（ｐ−フル
オロフェニル）メチル〕ヒペレシンと反応させそして希
望によりその生成物の医薬的に許容可能な酸付加塩を製
造することを特徴とする、１−［４−（４−（ビス（４
−フルオロフェニル）メチル）−ｉ−ピペラジニル）ブ
チル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾロ−
２−ン及びそれの医薬的に許容可能な酸付加塩からなる
群から選択された上記ｌに従う化学化合物の製造方法。

５．１−（４−クロルブチル）−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−ンを１−（ジフェニルメチ
ル）ピペラジンと反応させ、そして希望によりその生成
物の医薬的に許容可能な酸付加塩を製造することを特徴
とする、１−（４−（４−（ジフェニルメチル）−１−
ピペラジニル〕ブチル）−１，８−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンズイミダゾロ−２−ン及びそれの医薬的に許容可能な
酸付加塩からなる群から選択された上記１に従う化学化
合物の製造方法。

６、　１−（８−クロルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾールを１−（ジフェニルメチル）ピペラジンと反応
させることを特徴とする、ｘ−（８−［４−（ジフェニ
ルメチル）−１−ピペラジニル〕プロピル）−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール及びそれの医薬的に許容可能な酸付加
塩からなる群から選択された、上記１に従う化学化合物
の製造方法。

７．１−（４−クロルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ールを１−〔（４−フルオロフェニル）フェニルメチル
コピペラジンと反応させそしてその生成物の医薬的に許
容可能な酸付加塩を製造することを特徴とする、１−（
４−（４−（（４−フルオロフェニル）フェニルメチル
）−１−ピペラジニル）ブチル〕−ＩＨ−ベンズイミダ
ゾール及びそれの医薬的に許容可能な酸付加塩からなる
群から選択された上記１に従う化学化合物の製造方法。

８．１−（４−クロルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ールを１−〔ビス（ｐ−フルオロフェニル）メチル〕ピ
ペラジンと反応させそして希望によシその生成物の医薬
的に許容可能な酸付加塩を製造することを特徴とする、
１−〔４−（４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル］−１−ピペラジニル）ブチル）−ｊＨ−ベンズイミ
ダゾール及びそれの医薬的に許容可能な酸付加塩からな
る群から選択された上記１に従う化学化合物の製造方法
。

プ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａｒ＾１及びＡｒ＾２はそれぞれ独立してフェ
   ニル、置換されたフェニル及びピリジニルからなる群か
   ら選択され、ここで該置換されたフェニルはハロ、低級
   アルキル、低級アルキルオキシ、トリフルオロメチル及
   びニトロからなる群から独立して選択された１〜２個の
   置換基を有するフェニルであり、 ｍは０又は１の整数であり、 Ａは＞Ｎ−及び＞ＣＨ−からなる群から選択された一員
   であり、但しＡが＞Ｎ−であるときにはｍは０であり、
   そしてＡが＞ＣＨ−であるときにはｍは１であり、ｎは
   ２〜６の整数であり、但しＣｎＨ＿２ｎが枝分れしたア
   ルキレン鎖を表わすときには少くとも２個の炭素原子は
   Ｂとピペリジン又はピペラジン窒素原子とを結合してい
   る鎖の線状部分中に存在しており、そして Ｂは ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾１及びＲ＾２はそれぞれ独立して水素、ハ
   ロ、低級アルキル及びトリフルオロメチルからなる群か
   ら選択され、そしてＭは水素、低級アルキル、フェニル
   、フェニルメチル、メルカプト、低級アルキルチオ、ア
   ミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルオ
   キシカルボニルアミノ及び炭素数が３〜６のシクロアル
   キルからなる群から選択された一員である） を有する基である〕 を有する化合物及びそれの医薬的に許容可能な酸付加塩
   からなる群から選択された化合物。 ２、１−｛３−〔４−（ジフェニルメチル）−１−ピペ
   ラジニル〕プロピル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び
   それの医薬的に許容可能な酸付加塩からなる群から選択
   された特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、１−〔４−｛４−〔（４−フルオロフェニル）フェ
   ルニルメチル〕−１−ピペラジニル｝ブチル〕−１Ｈ−
   ベンズイミダゾール及びそれの医薬的に許容可能な酸付
   加塩からなる群から選択された特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ４、１−〔４−｛４−〔ビス（４−フルオロフェニル）
   メチル〕−１−ピペラジニル｝ブチル〕−１Ｈ−ベンズ
   イミダゾール及びそれの医薬的に許容可能な酸付加塩か
   らなる群から選択された特許請求の範囲第１項の記載の
   化合物。 ５、不活性担体物質、及び活性成分としての抗ヒスタミ
   ン又は抗アナフイラキシ−有効量の下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａｒ＾１及びＡｒ＾２はそれぞれ独立してフェ
   ニル及びビリジニルからなる群から選択され、ここで該
   置換されたフェニルはハロ、低級アルキル、低級アルキ
   ルオキシ、トリフルオロメチル及びニトロからなる群か
   ら独立して選択された１〜２個の置換基を有するフェニ
   ルであり、ｍは０又は１の整数であり、 Ａは＞Ｎ−及び＞ＣＨ−からなる群から選択された一員
   であり、但しＡが＞Ｎ−であるときにはｍは０であり、
   そしてＡが＞ＣＨ−であるときにはｍは１であり、 ｎは２〜６の整数であり、但しＣｎＨ＿２ｎが枝分れし
   たアルキレン鎖を表わすときには少くとも２個の炭素原
   子はＢとピペリジン又はピペラジン窒素原子とを結合し
   ている鎖の線状部分中に存在しており、そして Ｂは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾１及びＲ＾２はそれぞれ独立して水素、ハ
   ロ、低級アルキル及びトリフルオロメチルからなる群か
   ら選択され、そしてＭは水素、低級アルキル、フェニル
   、フェニルメチル、メルカプト、低級アルキルチオ、ア
   ミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルオ
   キシカルボニルアミノ、及び炭素数が３〜６のシクロア
   ルキルからなる群から選択された一員である） を有する基である〕 を有する化合物及びそれの医薬的に許容可能な酸付加塩
   からなる群から選択された化合物を含んでなっている医
   薬組成物。