PL106572B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych piperazyny i piperydyny - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych pochodnych piperazyny i piperydyny Download PDF

Info

Publication number
PL106572B1
PL106572B1 PL1977197130A PL19713077A PL106572B1 PL 106572 B1 PL106572 B1 PL 106572B1 PL 1977197130 A PL1977197130 A PL 1977197130A PL 19713077 A PL19713077 A PL 19713077A PL 106572 B1 PL106572 B1 PL 106572B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
parts
formula
base
mixture
compounds
Prior art date
Application number
PL1977197130A
Other languages
English (en)
Other versions
PL197130A1 (pl
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL197130A1 publication Critical patent/PL197130A1/pl
Publication of PL106572B1 publication Critical patent/PL106572B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych piperazyny i piperydyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ar1 i Ar2 niezalez¬ nie od siebie oznaczaja rodnik fenylowy, podstawio¬ ny rodnik fenylowy lub rodnik pirydynylowy, przy czym rodnik fenylowy jest podstawiony przez 1—2 podstawniki sposród takich jak atom chlorowca, nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupa alkoksylowa, rodnik trójfluorometylowy i grupa nitrowa, m oz¬ nacza liczbe 0 lub 1, A oznacza N— lubCH—, przy czym gdy A oznacza N— wówczas m=0, a gdy A oznacza CH— wówczas m = l, n oznacza liczbe 2—6 wlacznie, przy czym gdy CnH2n oznacza rozgaleziony lancuch alkilenowy, wówczas co naj¬ mniej 2 atomy wegla znajduja sie w liniowej czesci lancucha laczacego podstawnik B z atomem azotu piperydyny lub piperazyny, B oznacza rodnik o wzo¬ rze 1A, w którym R1 i R2 niezaleznie od siebie ozna¬ czaja atom wodoru, chlorowca, nizszy rodnik alki¬ lowy lub trójfluorometylowy, Y oznacza atom tle¬ nu, siarki lub ugrupowanie o wzorze N—L, gdzie L oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy alkilokarbonylowy, nizsza grupe alkoksy- karbonylo-nizszy alkil, karboksy-nizszy alkil, rod¬ nik fenylowy, fenylometylowy, nizszy alkoamino- karbonylowy, hydroksymetylowy lub nizszy alkeny- lowy, B oznacza równiez rodnik o wzorze IB, w którym R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, chlorowca, nizszy rodnik alkilowy lub trój¬ fluorometylowy, M oznacza tom wodoru, nizszy rod¬ nik alkilowy, fenylowy, fenylometylowy, grupe merkaptanowa, nizsza alkilotio, nizsza alkilokarbo- nyloaminowa, nizsza alkoksykarbonyloaminowa lub rodnik cykloalkilowy zawierajacy 3—6 atomów wegla.Pochodne piperazyny i piperydyny takie jak 1 -[/heterocyklilo/alkilo]piperazyny, 1 -podstawione 4-/dwuarylometylo/piperazyny i 4-/dwuarylometo- ksy/piperydyny, posiadajace wlasciwosci farma£o- io logiczne, zostaly opisane w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3362956, 3472854, 3369022, 2882271 i 3956328 oraz CA.Zwiazki wedlug wynalazku róznia sie od wspom- nianych zwiazków charakterem grupy B—CnH2n wystepujacej w pozycji 1 grupy piperazynowej lub piperydynowej i/lub charakterem grupy dwuarylo- metylowej lub dwuarylometoksylowej wystepujacej w pozycji 4 piperazyny lub piperydyny.Uzywane powyzej i ponizej okreslenie „nizszy rodnik alkilowy" oznacza prosty i rozgaleziony lancuch weglowodorowy zawierajacy 1—6 atomów wegla, taki jak na przyklad rodnik metylowy, ety¬ lowy, 1-metyloetylowy, 1,1-dwumetyloetylowy, pro- pylowy, butylowy, pentylowy, heksylowy i podobne.Okreslenie „nizszy rodnik alkenylowy" oznacza ro¬ dnik alkenyIowy o lancuchu prostym lub rozgale¬ zionym zawierajacy 2—6 atomów-wegla, taki jak rodnik etenylowy, 1-metyloetenyIowy, 1-propeny- Iowy, 2-propenylowy, 2-butenylowy, l-metylo-2-bu- 106 572106 572 3 tenylowy, 2-pentenylowy, 2-heksenylowy i podob¬ ne.„Rodnik cykloalkilowy" oznacza cykliczny rodnik weglowodorowy zawierajacy 3—6 atomów wegla, taki jak cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopen- tylowy i cykloheksylowy. Okreslenie „CnH2n" ozna¬ cza prosty i rozgaleziony lancuch alkilenowy zawie¬ rajacy 2—6 atomów wegla i posiadajacy co najmniej 2 atomy wegla w prostej czesci lancucha laczacego podstawnik B z atomem azotu piperydyny lub pipe¬ razyny, taki jak 1,2-etadienylowy, 1,3-propadieny- lowy, 2-metylo-l,3-propadienylowy, 1,4-butadieny- lowy, 2-metylo-l,4-butadienylowy, 1,5-pantadieny" .Iowy, 1,6-heksadienylowy i podobne. Okreslenie atom chlorowca oznacza atom chlorowca o ciezarze atomowym ponizej 127, tzn. fluoru, chloru, bromu lub jodu.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym A, Ar1, Ar2, B, n i m maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie na drodze reakcji reaktywnego estru o ogólnym wzorze 2, w którym B i n maja wyzej podane zna¬ czenie a W oznacza reaktywna grupe estrowa, na przyklad atom chlorowca, grupe metanosulfonylo- v wa, 4-metylobenzenosulfonylowa i tym podobne, z pochodna piperydyny lub piperazyny o ogólnym wzorze 3, w którym A, m, Ar1 i Ar2 maja wyzej po¬ dane znaczenie.Reakcje kondensacji, przedstawiona na schema¬ cie 1, korzystnie przeprowadza sie w odpowiednim obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak nizszy alkanol, na przyklad metanol, etanol, propa- nol, butanol; aromatyczne weglowodory jak benzen, metylobenzen, dwumetylobenzen, etery jak 1,4-dio- ksan, l,l7-oksybispropan; ketony jak 4-metylo-pen- tanon-2, N,N-dwumetyloformamid, nitrobenzen i podobne. Celem zwiazania kwasu wytwarzajacego sie podczas reakcji mozna stosowac dodatek odpo¬ wiedniej zasady takiej jak weglan lub wodorowe¬ glan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicz¬ nych. Jako promotora reakcji mozna dodac niewiel¬ ka ilosc odpowiedniego jodku metalu, np. jodku so¬ dowego lub potasowego.Podwyzszona temperatura zwieksza szybkosc re¬ akcji i korzystnie reakcje prowadzi sie w tempera¬ turze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna. Produkty reakcji wydziela sie z mieszani¬ ny reakcyjnej i ewentualnie dalej oczyszcza stosu¬ jac metody powszechnie znane w tej dziedzinie.Zwiazki o wzorze 2 sa czesciowo znane, niektóre z nich sa opisane w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4035369 i 4066772 i wszy¬ stkie moga byc otrzymane znanymi metodami.W zaleznosci od rodzaju podstawnika B w zwiaz¬ kach o wzorze 2 mozna je wytwarzac nastepujacy¬ mi sposobami. Zwiazki o wzorze 2-a mozna wytwo¬ rzyc w sposób przedstawiony na schemacie 2.Odpowiednio podstawiony 2-chloronitrobenzen o wzorze 4 poddaje sie reakcji z odpowiednim ami- noalkanolem o wzorze H2N—CnH2n—OH ogrzewajac reagenty pod chlodnica zwrotna w obojetnym roz¬ puszczalniku, takim jak nizszy alkanol to jest eta¬ nol, propanol, propanol-2, butanol i podobne, przy czym otrzymuje sie [/2-nitrofenylo/amino]alkanol o wzorze 5, który poddaje sie redukcji przeksztalca¬ jac grupe nitrowa w aminowa przez katalityczne uwodornienie przy uzyciu niklu Raneya jako kata¬ lizatora. Tak otrzymany zwiazek o wzorze 6 podda¬ je sie nastepnie reakcji z odpowiednim srodowiskiem cyklizujacym i otrzymany alkohol o wzorze 7 na¬ stepnie przeksztalca sie w odpowiedni ester o wzo¬ rze 2—a znanymi metodami.Halogenki otrzymuje sie dogodnie przez reakcje zwiazku o wzorze 7 z odpowiednim srodkiem chlo- rowcujacym takim jak chlorek sulfinylu, chlorek sul- furylu, pieciochlorek fosforu, pieciobromek fosforu, chlorek fosforylu i podobne. Jezeli reaktywnym es- trem jest jodek zwiazek ten korzystnie otrzymuje sie z odpowiedniego chlorku lub bromku przez zas- stapienie tych chlorowców jodem. Inne reaktywne estry takie jak metanosulfoniany i 4-metyloben- zenosulfoniany otrzymuje sie w reakcji alkoholu z odpowiednim halogenkiem sulfonylu, takim jak na przyklad chlorek metanosulfonylu i 4-metyloben- zenosulfonylu.Zwiazki o wzorze 2—a mozna równiez otrzymac jak przedstawiono na schemacie 3. Zwiazek o wzo¬ rze 8, w którym R3 i R4 moga oznaczac rózne grupy ale korzystnie R3 oznacza nizszy alkil a R4 oznacza atom wodoru, nizszy alkil lub fenyl poddaje sie re¬ akcji z chlorowcoalkanolem o wzorze halo—C2H2n— —OH droga konwencjonalnego N-alkilowania otrzy¬ mujac alkohol o wzorze 9. Grupe hydroksylowa w zwiazku 9 przeksztalca sie w reaktywna grupe estrowa w zwykly sposób i usuwa podstawiona gru¬ pe etenylowa w otrzymanym zwiazku o wzorze 10 przez hydrolize kwasowa.Lancuch hydroksyalkilowy mozna równiez wpro- wadzic do zwiazku o wzorze 8, celem otrzymania zwiazku o wzorze 9, droga reakcji zwiazku o wzo¬ rze 8 z odpowiednim 2-/chlorowcoalkoksy/czterowo- doro-2H-piranem, otrzymujac zwiazek o wzorze 11, w którym grupe eterowa odszczepia sie hydrolitycz- in nie na przyklad dzialajac wodnym roztworem kwa- 40 su chlorowodorowego.W przypadku gdy reaktywnym estrem o wzorze 2—a jest halogenek o wzorze 2—a—1, mozna go równiez otrzymac droga reakcji w zwiazku o wzorze 45 8 z równowazna iloscia odpowiedniego dwuchloro- wcoalkanu (halo—C2H2n—halo) w obecnosci odpo¬ wiedniej mocnej zasady takiej jak metanolan so¬ dowy albo poddajac reakcji Mackosza przy uzyciu wodnego roztworu lugu i czwartorzedowej soli 50 amoniowej jako katalizatora, takiej jak chlorek N,N,N-trójetylobenzenometanoamoniowy, otrzymu¬ jac produkt posredni o wzorze 10—a, w którym podstawiona grupe etenylowa nastepnie usuwa sie na drodze kwasowej hydrolizy otrzymujac pozada¬ ny halogenek o wzorze 2—a—1. Takie same spo¬ soby stosuje sie równiez, gdy zamiast podstawionej grupy etenylowej wystepuje inna odpowiednia gru¬ pa ochronna, z tym, ze usuwa sie ja metoda odpo¬ wiednia dla tej szczególnej grupy. 60 Zwiazki o wzorze 2—b, w którym R1, R2, n i W maja wyzej podane znaczenie a L2 oznacza nizszy rodnik alkilowy, nizszy alkenylowy, nizsza grupe alkoksykarbonylo-nizszy alkil, rodnik fenylowy, fe- nylometylowy lub nizszy alkiloaminokarbonylowy, 65 mozna latwo otrzymac wprowadzajac boczny lan-5 cuch reaktywnego estru do zwiazku wyjsciowego o wzorze 12 w podobny Sposób jak juz opisano przy otrzymywaniu zwiazków. posrednich o wzorze 10 ze zwiazków o wzorze 8.Zwiazki o wzorze 2—c mozna otrzymac wycho¬ dzac z odpowiednich zwiazków o wzorze 2—a przez ich hydroksymetylowanie w zwykly sposób za po¬ moca formaldehydu.Zwiazki o wzorze 2—d, za wyjatkiem tych, gdzie M oznacza grupe merkaptanowa lub nizsza alkilotio, otrzymuje' sie w znany sposób, wprowadzajac bo¬ czny lancuch reaktywnego estru do zwiazku wyj¬ sciowego o wzorze 13. Grupe CnHan—W mozna wprowadzic w podobny sposób jak juz opisano przy wprowadzaniu takiej grupy do zwiazku wyjsciowe¬ go o wzorze 8.Zwiazki o wzorze 2—e, w którym R1, R2, M1, n i W maja wyzej podane znaczenie, mozna otrzymac poddajac odpowiedni alkohol o wzorze 14 reakcji zamkniecia pierscienia z odpowiednim srodkiem cyklizujacym, nastepnie przeprowadzajac grupe hydroksylowa w otrzymanym zwiazku o wzorze 15 w reaktywna grupe estrowa, co przedstawiono na schemacie 4.Zwiazki P wzorze 2—f mozna latwo otrzymac przez S-alkilowanie odpowiedniego zwiazku o wzo¬ rze 15, w którym M1 oznacza grupe merkaptanowa (wzór 15—a) odpowiednim nizszym chlorowco-al- kanem a nastepnie przeksztalcenie grupy hydro¬ ksylowej w otrzymanym zwiazku o wzorze 16 w re¬ aktywna grupe estrowa, co przedstawiono na sche¬ macie,5. , Zwiazki o wzorze 2—g mozna latwo otrzymac przez N-acylowanie odpowiedniego amino-analogu o wzo¬ rze 2—h, poddajac w znany sposób zwiazek o wzo¬ rze 2—h r:akcji z odpowiednim nizszym halogen¬ kiem alkanokarbonylu lub bezwodnikiem nizszego kwasu alkanokarboksylowego.Zwiazki o wzorze 3, w którym A oznacza N— a m=0 (wzór 3—a) sa na ogól znane i mozna je otrzymac zranymi metodami. Zwiazki o wzorze 3—a mozna na przyklad otrzymac poddajac odpowiedni halogenek aroilu reakcji Friedla-Craftsa z odpowie¬ dnim arylenem otrzymujac Ar1-, Ar2-metanon, który poddaje sie redukcji, w zwykly sposób na przyklad borowodorkiem sodowym do odpowied¬ niego metanolu. Zwiazek ten z kolei przeprowadza sie w reaktywny ester o wzorze 17 znanym sposo¬ bem wytwarzania reaktywnych estrów, wychodzac z alkoholi i odpowiednich zwiazków posrednich o wzorze 3—a otrzymywanych w reakcji zwiazków o wzorze 17 z piperazyna.Zwiazki o wzorze 3, w którym A oznacza CH— a m=l (wzór 3—b), mozna latwo otrzymac przez 0-alkilowanie piperydynolu-4 0 wzorze 18, w którym Q oznacza odpowiednia grupe ochronna, odpowiednim reaktywnym estrem o wzorze 17, na¬ stepnie usuwajac grupe ochronna w otrzymanym zwiazku o wzorze 19 w zwykly sposób, co przed¬ stawiono na schemacie 6.Zwiazki wyjsciowe stosowane we wszystkich opi¬ sanych metodach sa ogólnie znane i moga byc otrzy¬ mywane metodami znanymi fachowcom. 572 6 Zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzac w te¬ rapeutycznie czynne nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, dzialajac odpowiednim kwasem, takim jak kwas nieorganiczny, na przyklad chlorowcowo- dorowy, jak chlorowodorowy, bromowodorowy i podobne, siarkowy, azotowy, fosforowy i podobne lub kwas organiczny taki jak octowy, propionowy, 1-hydroksyoctowy, 1-hydroksypropionowy, 1-keto- propionowy, malonowy, bursztynowy, fumarowy, maleinowy, 1-hydroksybursztynowy, 1,2-dwuhydro- ksybursztynowy, cytrynowy, benzoesowy, 2-fenylo- etenokarboksylowy, migdalowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, 4-metylobenze- nosulfonowy, cykloheksanoamidosulfonowy, 2-hy- droksybenzoesowy, 4-amino-2-hydroksybenzoesowy i podobne. Sole mozna przeprowadzac w wolne za¬ sady przez traktowanie alkaliami.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopu¬ szczalne sole addycyjne z kwasami posiadaja wlas- ciwosci silnie przeciwanafilaktyczne i przeciwhista- minowe i jako takie sa uzyteczne w leczeniu ludzi i zwierzat. Wlasciwosci przeciwanafilaktyczne i przeciwhistaminowe tych zwiazków wyraznie wy¬ kazaly wyniki badan opisanych ponizej.Zwiazki wymienione w tablicach nie ograniczaja zakresu wynalazku gdyz podano je przykladowo ce¬ lem wykazania wlasciwosci przeciwanafilaktycz- nych i przeciwhistaminowych wszystkich zwiazków objetych ogólnym wzorem 1.A. Materialy i metody a) Dzialanie przeciwanafilaktyczne i przeciwhis¬ taminowe „in vivo" Dzialanie przeciwanafilaktyczne i przeciwhista- minowe zwiazków o wzorze 1 i ich soli badano „in ^ vivo" na swinkach morskich. Swinki morskie wa¬ zace 400-^500 g uczulono na owalbumine przez pod- podeszwowe (s.p.) wstrzykniecie 0,05 ml antyserum do lewej tylnej lapy. Zwierzeta nastepnie glodzono 40 i 24 godziny po uczuleniu podano im doustnie roz¬ twór soli (zwierzeta kontrolne) lub specjalna dawke badanego zwiazku.Histamine (w dawce 50 ng) wstrzyknieto (s.p.) w prawa tylna lape w 2 godziny po doustnym poda- 45 niu zwiazku. Srednice obu tylnych lap najpierw zmierzono przed wstrzyknieciem histaminy i po¬ nownie po 10 minutach. Zwierzetom wstrzyknieto dozylnie po 0,6 mg owalbuminy w 30 minut po wstrzyknieciu histaminy. U wszystkich zwierzat 50 kontrolnych wystapily typowe pierwsze objawy szoku anafilaktycznego (kaszel, trudnosci w oddy¬ chaniu, konwulsja) i 85% z tych zwierzat kontrol¬ nych zmarlo w ciagu 15 minut po infekcji owalbu¬ miny. Jako kryterium skutecznosci przyjeto uchro- 55 nienie przed zgonem. Otrzymane wartosci ED60, to jest dawki doustnej, która chroni przed zgonem 50% swinek morskich podano w tablicach 1—5 zamiesz¬ czonych ponizej.Sredni obrzek lapy wywolany w 10 minut po 60 wstrzyknieciu wynosil u 200 kontrolnych zwierzat jednostek (1 jednostka =0,1 mm). Reakcje po¬ nizej 10 jednostek wystepuja u mniej niz 5% zwie¬ rzat kontrolnych i sa okreslone jako skutecznosc hamowania obrzeku histaminowego u zwierzat trak- 65 towanych zwiazkami. Wielkosc dawki doustnej przy106 572 8 której efekt hamowania jest widoczny, równiez po¬ dano w tablicach 1—5. b) Dzialanie przeciwhistaminowe „in vitro".Wycinki kretnicy swinki morskiej zawieszono w 100 ml kapieli Tyrode'a w temperaturze 37,5°C, ze wstepna zawartoscia 0,75 g, przepuszczajac mie¬ szanine gazowa 95% Oz i 5% C02. Wywolane hista¬ mina (0,5 mg/litr) skurcze rejestrowano kymografi- cznie za pomoca izotonicznej dzwigni dajacej 5-kro- tne powiekszenie. Badano wzajemne oddzialywanie zwiazku (czas inkubacji 5 minut) z agonista (hista¬ mina). W ponizszych tablicach 1—5 podano skute¬ czne stezenie (w mg/l) róznych zwiazków, powodu¬ jace znaczne ^hamowanie (50%) skurczu wywolane¬ go histamina.Na podstawie powyzszych badan stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopusz¬ czalne sole sa na ogól aktywnymi srodkami przeciw- alergicznymi w dawkach od okolo 0,25 do okolo mg/kg wagi ciala przy ogólnoustrojowym poda¬ waniu zwierzetom cieplokrwistym.Ze wzgledu na przeciwanafilaktyczne i przeciw¬ histaminowe dzialanie zwiazki wedlug wynalazku moga byc przygotowywane w róznych postaciach farmakologicznych w zaleznosci od drogi podawa¬ nia. Skuteczna ilosc zwiazku o wzorze 1 w postaci zasady albo kwasowej soli addycyjnej laczy sie z farmaceutycznie dozwolonym nosnikiem, którego rodzaj zalezy od pozadanej postaci preparatu.Srodki farmaceutyczne korzystnie wytwarza sie w postaci dawek jednostkowych odpowiednich zwla¬ szcza do stosowania doustnego, doodbytniczego lub injekcji pozajelitowych. Na przyklad, przy wytwa¬ rzaniu srodków do podawania doustnego, mozna stosowac kazdy ze zwyklych srodków farmaceuty¬ cznych takich jak woda, glikole, oleje, alkohole i po¬ dobne w przypadku doustnych roztworów takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory, lub nosniki stale takie jak skrobie, cukry, kaolin, srodki sma¬ rujace, wiazace, rozkruszajace i podobne, w przy¬ padku pudrów, pigulek, kapsulek i tabletek. Z po¬ wodu latwosci stosowania, najkorzystniejsza^forma preparatów doustnych sa tabletki i kapsulki i w tym przypadku nalezy stosowac stale nosniki farmaceu¬ tyczne.Do stosowania pozajelitowego, nosniki zawieraja zazwyczaj sterylna wode, co najmniej w duzej czes¬ ci, jakkolwiek moga zawierac inne skladniki na przyklad zwiekszajace rozpuszczalnosc. Roztwory do injekcji moga na przyklad jako nosnik zawierac roztwór solanki, glukozy lub mieszanine solanki z glukoza. Zawiesiny do injekcji moga równiez za¬ wierac odpowiednie ciekle nosniki, srodki rozpra¬ szajace i podobne. Sole addycyjne z kwasami zwiaz¬ ków o wzorze 1 odpowiednio do ich zwiekszonej rozpuszczalnosci w wodzie w stosunku do odpowie¬ dniej postaci zasadowej, sa bardziej odpowiednie do wytwarzania wodnych preparatów.Jest szczególnie korzystne wytwarzanie uprzed¬ nio wymienionych srodków farmaceutycznych w jed¬ nostkach dozowania latwych do" stosowania i jed-< nolitego dozowania.Jednostki dozowania podane w opisie i zastrze¬ zeniach dotycza fizycznie odrebnych jednostek od¬ powiednich jako jednostki dozowania. Kazda jed¬ nostka zawiera okreslona ilosc zwiazku aktywnego obliczona na wywolanie pozadanego skutku leczni¬ czego w polaczeniu z pozadanym farmakologicznie nosnikiem. Przykladami takich jednostek dozowania sa tabletki (wylacznie z nacinanymi i powlekanymi tabletkami) kapsulki, pigulki, proszki dozowane, roztwory do injekcji lub zawiesiny, do podawania lyzeczka od herbaty lub lyzka stolowa i podobne i ich okreslone wielokrotnosci.Tablica 1 Zwiazki o wzorze 20 L 1 H H H H H H H H H R1 2 H —Cl H —CF8 —CH3 H H H —Cl R2 8 H H 6—Cl H H H H H H CnH2n 4 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 CH2)8 CH2)8 R6 H H H H H 2—F 4^-F H H R7 6 H H H H H H 4^-F H H Zasada lub sól 7 zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada 1/2H20 zasada zasada Histamina „in vitro" (kretnica) Skuteczne l stezenie w mg/1 8 0,01 0,01 0,02 0,02 0,01 0,02 0,02 0,005 0,01 Anafilaksja u swinek mor¬ skich Skuteczna daw¬ ka doustna w mg/kg przezy¬ lo 9 0,63 0,63 2,5 0,31 1,25 0,31 0,63 0,10 0,63 obrzek hista- mino- wy 1,25 1,25 2,5 1,25 1,25 0,16 0,63 0,31 1,25106 572 9 10 Tablica 1 ciag dalszy 1 1 H H H H H H CH2=C(CH8) C2H5—OOC— (CH2)2 C6H5—CH2 CHj-^CO— CHj—NH—CO— CH8— HOCH2— C6H5- H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H HOOC—CHji 2 —CH8 H H H 6—Cl 6—CF8 H H H H H H H 6—Cl H H H H —Cl H H H H H H H H H H H H H H H H 3 OH 6—Cl 6—CH8 7—Cl 6—Cl H H H H H H H H H H H H H H 6—Cl H H H H H H H H H H H H H H H 4 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 . (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (GH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)4 (CH2)4 (CH2)5 (CH2)5 " (CH^ —CH2— —CH (CH8)— —CH2 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 H H H H H H H H H H H H H H 4—F 4—Cl 3^-Cl 4^-F 4—F 4^-Y 2—F H 4^F H 4^-F H 4—F H 4—Cl "* H H 4—F H H H 6 H H H H H H H H H H H H H H H H H 4—F 4^-F 4—F 4—Cl H 4—F H 4-F H 4—F 2—Cl 4—Cl 4—Br 2—F 4—CH8 4—CH8 4—NOk H 7 zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada 2HC1-2H20 2HC1 zasada zasada 2HC1-H20 zasada 2HC1-1/ /2H20 zasada zasada zasada zasada zasada zasada •H20 zasada zasada 2HC1-H20 1/2 C2H5OH 2HC1-H20 2HC1-H20 zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada 1/2 H20 8 0,01 0,04 0,01 0,08 0,16 0,02 0,01 0,005 0,16 0,005 0,02 0,01 0,01 0,08 0,01 0,01 0,01 0,01 0,04 0,02 0,02 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,02 0,08 0,16 0,16 0,02 0,16 0,08 0,16 , 0,08 9 0,08 0,63 0/16 2,5 2,5 0,31 0,16 0,63 1,25 0,10 — 1,25 0,31 — 0,31 1,25 0,63 0,31 1,25 0,63 0,31 0,16 0,16 0,63 1,25 1,25 1,25 — <2,5 <2,5 <2,5 <2,5 <2,5 <2,5 <2,5 1 0,16 0,63 0,31 — 2,5 0,31 0,31 0,63 1,25 0,31 — 2,5 0,31 — 0,31 0,63 1,25 0,16 1,25 1,25 1,25 0,31 0,31 2,5 2,5 2,5 1,25 — , <2,5 <2,5 <2,5 <2,5 <2,5 <2,5 <2,5 Tablica 2 Zwiazki o wzorze 21 M 1 H C*H5- -H CH,—S— CH8 R1 2 H H H H S CnH2n 3 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)8 (CH^a (CH2)8 R6 4 H H H H H R7 H H H H H Zasada lub sól 6 zasada 3HC1-H20 zasada 3HC1-H20 zasada Histamina „in vitro" (skretnica) Skuteczne x stezenie w mg/l 7 0,005 0,16 0,0025 0,16 0,02 Anafilaksja u swinek morskich Skuteczna dawka doustna w mg/kg przezylo 8 1,25 0,08 1,25 2,5 obrzek his- taminowy 9 1,25 0,16 1,25 2,5106 572 11 12 1 1 C2H5 HS— cykloheksyl C6H5—CH2— CH2OOC—NH— CH8—CO—NH— C2H5— cykloheksyl C2H6— C5H5—CH2— CeHg— cykloheksyl H H H H H CH8 H H H H H 2 H H H H H H H —Cl ^C1 ^C1 6—Cl 6—Cl H H H H H H H H H H H 3 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)3 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)4 (CH2)4 (CH2)4 (CH2)4 (CH2)4 CH2—CH (CH8)CH2 CH2—CH (CH8)CH2 4 H H H H H H H H H H H H 4-F 2-Cl 4-Cl 4-F H H 4-F 3-C1 4-F H 4-F H H H H . H H H H H H H H H H H 4-F H H H ' H 4-F II 4-F 6 zasada zasada zasada 3HC1-H20 zasada zasada 3HC1-H20 zasada 3HC1-H20 3HC1-H2Ó zasada zasada zasada 3HC12H20 zasada zasada H20 zasada zasada zasada 3HC1-H20 1/2CH2CH OHCH8 zasada 3HC11/2H20 3HC11/2H20 7 0,08 0,01 0,16 0,16 <0,16 0,16 0,01 — 0,01 — — — (££05 0,01 0,01 0,02 0,0025 0,005 0,005 0,01 0,005 0,02 0,02 Tablica 2 ciag dalszy 8 0,63 2,5 — 2,5 2,5 2,5 0,63 — 2,5 2,5 2,5 0,31 1,25 0,08 0,16 0,16 1,25 0,08 1,25 0,31 — 0,63 9 1 1,25 2,5 — 2,5 — 2,5 2,5 — — — — 0,31 1,25 0,31 0,31 0,16 1,25 0,16 1,25 0,31 — 1,25 Tablica 3 Zwiazki o wzorze 22 Y S O Zasada lub sól 2 HCM/2H20 2 HC1 Histamina „in vitro" (kretnica) Skuteczne stezenie w mg/l 0,01 0,01 Anafilaksja u swinek morskich Skuteczna dawka doustna w mg/kg Przezylo 1,25 0,63 Obrzek histaminowy 1,25 2,5 Tablica 4 Zwiazki o wzorze 23 B wzór 24 wzór 24 wzór 24 wzór 24 wzór 24 wzór 25 CnH2n (CH2)2 (CH2)8 (CH2)4 (CH2)2 (CH2)8 (CH2)8 R6 H H H 4-F 4-F H R7 H H H 4-F 4-F H ¦ Zasada lub sól HjCl zasada zasada - HCM/2H20 HCM/2H20 zasada Histamina „in vitro" (kretnica.) Skuteczne stezenie w mg/l 0,0025 0,0025 0,005 0,0025 0,0025 0,0025 Anafilaksja u swinek morskich Skuteczna dawka doustna w mg/kg | przezylo 0,31 0,63 0,63 0,31 0,63 0,16 obrzek histaminowy 0,16 1,25 0,31 0,31 0,63 0,1613 106 572 Tablica 5 Zwiazki o wzorze 26 14 Ar1 C6H5 C6H5 4-Cl-C6H4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 Ar2 2-pirydynyl 3-pirydynyl 2,5-(CH3)2-C6H3 3-pirydynyl 3-pirydynyl 4-pirydynyl Zasada lub sól zasada zasada zasada zasada zasada zasada Histamina „in vitro" (kretnica) Skuteczne ste¬ zenie w mg/l 0,16 0,08 0,16 0,08 0,08 0,16 Anafilaksja u swinek morskich Skuteczna dawka doustna w mg/kg przezylo 1,25 <2,5 obrzek histamino- nowy 2,5 <2,5 2,5 <2,5 <2,5 Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku. Jesli nie podano inaczej, wszystkie czes¬ ci oznaczaja czesci wagowe.Przyklad I. Do mieszaniny 20 czesci chlorku glinu i 100 czesci fluorobenzenu, mieszajac ja, wkra- pla sie 20,5 czesci chlorku 2,4-dwuchlorobenzoilu, po czym mieszanine ogrzewa sie i miesza w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu minut. Mieszanine reakcyjna wylewa sie na roz¬ drobniony lód a produkt ekstrahuje l,l'-oksybise- tanem. Ekstrakt suszy sie i odparowuje uzyskujac czesci /2,4-dwuchlorofenylo//4-fluorofenylo/me- tanonu jako oleista pozostalosc.Podobnie otrzymuje sie /4-fluorofenylo//4-pirydy- nylo/metanon o temperaturze topnienia 85,5°C.Przyklad II. Do mieszaniny 23,4 czesci /4-chlo- rofenylo//2-fluorofenylo/metanonu w 280 czesciach 2-propanolu, mieszajac ja i ogrzewajac pod chlod¬ nica zwrotna, dodaje sie porcjami 3,7 czesci boro¬ wodorku sodowego, po czym miesza dalej w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna (okolo 80°C). Mie¬ szanine chlodzi sie i rozklada dodajac wode. Propa- nol-2 odparowuje sie a pozostaly produkt ekstra¬ huje trójchlorometanem. Ekstrakt suszy sie, saczy i odparowuje uzyskujac 23,6 czesci chloro-a-/2-flu- orofenylo/fenylometanolu jako pozostalosci.Podobnie otrzymuje sie: 2,4-dwuchloro- pozostalosc, a-/4-fluorofenylo/4-pirydynometanol o temperatu¬ rze topnienia 138,2°C, chlorowodorek a-/4-fluorofenylo/-3-pirydynometa- nonu o temperaturze topnienia 158,3°C i 4-metoksy-a-[3-/trójfluorometylo/fenylo]fenylome- tanol jako pozostalosc.Przyklad III. Mieszanine 22 czesci 2,4-dwu- chloro-a-/4-fluorofenylo/fenylometanolu i 240 czesci 12n roztworu kwasu solnego miesza sie w ciagu 40 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine re¬ akcyjna wylewa sie do wody z lodem a produkt eks¬ trahuje trójchlorometanem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc desty¬ luje sie uzyskujac 13,2 czesci 2,4-dwuchloro-l-[chlo- ro/4-fluorofenylo/metylo]benzenu o temperaturze wrzenia 146°C przy cisnieniu 0,15 mm.Podobnie otrzymuje sie: l-[a-chloro-a-/4-meto- ksyfenylo/metylo]-3-/trójfluorometylo/benzen jako pozostalosc i 1-[chloro-/4-metylofenylo/metylo-4-fluorobenzen jako pozostalosc.Przyklad IV. Do mieszaniny 23,6 czesci 4-chlo- ro- benzenu, mieszajac, wkrapla sie 24 czesci chlorku sulfinylu, po czym calosc ogrzewa sie i miesza w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, a nastepnie przez cala noc w tem¬ peraturze pokojowej. Benzen odparowuje sie a po¬ zostalosc destyluje uzyskujac 16,5 czesci l-chloro-4- -[a-chloro-a-/2-fluorofenylo/metylo]benzenu o tem¬ peraturze wrzenia 122—125°C przy cisnieniu 0,1 mm.Podobnie otrzymuje sie: chlorowodorek 3-[a-chloro-o.-/4-fluorofenylo/mety¬ lo]pirydyny jako oleista pozostalosc, chlorowodorek 3-[a-chloro-a-/4-chlorofenylo/mety¬ lo]pirydyny jako pozostalosc, chlorowodorek 4- [a-chloro- lo]pirydyny o temperaturze topnienia 198—200°C, l/chlorofenylometylo/-2,3-dwumetylobenzen o tem¬ peraturze wrzenia 137°C przy cisnieniu 0,7 mm, l-/chlorofenylometylo/-2,4-dwumetylobenzen o tem¬ peraturze wrzenia 137°C przy cisnieniu 0,7 mm, 2-/chlorofenylornetylo/-l,4-dwumetylobenzen o tem¬ peraturze wrzenia 136°C przy cisnieniu 0,7 mm l-/chlorofenylometylo/-2-fluorobenzen o tempera¬ turze wrzenia 108—109°C przy cisnieniu 0,4 mm. 60 Przyklad V. Mieszanine 121 czesci piperazy¬ ny, 54 czesci chlorowodorku 3-[ rofenylo/metylo]pirydyny i 315 czesci N,N-dwume- tyloformamidu miesza sie w ciagu 20 godzin w tem- 65 peraturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna odparo- 4o 45 50 55106 . wuje sie a do pozostalosci dodaje 250 czesci wody.Produkt ekstrahuje sie metylobenzenem.Faze organiczna przemywa sie woda i ekstrahuje % roztworem kwasu octowego. Kwasna faze wo¬ dna zobojetnia sie 60% roztworem wodorotlenku so- J dowego a produkt ponownie ekstrahuje metyloben¬ zenem. Ekstrakt suszy sie, saczy i odparowuje.Oleista pozostalosc przeprowadza sie w sól azotano¬ wa w etanolu. Sól odsacza sie, przemywa etanolem i 2,2'-oksybispropanem i krystalizuje w etanolu 1( otrzymujac 48 czesci trójazotanu l-[a-/4-chlorofeny- lo/-a-/3-pirydynylo/metylo]piperazyny o temperatu¬ rze topnienia 132,9°C.Podobnie otrzymuje sie: 1-[ piperazyne, 1-[ razyne o temperaturze topnienia 108,4°C, 1- [/2-chlorofenylo//3-chlorofenylo/metylo] piperazy¬ ne, szczawian (1:1) l-[/2-fluorofenylo/fenylomety- 2C lo]-piperazyny o temperaturze topnienia 195,5°C, szczawian (1:2) 1-[/4-fluorofenylo//4-metyloksyfeny¬ lo/metylo]piperazyny o temperaturze topnienia 280,1°C i dwuchlorowodorek l-[/4-nitrofenylo/feny- lometylo]piperazyny. 2a Przyklad VI. Mieszanine 21,5 czesci 4-hydro- ksy-piperydynokarboksylanu-1 etylu, 35,2 czesci bis/4-fluorofenylo/bromoetanu i 8,6 czesci weglanu potasowego miesza sie i ogrzewalna lazni olejowej w temperaturze 140°C w ciagu 3 godzin. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej i dodaje wody.Produkt ekstrahuje sie metylobenzenem. Ekstrakt przemywa sie kolejno woda, rozcienczonym roztwo- 35 rem kwasu solnego, roztworem wodoroweglanu so¬ dowego, suszy, saczy, i odparowuje. Przedgon od- destylowuje sie (temperatura wrzenia 143°C przy cisnieniu 0,5—1 mm) uzyskujac 29 czesci 4-[bis/4- -fluorofenylo/metoksy]piperydynokarboksylanu-1 40 etylu jako oleista pozostalosc.Podobnie otrzymuje sie: 4-/dwufenylometoksy/pi- perydynokarboksylan-1 etylu o temperaturze wrze¬ nia 150°C przy cisnieniu 0,4 mm.Przyklad VII. Mieszanine 29 czesci 4-[bis/4- 45 -fluorofenylo/metoksy]-piperydynokarboksylanu-l etylu, 25 czesci wodorotlenku potasowego, 1 czesc wody i 160 czesci propanolu-2 miesza sie w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje sie a do pozos- 50 talosci dodaje wody. Produkt ekstrahuje sie mety¬ lobenzenem.Ekstrakt przemywa sie kilkakrotnie woda, suszy, saczy i odparowuje.. Oleista pozostalosc przeprowa¬ dza sie w chlorowodorek w 4-metylopentanonie-2 i propanolu-2 w temperaturze pokojowej. Sól od¬ sacza sie i suszy uzyskujac 20,5 czesci (78%) chloro¬ wodorku 4- [bis/4-fluorofenylo/metoksy]piperydyny o temperaturze topnienia 161,8°C.Podobnie otrzymuje sie chlorowodorek 4-/dwufe- nylometoksy/piperydyny o temperaturze topnienia 209,8°C.Przyklad VIII. Do goracej mieszaniny 54 czes¬ ci l,3-dwuwodoro-l-/fenylometylo/-2H-benzimida- 65 16 zolonu-2, 47,25 czesci l-bromo-3-chloropropanu i 6 czesci chlorku N,N,N-trójetylobenzenometano- amoniowego, mieszajac, wkrapla sie 450 czesci 60% roztworu wodorotlenku sodowego w temperaturze 60°C, po czym miesza sie w ciagu 6 godzin w tej temperaturze.Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i wylewa do wody.Oleisty produkt ekstrahuje sie trójchlorometanem.Ekstrakt suszy sie, saczy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z 2,2'-oksybispropanu uzyskujac po wysuszeniu 42 czesci (58%) l-/3-chloropropylo/-l,3- -dwuwodoro-3-/fenylometylo/-2H-benzimidazolonu- -2.Podobnie otrzymuje sie zwiazki o wzorze 27 (ta¬ blica 6).Tablica 6 Zwiazki o wzorze 27 L CH2=C(CH8) CH2=C(CH8) CeH CH2= C(CH8) CH2=C(CH3) CH2=C(CH8) ^ R1 -CH8 6-CH8 -Cl H H H n 3 3 3 4 6 Tempera¬ tura wrzenia 140°C/0,015 mm 140°C/0,02 mm — — — — Przyklad IX. Postepujac jak w przykladzie VIII i stosujac równowazne ilosci odpowiedniego 1H benzimidazolu jako produktu wyjsciowego otrzy¬ muje sie jako produkt zwiazki o wzorze 28 (tabli¬ ca 7).Tablica 7 Zwiazki o wzorze 28 M CH* cykloheksyl C2H5 H ¦'C.H.CH8 CnH2n (CHj), (CH,), (CH2)S CH2-CH(CH,)-CH2 (CH,), _ (CH£)4 Przyklad X. Mieszanine 20 czesci 3-[/2-amino- -4-chlorofenylo/amino]-propanolu-l, 50 czesci kwasu octowego i 150 czesci 4n roztworu kwasu solnego miesza sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy. Mieszanine reakcyjna chlo¬ dzi sie i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie a roztwór zobojetnia wodorotlenkiem amo¬ nowym. Produkt ekstrahuje sie trójchlorometanem.Ekstrakt suszy sie, saczy i odparowuje. Pozostalosc106 572 17 18 krystalizuje sie z mieszaniny 4-metylo-pentanonu-2 i 2,2'-oksybispropanu uzyskujac 6,5 czesci (28%) 5- -chloro-2-metylo-l-H-benzimidazolo-propanolu-1.Podobnie otrzymuje sie 5-chloro-2-etylo-lH-ben- zimidazolo-propanol-1 w reakcji 3-[/2-aimino-4-chlo- rofenylo/-amino]-propanolu-l z kwasem propiono- wym.Przyklad XI. Do mieszaniny 30 czesci 3-[/2- -amino-4-chlorofenylo/amino]-propanolu-l i 0,1 czes¬ ci kwasu 4-metylobenzenosulfonowego w 405 czes¬ ciach metylobenzenu, mieszajac w temperaturze wrzeniaQd chlodnica zwrotna (z oddzielaczem wo¬ dy), wkrapla sie roztwór 34 czesci aldehydu cyklo- heksylomrówkowego w 45 czesciach metylobenzenu, po czym miesza w ciagu godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna z oddzielaczem wo¬ dy. Metylobenzen usuwa sie przez odparowanie pod próznia, a pozostalosc rozciera sie z 2,2'-oksybispro- panem. Produkt odsacza sie i suszy uzyskujac 16,5 czesci (38%) 5-chloro-2-cykloheksylo-lH-benzimi- dazolo^propanolu-1 o temperaturze topnienia 95°C.Przyklad XII. Mieszanine 30 czesci 3-[/2-ami- no-4-chlorofenylo/amino]-propanolu-l, 44,8^ czesci a-hydroksybenzenoetanosulfonianu sodowego i 120 czesci etanolu miesza sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotfia w ciagu 30 minut. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie, a pozostalosc przenosi do wody. Oleisty produkt ekstrahuje sie trójchlorome- tanem. Ekstrakt suszy sie i odparowuje uzyskujac 45 czesci (100%) 5-chloro-2-/fenylometylo/-lH-ben- zimidazolo-propanolu-1 jako pozostalosc.Podobnie otrzymuje sie 6-chloro-2-cykloheksylo- -lH-benzimidazolo-propanol-1 9 temperaturze top¬ nienia 120,1°C w reakcji 3-[/2-amino-5-chlorofenylo/ /amino]-propanolu-1 z a-hydroksycykloheksanome- tanosulfonianem sodowym.Przyklad XIII. Do mieszaniny 93 czesci 3-/2- -aminofenylo/amino-propanolu-1, 45,5 czesci wodo¬ rotlenku potasowego i 600 czesci 85% roztworu eta¬ nolu w wodzie, mieszajac, wkrapla sie 60,8 czesci dwusiarczku wegla, po czym miesza w ciagu 6 go¬ dzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Mieszanine reakcyjna odparowuje sie a pozostalosc przenosi do 1500 czesci wody. Calosc saczy sie a prze¬ sacz zakwasza kwasem octowym. Oleisty produkt zestala sie. Odsacza sie go, przemywa woda i suszy uzyskujac 92 czesci (78,9%) 2-merkapto-lH-benzimi- dazolo-propanolu-1 o temperaturze topnienia 110°C.Mieszanine 20,8 czesci 2-merkapto-lH^benzimida- zolo-propanolu-1, 15,62 czesci jodometanu i 120 czes¬ ci metanolu miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie a pozostalosc rozpuszcza w 500 czesciach wody.Roztwór saczy sie a przesacz zobojetnia stalym wodorotlenkiem potasowym. Oleisty produkt eksta- huje sie trójchlorometanem. Ekstrakt suszy sie, sa¬ czy i odparowuje uzyskujac 19 czesci (85,5%) 2-/me- tylotio/-lH-benzimidazolo-propanolu-l jako pozos¬ talosc.Do mieszaniny 19 czesci 2-/metylotio/-lH-benzimi- dazolo-propanolu-1, 15,2 czesci N,N-dwuetyloetyno- aminy i 195 czesci dwuchlorometanu, mieszajac, wkrapla sie 11,5 czesci chlorku metanosulfonylu, po 60 czym miesza sie w ciagu godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu do¬ daje sie wody i rozdziela warstwy.Faze organiczna suszy sie, saczy i odparowuje uzyskujac 19 czesci metanosulfonianu 3-[2/metylo- tio/-lH-benzimidazoilo-l]propylu jako oleista pozo¬ stalosc.P r z yk l a d XIV. Mieszanine 30 czesci lH-benzi- midazoli, 49 czesci 2-/4-chlorobutoksy/-czterowodo- ro-2H-piranu, 21 czesci wodorotlenku potasowego i 200 czesci etanolu miesza sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy. Mieszani¬ ne reakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej, saczy a przesacz odparowuje. Pozostalosc miesza sie z woda i zakwasza rozcienczonym roztworem kwasu solnego.Calosc miesza sie i ogrzewa w ciagu 30 minut na lazni wodnej. Po ochlodzeniu do temperatury poko¬ jowej produkt ekstrahuje sie metylobenzenem. Faze wodna oddziela sie i zobojetnia wodorotlenkiem amonowym. Produkt ekstrahuje sie dwuchlorometa- nem. Ekstrakt suszy sie, saczy i odparowuje uzysku¬ jac 50 czesci lH-benzimidazolo-butanolu-1 jako ole¬ ista pozostalosc.Przyklad XV. Do mieszaniny 5 czesci 4-chlo- ro-l,3-dwuwodoro-3-/3-hydroksypropylo/-2H-ben- zimidazolonu-2 i 75 czesci trójchlorometanu, mie¬ szajac, wkrapla sie 8 czesci chlorku sulfinylu, po czym miesza w ciagu 3 godzin w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i odparowuje.Pozostalosc miesza sie z niewielka iloscia 4-mety- lo-2^pentanonu. Produkt odsacza sie i suszy uzys¬ kujac 3,5 czesci 3-chloro-3-/3-chloropropylo/-l,3- -dwuwodoro-2H-benzimidazolonu-2.W podobny sposób otrzymuje sie l-/chloro-alkilo/- -lH-benzimidazole o wzorze 29 (tablica 8).' Tablica 8 Zwiazki o wzorze 29 M C5H5-CH2 CH8 C2H5 cykloheksyl CjH5-CH2 cykloheksyl C2H5 H n 3 3 3 3 3 3 2 4 R1 5hC1 -Cl -Cl -Cl H 6-Cl H H Zasada lub sól zasada zasada zasada HCI zasada HCI zasada zasada Tempera¬ tura topnienia ¦— — — 211,7°C 112°C 227,5°C J — — Przyklad XVI. Mieszanine 113,2 czesci 1,2,4- trójchloro-5-nitrobenzenu, 75 czesci 3-amino-propa- nolu-1, 0,2 czesci jodku potasowego i 200 czesci bu¬ tanolu miesza sie pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy. Butanol odparowuje sie pod próznia, a do po¬ zostalosci dodaje wody. Produkt ekstrahuje sie 4- -metylo-pentanonem-2. Ekstrakt przemywa sie kil¬ kakrotnie woda, suszy, saczy i odparowuje.106 572 19 20 Oleista pozostalosc oczyszcza sie na kolumnie chromatograficznej z zelem krzemionkowym stosu¬ jac jako eluent mieszanine trójchlorometanu i 5% metanolu. Czyste frakcje zbiera sie i odparowuje eluent. Pozostalosc rozciera sie z 2,2"-oksybispropa- n«m. Produkt odsacza sie i krystalizuje z mieszani¬ ny 2,2'-oksybispropanu i propanolu-2 uzyskujac 31,7 czesci 3-[/4,5-dwuchloro-2-nitrofenylo/amino]-propa- nolu-1 o temperaturze topnienia 97°C.Podobnie otrzymuje sie 3-{[2-nitro-4-/trójfluóro- metylo/fenylo]amino}-propanol-1 i 2-{[2-nitro-4- -/trójfluorometylo/fenylo]amino etanol.Przyklad XVII. Do mieszaniny 39,2 czesci 3-/2- -nitrofenylo/amino-propanolu-1 i 225 czesci trój- chlorometanu, mieszajac, wkrapla sie 35,7 czesci chlorku sulfinylu (reakcja egzotermiczna: temperatu¬ ra wzrasta do 45°C), po czym miesza w ciagu 6 go¬ dzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie uzyskujac 43 czesci (100%) N-/3-chloropropylo/-2-nitrofenylo- aminy jako pozostalosc.Podobnie otrzymuje sie: N-/3-chloropropylo/-2-nitro-4-/trójfluorometylo/ /fenyloamine, 4,5-dwuchloro-N-/3-chloropropylo/-2-nitrofenylo- amine o temperaturze topnienia 78°C i N-/3-chloropropylo/-2-nitro-4-/trójfluorometylo/fe- nyloamine, Przyklad XVIII. Mieszanine 21,5 czesci N-/3- -chloropropylo/-2-nitrofenyloaminy, 22,68 czesci 1- -/dwufenylometylo/-piperazyny, 20 czesci N,N-dwu- etyloetanoaminy i 180 czesci N,N-dwumetyloaceta- midu miesza sie i ogrzewa w ciagu 6 godzin w tem¬ peraturze 100°C.Mieszanine reakcyjna odparowuje sie, a pozosta¬ losc przenosi do wody. Oleisty produkt ekstrahuje sie trójchlorometanem. Ekstrakt suszy sie, saczy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z miesza¬ niny propanolu-2, etanolu i' z^-oksybispropanu.Produkt odsacza sie i suszy uzyskujac 15,5 czesci (36,9%) chlorowodorku 4-/dwufenylometylo/-N-/2- -nitrofenylo/-l-piperazynopropyloaminy o tempera¬ turze topnienia 228°C.Podobnie otrzymuje sie: N-/4,5-dwuchloro-2-nitrofenylo/-4-/dwufenylomety- lo/-l-piperazynopropyloamine jako pozostalosc, 4-/dwufenylometylo/-N-[2-nitro-4-/trójfluoromety- 40 lo/-fenylo]-l-piperazynopropyloamine o temperatu¬ rze topnienia 113,7°C i 4-/dwufenylometylo/-N-[2-nitro-4-/trójfluoromety¬ lo/fenylo]-1-piperazynoetyloamine o temperaturze topnienia 152,1°C.Przyklad XIX. Mieszanine 15 czesci chlorowo¬ dorku 4-/dwufenylometylo/-N-/2-nitrofenylo/-l-pi- perazynopropyloaminy w 160 czesciach metanolu uwodornia sie pod normalnym cisnieniem w tsmpe- raturze pokojowej w obecnosci 5 czesci niklu Raneya jako katalizatora. Po pobraniu obliczonej ilosci wo¬ doru, katalizator odsacza sie a przesacz odparowuje.Stala pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny pro¬ panolu-2 i 2,2'-oksybis propanu. Produkt odsacza sie i suszy uzyskujac 12 czesci (78,9%) chlorowo¬ dorku N-/2-aminofenylo/-4-/dwufenylometylo/-l-pi- perazynopropyloaminy o temperaturze topnienia 223,1°C.Podobnie otrzymuje sie: 4,5-dwuchloro-N1^3-[4-dwufenylometylo/-l-pipera- zynylo]-propylo}-benzenodwuamine-l,2 jako oleista pozostalosc, N1- {3-[4-/dwufenylornetylo/-l-piperazynylo]propy- lo}4-/trójfluorometylo/-benzenodwuamine-l,2 i N1^{2-[4-/dwufenylometylo/-l-piperazynylo]etylo}- 4-/trójfluorometylo/-benzenodwuamine-l,2 jako ole¬ ista pozostalosc.Przyklad XX. Mieszanine 5,3 czesci l-/3-chlo- ropropylo/-l,3-dwuwodoro-2H-benzimidazolonu-2, czesci l-/dwufenylometylo/piperazyny, 6,4 czesci weglanu sodowego i 200 czesci 4-metylo-pentanonu- -2 miesza sie w ciagu nocy w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna z oddzielaczem wody. Po ochlodzeniu dodaje sie wody i rozdziela warstwy.Warstwe 4-me,tylo-pentanonu-2 suszy sie, saczy i odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie na kolum¬ nie chromatograficznej z zelem krzemionkowym stosujac jako eluent mieszanine trójchlorometanu i 5% metanolu. Czyste frakcje zbiera sie i odparo¬ wuje eluent. Oleista pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny 2,2'-oksybispropanu i malej ilosci pro¬ panolu-2. Produkt odsacza sie i suszy uzyskujac 2 czesci (23%) l-{3-[4-/dwufenylometylo/-l-piperazy- nylo] propylo}^l,3-dwuwodoro-2H-benzimidazolo- nu-2 o temperaturze topnienia 153,6°C.W podobny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki (tablica 9) w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem po potraktowaniu wolnej za¬ sady odpowiednim kwasem.L 1 H H H H H H R1 2 -Cl 6-Cl • H H -CH, H CnHfcn 3 (CH2)8 (CH2)8 (CH*), (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 Tablica 9 Zwiazki 0 wzorze 30 Ar1 4 CeH5 C6H5 4-F-C6H4 C6H6 CeHg C6Hs Ar2 CeHfi C«H5 4-F-C6H4 4-F-C6H4 CeH* CgHs Zasada lub sól 6 zasada zasada zasada 1/2H20 zasada zasada zasada Temperatura topnienia w °G 7 175 206,1 132 172,4 214,6 218106 572 21 22 Tablica 9 ciag dalszy 1 1 H H H H H H H H H C6H5-CH2 1 H 1 H H H H H H CA H . 2 H H H -Cl 6-C1 H 6-C1 -Cl H H H H H H H H 7-C1 -Cl H 3 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)4 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)4 (CH2)S (CH2)4 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)4 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 4 CeH5 CA 4-Cl-C6H4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 CeH5 C6H5 C6H6 CeH* CeH5 4-F-C6H4 CeH5 4-OCH8-C6H4 Ce^ 4-F-C6H4 C«H6 'CA CeH6 CeH5 _ 4-F-CA 4-Cl-CoH4 2-F-C6H4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 CA C6H5 CeH5 CeH5 CeH5 4-F-C6H4 4-N02-C6H4 4-F-C6H4 4-Br-CeH4 2-F-C6H4 3-C^-CA CA CA CA 6 zasada zasada zasada zasada zasada H20 zasada zasada zasada zasada 1/2H20 2HC1 2HC1-H20 zasada zasada zasada 2HC1-Ht0 zasada zasada 2HC11/2H20 zasada • H20 7 1 153,6 180,2 136 205,8 132,9 196,6 204,1 203,6 197,8 199,6 184,4 103,6 157,4 189,7 172,9 112,7 196,9 184,2 156,6 Przyklad XXI. W analogiczny sposób jak w przykladzie XX otrzymuje sie nastepujace zwiaz¬ ki: 1- [3-{4- [bis/4-fluorofenylo/metylo] -1-piperazyny- lo}propylo]-1,3-dwuwodoro-2H-benzimidazolon-2 o temperaturze topnienia 197,3°C przez -reakcje me- tanosulfonianu 1,3-dwuwodoro-l-/3-hydroksypropy- lo/-2H-benzimidazolonu-2 z l-[bis/4-fluorofenylo/me¬ tylo]piperazyna, wodzian dwuchlorowodorku l-{3- -[4-/dwufenylometylo/-l-piperazynylo]propylo}-l,3- -dwuwodoro-3-metylo-2H-benzimidazolon-2 o tem¬ peraturze topnienia 201,8°C przez reakcje lj3-dwu- wodoro-l-/3-jodopropylo/-3Tmetylo-2H-benzimida- zolonu-2 z l-/dwufenylometylo/piperazyna, pólwodzian dwuchlorowodorku 3-{3-[4-/dwufenylo- metyloM-piperazynylo]propylo} -2/3H/-benzotiozo- lonu o temperaturze topnienia 186,1°C przez reak¬ cje 3-/3-bromopropylo/-2/3H/-benzotiazolonu z 1- -/dwufenylometylo/piperazyna i dwuchlorowodorek 3-{3-[4-/dwufenylometylo/-l-pi- 40 45 perazynylo]propylo}-2/3H/-benzotiozolonu o tem¬ peraturze topnienia 212,4°C przez reakcje 3-/3-chlo- ropropylo/-2/3H/-benzoksazolonu z l-/dwufenylo- metylo/piperazyna.Przyklad XXII. Do roztworu 76 czesci l-{3- -[4-/dwufenylometylo/-l-piperazynylo]propylo} -1,3- dwuwodoro-3-A-metyloetenylo/-2H-benzimidazolo- nu-2 w 280 czesciach etanolu, mieszajac, dodaje sie 120 czesci roztworu kwasu solnego i 250 czesci wo¬ dy. Calosc miesza sie w ciagu 30 minut w tempe¬ raturze pokojowej. Po ochlodzeniu w kapieli lodo¬ wej produkt wytraca sie. Odsacza sie go, przemywa propanonem-2 i 2,2'-oksybispropanem i suszy uzys¬ kujac 43 czesci (55%) wodzianu dwuchlorowodorku 1- {3-[4-/dwufenylometyloM-piperazynylo]propylo}- -l,3-dwuwodoro-2H-benzimidazolonu-2 o tempera¬ turze topnienia 237,5°C.Podobnie otrzymuje sie zwiazki o wzorze 31 (ta¬ blica 10).Tablica 10 Zwiazki o wzorze 31 R1 H H H H -CH8 6-CH8 H CnH^n (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 (CH2)8 CH8-CH(CH8)-CH2 Ar1 3-pirydynyl 4-pirydynyl 4-Cl-C6H4 CA ca CA 4-F-CeH4 Ar* 4-C1-CA 4-F-C«H4 4-OCH8-CeH4 2-F-CA CeH5 . CA 4-F-CeH4 Temperatura topnienia w °C 160,2 183,2 199,3 157/F 178,3 195,7 176 /106 572 24 Przyklad XXIII. Mieszanine 4,9 czesci 1-/3- -chloropropylo/-lH-benzimidazolu, 5,76 czesci l-[bis/ /4-fluorofenylo/metylo]piperazyny, 5,3 czesci wegla¬ nu sodowego, 0,1 czesci jodku potasowego i 200 czesci 4-metylo-pentanonu-2 miesza sie w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna z oddziela¬ czem wody w ciagu 20 godzin. Mieszanine reakcyj¬ na chlodzi sie, dodaje wody i rozdziela warstwy.Faze organiczna suszy sie, saczy i odparowuje.Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny 4-metylo- -pentanonu-2 i 2,2'-oksybispropanu. Produkt odsa¬ cza sie i suszy, uzyskujac 5,5 czesci (59,3%) wodzia- nu 1- [3{4-[bis/4-fluorofenylo/metylo]-1-piperazyny- lo}propylo]-lH-benzimidazolonu o temperaturze top¬ nienia 108,4°C.Podobnie otrzymuje sie zwiazki o wzorze 32 (ta¬ blica 11).Przyklad XXIV. Postepujac jak w przykladzie XXV otrzymuje sie wodzian trójchlorowodorku 1- - {3-[4-/dwufenylometyloM-piperazynylo] propylo}- -2-/metylotio/-lH-benzimidazolu o temperaturze top¬ nienia 203,4°C przez reakcje metanosulfonianu 3-[2- -/metylotio/-lH-benzimidazolilo-l]propylu z l-/dwu- fenylometylo/piperazyna.Przyklad XXV. Mieszanine 4,8 czesci 1-/3- -chloropropylo/-l,3-dwuwodoro-2H-benzimidazolo- nu-2, 6,1 czesci chlorowodorku 4-/dwufenylometylo- ksy/piperydyny, 7,5 czesci weglanu sodowego i 200 czesci 4-metylo-pentanonu-2 miesza sie w ciagu nocy w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na z oddzielaczem wody. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i dodaje wody. Warstwy rozdziela sie, faze 4-metylopentanonu-2 suszy, odsacza i ^odparo- wuje.Oleista pozostalosc oczyszcza sie na kolumnie chro¬ matograficznej z zelem krzemionkowym stosujac jako eluent mieszanine trójchlorometanu i 5% me¬ tanolu. Czyste frakcje zbiera sie i odparowuje elu¬ ent. Pozostalosc krystalizuje sie z 4-metylopentano- nu-2 uzyskujac 4,2 czesci (48%) l-{3-[4-/dwufenylo- metoksy/-l-piperydynylo]propylo}-l,3-dwuwodoro- -2H-benzimidazolonu-2 o temperaturze topnienia 149,2°C .Podobnie otrzymuje sie zwiazki o wzorze 33 (ta¬ blica 12).M H H CA CA CA CA CjHj-CHj CgHg-CHj H H H H H H H H CH, CHf CH, CA cA ca cyklohekjyl cyklohekgyl cykloheksyl H ; R1 H H H -Cl H -Cl H -Cl H H ff H H H H H H -Cl H H H -Cl fi -Cl] 6-Cl H Tablica 11 Zwiazki 0 wzorze 32 CnH2n (CH,), (CH,), (CH,), fCHJ, (CH,), (CH,), (CH,), (CH,), (CH,), (CH,), (CH,), (CH,)4 (CH,)4 (CH,)4 CH,-CH(CH,)-CH, CH,-CH(CH^-CH, . (CH,), (CH,), (CH^ (CH,), (CH,), (CH,), (CH,), (CH,), (CH,), | Ar1 CA C6H5 CA CA CA ca CeH5 CA CA CA CA CA CA 4-F-CA CA 4-F-CA CA CA CA CA CA CA CA CA CA CA Ar* CA 3-Cl-CA CA CA C(A CA CgH5 CA CA 4-F-CA 4-Cl-C6H4 CA 4-F-CA 4-F-CA CA 4-F-CA C6H5 CA CA CA CA CA CA CA CA 3C1-CA Zasada lub sól zasada 3HC1-H20 l/2CH8-CHOH-CH8 zasada zasada 3HC1-H20 zasada 3HC1-3H,0 3HC1-H20 zasada zasada zasada zasada zasada zasada 3HC11/2H20 3HC11/2H20 zasada 3HC1H20 zasada 3HC1H20 3HC1H20 3HC1H20 zasada zasada zasada 3HC1-2H20 Tempera¬ tura top¬ nienia w °C 192,3 191,1 130,5 143,9 198,3 127,8 179,9 198,2 132,3 102,5 90,8 106 114,9 86,3 237,3 223,4 121,2 226,4 118,7 208,5 224,4 233,1 106,5 114,9 173,6 182,925 106 572 Tablica 12 Zwiazki o wzorze 33 B j wzór 24 j wzór 24 j wzór 24 wzór 24 -wzór 25 n 2 3 2 4 3 Ar1 C6H5 4-F-C6H4 4-F-C6H4 CeH5 C6H5 Ar2 CeH5 4-F-C6H4 4-F-C6H4 C6H5 C6H5 Zasada lub sól * HC1 HC11/2H20 HC11/2H20 zasada zasada • Temperatura topnienia w ° C 253,1 167,2 251,4 152 110,2 PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.
PL1977197130A 1976-04-02 1977-04-01 Sposob wytwarzania nowych pochodnych piperazyny i piperydyny PL106572B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67291976A 1976-04-02 1976-04-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL197130A1 PL197130A1 (pl) 1978-05-22
PL106572B1 true PL106572B1 (pl) 1979-12-31

Family

ID=24700569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1977197130A PL106572B1 (pl) 1976-04-02 1977-04-01 Sposob wytwarzania nowych pochodnych piperazyny i piperydyny

Country Status (5)

Country Link
JP (1) JPS615068A (pl)
BE (1) BE852405A (pl)
HK (1) HK9082A (pl)
PL (1) PL106572B1 (pl)
ZA (1) ZA772000B (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58200977A (ja) * 1982-05-18 1983-11-22 株式会社東芝 ガスケツト
US6146967A (en) 1997-08-20 2000-11-14 Micron Technology, Inc. Selective deposition of amorphous silicon film seeded in a chlorine gas and a hydride gas ambient when forming a stacked capacitor with HSG

Also Published As

Publication number Publication date
BE852405A (nl) 1977-09-14
JPS615068A (ja) 1986-01-10
JPS6230990B2 (pl) 1987-07-06
ZA772000B (en) 1978-11-29
HK9082A (en) 1982-03-05
PL197130A1 (pl) 1978-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4200641A (en) 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives
FI111460B (fi) Menetelmä 5-HT1A- ja 5-HT2-antagonististen bentsimidatsolonijohdannaisten valmistamiseksi
DE69008366T2 (de) 2-Aminopyrimidinon-Derivate.
RU2088582C1 (ru) Производные арил-(или гетероарил)- пиперазинилалкилазолов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
AU669160B2 (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
FI82039C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-benzisotiazol-3-ylpiperazinderivat.
CA2206754C (en) Benzimidazole derivatives with antihistaminic activity
Almasirad et al. Synthesis, Anticonvulsant and Muscle Relaxant Activities of Substituted 1, 3, 4-oxadiazole, 1, 3, 4-thiadiazole and 1, 2, 4-triazole.
US6699866B2 (en) Thiazole and other heterocyclic ligands for mammalian dopamine, muscarinic and serotonin receptors and transporters, and methods of use thereof
DK173674B1 (da) Anti-allergiske præparater indeholdende N-heterocyclyl-4-piperidinaminer, N-heterocyclyl-4-piperidinaminer til brug som antiallergikum og hidtil ukendte N-heterocyclyl-4-piperidinaminer samt fremgangsmåde til fremstilling deraf
NZ189978A (en) N-(1-substitutedpiperid-4-yl) (benzimidazol or imidazo(4,5-b)pyrid)-2-ylamines
US4179505A (en) 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives
NZ192551A (en) (1-piperidinyl-alkyl)-quinazolines and anticongestive compositions containing such
IE904721A1 (en) Heterocyclic derivatives, process for their preparation and their therapeutic use
CA1097646A (en) Piperazine and piperidine derivatives
PL136680B1 (en) Process for preparing novel derivatives of pyrimidin-5-one
US4250176A (en) Piperazine derivatives
US4243806A (en) 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives
IE921919A1 (en) IMIDAZO [ 1,2-a ] ( PYRROLO, THIENO OR FURANO) [ 3,2-d]¹AZEPINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
US6133268A (en) 1,4-disubstituted piperazines
PL106572B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych piperazyny i piperydyny
US4377578A (en) Piperazine derivatives
CH672787A5 (pl)
Collins et al. 3-(1-Piperazinyl)-4, 5-dihydro-1H-benzo [g] indazoles: high affinity ligands for the human dopamine D4 receptor with improved selectivity over ion channels
New et al. Atypical antipsychotic agents: patterns of activity in a series of 3-substituted 2-pyridinyl-1-piperazine derivatives