JPS615079A - エブルナン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、新規なエブルナン誘導体、その製造方法、
及びこれを含んで成る医薬組成物に関する。さらに詳し
くは、この発明は次の式（Ｉ）、Ｒ′ （式中、Ｒ１は炭素原子１〜６個を有するアルキル基で
ある、） で表される新規なラセミ体又は光学活性１４−ヒドロキ
シイミノ−エブルナン誘導体、及びその酸付加塩に関す
る。

以下余白 この発明の他の観点に従えば、次の式（ｎ）、ス□ （式中、Ｒ１は前記の意味を有し、そしてＲ２は水素又
は炭素原子１〜６個を有するアルキルである。）で表さ
れるラセミ体又は光学活性（ヒトもしくは酸付加塩をア
ルカリ性媒体中で酸化し、そして所望により、得られた
化合物を酸で処理しそして／又はこれを分離（ｒｅｓｏ
ｌｖｅ）ことによる式（Ｉ）の化合物の製造方法が提供
される。

この発明の方法に従って式（Ｉ）のラセミ体化合物及び
光学活性化合物の両者を製造することができ、そして式
中３−位の水素及び１６−位のＲ１置換基は（α、α）
、（β、β）、（α、β）、又は（β、α）配置をとる
ことができる。式（Ｉ）の化合物の立体異性及び幾何異
性、並びにそれらの光学活性は式（ＩＩ）の出発化合物
の対応する性質に依存し、そしてこれらの性質は出発化
合物から式（Ｉ）の生成物に変化することなく伝えられ
る。例えば、式（ＩＩ）のラセミ体化合物を出発物質と
して使用すれば式（Ｉ）のラセミ体化合物が得られ、他
方式（Ｕ）の光学活性化合物から出発すれば式（Ｉ）の
光学活性化合物が得られる。さらに、式（ｎ）の出発化
合物において３−位の水素及び１６−位のＲ１置換基が
（α、α）、（β。

β）、（α、β）及び（β、α）配置を有する場合、こ
れらから生成した最終生成物中で対応する原子及び基は
それぞれ同じ配置を有するであろう。

弐（’Ｉ　）のラセミ体及び光学活性化合物は新規であ
り、そして医薬として活性であり、そして特に顕著なＣ
Ｎ５−活性を有する。この発明の他の観点に従えば、活
性酸物としての前記の式（Ｉ）の化合物又はその生理的
に適合性の酸付加塩の少なくとも１つを医薬担体又は賦
形剤と共に含んで成る医薬組成物が提供される。

式（Ｉ）の化合物はさらに、エブルナン骨格を有する他
の医薬として活性な化合物、例えばエブルナモニンの製
造において価値ある中間体である。

上記の式において、炭素原子１〜６個を有するアルキル
基としてのＲ１及びＲ２は任意の直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜
６アルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、
ｔｅｒ　ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル
基、ｎ−ヘキシル基又はイソヘキシル基である。出発化
合物の金属塩として、例えばアルカリ金属塩、例えばリ
チウム塩、カリウム塩もしくはナトリウム塩、又はアル
カリ土類金属塩、例えばカルシウム塩、もしくはマグネ
シウム塩等を使用することができる。

出発物質の酸付加塩として、例えば次の酸と共に形成さ
れる塩を使用することができる。すなわち、無機酸、例
えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸及び臭化水素酸、硫
酸、燐酸、過ハロゲン酸、例えば過塩素酸等との塩を使
用することができる。

また、有機酸、例えば蟻酸、酢酸、ブロビメ゛ン酸、グ
リコール酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマ
ル酸、コハク酸、酒石酸、アスコルビン酸、クエン酸、
リンゴ酸、サリチル酸、乳酸、桂皮酸、安息香酸、フェ
ニル酢酸、ｐ−アミノ安后、香酸、ｐ−ヒドロキシ安息
香酸、ｐ−アミフサ１ノチル酸等、脂環族スルホン酸、
例えばシクロへキシルスルホン酸；アリールスルホン酸
、例、ｔ　＆ｆ　Ｐ−トルエンスルホン酸、ナフテンス
ルホン酸、スルファニル酸等；アミノ酸、例えばアス）
＜ラギン酸、グルタミン酸、Ｎ−ア七チルアスノ動キン
酸、Ｎ−アセチルグルタル酸等との塩を使用することが
できる。

式（ＩＩ）の出発物質は、例えばベルギー特許明細書ｍ
８９３，４９２に従って、ラセミ体又は光学活性へキサ
ヒドロインドロ（２，３−ａ）キノリジンの還元及びニ
ドロゼ−ジョン（ｎｉ　ｔｒｏｚａｔｉｏｎ）　Ｌこよ
り製造することができる。

この発明の酸化は、例えば、酸素、ある６１番よ酸素含
有不活性ガス混合物、例えば空気、又は酸素と窒素、貴
ガス、例えばアルゴン、ネオンもしくはヘリウムとの混
合物を反応混合物に通すことにより行うことができる。

この方法に代えて、化学酸化剤を用いることができる。

化学酸化剤には、例えば過酸化水素、有機又は無機過酸
化物、例えばクモルバーオキシド（ｃｏｕｍｏｌ　ｐｅ
ｒｏｘｉｄｅ）　−、過酸・過硫酸塩等が含まれる。所
望により、これらの退化合物を酸素、空気、又は他の酸
素自存不活性ガス混合物と同時に使用することができる
。所望により、この発明の方法においては、可変原子価
を有する重金属、例えば、銅、鉄、マンガン、コｉ＜ル
ト、クロム、タングステン、ドナジウム、銀等を、有機
又は無機酸との塩、水酸化物、酸化物又は錯体、例えば
１コンプレクソン（Ｃｏｍｐｌｅχｏｎ）　　″（エヂ
レンジアミン四酢酸）の形で触媒トＬ／７使用すること
ができる。酸化を空気、酸素含有不活性ガス混合物、又
は無機もしくは有１ａ過酸を用し）で実施する場合、触
媒は好ましくは１０−１〜１０−３モル当量の量におい
て使用する。しかながら、これらの重金属を単独で使用
する場合、これらは少なくとも等モル量において使用す
べきである。酸化を空気、酸素含を不活性ガス混合物、
又は過酸を用いて行う場合、重金属化合物に加えζ、触
媒としてさらに酸化還元過程に関与する他の有機物質、
例えばヒドロキノン、ピロカテキン等を使用することが
できる。これらの化合物の量は触媒的量を超えることが
できる。この方法の具体例に従えば、酸化を、触媒量の
重金属化合物の存在下で退化合物を用いて行う。この発
明の方法においては、退化合物のほかに、次亜ハロゲン
酸アルカリ金属塩、例えば次亜塩素酸ナトリウムを酸化
剤として使用することができる。

この発明の酸化工程において、塩基性媒体として、例え
ばアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物
を、好ましくは水中溶液、又は水混和性溶剤と水との混
合物中の溶液として使用することができる。水混和性溶
剤として、例えばプロトン性溶剤、例えば−又は多官能
価アルコール、グリコール又はグリコールエーテル、例
えばエチレンクリコール、ジエチレングリコール、ジエ
チレングリコールモノアルキルエーテル、あるいは二極
性非プロトン性溶剤、例えばケトン、例えばアセトン、
メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ア七ト二トリ
ルを使用することができる。塩基は好ましくはｐＨを１
０〜１４に調整する量において使用する。

この発明の方法は、６０℃〜１５０℃、好ましくは９０
℃〜１１０℃の温度において行う。

圧力は一般に１〜１０気圧の間であるが、好ましくは大
気圧のもとて反応を行う。

反応時間は使用する酸化剤、触媒、温度、及び圧力の関
数であり、そして好ましくは５分間〜４時間である。こ
の時間の間に反応はほとんど定量的に行われ、そして生
成物は結晶の形で沈澱し、これを反応混合物から分離す
るのは容易である。

この発明の方法の好ましい態様によれば、式（ＩＩ）の
ラセミ体又は光学活性化合物、あるいはその金属塩又は
酸付加塩を５倍モル量の水酸化すトリウム水溶液と混合
し、そしてこの混合物に９０℃〜１００℃にて空気を通
す。この混合物にはさらに触媒量の重金属塩を含有せし
める。

この発明の方法により製造される生成物は高純度で得ら
れる。純度、すなわち生成物の活性成分含量は高圧液体
クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により制御される。純度
は一般に９１〜９７％である。

上記の方法により製造された式（Ｉ）の化合物は、所望
により、例えばプロトン性溶剤又は非プロトン性二極性
溶剤を用いる再結晶化によりさらに精製することができ
る。適当な溶剤には環状エーテル、例えばジオキサン又
はテトラヒドロフランが含まれる。

式（Ｉ）の新規化合物の構造はＮＭＲ及び質量分析の結
果から明瞭に証明される。

式（Ｉ）の化合物は、１５〜３０■／　ｋｇの投与量で
投与した場合、鎮痙活性を示すが、神経毒副作用を示さ
ず、そしてヘキサバルビタールを強化しない。

この発明の化合物の薬理学的活性を１８〜２２ｇのＣＦ
ＬＰ（ＬＡＴ■）雄性マウス上で試験した。試験化合物
を、実験の１時間前にチューブを通して、０．０１％溶
液としてアスコルビン酸と共に経口投与した。

次の試験方法を用いた。すなわち、最大電気シａ７り（
Ｓｗｉｎｙａｒｄ　Ｅ、へ１等、ジャーナ）Ｌｔ−オフ
゛・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・
セラビラティクス（Ｐｈａｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔ
ｈｅｒ、　１０６　。

３１９（Ｉ９５２）　）　　；抗メトラゾール効果（Ｅ
ｖｅｒｅｔｔ　Ｇ。

本及びＲ４ｃｈａｒｄｓ　Ｒ，Ｋ、　：ジャーナル・オ
フ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル：
セラピラティクス（、Ｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘ
ｐ、　Ｔｈｅｒ、）８１゜４０２（Ｉ９４４）　）　　
ｉ　ヘキソバルビクール強化（ＲＭｍｋｅＬ６等　アー
チブス・インターナショナルス・デ・ファーマコディナ
ミー・エト・デセラ”　　（Ａｒｃｈ。

Ｉｎｋ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、）　１４６．１０
　（Ｉ９６３）　）　　；筋肉コープイネ−ジョン〔Ｋ
ｉｎｎｏｒｄ　Ｗ、　Ｊ、及びＣｏｒｓ　Ｃ。

Ｆ、、ブリティッシュ・ジャーナル・オフ・ファーマコ
ロジー（Ｂｒｉｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　
、　１２１　、３５４（Ｉ９５７）　）を用いた。

式（Ｉ）の化合物は医療目的で製剤化することができる
。従ってこの発明は、医薬担体及び／又は試剤と共に式
（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を活性成分として含ん
で成る医薬組成物に関する。

この目的のために常用されており、そして非経腸的又は
経腸的投与のために適当な担体、及び他の添加剤を使用
することができる。担体として、例えば水、ゼラチン、
ラクトース、澱粉、ペクチン、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸、タルク、植物油、例えばピーナツ油
、オリーブ油等を使用することができる。この発明の化
合物は、常用の医薬製剤、例えば固体（球形又は角形の
丸薬、糖衣錠、ハードカプセル等）、又は液体（注射用
油性又は水性溶液又は懸濁液、乳剤、シロップ、ソフト
ゼラチンカプセル等〕の形に製剤化することができる。

固体担体の量は広範囲に変えることができるが、好まし
くは２５■〜１ｇである。組成物は場合によってはさら
に、他の常用の医薬添加剤、例えは防腐剤、安定剤、湿
潤剤、乳化剤、浸透圧調整塩、緩衝剤、香味物質を含有
する。この組成物はさらに、他の医薬として活性な成分
を含有することができる。製剤は好ましくは、目的とす
る投与経路に対応する投与単位形として調整する。この
医薬組成物は常用の技法により、例えば成分を篩別し、
混合し、顆粒化し、そして圧縮又は溶解することにより
製造される。この製剤は、所望により他の通常の処理、
例えば殺菌処理することができる。

次に、例によりこの発明をさらに詳細に説明する。但し
、これによりこの発明の範囲を限定するものではない。

３．５７ｇ　（０，０１モル）の（−）−１α−エチル
−１β−（２′−カルボキシ−２′−ヒドロキシイミノ
エチル）−Ｌ２，３，４，６，７，１２，１２ｂα−オ
クタヒドロ−インドロ（２，３−ａ）キノリジン、５０
．０ｍｌの水及び２．０　ｇ　（０，０５モル）の固体
水酸化ナトリウムの混合物を強力に攪拌しながら９０℃
に加熱し、この後この反応混合物に２時間にわたり空気
を通す。次に、反応混合物を室温に冷却し、沈澱した生
成物を濾取し、５ｍｌずつの水で２回洗浄し、そして乾
燥する。

２．９ｇの標記化合物を得る。

収率：９４．０％。

融点＝２８５℃〜２８８℃。

純度７９５．５％（ＨＰＬＣにより測定）。

〔α）”　＝−４４，２°　（ｃ−１，クロロホルム及
びメタノールの８：２ｍ合物）。

得られた生成物（２，９ｇ）を４３．Ｓｍ＃の熱ジオキ
サンに溶解し、この溶液を１０℃に冷却し、そして沈澱
した物質を濾取する。

２．６５ｇの純化合物が得られる。

全収率＝８６％。

純度７９９．２％（ＨＰＬＣ）。

融点：２９２℃〜２９４℃。

〔α）”　−−４２，１°　（ｃ　＝　１．クロロホル
ム及びメタノールの８：２ｍ合物）。

以下余白 ＮＭＲスペクトル（ｔｌＭｓｏ−ｄｂ）　：　＝０．６
５ｔ（３）、　０．４−３．２ｍ　　骨格ＣＬ−に＋　
３．６ｄ（Ｉ）。

６．９−７．５ｍ（３）芳香族、　８−８．３ｍ（Ｉ）
、芳香族、　　１０．０３ｓ（Ｉ）　Ｎ＝ＯＨ（Ｄ、Ｏ
と交換可能）。

マススペクトル（２００℃）ｍ／ｅ　：　Ｍ”　３０９
．３０８，２９３゜２９２、２６４．　１７帆　１４Ｌ
　　１１５゜４．０７５ｇ　（０，０１モル）の（−ｉ
１α−エチル−１β−（２′−メトキシカルボニル−２
′−ヒドロキシイミノエチル）−Ｌ２，３，４，６，７
，１２，１２ｂα−オクタヒドロインドロ（２，３−ａ
）キノリジンヒドロクロリド、４５．０ｍｊ＋の水、及
び１．６　ｇ　（０，０４モル）の固体水酸化ナトリウ
ムの混合物を、攪拌しながら９２℃〜９６℃に加熱する
。次に、この混合物に１．５時間にわたり空気を通す。

次に、反応混合物を室温に冷却し、沈澱した結晶を濾取
し、５ｍ１ｌずつの水で２回洗浄し、そして乾燥する。

２．８７ｇの標記化合物が得られる。

収率：９３％。

融点＝２８６°Ｃ〜２８８℃。

純度：　９５．９％。

〔α〕２°−−４３．９°　（ｃ＝１．クロロホルム及
びメタノールの８＝２混合物）。

３．５７ｇ　　（０，０１モル）の（＋）−１β−エチ
ル−１α−（２′−カルボキシル−２′−ヒドロキシイ
ミノエチル）　−Ｌ２，３，４，６，１２，１２ｂβ−
オクタヒドロインドロ（２，３−ａ）キノリジン、５０
．０ｍｌの水、２．０　ｇ　（０，０５モル）の固体水
酸化ナトＩＪウム及び０．０４９ｇ　（０，０００２モ
ル）の酢酸マンカ゛ン（ｎ）四水和物の混合物に、８０
℃にて１時間にわたり攪拌しながら空気を通す。

反応混合物を、例１に記載したよ何こしてさらに処理す
る。

２．９８ｇの目的化合物が得られる。

収率：　９６．５％。

ルしＬ　：！３斗、５ｚ。

〔α）２０＝−４３，５°　（ｃ＝ｉ　　クロロホルム
及びメタノールの８：２ｍ合物）。

３．５７ｇ　　（０，０１モル）の（−１−１α−エチ
ル−１β−（２′−カルボキシ−２′−ヒドロキシイミ
ノエチル）　−１，２，３＋４＋６．Ｔ、１２，１２ｂ
β−オクタヒドロインドｏ（２，３−ａ）キノリジン、
４５．Ｑｍｎの水、５．Ｑｍｎのエチレングリコール、
１．６ｇの固体水酸化ナトリウム及び０．１　ｇ　（０
，０００５モル）の酢酸銅（ＩＩ）水和物の混合物に、
９５°Ｃ〜９８°Ｃ４こて攪拌しながら１時間にわたり
空気を通す。

この反応混合物をさらに例１に記載したようＧこして処
理する。

２．７９ｇの目的に化合物が得られる。

収率：　９０．６％。

純度：　９３．８％。

融点：２５３℃〜２５５℃。

〔α）””−＋７７゜５°　（Ｃ＝１．クロロホルム及
びメタノールの８：２混合物）。

３．７１ｇ　（０，０１モル）の（＋）−１β−エチル
−１α−（２′−メトキシカルボニル−２′−ヒドロキ
シイミノ）　−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ
α−オクタヒドロインドロＣ２，３−ａ）キノリジン、
１０．０ンガン（ＩＩ）四水和物の混合物に、１０５℃
〜１１’０℃にて０．５時間にわたり空気を通す。次に
、５０．０ｍ１２の水を混合物に加え、次にこれを例１
に記載したようにして処理する。

２．７１ｇの目的化合物を得る。

収率：８７．８％。

純度：　９２．９％。

融点：２５２℃〜２５４℃。

（α〕°”−＋７８．７°　（ｃ＝１．クロロホルム及
びメタノールの８：２混合物）。

３．５７ｇ　（０，０１モル）の（−）−１α−エチル
−１β−（２′−力ルボキシ−２′−ヒドロキシイミノ
エチル）　−Ｌ２，３，４，６，７，１２，１２ｂα−
オクタヒドロインドロＣ２、３’−ａ）キノリジン、６
Ｑ、０ｍｆｆ１の水及び１．６　ｇ　（０，０’４モル
）の固体水酸化ナトリウムの混合物に１．３６　ｇ　（
０，０１２モル）の過酸化水素３０％水溶液を９０℃に
て１時間の内に加え、次にこの混合物を同じ温度にてさ
らに２時間攪拌する。

この反応混合物を例１に記載した方法によりさらに処理
する。

２．４７ｇの目的化合物を得る。

収率：８０％。

純度７９２．０％。

融点：２７８℃〜２８２℃。

〔α）”　＝−４５，３°　（ｃ＝１．クロロホルム及
びメタノールの８；２混合物）。

例６に記載した方法に従う。但し、１．２５　ｇ　（０
，１１モル）の過酸化水素３０％水溶液を使用し、さら
に０．０４９ｇ　（０，０００２モル）の酢酸マンガン
（ＩＩ）四水和物を使用し、標記化合物を得る。反応は
２時間行う。

２．７１ｇの目的化合物を得る。

収率：８８．０％ 純度７９３．５％。

融点：２８０℃〜２８３℃。

〔α）　　−−４４，９°　（Ｃ＝１．クロロホルム及
びメタノールの８：２混合物）。

３．５７ｇ　（０，０１モル）の（−）−１α−エチル
−１β−（２′−力ルポキシル−２′−ヒドロキシイミ
ノエチル”）　−Ｌ２，３，４，６，７，１２，１２ｂ
α−オクタヒドロインドロ（２，３−ａ）キノリジン、
５０．０ｍ１．の水、１．６　ｇ　（０，０４モル）の
水酸化ナトリウム及び０．１１ｇ　　（０，０００１モ
ル）のヒドロキノンの混合物に攪拌しながら８５℃〜９
０℃にて３時間にわたり空気を通す。

この反応混合物を、例１に記載したようにして処理する
ことにより１２．７８ｇの目的化合物を得る。

収率：　９０．０％。

純度７９３．２％。

融点：２８０℃〜２８２℃。

〔α）　　＝−４５°　（Ｃ＝１．クロロホルム及びメ
タノールの８：２混合物）。

例１に記載した方法に従う。但し、空気の代わりに酸素
ガスを反応混合物に加える。反応時間は２時間ではなく
１時間とする。

２．８８ｇの標記化合物を得る。

収率：　９３．５％ 純度：　９５．０％。

融点：２８２℃〜２８４℃。

〔α）　　＝−４４，８°　（Ｃ＝１．クロロホルム及
びメタノールのｓ：２？Ｒ合物）。

１．５　ｋｇ　（０，００１にモル）の（−）−１α−
エチル−１β−（２′−メトキシカルボニル−２′−ヒ
ドロキシイミノエチル）−１，２，３，４，６，７，１
２，１２ｂα−オクタヒドロインドロ（２，３−ａ）キ
ノリジン、２５．（［の水及び０．６４ｋｇ（０，０１
６にモル）の固体水酸化ナトリウムの混合物に、４気圧
のもと、９５℃の温度において、１０００１　／時の速
度で２時間にわたり空気を通す。

この反応混合物を例１に記載した方法により処理するこ
とにより１．１２ｋｇの目的化合物を得る。

収率：　９１．０％ 純度：９２．４％。

融点：２７９°Ｃ〜２８１℃。

〔α）　　＝　−４５，２”　　（ｃ＝１．クロロホル
ム及びメタノールの８二２混合物）。

３．７１ｇ　（０，０１モル）の（ｉ　−１α−エチル
−１β−（２′−メトキシカルボニル−２′−ヒドロキ
シイミノエチル）−Ｌ２，３，４，６，７，１２，１２
ｂα−オクタヒドロインドロ（２，３−ａ）キノリジン
、６０．０ｍ＃の水、１．６　ｇ　（０，０４モル）の
固体水酸化ナトリウム及び３．０　ｇ　（０，０１５モ
ル）の酢＃Ｉ銅（Ｉｒ）水和物の混合物を１００℃にて
３時間攪拌する。次に混合物を室温に冷却し、沈澱した
物質を濾取し、５ｍｌずつの水で２回洗浄し、そして乾
燥する。

得られた生成物を沸騰のもとて４０．０ｍ＃のジオキサ
ンに溶解する。この溶液を冷却し、沈澱した結晶を濾取
し、３ｍｌのジオキサンで洗浄し、そして乾燥する。

２．６２ｇの目的化合物を得る。

収率：８５％ 融点：２８２℃〜２８７℃。

純度：　９１．８％。

〔α）　　＝ｉ５．３°　（ｃ＝１．クロロホルム及び
メタノールの８：２混合物）。

（＋ｌ＋１２．　　（＋）−シス−１４−ヒドロキシイ
ミノエチルナン 例２に記載した方法に従って、但し、３．７１　ｇ（０
，０１モル）のく±）〜シスー１−エチルー１−（２′
−メトキシカルボニル−２′−ヒドロキシイミノエチル
’）　−Ｌ２，３．４，６，７，１２，１２ｂ−オクタ
ヒドロインドロ（２，３−ａ）キノリジンから出発して
標記化合物を得る。

収率：　２．６６　ｇ　（８６，０％）。

融点：２７８℃〜２８０℃。

例２に記載した方法に従って、但し３．７１　ｇ　（９
，０１モル）のく±）−トランス−１−エチル−１−（
２′−メトキシカルボニル−２′−ヒドロキシイミノエ
チル）−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オク
タヒドロインドロ（２，３−ａ）キノリジンから出発し
て２．７３ｇの標記化合物を得る。

収率：　８８．５％。

融点：２６８℃〜２７０℃。

３．７１ｇ　（０，０１モル）の（−）−１α−エチル
−１β−（２′−メトキシカルボニル−２′−ヒドロキ
シイミノエチル）　−Ｌ２．３，４，６，７，１２，１
２ｂα−オクタヒドロインドロ（２，３−ａ）キノリジ
ンを、５０．０ｍ４の水、２゜Ｏｇ　（０，０５モル）
の固体水酸化ナトリウム及び０．０７　ｇ　（０，００
０２５モル）のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩
（コンプレク℃〜９６℃にて攪拌しながら１．５時間に
わたって空気を通す。次に、この混合物を室温に冷却し
、そしてさらに例２に記載したようにして処理する。

２．８３ｇの目的化合物を得る。

収率：　９１．６％ 融点＝２８６℃〜２８８℃。

純度：　９５．８％。

〔α）　　＝　−４４，１”　　（ｃ　＝　１．クロロ
ホルム及びメタノールの８：２混合物）。

３．７１ｇ　（０，０１モル）の（−）−１α−エチル
−１β−（２′−メトキシカルボニル−２′−ヒドロキ
シイミノエチル）　−１，２，３，４，６，７，１２，
１２ｂα−オクタヒドロインドロ（２，３−ａ）キノリ
ジン、５０．０ｍｌの水、２．０　ｇ　（０，０５モル
）の固体水酸化ナトリウム、０．０１　ｇ　（０，００
００４モル）の酢酸マンガン（ＩＩ）四水和物の混合物
を９０℃〜９５℃まで加熱する。この混合物に、１３．
０　ｇ　（０，０５４モル）の次亜塩素酸ナトワウ４．
３１．０％水溶液を１時間内に加え、そして同じ温度で
攪拌しながら３時間加熱を継続する。例２に記載したの
と同様にして反応混合物をさらに処理して２．５９ｇの
目的化合物を得る。

収率：　８４．０％ 融点：２８５℃〜２８８℃。

純度：　９４．０％。

〔α）　　＝−４５，１°　（Ｃ＝１．クロロホルム及
びメタノールの８：２混合物）。

１、５　ｇ　（０，００４８５モル）の（−）　−１４
−ヒドロキシイミノエチルナン（３α、１６α）を６０
’Ｃ〜７０℃にて４０．０ｍＡのジオキサンに溶解し、
そしてこの溶液のｐＨをイソプロパツール中塩酸を用い
て１に調整する。

結晶を濾取する。

１．５ｇの目的化合物を得る。

収率：８９．５％ 融点＝３０４℃〜３０７℃。

〔α）　　＝−５１，５’　　（Ｃ＝１．メタノール。

）以下余白 １、　　（−）−１４−ヒドロキシイミノ−ニブル１、
５　ｇ　（０，００４８５モル）の（−）　−１４−ヒ
ドロキシイミノエチルナン（３α、１６α）を６０℃に
て４０．０ｍｊ！のジオキサンに溶解し、そしてこの溶
液に５ｍＡのメタノール中１．０５　ｇ　（０，００５
モル）のクエン酸−水和物の溶液を加える。次に、この
溶液に２０．０ｍβのジイソプロピルエーテルを加え、
そして沈澱した結晶を濾取する。得られた粗生成物をイ
ソプロパツールから再結晶化し１．７ｇの目的化合物を
得る。

収率：　６１．８％ 融点＝７８℃〜８０℃。

〔α）　　　＝−２９，８°　（Ｃ＝１．　　メタノー
ル）。

以下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（ I ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は炭素原子１〜６個を有するアルキル基
   である、） で表されるラセミ体及び光学活性１４−ヒドロキシイミ
   ノ−エブルナン誘導体、及びその酸付加塩。 ２、（−）−１４−ヒドロキシイミノ−エブルナン（３
   α、１６α）、 （＋）−１４−ヒドロキシイミノ−エブルナン（３β、
   １６β）、 （＋）−１４−ヒドロキシイミノ−エブルナン（３α、
   １６β）、 （−）−１４−ヒドロキシイミノ−エブルナン（３β、
   １６α）、 （±）−ｃｉｓ−１４−ヒドロキシイミノ−エブルナン
   、及び （±）−ｔｒａｎｓ−１４−ヒドロキシイミノ−エブル
   ナン、 から成る群から選ばれた特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ３、次の式（ I ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は炭素原子１〜６個を有するアルキル基
   である、） で表されるラセミ体及び光学活性１４−ヒドロキシイミ
   ノ−エブルナン誘導体又はその生理的に適合性の酸付加
   塩の少なくとも１つを活性成分とし、医薬担体又は賦形
   剤と共に含んで成る医薬組成物。 ４、次の式（ I ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は炭素原子１〜６個を有するアルキル基
   である、） で表される化合物、及びその酸付加塩の製造方法であっ
   て、次の式（II）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１は上記の意味を有し、そしてＲ＾２は水
   素又は炭素原子１〜６個の有するアルキルである、） で表されるラセミ体又は光学活性（ヒドロキシイミノエ
   チル）オクタヒドロインドロ〔２，３−ａ〕キノリジン
   誘導体、又はその金属塩もしくは酸付加塩をアルカリ性
   媒体中で酸化し、そして所望により、得られた化合物を
   酸で処理しそして／又はこれを分離することを含んで成
   る方法。 ５、前記酸化を酸素ガスにより行う特許請求の範囲第４
   項記載の方法。 ６、前記酸化を酸素を含有する不活性ガスにより行う特
   許請求の範囲第４項記載の方法。 ７、前記酸化を空気により行う特許請求の範囲第４項又
   は第６項記載の方法。 ８、不活性ガスとして窒素又は貴ガス、例えばアルゴン
   、ネオンもしくはヘリウムを使用する特許請求の範囲第
   ６項記載の方法。 ９、前記酸化を化学酸化剤により行う特許請求の範囲第
   ４項記載の方法。 １０、化学酸化剤として過酸化水素、有機もしくは無機
   過酸化物、又は過酸もしくは過塩を用いる特許請求の範
   囲第９項記載の方法。 １１、化学酸化剤として、無機もしくは有機酸と共に形
   成された可変原子価重金属の塩、又はこれらの金属の酸
   化物、水酸化物もしくは錯体を使用する特許請求の範囲
   第９項記載の方法。 １２、化学酸化剤として次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩
   を使用する特許請求の範囲第９項記載の方法。 １３、酸化を、可変原子価を有する重金属の塩、水酸化
   物又は錯体（この塩は無機酸もしくは有機酸と共に形成
   される）の触媒量の存在下で行う特許請求の範囲第４〜
   １０項、又は第１２項のいずれか１項に記載の方法。 １４、重金属として銅、鉄、マンガン、クロム、タング
   ステン、バナジウム又は銀を使用する特許請求の範囲第
   １１項又は第１３項記載の方法。 １５、前記酸化を酸化還元過程に寄与する有機物質の存
   在下で行う特許請求の範囲第４〜１０項、又は第１２項
   のいずれか１項に記載の方法。 １６、有機物質としてヒドロキノン又はピロカテキンを
   使用する特許請求の範囲第１５項記載の方法。 １７、アルカリ性媒体として無機又は有機塩基、好まし
   くはアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化
   物と、水又は水混和性溶剤との混合物を使用する特許請
   求の範囲第４２項〜第１６項のいずれか１項に記載の方
   法。 １８、次の式（ I ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は炭素原子１〜６個を有するアルキル基
   である、） で表されるラセミ体及び光学活性１４−ヒドロキシイミ
   ノ−エブルナン誘導体又はその生理的に適合性の酸付加
   塩の少なくとも１つを医薬担体又は賦形剤と混合するこ
   とを特徴とする医薬の製造方法。