JPS615085A - ３−（ピロリニウム）メチル−３−セフエム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 本発明は抗菌活性を有する新規化合物に関するものであ
る。

従来、７−アミツチアゾリルアセトアミドー３−セフェ
ム誘導体としては数多（の化合物が知られているが、そ
の中でもセフェム骨格の３位に（ピロリジニウム）メチ
ル基を有する化合物は優れた抗菌活性を有することが知
られている（特開昭５８−１７４３８７号公報）。

本発明者等は、この（ピロリジニウム）メチル基の不飽
和体である（ピロリニウム）メチル基を３位に有する化
合物がより優れた抗菌活性を有することを見い出し８本
発明を完成させたものである。

したがって１本発明の目的は、優れた抗菌活性を有する
新規化合物、その製造方法およびその抗菌剤としての医
薬用途を提供することにある。

〔発明の構成〕

本発明の目的化合物は次のとおり示される。

一般式 〔式中、Ｒ１は低級アルキル基、Ｒ２はシアノ基または
低級アルコキシ基で置換あるいは無置換の低級アルキル
基を示す〕で表わされる３−（ピロリニウム）メチル−
３−セフェム誘導体およびその非毒性塩 上記一般式け）のＲ，および鳥に関し、低級アルキル基
としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、１−プ
ロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基
などがあげられる。またＲ２の低級アルコキシ基として
はメトキシ基、エトキシ基。

ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基
、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトルキシ基などがあげられる
。

一般式ｆＩｌの化合物の非毒性塩としては、医薬上許容
される塩類１例えば塩酸塩、臭化水素酸塩。

硫酸塩、炭酸塩、沃化水素酸塩９重炭酸塩等の無機酸塩
：酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩等の有機カ
ルボン酸塩；メタンスルホン酸塩。

ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機
スルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の
アミノ酸塩等があげられる。

一般式（Ｉｌの本発明化合物の次の部分の立体配位に関
し。

Ｃ− ゝＯＲ。

シン異性体（Ｚｌとアンチ異性体（Ｅｌが存在するが２
本発明には雨具検体とも含まれる。

本発明化合物は次に示す方法により製造することができ
る。

一般式 〔式中、Ｒ１は前記の定義に同じ、Ｘはハロゲン原子を
示す〕で表わされる化合物、その官能基が保護された化
合物またはその塩に一般式 〔式中、Ｒ２は前記の定義に同じ〕で表わされる化合物
またはその塩を反応させ、必要により保護基を脱離して
前記一般式［１１で表わされる化合物またはその非毒性
塩を得ることができる。

上記一般式ｔｎｌのＸのハロゲン原子としては、沃素原
子、臭素原子、塩素原子があげられるが、特に沃素原子
、臭素原子が望ましい。

上記反応は反応温度０°Ｃ〜６０℃、好ましくは１０℃
〜４０℃で行なうことができる。また９反応溶媒としで
は、無水の有機溶媒が望ましい。この使用することがで
きる有機溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニト
リル等の低級アルキルニトリル；クロルメタン、ジクロ
ルメタン、クロロホルムなどのハロゲン化低級アルキル
；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル；Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド；酢酸エチル等
のエステル；アセトンなどのケトン；ベンゼン等の炭化
水素などがあげられる。

一般式（ＩＩ）および唾の化合物の塩、一般式団〕の化
合物の官能基における保護基としては、上記反応を妨げ
ないものであれば２通常用いられているものを使用する
ことができる。

例えば、アミノ基の保護基としてはホルミル基。

アセチル基、クロルアセチル基、ジクロルアセチル基、
ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、トリチル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニル
メチル基など；カルボキシ基の保護基としては、ｐ−メ
トキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｔ−ブチル
基、メチル基。

２．２．２−）１０ロエチル基、ジフェニルメチル基、
ピバロイルオキシメチル基などがあげられる。また、ビ
ス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ
−（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ
−）リメチルシリルートリフルオロアセトアミドなどの
シリル化剤を使用すれば、アミン基およびカルボキシ基
を同時に保護できるので便利である。

一般式（川および側の化合物の塩としては２例えばナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩。

カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩
；アンモニウム塩；塩酸塩、臭化水素酸塩。

硫酸塩、炭酸塩、沃化水素酸塩９重炭酸塩等の無機酸塩
；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩等の有機カ
ルボン酸塩；メタンスルポン酸塩。

ベンゼンスルホン酸塩、　　）ルエンスルポン酸塩等の
有機スルホン酸塩；トリメチルアミン塩、トリエチルア
ミン塩、ピリジン塩、プロヵイン塩、ピコリン塩、ジシ
クロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレン
ジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジェタノールア
ミン塩、トリエタノールアミ、ン塩、トリス（ヒドロキ
シメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン
塩等のアミン塩；アルギニン塩、アスパラギン酸塩、リ
ジン塩。

グルタミン酸塩、セリン塩等のアミノ酸塩等の塩の中よ
り適宜選択することができる。

また、出発原料である一般式（ＩＩＩの化合物、その官
能基が保護された化合物、その塩は〔テトラヘドロンレ
ターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）第
２２巻第４０号３９１５〜３９１８頁（１９８１））等
に示されている公知の方法に準じて製造することができ
る。

例えば、一般式 〔式中、Ｒ１は前記の定義に同じ〕で表わされる化合物
、その官能基が保護された化合物またはその塩にハロゲ
ン化剤を反応させることにより前記一般式（ｎ）の化合
物、その官能基が保護された化合物またはその塩を得る
ことができる。本反応における反応溶媒、保護基、塩に
関しては、前記一般式（ｍｌの化合物と一般式（２）の
化合物の反応におけるものと同じものを使用することが
できる。ハロゲン化剤としては、ヨードトリメチルシラ
ン等が使用される。

上記方法等で得られる一般式＋ＩＩｌの化合物、その官
能基が保護された化合物またはその塩は、精製すること
な（、続いて一般式（２）の化合物またはその塩と反応
させ９本発明化合物を得ることができる。

本発明化合物はダラム陽性菌およびダラム陰性菌に対し
９強い抗菌活性を示す。また急性毒性値（ＬＤｓｏ（マ
ウス、経口）〕は次の化合物ではいずれも２ｙ／ｋｙ以
上であった。

７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（１−
メチル−３−ピロリニウム）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシレイト ７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−［１−
（２−メトキシエチル）−３−ピロリニウムコメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレイトしたがって９本発
明化合物は抗菌剤として有用である。本発明化合物を抗
菌剤として使用する際の投与量は、一般的に２〜３００
ｗ／ｋｙ／ＥＪ、好ましくは１０〜１００１＃ｇ／＃ｇ
／日である。本抗菌剤は、散剤、顆粒剤、カプセル剤９
錠剤などのかたちで経口的に。

あるいは注射剤、坐剤などのかたちで非経口的に投与さ
れる。これらの製剤は、医薬上許容される担体を用い、
常法により製造することができる。

次に実施例を示し９本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ ７β−（（Ｚ）−２−（、２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（１
−メチル−３−ピロリニウム）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシレイト ７β−（Ｉ２１−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−アセト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸４８０．を
塩化メチレン８耐に懸濁し、Ｎ−メチル−Ｎ−）リメチ
ルシリルートリフルオロアセトアミド６６０　ｍｌを加
えて室温で３０分間撹拌した。これにヨードトリメチル
シラン４００μｔを加えて１５分間撹拌後、溶媒を減圧
留去し、７β−（１２＋−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸のシリ
ル化体を得た。

これをアセトニトリル６ｒｔｃＬに溶解し、さらにテト
ラヒドロフラン１２０μＬを加えた。得られた溶液に１
−メチル−３−ピロリン１０５＋ａｇを加え室温で２時
間撹拌した。反応液にメタノール０．６ｔｎＬとアセト
ニトリル４ｍＬの混液を加え、さらに１５分間撹拌した
。生じた沈澱をｒ取し、アセトニトリルで洗浄した。こ
れを３０９６エタノールに溶解し、減圧濃縮した後、残
渣をアセトン−水（７：　１）に溶解した。この溶液を
シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３Ｘ２５ＣＩ
１１．溶出：アセトン−水７：１および５：１）により
精製した。目的物を含む溶出画分を減圧濃縮し、残渣を
凍結乾燥して目的物５７、を得た。

実施例２ ７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−［１−
（２−メトキシエチル）−３−ピロリニウムコメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレイト実施例１と同様に
して、７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸４８
０　Ｈとヨードトリメチルシラン６００μｔを反応させ
、ついで１−（２−メトキシエチル）−３−ピロリン１
６１　ｍｙ　ヲ反応させて目的物２８．を得た。

実施例３ ７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−［１−
（２−シアノエチル）−３−ピロリニウムコメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレイト実施例１と同様に′
して、７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸４８
０■とヨードトリメチルシラン６６０μｔを反応させ、
ついで１−（２−シアノエチル）−３−ピロリン１５４
■ヲ反応させて目的物１０．を得た。

実施例４ ７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−
メチル−３−ピロリニウム）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシレイト ７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド）−３−アセト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸２４０■を
塩化メチレン５ｔｔｒＬに懸濁し、Ｎ−メチル−Ｎ−）
リメチルシリルートリフルオロアセトアミド３２０μＬ
を加えて室温で１時間撹拌した。これにヨードトリメチ
ルシラン２９０μｔを加えて１５分間撹拌後、溶媒を減
圧留去し、７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−
３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸のシ
リル化体を得た。

これをアセトニトリル１ｎＬに溶解し、１−メチル−３
−ピロリン４３　ＴＩＬｇのアセトニトリルＬ５ｍｌ溶
液を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に水２滴を加
えてさらに１５分間撹拌した。生じた沈澱をｆ取し、ア
セトニトリルで洗浄した。これをアセトン−水（７：１
）５ｍＬに溶解し、シリカゲルの“カラムクロマトグラ
フィー（３Ｘ２５ｃｍ、溶出：アセトン−水７：１．５
：１および３：１）により精製した。目的物を含む溶出
画分を減圧濃縮し。

残渣を凍結乾燥して目的物４２．を得た。

＊β−ラクタマーゼ産生菌

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル基、Ｒ＿２はシアノ基ま
   たは低級アルコキシ基で置換あるいは無置換の低級アル
   キル基を示す〕で表わされる３−（ピロリニウム）メチ
   ル−３−セフェム誘導体およびその非毒性塩
2. （２）Ｒ＿１がメチル基またはエチル基である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物
3. （３）Ｒ＿２がメチル基、メトキシエチル基またはシア
   ノエチル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物
4. （４）７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
   ４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
   （１−メチル−３−ピロリニウム）メチル−３−セフェ
   ム−４−カルボキシレイトである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物
5. （５）７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
   ４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
   〔１−（２−メトキシエチル）−３−ピロリニウム〕メ
   チル−３−セフェム−４−カルボキシレイトである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物
6. （６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子を
   示す〕で表わされる化合物、その官能基が保護された化
   合物またはその塩に一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿２はシアノ基または低級アルコキシ基で置
   換あるいは無置換の低級アルキル基を示す〕で表わされ
   る化合物またはその塩を反応させることを特徴とする一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記の定義に同じ〕で表
   わされる化合物またはその非毒性塩の製造方法（７）一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル基、Ｒ＿２はシアノ基ま
   たは低級アルコキシ基で置換あるいは無置換の低級アル
   キル基を示す〕で表わされる化合物またはその非毒性塩
   からなる抗菌剤