JPS615089A - 新規アミノグリコシド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規アミノグリコシド誘導体およびその塩類
に関する。さらに詳しくは、この発明は抗つィルス活性
および免疫刺激活性を有する新規アミノグリコシド誘導
体およびその塩類、それらの製造法ならびにそれらを含
有す２）医薬組成物に関する。

すなわち、この発明の一つの目的は、病原性微生物感染
症の予防剤および治療剤として有用な新規アミノグリコ
シド誘導体を提供することにある。

この発明のもう一つの目的はアミノグリコシド誘導体の
製造法を提供することにある。

この発明のさらにもう一つの目的は、アミノグリコシド
誘導体を含有する医薬組成物を提供することにある。

この発明の目的とする新規アミノグリコシド誘〔式中、
Ｒ１は適当な置換基を有していてもよい高級アルカノイ
ルアミ／、Ｒ”、Ｒ”およヒＲｆｌアミノまたはアシル
アミノをそれぞれ意味する〕この発明によれば、新規ア
ミノグリコシド誘導体（１）は、例えば、下記方法にょ
シ製造することができる。

製造法１ 寸たにその塩 ＯＨＱｌ（ またはその塩 製造法２ ぼたはその塩 なたはその塩 し式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ばそれぞれ前と同
じ意味であシ、Ｒ工、Ｒ更およびＲシはそれぞれアシル
アミノ、Ｒは保護されたヒドロキシを意味する〕 この発明の原料化合物中、化合物ａ）は新規化合物であ
シ、下記方法によ列製造することができる。

またばその塩 またはその塩 またはその塩 またにその塩 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５ばそれぞれ
前と同じ意味であり、慌はアシルアミノを意味する〕 アミノグリコシド銹導体（１）の医薬として許容される
好適な塩類は慣用の塩類であり、塩酸塩、臭化水素酸塩
、沃化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、伏酸塩、燐酸塩、酢
酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンヌルホン酸Ｌ）／レエンスｌレ
ホン酸塩等のような有機酸付力ロ塩または無機酸付加塩
が挙げらｎる。

この明細書の以上の記載および以下の記載における種々
の定義の好適な例および説明を次に詳細に述べる。

「低級」とは、特に指示が無ければ、灰累原子１〜６個
を意味するものとする。

「アシルアミノ」の好適な「アシル」部分としては、力
ｌレバモイル、脂肪族アシル、芳香族アシル、複素環ア
シルおよび芳香族基育たは複素環基で置換された脂肪族
アシルが挙げられる。

脂肪族アシルとしては、例えばホルミｌし、アセチル、
プロピオニル、ブチリＷ、　イソブチリル、バレリル、
イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アル
カノイル ンスルホニル、プロパンスルホニル等の低級アルカノイ
ルホニｌし、、側光ばメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキンカルボニル、ブトキシカルボニル
、第三級ブトキシ力）Ｖボニル等の低級アルコキシカル
ボニル、例えばアクリロイル、メタアクリロイル、クロ
トノイル等の低級アルケノイル （Ｃ３−（ワ）−シクロアルカンカルボニルな飽和また
は不飽和の非環式捷たは環式アシルが挙げられる。

芳香族アシルとしては、例えばベンゾイル、トルオイル
、キシロイル等のアロイノＶ１例エハベンゼンヌルホニ
ル、トシル等のアレンヌルホニＮ等が挙げられる。

複素環アシルとしては、例えばフロイル、テノイル、ニ
コチノイル、インニコチノイル、チアシリ！し力ｌレボ
ニル、チアシアソリ！し力ルホニＩし、テトラゾリルカ
ルボニル 挙げられる。

芳香族基で置換された脂肪族アシルとしては、例エバフ
ェニルアセチル、フェニルプロピオニｌし、フェニｌレ
ヘキサノイル等のフェニｌしく低級）アルカノイル、例
エハペンジルオキシ力ルボニｌし、フェネチルオキシカ
）Ｖボニル等のフェ一ル（低級）アルコキシ力ｌレボニ
ル、例エバフェノキシアセチル、フェノキシプロピオニ
ル等のフェノキシ（低級）アルカノイル）Ｖ等が挙げら
れる。

複累塊基で置換された脂肪族アシｙとしては、チェニル
アセチル ルアセチル、テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチ
ル、チアジアゾリルアセチル、チェニルプロピオニ７し
、チアジアゾリルプロピオニ７Ｖ等が挙げられる。

これらのアシル基はさらに、ヒドロキシ、アミノ、力！
レボキシ、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ヒル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の低級アルキキル
、ハロゲン例えば塩素、臭素、沃素、フッ素、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ、ブト
キシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の低級アルコ
キシ、例えハメチμチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシ
ルチオ等の低級アルキルチオ、ニトロ、アシルアミノ、
例えばベンジルオキシ、トリルオキシ等のアリ−ｌレオ
キシ、例えばホＭミＩレオキ７、アセチ）Ｖオキシ、プ
ロピオニルオキシ、プチリルオキン、イソブチリルオキ
シ、バレリ）Ｖオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイ
ルオキシ、ヘキサノイノレオキシ等の低級アルカノイル
オキシ等のような適当な置換基で置換されていてもよく
、そのような置換基を有する好ましいアシルとしては、
例えばクロロアセチル、ブロモアセチ〜、ジクロロアセ
チル、トリフルオロアセチル等のモノ（捷たはジまたは
トリ）ハロ（低級）アルカノイアし、例えばグリシル、
アミノプロピオニル、ジアミノブチリル等のアミン（低
級）アルカノイル、例えばベンジルオキシカルボニルグ
リシル等のフェニル（（ｌ）アルコキシカルボニルアミ
ノ（低級）アルカノイル、フェニｉｖ（低級）アルコキ
シカルボニルカルバモイル例エハペンジルオキシ力ルポ
ニｌしカルバモイル、例エバベンジルオキシアセチル、
ベンジルオキシプロピオニル等のフェ二ｌしく低級）ア
ＩＶコキシ（低級）アルカノイル、例えば力ＩＶボキシ
アセチル、カルボキシプロピオニＩし等の力！レボキシ
（低級）アルカノイル、例えばグリコロイｌし、ヒドロ
キシプロピオニ１し、ヒドロキングチリル等のヒドロキ
シ（低級）アルカノイルられる。

「高級アルカノイルアミノ」における好適な「高級アル
カノイル」部分としては、オクタノイル、ノナノイル、
デカノイル、ウンデカノイル、ラウロイル、ミリストイ
ル、ペンタデカノイル、バルミトイル、ヘプタデカクイ
１Ｖ１ステアロイｌし、イコサノイル、ドコサノイル、
テトラコサノイル等のような炭素原子８個以上を有する
もの、好ましくは炭素原子８〜２４個を有するものが挙
げられる。

前記「高級アルカノイルアミノ」は、側光ばメチル、エ
チル、プロピ）Ｖ，　７”チル、ペンチル、ヘキシル等
の低級アルキ〃、ヒドロキシ、例えばホｌレミルオキシ
、アセトキシ、プロピオニルレオキン、ブチリフレオキ
シ等の低級アルカノイルオキシ等のような１〜３個の適
当な置換基金有していてもよい。

「保護されたヒドロキシ」の好適なヒドロキシ保護基と
しては、前記アシル、例えばベンジル、トリチル等のア
ル（低級）アルキ！し、例えばメトキン置換ンクロヘキ
シル等の低級アルコキシ置換シクロ（低級）アルキル等
が挙げられる。

適当な「シクロ（低級）アルキル」は３〜６個の炭素原
子を有するものであり、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロベンチル、シクロヘキシル等が含まれるが、好
ましくは５〜６個の炭素原子を有するものである。

この発明の目的化合物および原料化合物の製造法を以下
詳細に説明する。

製造法１ 目的化合物（１）またはその塩は、化合物（Ｉｌ）また
はその塩をヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことによ
シ、製造することができる。

反応は後記製造法２の酸加水分解の方法と同様な方法で
行なうことができる。

この反応において、Ｒ，Ｒ　　およびＲ４のアシルアミ
ノ基が、滓応中またはこの反応の後処理中に同様に脱ア
シル化されることがあるが、その場合もこの反応の範囲
内に包含される。

製造法２ 化合物（ｌｃ）ｆたはその塩は、化合物（ｌｂ）寸たば
その塩を脱アシル化反応に付すことによシ製を使用する
脱アシル化法化合物（Ｉｂ）’にイミノハロゲン化剤、
次いでイミノエーテル化剤と反応させ、必要に応じて生
成物を加７Ｘ分解することによる脱アシル化法等のよう
な慣用の方法により行なわれる。

好適なイミノハロゲン化剤としては、例えば三基北隣、
五塩北隣、三臭北隣、五臭北隣等のハロゲン北隣、オキ
シ塩化燐、塩化チオニノＶ１ホヌゲン等が挙げられる。

反応温度に特に限定されず、通常は冷却下または常温で
反応が行なわれる。

このようにして得られた反応生成物と反応させる好適な
イミノエーテル化剤としては、ア！レコール、金属アル
コキシド等が挙げられる。好適なアｌレコールとしては
、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キン、エトキシ等のアルコキシド置換されていてもよい
アルシカノール例工ばメタノール、エタノ−１し、プロ
パツール、イソプロパツール、ブタノール、第三級ブタ
ノール、１．３−ブタンジオ−１し等が挙げられる。好
適な金属アルコキシドとしては、例えばナトリウムアル
コキシド、カリウムアルコキシド等のアルカリ金属アル
コキシド、例えばカルシウムアルコキシド、バリウムア
ルコギシド等のアルカリ土類金属アルコキシド等が挙げ
られる。反応温度は特に限定されず、通常は冷却下また
は常温で反応が行なわれる。

このようにして得られた生成物は、必要に応じて７ＪＤ
水分解に付す。加水分解は、上記で得られた反応混合物
を水中に注ぐことによシ容易に行なわれるが、予め水に
例えばメタノール、エタノール等の親水性溶媒、例えば
アルカリ金属炭酸水素塩、トリアルキルアミン等の塩基
または例えば希塩酸、酢酸等の酸を加えておいてもよい
。

反応温度は特に限定されず、アミノ基の保護基の種類お
よび上記脱離法の種類に応じて適宜選択すればよいが、
好１しくに冷却下、常温または若干温度を上げる程度の
温和な条件下にこの反応が行なわれる。

加水分解には酸または塩基等を使用する方法が含まれる
。これらの方法は脱離すべきアシル基の種類に従って選
択すればよい。

好適な酸としては有機酸または無機酸、例えば、ギ９、
酢酸、）リフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−）
ルエンヌルホン酸、塩酸等が挙げられる。

この反応に適した酸は、脱離すべきアシル基の種類によ
って選択することができる。脱離反応を酸を用いて行な
う場合には、溶媒の存在下１だに存在させずに反応を行
なうことができる。好適な溶媒としては有機溶媒、水ま
たはそれらの混合物が挙げられる。トリフルオロ酢酸を
使用する場合脱アシル反応をアニソールの存在下に行な
うのが好ましい。

好適な塩基の例としては、例えば水酸化ナトリウム、Ｘ
酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化
マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属
水酸化物、例えば炭酸すｌ−ＩＪウム、炭酸カリウム等
のアルカリ金属法酸塩、例えば炭酸マグネシウム、炭酸
カルシウム等のアルカリ土類金属法酸塩、例えば炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸
水素塩、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアル
カリ金属酢酸塩、例えば燐酸マグネシウム、燐酸カルシ
ウム等のアルカリ土類金属燐酸塩、例えば燐酸水素二ナ
トリウム、燐酸水素二カリウム等のアルカリ金属燐酸水
素塩等のような無機塩基、例えハトリノ千ｌレアミン、
トリエチルアミン等のトリア）Ｖキルンアミン、ピコリ
ン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１
．５−ジアザビシクロ（４，３，０）ノン−５−エン、
１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２）オクタン、１，
５−ジアザビシクロ［５，４，［１）ウンデセン−５等
が挙げられる。塩基を用いる７１１＋氷分解はしばしば
水捷たけ親水性有機溶媒またはそれらの混合溶媒中で行
なわれる。

還元法の例としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム等
のアルカリ金−水素化ホウ素物による還元、慣用の触媒
を用いる接触還元等が挙げられる。

反応温度は特に限定されず、通常は冷却下ないし加温下
の範囲で反応が行なわれる。

製造法Ａ　−（１） 目的化合物（ｌｌｂ）またはその塩は、化合物（ト０ま
たはその塩を、ヒドロキシ保護基の導入反応に付すこと
によＩ）製造することができる。

好適なヒドロキシ保護基の導入剤は慣用の導入剤であり
、式：　Ｒａ−ＯＨ（ＩＩＤｃ式中、Ｒａは例えばベン
ジ７ン、トリチル等のアル（低級）アルキ）Ｖ、例えば
メトキシ置換シクロヘキシル等の低級アノノコキシ置換
シクロ（低級）アルキル等を意味する〕で示される化合
物またはヒドロキシ基におけるその反応性誘導体または
その塩である。

反応は製造法ｐ、　−（５）の方法と同様な条件下に行
なうことができる。

製造法Ａ　−（２） 目的化合物（１１０）　’！たはその塩は、化合物（ｈ
）またはその塩−ｔ、１．１−ジメトキシンクロヘキサ
ンと反応させることによシ製造することができる。

反応は製造法Ａ−（５）の方法と同様な条件下に行なう
ことができる。

製造法ｐ、　−（３） 目的化合物（Ｉｌｄ）貰たばその塩は、化合物（Ｉｌｃ
）丑たけその塩を、水素化ナトリウムと反応させること
により製造することができる。

反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、ア十ト二トリ
ｌし、ｉＨエチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ！レムアミド、
ジメチルヌルホキシト、テトラヒドロフラン、ジクロロ
メタン、クロロホルム、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、Ｎ−メチルピロリジン等のような反応に悪影響を及
ぼさない・間圧の溶媒もしくはそれらの混合物中でイｊ
なわれる。

反応温度は特に限定されず、冷却下から加熱下の温度範
囲でこの反応を行なうことができる。

製造法Ａ　−（４） 目的化合物（Ｉｅ）−ｒたはその塩は、化合物（Ｉｌｄ
）寸たはその塩を、適当な塩基と反応させることによシ
製造することができる。

好適な塩基の例および反応は、製造法２で挙げられたも
のがここでも挙げられる。

製造法Ａ　−（５） 目的化合物（Ｂはたけその塩は、化合物（ｌｌｅ）ｔた
はその塩をアシル化剤と反応させることにより製造する
ことができる。

化合物（Ｉｃｅ）の好適な塩としては、例えば酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンヌｌレホン酸塩等の有機酸塩、またに例えば塩酸塩
、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩等のよう
な酸付加塩が挙げられる。

好適なアシル化剤は慣用のものであり、式＝ＩＲ−ＯＨ
（Ｖ’）（式中、Ｒは適当な置換基を有していてもよい
高級アルカノイルを意味する）で示さｎる化合物捷たは
カルボキシ基におけるその反応性誘導体、またにその塩
である。

化合物（Ｖｌの好適な塩として汀、例えばナトリウム塩
、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属
塩；アンモニウム塩；例えばトリエチ！レアミン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩等の有機アミン塩等が埜げられ
る。

化合物咋のカルボキシ基における好適な反応性誘導体と
しては酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性
化エステル等が挙げられる。好適な例は酸塩化物；酸ア
ンド、例えばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニ
ル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等の置換され
た燐酸、シアフレキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸
、アルキル伏酸、例えばピバリン酸、ペンタン酸、イン
ペンタン酸、２−エチｌし酪酸丑たはトリクロロ酢酸等
の脂肪族カルボン酸または例えば安息香酸等の芳香族カ
ルボン酸のような酸との混合酸無水物；対称酸無水物；
イミダゾール、４−置換イミダゾ−μ、ジメチルビラシ
ー１）、トリアシー／Ｌ７！！だにテトラゾ−１しとの
活性化アミド；または例えばシアノメチルエステル、メ
トキシメチルエヌテル、ジメチルイミノメチル〔（ＣＨ
３）２Ｎ蟻ＣＨ−〕エステル、ヒニｌレエヌテル、　フ
０ロバｌレキ！レエステル、　ｐ−ニトロフエニルエヌ
テｗ、２．４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロ
フェニルエステルンタクロロフェニルエステル、メジ）
Ｖフエニｌレエヌテル、フェニルアソフエニｌレエステ
ル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフエニルチオエ
メテル、ｐ−クレシルチオエステル、カルホキシメチル
チオエステノＶ１ヒラニルエステル、ヒリジルエステノ
Ｖ１　ピベリジルエヌテル、８−キノリルチオエステル
等の活性化エステｌし、または例えばＮ，Ｎ−ジメチル
ヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（ＩＨ）−
ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ
−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエ
ヌテル等が挙げられる。これらの反応性誘導体は使用す
べき化合物ｔｌＶ）の種類によって、上記化合物中から
任意に選択することができる。

反応は、例えばナトリウム等のアルカリ金属、例えば力
）Ｖシウム等のアルカリ土類金属、例えば水素化ナトリ
ウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属筐たにアルカ
リ土類金属の水素化物、例えば水酸化すｌ・リウム、水
酸化カリウム、水酸化力ｎ／Ｖウム等のアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金
属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩、
例えばナトリウムエトキシド、リチウムメトキシド、マ
グネシウムメトキシド等のアルカリ金属またはアルカリ
土類金属のアルコキシド、トリアルキルアミン、例えば
トリエチルアミン、ピリジン、例えば１，５−ジアザビ
シクロ（　３，４．０　Ｅノネン−５、１，５−ジアザ
ビシクロＣ　５，４．０　）ウンデセン−５等のビシク
ロジアザ化合物等のような有機または無機塩基の存在下
に行なうのが好ましい。

アシル化剤を遊離酸の形で使用する場合、例えばＮ．Ｎ
−カＭホニルジイミタ：，’−／し、Ｎ，Ｎ’−ジシク
ロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−
モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル
−Ｎ−’（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）加レボ
ジイミド、Ｎ，Ｎ′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ．Ｎ
−ジイソプロピルカルボシイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−
（３−ジメチノＶアミノプロピ）Ｌ／）カルボジイミド
等のカルボジイミド化合Ｔｈ、Ｎ．Ｎ−カルポニルジ（
２−メチルイミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ
−シクロヘキシＩＶイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シ
クロヘキシフレイミン、アルコキシアセナレン、１−ア
ルコキシ−１−クロロエチレン、亜燐酸トリアルキル、
ポリ燐酸エチル、ポリ燐酸イソプロピル、例えばオキシ
塩化燐、三基北隣等の燐化合物、塩化すｙＦ　”−　”
、塩化オキザリル、２−エチル−７＝ヒドロキシベンズ
イソオキサゾリウム塩、２−エチル−５−（ｍ−ス）Ｖ
ホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド、（クロ
ロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリｌ’、２，２
，４，４，６．６−ヘキサクロロ−ｔ３，５，２，４．
６−）リアザトリホヌホリン、１−ベンゼンスルホニル
オキシ−６−クロロ−ホニｌレクロリド、イソプロポキ
シベンゼンスルホニルクロリド ルホスフィンと例えば四塩化仄素、四臭化仄素等の四ハ
ロゲン化汰素との組合わせ、寸たはいわゆるビルヌマイ
ヤー試薬例えばＮ，Ｎ−ンメチルホ／Ｌ／ムアミドと塩
化ホヌホリル、ホヌゲンモシクは塩化チオニルとの錯塩
のような混合縮合剤の存在下にこの製造法の反応を杓な
うのが好ましい。

反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタ
ン、クロロエチレン、ピリジン、Ｎ−メチルモｌレホリ
ン、Ｎ−メチルピロリジン等のような反応に悪影響を及
ぼさない使用の溶媒もしぐばそれらの混合物中で行なわ
れる。

反応温度は特に限定されず、冷却下から加熱下の温度範
囲でこの反応を行なうことができる。

目的化合物（１）およびその塩類は、抗ウィルス活性お
よび免疫刺厳活性を有し、従って人、動物および植物の
抗つィルス剤として、および病原性微生物感染症予防剤
として有用である。

予防用または治療用として、この発明の目的化合物（１
）および医薬として許容されるその塩類は、上記化合物
全有効成分として、経口投与、非経口投与および外用に
適した有機もしくに無機、固体状もしくは液体状賦形剤
のような医薬として許容される担体と混合して、含有す
る慣用の医薬製剤の形で使用される。医薬製剤は錠剤、
糖衣錠、軟膏、顆粒、粉剤、カプセルのような固体状で
あっても、溶液、懸濁液、シロップ、エマルジョン、レ
モネード等のような液体状であってもよい。必要に応じ
て、上記製剤中に、補助剤、安定剤、湿潤剤、およびそ
の他、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、白土、蔗糖、
とうもろこしでん粉、タルり、ヌテアリン酸、ゼラチン
、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、
エチレングリコール等のような通常使用されるＩＴＡ加
剤が含有されていてもよい。

化合物（１）１だは医薬として許容されるその塩類の投
与量は患者の年齢および容態、疾患の種類、適用すべき
化合物（１）ｔ：たは医薬として許容されるその塩類の
種類によって変化する。一般的には、化合物（１）ｔた
は医薬として許容されるその塩類の患者に対する好まし
い投与にはｏ、１〜１００〜／ｋｇ／１日の範囲で選択
される。

以下製造例および実施例に従ってこの発明を説明する。

実施例中、リポスタマイシン誘導体の炭素原子の位置番
号は次に示すような位置番号に従うものとする。

（リポスタマイシン） 目的化合物の有用性を示すために、この発明の代表的化
合物の抗ウィルス活性および細胞毒性を以下に示す。

検定は多穴トレイ（９６穴）中、融合ベロ細胞培養物中
で行なった。細胞培養物は５％牛脂児血清（ＦＢＳ）　
−ｑ補充したイーグルの最小培地（ＭＥＭ　）中で生長
させて融合させた。

（１）　　ａ　−ＨＳ　Ｖ　（’ＲＨへｌノベヌウィル
ス）活性（Ａ）　　試験法 培地を０．５％ＦＢＳ−ＭＥＭに変えた。細胞培養物に
Ｈ６Ｖ−エミャマ菌株約Ｉ　Ｄ　Ｄ　ＴＣより５゜を接
種し、その直後に種々の濃度段階の試験化合物”ｆｆ７
Ｍえて、００２５％、空気９５％の湿潤雰囲気中、３７
°Ｃで２日間インキュベートした。各濃度について４穴
を使用した。これらを５％トリフルオロ酢酸で固定し、
０．１％クリスタルバイレットで染色した。ウィルスＣ
ＰＥを顕微鏡（４０倍）で観察した。抗ウィルス活性を
■Ｄ５ｏ（５０％阻止量）、すなわちライｌレスＣＰＥ
が対照ウィル７、感染細胞培養物において完結（１００
％細胞破壊）に達したときにウィルスＣＰＥ１５［］％
（穴中の）減少させるのに必要な化合物濃度として表わ
した。

（Ｂ）　　試験化合物 １−Ｎ−パフＶミトイ７レリボヌタマイシン・３塩酸塩 （Ｃ）　　試験結果 （２）細胞惰性 （Ａ）　　試験法 融合ペロ細胞培養物（未感染）についての抗ウイルス検
定と平行して行なった試験において、化合物を正常形態
の細胞に対するその作用について試験した。細胞惰性を
細胞の単層を破壊した最小薬物濃度で表わした。

ＣＢ）　　試験化合物 １−Ｎ−パｌレミトイ！レリポスタマインン・ろ塩酸塩 （Ｃ）　　試験結果 製造例１ １．６．ｚ’、６’−テトラ−Ｎ−ベンジルオキシカｌ
レポニルリボヌタマイシン（１ｇ）のピリジン（２０Ｉ
Ｉ！／）溶液に、トリチルクロリド（１，４ｇ）を加え
、混合物を６０℃で５時間攪拌する。反応混合物を減圧
濃縮する。残渣ｔヘキサン（２０ｒＡｔ）で３回洗浄し
、生成する沈殿を枦取、風乾して１，６，２．６＝テト
ラ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−〇−トリチルリポ
スタマイシンの固体を得る。と（Ｄ固％　（　２．　５
　７　１　）およびｐ−１−ルエンヌルホンＥｉ２（３
６＋＋＋ｙ）のジメチルホ）Ｖムアミド（４０＊＋Ｊ）
溶液に、１，１−ジメトキシシクロヘキサン（４８ｍｌ
　）を減圧下５０°Ｃで４時間滴下しながら加える。

反応混合物を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル（８Ｄ＋
〃Ｊ）に溶解し、溶液を飽和法酸水素ナトリウム７に溶
液および水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後
、減圧ｍ縮して残渣を得る。この残渣をシリカゲル（５
０ｇ）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−酢酸エチ／’Ｃ　５　：　１　（Ｖ／Ｖ）
　　）で溶出する。目的化合物を含む画分を集め、減圧
濃縮して、３，４　ｉ　２，３−ジー０−シクロヘキシ
リデン−１．３，２．６−チトラーＮーベンジｊＶオキ
シカルポニｌレー５−０−）ＩＪチルリポスタマイシン
（５８１＋ＩＷ）’＆得る。

ＩＲ（ヌショール）：６３２０．１７１０〜１７００，
１５３０．１２５［Ｊ。

ＮＭＲ（ＣＤＣ（１３’．δ）：１．４２（　ＩＱＨ，
ｍ）、１．６１Ｊ（１ＤＨ。

ｍ）、５．１０（８Ｈ．ｓ）、５．２８（Ｉｎ，ａ。

Ｊ＝３Ｈｚ　）　、　７．１　０〜７．５０　（　３５
Ｈ　、　ｍ　）製造例２ ３、４　ｉ　２，３−ジー０−シクロヘキシリデン−１
、３，２．６−チトラーＮーベンジルオキシカルボニル
−５−０−）リナルリボヌタマイシン（１９．７ｇ）の
ジメチルホルムアミド（　２　０　０　ｍｌ　）　溶液
Ｋ、水素化ナトリウム（２．４ｇ）を加え、混合物を水
浴上で窒素を通気しながら３時間撹拌する。反応混合物
に塩化アンモニウム（５．５ｇ）の水溶液（１Ｂ）を加
え、混合物を酢酸エチル（６０１ｈｚｌ）で２回抽出し
、溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥して減圧濃縮する。残渣をシリカゲル（５
００ｇ）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム−メタノ−ｌし混液〔４　［］　：　１（
ｖ／ｖ）　　：］で溶出する。

目的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して、−）Ｉ
Ｊ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−。

−トリチルリボスタマイシンー１．６−７３）し／＜ノ
ート（１３．３７ｇ）を得る。

ＩＲ（ヌショール）：３２６［］、１７６５，１７１５
．１６５０，１５２０。

１２５０　、１２２０ＣＭ ＮＭＲ（ＣＤ（４３，δ）：１．１　口〜１．８５（２
０Ｈ．ｍ）、５．［］５（　６Ｈ　、　８　）　、　７
．１　０　〜７．５０　（ろＱＨ，ｍ）製造例ろ ３、４　；　２，３−ジーＯーシクロへキシリデン＝３
、２．６−）ＩＪ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルウィ
５−０−ト）−ｆ−ルリホヌタマイシンー１．６ーカル
バメート（１３ろ７Ｖ）のジオキサン（２１０ｙ＋Ｊ）
および水（７０ｙ＋ｌ）混合物中溶液に水酔化バリウム
・８７１（和物（４．１ｇ）を加え、混合物を窒累葡通
気しなから８［１”Ｃで４時間攪拌する。反応混合物に
、７に酸化バリウム・８７１（和物（２．［Ｉｇ）を加
え、同温で１時間攪拌する。反応混合物をドライアイス
で中和し、生成する沈殿をＰ去し、ｆｉ液を減圧下に濃
縮する。残渣をシリカゲル（ろ５Ｄｇ）を使用するカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホｌレムーツタノ
ーｌレーン藩アンモニア［１０：１　：　０．１　（Ｖ
／Ｖ）　　）で溶出する。目的化合物を含む画分を合わ
せ、減圧’ｌＵ＋ｆ４して、３，４　ｉ　２，ろ−シー
０−シクロへキシリデン＝６，２．６−）ソーＮ−ベン
ジルオキシカルボニル−５−〇ートリナルリボスタマイ
シン（　１２．５５ｇ）ｋ得る。

製造例４ （１）　　３，４　ｉ　２，ろーシー０ーシクロへキシ
リデン−３、２．６　−　）　ＩＪ−Ｎ−　ベンジルオ
キシカルボニル−５−０−）リチルリポスタマイシン（
１２．５５Ｌ）をテトラヒドロフラン（　２　Ｄ　Ｏ　
ｍｌ　）および７Ｋ（４０１〃υ混合物に溶かし、それ
にトリエチルアミンでｐＨ　８〜９に調整し、水冷下控
．拌しながらバルミトイルクロリド（３．０１ｇ）を滴
下して加え、さらに同温度でｉ　＋ｑｐ間攪拌する。反
応混合物全減圧下に濃縮ｉする。残渣を酢酸エチル（４
ＤＯａｔ′）に溶解し、溶液を水および飽和塩化ナトリ
ウムで洗浄し、硫酸すトリウムで乾燥して減圧ａ新１す
る。

残渣をシリカケ１ノ（　５００ｇ）を使用するカラムク
ロマトグラフィーにイスｊし、クロロホルムーメタノー
７レン昆液ＣＩ　ＤＯ：　１（Ｖ／Ｖ））で溶出する。

目的化合物を含む両分を合わせ、減圧９縮して、−トリ
ーＮ−ベンジルオキシカルボニル−−トリナノＶ−１−
Ｎ−パルミトイルリボヌタマイシン（７．３１）を得る
。

■Ｂ（ヌショール）：１７０Ｄ．１６５０．１５３５．
１２５ヤ「１ＮＭＲ（ＣＤ０ｇ３，δ）：Ｄ．９３（３
ｕ，ｍ）、１．３７（２８Ｈ。

ｓ）、１．４２（１０Ｈ，ｍ）、１．６０（１［ＩＨ，
ｍ）。

７、２　Ｄ　〜７．５　０　（ろ［］ａ．ｍ）（２）製
造例４（１）の方法に準じて下記化合物を得る。

３、４　；　２，３−ジー０−シクロへキシリデン−３
、２．６−トリーＮーペンジルオキシ力ルポニｌレ−５
−０−（１−メトキシシクロヘキシ！ｖ　）　−　１−
Ｎ−ハルミトイルリボスタマイシン。

ＩＲ（Ｃ！Ｈｃ＃３）：１７ＤＤ，１５９０Ｃｎ＋　１
ＮＭＲ（　ＣＤＣ４３，δ）　：３．１　７（ｓ）笑施
例１ （１）　　３，４　；　２，３−ジーＯーシクロへキシ
リデン−３、２．６−）　リ−　Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−５′−ｏ−トリチル−１−Ｎ−パｌレミトイ
ルリボヌタマイシン（７．２Ｎ’）の酢酸（１２０ｙｎ
ｔ　）およびＺＫ　（　３　０　ｍｌ　）？に合物溶液
を８０°Ｃ　テ１　０　１ｉ１４ｊ　ｔｆ拌する。反応
混合物を冷却し、減圧下に濃縮する。

残渣をエタノール（１００πｌ）および水（２０ｍＪゝ
に溶解し、減圧濃縮する。この操作を２回繰り返しその
残渣をヘキサン（　１　０　０ｓ＋／．’　）で５回洗
浄し乾燥して、３，２．６−）リーＮーペンシルオキシ
カルポニｌレー１−Ｎ−パルミトイルリボヌタマイシン
（３．７５＆）を得る。

ＩＲ（ヌショール）：３３００．１７００　、１６９０
．１６４０．１５４０。

１２９［］、１２３０．１１２５．１［１６５Ｃ〃＋　
１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）　＋０．８９　（　３
Ｈ　、　ｍ　）　、　１．２２（２８Ｈ．ｓ）、５．Ｏ
Ｄ（６ｎ．ｍ）、７．２５−７、４０（１５Ｈ，ｍ） （２）実施例１（１）の方法に準じて３．４　：　２．
３−シーＯーシクロヘキシリデン−３．２．６−）リー
Ｎーペンシルオキシカルポニ／レ−５−０−（１−メト
キシシクロヘキシル）−１−Ｎ−パＩレミトイルリボス
タマイシンから下記化合物を得る。

６、２′．６′−トリーＮ−ペンシルオキシカｌレボニ
ル−１−Ｎ−パルミトイルリボスタマイシン。

実施例２ ３、２．６−ＩＩ　−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
７）のテトラヒドロフラン（５０ｙ＋ｌ）、メタノ−７
しく１００１１ｔ′）および１Ｎ−塩酸（１１２がｌ）
混合物イ容液を、１０％パラジウム−炭素（６ｇ）の存
在下、７に紫雲囲気中７　０　ｋｇ　７ｃｍ”　′ノ圧
力下６時間７Ｊ’Ｃ索添加する。触ｌｌＸを炉去し、ｐ
液を減圧濃縮する。残渣を水（１［ＩＤ＊ｔ′）に溶解
し、溶液に陽イオン交換樹脂、工ＲＣ−５０（ＮＨ４■
型、商標、ローム及ハーフ社製）を加えてｐＨ６に調整
する。

水で洗浄し、２Ｎ−アンモニア水溶液で抽出する。

溶液を減圧下に濃縮する。残層を水（　５　０　ｍｌ．
’　）に溶解し、凍結乾燥して、１−Ｎ−パＩＶミトイ
７レリボヌタマイシン・ろ塩酸塩（３．１５ｇ）を得ル
。

羅点：１６６°Ｃ（分解） ＩＲ（ヌショール）：３３０［１．１６４０−１６２０
．１２４０．１１２０。

ＩＤ３［ＩＣ）＋１　　１ ＮＭＲ（Ｄ２０，δ）：０．８８（３Ｈ．ｍ）、１．０
５−１．５０（２８Ｈ．Ｓ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１＾は適当な置換基を有していてもよい高級
   アルカノイルアミノ、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はア
   ミノまたはアシルアミノをそれぞれ意味する〕 で示されるアミノグリコシド誘導体およびその塩類。 ２）Ｒ＾１が高級アルカノイルアミノ、Ｒ＾２、Ｒ＾３
   およびＲ＾４がアミノまたはフェニル（低級）アルコキ
   シカルボニルアミノである特許請求の範囲第１）項記載
   の化合物。 ３）１−Ｎ−パルミトイルリボスタマイシンまたはその
   塩酸塩である特許請求の範囲第２）項記載の化合物。 ４）（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は適当な置換基を有していてもよい高級
   アルカノイルアミノ、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はア
   ミノまたはアシルアミノ、Ｒ＾５は保護されたヒドロキ
   シをそれぞれ意味する〕で示される化合物またはその塩
   をヒドロキシ保護基の脱離反応に付して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞ
   れ前と同じ意味である〕 で示される化合物またはその塩を得るか、 （ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は前と同じ意味であり、Ｒ＾２＿ａ、Ｒ
   ＾３＿ａおよびＲ＾４＿ａはアシルアミノを意味する〕
   で示される化合物またはその塩を脱アシル化反応に付し
   て、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は前と同じ意味である〕 で示される化合物またはその塩を得ることを特徴とする
   一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前と同
   じ意味である〕 で示されるアミノグリコシド誘導体またはその塩の製造
   法。 ５）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は適当な置換基を有していてもよい高級
   アルカノイルアミノ、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はア
   ミノまたはアシルアミノをそれぞれ意味する〕 で示されるアミノグリコシド誘導体またはその塩類を有
   効成分とする感染症予防・治療剤。