JPS6150A - Ν−アシルアミノ酸アミドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＮ−アシルアミノ酸アミドの改良された製造方
法に関するものである。

Ｎ−アシルアミノ酸アミドは低毒性で皮膚刺激性が少な
く生分解性の良好な油溶性非イオン界面活性剤として抗
酸化剤、香粧品添加剤、帯電防止、剤あるいは抗菌剤等
の用途に用いられ、また、油類に添加した際に油類を凝
固せしめる性質を有すゐことから（特公昭５３−１３４
３．４号公報）、油凝固剤としてその工業的利用価値が
注目されている。

従来、Ｎ−アシルアミノ酸アミドはアミノ酸アミド合成
の中間体として一種のペプチド合成手法により多く合成
されてきた。すなわち、アミノ酸のアミノ基をホルミル
基、アセチル基、あるいはベンジルオキシカルがニル基
管で保護し、次いでアミノ酸のカルがキシル基をアルキ
ルエステル、フェノールエステル、酸ハライドあるいは
酸無水物等の形で活性化したのち、アルキルアミン等を
反応させ、Ｎ−保護アミノ酸アルキルアミド等を合成す
る方法である。

また、炭素数１〜２２のアシル基を有するＮ−アシルア
ミノ酸と炭素数８以上のアルキルアミン等とを直接加熱
反応せしめてＮ−アシルアミノ酸アミドを得る方法が知
られているが（特公昭５２−１８６９１号公報）、アル
キルアミンが炭素数７以下あるいはアンモニアである場
合には、当該方法の適用は困難である。す々わち、当該
公知方法はＮ−アシルアミノ酸と炭素数８以上のアミン
とを・混合したのち、１６０〜２００℃に直接加熱も［
７〈はキシレン等の不活性溶媒の存在下で加熱還流脱水
を行なうことにより、目的とするＮ−アシルアミノ酸ア
ミドを得る方法であるが、炭素数７以下のアルキルアミ
ン等にこの方法を適用する場合、当該アミンの沸点が低
いため、１６０〜２００℃の直接加熱もしくはキシレン
等の存在下における加熱の条件下で、当該アミンが逸散
ｔ、、反応収率が低下する欠点を有している。また、Ｎ
−アシルアミノ酸のアミノ酸残基が酸性アミノ酸残基で
あって、複数個のカルボキシル基を有する場合には、一
方のカルボキシル基は容易に反応するものの、他方は反
応性が低くなる傾向が著しい。

このため、ビスあるいはトリスアミド置換体を得るため
には、高温かつ長時間という苛酷な反応条件が必須とな
る。このような反応条件下では目的とするカルボキシル
基とアミンの縮合反応の他に、アミンの酸化、Ｎ−アシ
ル基とアミンの交換縮合反応、あるいはニトリル化等の
副反応による副生成物の生成が起り、あるいは光学活性
Ｎ−アシルアミノ酸を原料として用いた場合にはラセミ
化が同時に進行するため、目的とする光学活性Ｎ−アシ
ルアミノ酸アミドが得られない等の問題が生じる。

本発明者はＮ−アシルアミノ酸アミドの工業的に有利な
製造方法について鋭意検討した結果、Ｎ−アシルアミノ
酸を何ら活性化することなく、アルキルアミン、アルキ
レンアミン、シクロアルキルアミン、アリールアミン等
の一級アミンもしくはアンモニアと加熱反応せしめる際
に、触媒として水溶性酸性ホウ素化合物を共存せしめる
ことによって目的とするＮ−アシルアミノ酸アミドが高
収率で得られることを見出し、本発明を完成した。

本発明に係わる触媒の効果としては、比較的低温でかつ
速やかに反応が進行し高収率で目的物が得られること、
副反応生成物が少々く従って精製が極めて容易となるこ
とおよび低温で反応するため原料に光学活性Ｎ−アシル
アミノ酸を使用した場合でもラセミ化が抑えられること
等が挙げられる。更に捷た触媒は水溶性であり、反応液
を反応終了ののち水または稀アールカリ水溶液で洗滌す
ることにより容易に目的物と分離できるため、精製工程
に悪影響を及ぼさない特徴を有している。

本発明に於て原料として用いられるＮ−アシルアミノ酸
のアミノ酸成分としては特に限定されないが、グリシン
、アラニン、バリン、ロイシン等の中性アミノ酸、フェ
ニルアラニン等の有核アミノ酸、セリン、スレオニン等
の官能性置換基を有する中性アミノ酸、リジン、オルニ
チン等の塩基性アミノ酸およびグルタミン酸、アスノ４
ラギン酸等の酸性アミノ酸を例示することができる。ア
シル成分としては特に限定されないが、炭素数１〜２２
の飽和１たけ不飽和脂肪酸より誘導されるアシル基、例
えばホルミル、アセチルプロぎオイル、カプロイル、カ
プリロイル、カブリノイル、ラウロイル、ミリストイル
、バルミトイル、ステアロイル、アラキノイル、ペヘノ
イル、オレオイル、カルオイル等の単一脂肪酸アシル基
、ヤシ油脂肪酸アシル、硬化牛脂脂肪酸アシル等の天然
系混合脂肪酸アシル基の他、安息香酸アシル、桂皮酸ア
シル等の芳香族カルぎン酸アシル等を例示することがで
きる。

Ｎ−アシルアミノ酸と共に加熱反応させるべき一級アミ
ンもしくはアンモニアを一般式で表示すれば次の通りで
ある。

ＮＨ２ （但し、Ｒは水素および炭素数１〜２２のアルキル基、
アルキレン基、シクロアルキル基、凍たはアリール基を
示す） かかる−級アミンとしては、メチルアミン、エチルアミ
ン、ブチルアミン、ヘキシルアミン、オクチルアミン、
２−エチルヘキシルアミン、ラウリルアミン、セチルア
ミン、スデアリルアミン等の直鎖または分岐鎖脂肪族ア
ミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、
４−イソプロピルシクロヘキシルアミン等の脂環式アミ
ン、およびアニリン、ベンジルアミン、ナフチルアミン
、４−インゾロ巧ア＝リン等の芳香族アミン等全例示す
ることかできる。

反応系に共存させる触媒として用いられる水溶性酸性ホ
ウ素化合物としては、ホウ酸、メタホウ酸、酸化ホウ素
、フェニルホウ酸、三フッ化ホウ素などが好適である。

これらの水溶性酸性ホウ素化合物は反応を著しく促進す
る効果を有し、反応時間を短縮させるのみならず、当該
水溶性酸性ホウ素化合物を反応系に共存させた場合には
、熱に不安定なＮ−アシルアミノ酸および一般アミンが
分解等の副反応を起すことなく目的とする脱水反応が進
行する。原料としてＮ−アシル酸性アミノ酸を選んだ場
合、触媒として当該水溶性酸性ホウ素化合物を反応系に
共存させない場合にはモノアミド化合物が主生成物であ
るのに比し、当該水溶性酸性ホウ素化合物を反応系に共
存させた場合には、ビスアミド化合物が高収率で得られ
も。さらに、原料として光学活性Ｎ−アシルアミノ酸を
用いた場合、低い反応温度でも充分に実用的な反応速度
が得られるため、ラセミ化を起すことなく目的とする光
学活性Ｎ−アシルアミノ酸アミドを得ることか可能であ
る。

本発明を実施するにあたっては、Ｎ−アシルアミノ酸と
一般アミンまたはアンモニアを共存せしめ、さらに水溶
性酸性ホウ素化合物を少量加え、共沸脱水媒体の存在下
あるいは無媒体下に加熱するだけでよく、操作ははなは
だ簡易である。

原料のＮ−アシルアミノ酸と一般アミンの比率はＮ−ア
シルアミノ酸のカルボキシル基１尚量あたゆ、−級アミ
ン１．０〜１．２当量が一般的に好ましい。すなわち、
反応に消費される一般アミンはカルボキシル基１尚量あ
たり１当量であ−るが、反応進行につれて遊離アミンの
濃度が低下し、反応るとよい。−級アミンがメチルアミ
ン、エチルアミンおよびアンモニアである場合には、原
料のＮ−アシルアミノ酸のカルブキシル基あたりのこれ
ら一般アミン当量比はより多くすることが好ましい。す
なわち、これらの−級アミンはいずれも沸点が極めて低
い物質であるために、加熱反応中に反応系から逸散しや
すい傾向を有し、反応進行中にこれらの一般アミンをガ
ス状にして少量ずつ補充して、反応系内の残存カルブキ
シル基に対するこれらの一般アミンの当量比が１．０以
上となるようにする方法がよい。

触媒と１−て用いる水溶性酸性ホウ素化合物の添加量は
特に限定されないが、Ｎ−アシルアミノ酸に対し１〜２
０重量％が好ましい。すなわち、１重量％未満の場合は
触媒としての反応促進効果が充分でなく、また２０重９
％を超える場合は経済的に、また反応終了後の触媒除去
操作において、不利になりやすい次らである。

反応時の加熱温度は、無媒体の場合、反応によって生じ
た水を除くため１００℃以上の温度が一般に好ましく、
加熱温度が高いほど反応が促進されるが、副反応を抑制
するために、１１０〜１４０・　　℃が最も好ましい。

特に光学活性Ｎ−アシルアミノ酸アミドを得る場合には
、ラセミ化を抑制するために１１０〜１２５℃が最も好
ましい。無媒体下での反応は、炭素数８以上の一般アミ
ンを用いる場合に好ましく、炭素数８未満の一般アミン
またはアンモニアを用いる場合には攪拌等の梅作性が悪
くなりやすいため、装置等の工夫が必要である。

一方、共沸脱水媒体の共存下で加熱反応を行う場合には
、反応によって生じた水が共沸で容易に反応系外に除か
れるため、炭素数８未満の一般アミンまたはアンそニア
を原料として用いる場合にも適している。共沸脱水媒体
は、原料のＮ−アシルアミノ酸あるいは一般アミン、ア
ンモニアと反応しないものであれば特に制限はないが、
反応終了後に水、酸またはアルカリ水溶液で分層洗滌が
容易に行えることから炭化水素化合物が最も適している
。共沸媒体としては、沸点９８〜１４０℃の炭化水素化
合物が最も好ましい。すなわち、沸点が９８℃未満の場
合には反応系の温度が充分な反応速度を得るには低過ぎ
、沸点が１４０℃を超える場合には反応が速やかである
もののＮ−アシルアミノ酸の分解、アミンの酸化などの
好ましくない副反応が進行するからである。特にラセミ
化才１′ハリ を巷掛する必要のある場合には、沸点９８〜１５℃の炭
化水素化合物が最も好ましい共沸媒体であり、ヘプタン
、イソオクタン、メチルシクロヘキサン、シクロヘゾタ
ン、メチルシクロヘキセン、ジイソブチレン、トルエン
、オクタン、オクテンレン等の高沸点炭化水素化合物を
適宜混合して沸点を１２５℃以十に調整した混合物等が
好適な例として挙げられる。

反応に要する時間は反応に供する原料、加熱温度および
触媒の種類と添加量等によって異々るが、大略１〜３５
時間で反応が完結する。

反応完結後に、目的とするＮ−アシルアミノ酸アミドを
単離する方法としては、無媒体下で反応した場合、反応
後酢酸エチル等の有機溶媒に加熱溶解し、触媒等の不溶
物質を濾過除去した後、冷却再結晶して目的とするＮ−
アシルアミノ酸アミドを得ることができる。Ｎ−アシル
アミノ酸アミドの種類によっては油類のみならず酢酸エ
チル等の有機溶媒をゲル化させる場合があり、このよう
な場合には冷却時に結晶化せず全体がｒル花するので、
反応組成物を水、酸またはアルカリ水溶液等でスラリー
洗滌を繰返すことによって触媒、未反応原料あるいは副
反応生成物を除去して目的とするＮ−アシルアミノ酸ア
ミドを得ることができる。

炭化水素化合物等を共沸脱水媒体として用いた場合、反
応終了後に共沸脱水媒体を蒸留除去してから上記のごと
く酢酸エチル等の有機溶媒から再結晶する方法も可能で
あるが、目的とするＮ−アシルアミノ酸アミドが水に難
溶である性質を利用して次のような方法を用いることが
できる。

すなわち、反応混合物に水を加え充分攪拌したのち分層
し、水層に触媒を抽出除去させる。同様に鉱酸゛の稀水
溶液捷たはアルカリ稀水溶液を用いることにより、未反
応の一般アミン、Ｎ−アシルアミノ酸および副反応生成
物等を抽出除去させる。

この操作を繰返すことによって目的とするＮ−アシルア
ミノ酸アミドを共沸脱水媒体との混合物として精製する
ことができる。この方法を実施する際、共沸脱水媒体と
して用いた炭化水素化合物の存在は分層分離を容易なら
しめ、操作が簡易となる特徴を有する。特に目的とする
Ｎ−アシルアミノ酸アミドが油類をゲル化させる性質を
有する場合、共沸脱水媒体として用いられた炭化水素化
合物をゲル化させるととが多く、分層分離に際し、炭化
水素化合物層は粒状のｒル状組成物となって浮上するた
め、容易に水層を分離除去することができる。

精製が終了１−たのち、共沸脱水媒体とＮ−アシルアミ
ノ酸アミドの混合物に水を加え、攪拌しながら水蒸気蒸
留または水との共沸蒸留を行うことによって、共沸脱水
媒体を留出除去させると、目的とするＮ−アシルアミノ
酸アミドの水性スラリーが得られ、これを固−液分離、
乾燥して目的物が単離される。この方法によれば、固液
分離は最終工程の一回だけでよく、反応から精製までを
一つの反応装置の中で実施できるため、製造装置が簡便
になり、工程操作もはなはだ簡易となる。

以下、実施例により具体的に説明するが、本発明はこれ
に限定されるものでないことは言うまでもない。

実施例Ｉ Ｎ−ラウセイルーＬ−グルタミン酸３２９　ｇ（１モル
）、ｎ−ブチルアミン１４９．！ｌｉ’（２，０４モル
）およびホウ酸３０ｇをトルエン１１に加え、Ｈ字管を
取付は加熱還流を２４時間行ったところ、水３６プ（２
モル）を生じた。

反応液を０．５規定硫酸水溶液２１．０．５規定苛性ソ
ーダ水溶８２１．水２１で順次抽出分層して洗滌したの
ち、水２ノを加え、攪拌下に加熱し、トルエン１１を水
と共に留出させ、水性スラリーを得た。これを濾過乾燥
して目的とするＮ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸酸ビ
スｎ−ブチルアミド４３０ｇ（収率９８％）を得た。ｍ
ｐ１４８〜１５゛０　℃ 元素分析値　　Ｃ（％）　　　Ｈ（係）Ｎ（チ）計算値
　　６８．２９　１１．２３　９．５６実施値　　６８
．３７　１１．１８　９．５８また、このものの旋光度
は以下に示した通り標品と一致し、何らラセミ化は伴な
ゎ力かった。

サンプル　　旋光度（２５０ｎｒｎ　：　１９＆エタノ
ール溶液）実施例　　　−３０５゜ 対照　　　　−３０８゜ 比較例 Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸３２９１Ｉ（１モル
）およびｎ−ブチルアミン１４９ｇ（２，０４モル）を
キシレン１１（比較例１とする。）またはトルエン１７
（比較例２とする。）にそれぞれ加え、比較例１におい
ては８時間、比較例２においては４５時間の加熱反応を
行った。実施例、１と同様に、反応液を硫酸水溶液、苛
性ソーダ水溶液および水で順次、抽出分層して洗滌した
のち、溶媒を共沸除去し、濾過乾燥してＮ−ラウロイル
グルタミン酸ビスｎ−ブチルアミドを得た。その結果を
表−１に示す。

比較例１は表−１に示されたようにラセミ化が著しく進
行していることが明らかになった。比較例２は極めて低
収率であったが、これは苛性ソーダ水溶液による抽出分
層洗滌の際に１大半の生成物が抽出除去されたことに由
来する。。当該症出液に硫酸を加えｐＨ２に中和して得
られる固形物３１８＃Ｆｉ’Ｎ−ウラロイルグルタミン
酸モノｎ−ブチルアミドが主成分であることが、既知の
方法で得られる標品との比較により確認された。

実施例２ 表−２に示したように、各種Ｎ二アシルンルタミン酸０
．５そル、各種−級アミン１．１セルをそれぞれ共沸脱
水媒体５００ｍに入れ、水溶性酸性ホウ素化合物をそれ
ぞれ１０ｆ加えたのち、Ｈ字管を取付け、所定温度でそ
れぞれ加熱還流を２４時間行ったところ、水１モル（１
８ｍ）がそれぞれ溜 Ｈ字管の底に中りた。

反応液を０．５規定硫酸水溶液ＩＪ、０．５規定アンそ
ニア水溶液１７および水１７で順次抽出分層洗滌を行っ
た後、水１７．を加え、加熱蒸気を吹込み、共沸脱水媒
体５００−を水蒸気蒸留で除去して水性スラリーな得た
。これを濾過乾燥して、Ｎ−アシルグルタミン酸ビスア
ミドを得た。得られたビスアミドの畳量及び収率を一括
して同表に示した。

実施例３ Ｎ−カゾロイルアスパラヤン酸２１７ｙ−（１モル）と
２−エチルヘキシルアミン２６６　ｆＦ（２，０６モル
）をトルエン１！に加え、メタホウ酸２０ｆ／を加えた
のち、Ｈ字管を取付は加熱還流を２０時間行ったところ
、水が３６ｄ（２モル）生じた。

反応液を０．５規定塩酸水溶液２７，０．５規定苛性カ
リ水溶液２！、水２ｊで順次抽出分層を行ない洗滌した
のち、水２！を加え、攪拌しながら加熱してトルエンエ
！を水と共に留出させ、水性スラリーを得た。これを濾
過後乾燥し、目的とするＮ−カプロイルアルパラギン酸
ビス２−エチルへキシルアミド４３９ｐ（収率９７チ）
を得た。

ｍｐ、　１３７〜１４０℃ 元素分析値　Ｃ（優）　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（チ）計
算値　　６８．８３　　１１．３３　　９．２６実測値
　　６８．７４　　１１．３８　　９．２０実施例４ Ｎ−カプリロイルグルタミン酸２７３％（１モル）、ラ
ウリルアミン４０ＯＦＦ（２，１６モル）およびメタホ
ウ酸２０１を攪拌機、窒素吹込容管および脱水器を取付
けた反応容器に入れ、１２０℃に加熱し、窒素、ｆスを
毎分１！の速さで通じながら攪拌し、６時間、反応を行
った。脱水器の底には水１８ｍ１が留出した。

冷却後、反応器内容物を酢酸エチル３！に加熱溶解した
。不溶性のメタホウ酸を沖過除去したのち、冷却してＮ
−カプリロイルグルタミン酸ビスラウリルアミドを析出
せしめ、白色結晶５７７ＦＦ（収率９５チ）を得た。ｍ
ｐ、　１２’８〜１３０℃元素分析値　Ｃ（チ）　　　
　ｆ（（チ）　　　Ｎ（チ）計算値　　７３．０９　　
１２．１０　　６．９１実測値　　７３．１８　　１２
．Ｉ５　　６．８５実施例５ 表−３に示したよりに、各ｍＮ−アシルアミノ酸０．５
モルと各ｍ−９アミン０．６モルヲトルエン５００１ｎ
ｔに加え、メタホウ酸１０Ｆをそれぞれ加えたのち、Ｈ
字管を取付け、加熱還流を２４時間行ったところ、水９
ｔｄ（０，５モル）がそれぞれＨう督 字管底部に舒った。

反応液を０．５規定塩酸、０．５規定水酸化カリウム水
溶液および水それぞれ５００−で順次抽出分層洗滌を行
ったのち、水１！を加え、水蒸気蒸留によってトルエン
５００−を留出除去して、水性スラリーを得た。これを
濾過乾燥してＮ−アシルアミノ酸アミドを得た。得られ
たＮ−アシルアミノ酸の畳量及び収率な同表に一括して
示した。

実施例６ ＮＮ’−シカプリノイルリジン２２９ｚ及びメ゛タホウ
酸２０ｐをトルエン５００ｄＫ加え、Ｈ字管を取付けた
後、攪拌下に加熱還流を行にい）がら、乾燥したアンそ
ニアガス１５！を毎分５００＋７！ずつ反応容器底よシ
吹込んだ。さらに、毎分５０ｄずつの速度で乾燥したア
ンモニアガスを反応容器底より吹込みつつ加熱還流を５
時間続けたところ、り唱ｒ Ｈ字管底に水９−が瀞った。

反応液を０．５規定塩酸、０．５規定水酸化ナトリウム
および水それぞれ５００ｄで順次抽出分層洗滌を行った
のち、水５００−を加え、水蒸気を吹込みつつトルエン
−５００−を留出除去して、水性スラリー９０Ｃ）−を
得た。これを濾過し、固型物を乾燥してＮＮ’−シカプ
リノイルリジンアミド２２４　ｉ（収率９８チ）を得た
。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）Ｎ−アシルアミノ酸と一級アミンもしくはアンモ
   ニアとを加熱せしめてＮ−アシルアミノ酸アミドを製造
   する際に、水溶性酸性ホウ素化合物を反応系に共存させ
   ることを特徴とするＮ−アシルアミノ酸アミドの製造方
   法。
2. （２）共沸脱水媒体として、沸点９８〜１２５℃の炭化
   水素化合物または炭化水素混合物を用いる特許請求の範
   囲（１）項記載のＮ−アシルアミノ酸アミドの製造方法
   。