JPS6152834B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、薬剤化学および／または化学療法の
分野の人々に主に興味を抱かせる、新規で有用な
ヒダントイン誘導体に関するものである。さらに
詳しくは、本発明は、新規な一連のテトラヒドロ
キノリンを誘導されたスピロ−ヒダントイン化合
物に関するもので、これらの化合物は、糖尿病か
らおこつてくる特定の慢性合併症（例えば、糖尿
病性の白内障、網膜症および神経病）を効果的に
抑制する能力という点において、殊に有用である
本発明はまた、この観点において、新規な治療用
組成物を包含するものである。 過去において、新規でより優れた経口抗糖尿病
剤を得るために、有機薬化学の分野の数多くの研
究者によつて、種々の試みがなされてきた。これ
らの努力は大部分、これまで新規で、手に入らな
い種々の有機化合物の合成および試験を包含する
ものであつたが、それは、特にスルホニル尿素の
領域において、それらが経口投与された時十分に
高い度合いまで血糖（すなわちグルコース）の値
を下げる能力を決定する試みであつた。しかしな
がら、より新しくかつさらに効果的な抗糖尿病剤
の研究においては、他の有機化合物が、糖尿病性
の白内障、神経病および網膜症のような特定の慢
性の糖尿病合併症を妨げあるいは阻止するという
効果に関してはほとんど知られていない。それに
もかかわらず、ケイ、セスタン（K.Sestanj）等
は米国特許第3821383号中に、１・３−ジオキソ
−1H−ベンツ〔ｄ・ｅ〕−イソキノリン−２
（3H）−酢酸およびそのいくつかの密接に関連し
た誘導体のようなある種のアルドース還元酵素阻
害剤は、たとえそれ自体が血糖低下性を有するこ
とが知られていなくても、これらの目的に対して
は有用であるということを発表している。これら
の特定のアルドース還元酵素阻害剤はすべて、ア
ルドース還元酵素の活性を阻害することにより作
用するのであるが、このアルドース還元酵素はア
ルドース類（グルコースおよびガラクトースのよ
うな）が人体内で相当する多価アルコール類（ソ
ルビトールおよびガラクチトールのような）に還
元される際の触媒として主に作用するのである。
このようにして、ガラクトース血症患者の水晶体
中のガラクチトールの望ましくない蓄積および多
くの糖尿病患者の水晶体、網膜、末梢神経系およ
び腎臓でのソルビトールの望ましくない蓄積は、
それにより、場合によつては妨げられあるいは減
少させられる。。結論として、これらの化合物
は、眼の症状を含むある種の慢性の糖尿病合併症
を抑制するためにアルドース還元酵素阻害剤とし
て明らかに価値がある。なぜなら、眼の水晶体内
に多価アルコール類が存在することにより、水晶
体の透明度が失われるとともに白内障が生ずると
いうことは、しばしばおこることであるからであ
る。 本発明に従えば、むしろ驚くべきことは種々の
新規なテトラヒドロキノリン スピロ−ヒダント
イン化合物は、糖尿病の被検者におこるある種の
慢性合併症の抑制のために、アルドース還元酵素
阻害剤として治療に用いられた場合に非常に有用
であることがわかつた。さらに詳細には：本発明
の新規な化合物はすべて、式：

【式】および

【式】 であらわされるテトラヒドロキノリンを誘導され
たスピロ−ヒダントイン塩基類およびそれらの製
薬上許容し得る酸付加塩よりなる群から選択され
る。ここでＸおよびX¹は各々水素またはハロゲ
ンであり、Ｒは水素または低級アルキル基である
が、但しX¹が水素であるときはＲは常に水素以
外の基である。）これらの新規化合物はすべて有
力なアルドース還元酵素阻害剤であり、そしてそ
れ故に、多くの糖尿病患者の水晶体および末梢神
経中のソルビトールの蓄積を著しく減少させある
いは抑制さえする能力を有している。 1′−メチル−1′・2′・3′・4′−テトラヒドロ−
スピロ−〔イミダゾリジン−４・4′−キノリン〕−
２・５−ジオン、6′−クロロ−1′・2′・3′・4′−
テトラヒドロ−スピロ−〔イミダゾリジン−４・
4′−キノリン〕−２・５−ジオン、7′−クロロ−
1′・2′・3′・4′−テトラヒドロ−スピロ−〔イミダ
ゾリジン−４・4′−キノリン〕−２・５−ジオン
および1′−メチル−1′・2′・3′・4′−テトラヒド
ロ−スピロ−〔イミダゾリジン−４・4′−ピリド
（２・３−ｂ）ピリジン〕−２・５−ジオンのよう
な、本発明の典型的で好ましい化合物は、各々、
この関係において殊に興味をもたせる。これらの
特別な化合物はすべて、糖尿病患者の水晶体およ
び座骨神経中のソルビトール値およびガラクトー
ス血症患者の水晶体中のガラスチトール値をむし
ろ十分に高い程度までひき下げるのに非常に効果
的であることに加えて、そのアルドース還元酵素
阻害剤としての活性の点で非常に有力である。 本発明の新規な化合物（すなわち、構造式−
の化合物）を製造するために用いられた工程に
従つて、 各々式：

【式】および

【式】 （式中、Ｘ、X¹およびＲは各々先の条件つきで定
義した通りである） で表わされる、相当する２・３−ジヒドロ−４
（1H）−キノリンまたは２・３−ジヒドロ−４
（1H）−ピリド（２・３−ｂ）ピリドンのような
特定のカルボニル環化合物を、アルカリ金属シア
ン化合物（例えばシアン化ナトリウムまたはシア
ン化カリウム）および炭酸アンモニウムで縮合さ
せると、先に示した構造式を有する所望のテトラ
ヒドロキノリンを誘導されたスピロ−ヒダントイ
ン最終生成物が形成される。この特殊な反応は、
通常、反応物と試薬の両方がその中で相互に混和
し得る。反応に不活性な極性の有機溶媒の存在下
で実施される。この関係で使用が好ましい有機溶
媒には、ジオキサンおよびテトラヒドロフランの
ような環状エーテル類、エチレングリコールおよ
びトリメチレングリコールのような低級アルキレ
ングリコール類、メタノール、エタノールおよび
イソプロパノールのような水と混和し得る低級ア
ルカノール類、および、Ｎ・Ｎ−ジメチル−ホル
ムアミド、Ｎ・Ｎ−ジエチルホルムアミドおよび
Ｎ・Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなＮ・Ｎ−
ジ（低級アルキル）低級アルカノアミド類等が含
まれる。一般に、この反応は、約50℃から約150
℃の範囲の温度で、約２時間から約４日間処理さ
れる。この反応に用いられる反応物と試薬の量は
ある程度変化させることができるけれども、最大
限の収率をあげるために、出発物質であるカルボ
ニル酸化合物に対してやや過剰モルのアルカリ金
属シアン化物試薬を用いるのが好適である。反応
が完了した後、所望の生成物は、通常の方法で容
易に単離される。例えば、まず反応混合物を水で
希釈し（必要な場合は煮沸する）、生ずる水溶液
を室温まで冷却させ、更に酸で処理して、特殊な
テトラヒドロキノリンを誘導されたスピロ−ヒダ
ントイン化合物を、容易に回収できる塩の形で供
給するという方法である。 本発明のスピロ−ヒダントイン化合物を製造す
るために必要な出発物質は、大部分、公知の化合
物であるか、または公知でなくとも、技術に習熟
した人々が、より容易に手に入る物質から出発し
て、有機化学の一般的な方法に従つて容易に合成
することができるものである。例えば、２・３−
ジヒドロ−１−メチル−４（1H）−キノリン（構
造式の化合物）は、ザ ジヤーナル オブ メ
デイシナル ケミストリー（the Journal of
Medicinal Chemistry）、第８巻、第566ページ
（1965年）に記載された一般的な工程に従つて製
造される公知の化合物であり、一方、２・３−ジ
ヒドロ−４（1H）−ピリド（２・３−ｂ）ピリド
ン（構造式の公知化合物）は、ザ ジヤーナル
オブ メデイシナル ケミストリー（the
Journal of Medicinal Chemistry）、第18巻、第
1038ページ（1975年）に示されたものに類似した
工程によつて製造される。これに反して、６−ク
ロロ−２・３−ジヒドロ−４（1H）−キノリンお
よび7′−クロロ−２・３−ジヒドロ−４（1H）−
キノリン（両者とも構造式の公知化合物であ
る）は各々、ザ ジヤーナル オブ オルガニツ
ク ケミストリー（the Journal of Organic
Chemistry）、第28巻、第1135ページ（1963年）
にはじめて示された一般的な工程に従つて個別的
に製造される。 本発明のテトラヒドロキノリンを誘導されたス
ピロ−ヒダントイン塩基化合物の製薬上許容し得
る酸付加塩は、前述した有機塩基を、薬理学的に
許容し得る陰イオンを有する非毒性酸付加塩を形
成する種々の鉱酸および有機酸で単に処理するこ
とにより製造される。こうした塩は、塩酸塩、臭
酸塩、ヨウ素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン
酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレ
イン酸塩、フマール酸、クエン酸塩、または酸性
クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、こはく
酸塩、グルコン酸塩、サツカリン酸塩、メタンス
ルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩のよう
なものである。例えば、塩形成工程は、水性溶媒
中、または、メタノールまたはエタノールのよう
な適当な有機溶媒中で、実質的に等モル量の適当
な酸を用いることにより実施することができる。
溶媒を注意深く蒸発させることによつて、固体の
塩が容易に得られる。 前に示したように、本発明のテトラヒドロキノ
リンを誘導されたスピロ−ヒダントイン化合物は
すべて、それらが糖尿病患者の水晶体のソルビト
ール値を統計的に意味のある程度まで減少させる
能力を有するという観点から、慢性の糖尿病合併
症を抑制するためのアルドース還元酵素阻害剤と
して、治療用の使用に容易に適応させられる。例
えば、本発明の典型的で好ましい物質である6′−
クロロ−1′・2′・3′・4′−テトラヒドロ−スピロ
−〔イミダゾリジン−４・4′−キノリン〕−２・５
−ジオンは、糖尿病のラツトに各々5.0mg/Kgから
25mg/Kgの範囲の量を経口的に投与した場合、ラ
ツトにおけるソルビトールの形成を終始一貫して
抑制（すなわち、阻害）し、しかも毒性の副作用
の実質的な微候は全く示されないことがわかつ
た。本発明の他の化合物も同様の結果を生じる。
さらに、この明細書中に記載された本発明の化合
物はすべて、当面する目的のために、経口または
非経口の投与経路により投薬することができ、こ
うして投薬された患者には、重大な困つた薬理学
的な副反応は何らひきおこされない。扱われる患
者の体重や状態および選択された個々の投薬経路
によつて必然的に変化させなくてはならないけれ
ども、一般に、これらの化合物は、一日に体重１
Kgあたり約0.25mgから約25mgの範囲の投与量で普
通に投薬される。 本発明のテトラヒドロキノリンを誘導させたス
ピロ−ヒダントイン化合物を糖尿病患者の治療に
使用するにあたつては、これらの化合物は、前述
した投薬経路のどちらかによつて単独でまたは製
薬上許容し得る担体と結合させて投薬することが
できること、およびこのような投薬は１回および
数回の投与の両方で実施することができることは
特記すべきことである。さらに特定すれば、本発
明の化合物は種々の異なつた投与形態で投薬する
ことができる。すなわち、これらの化合物は種々
の製薬上許容し得る不活性担体と組み合わせて、
錠剤、カプセル、舐剤、トローチ、固いキヤンデ
イ、粉剤、噴霧剤、水性懸濁液剤、注射液、エリ
キシル、シロツプ剤、その他の形にすることがで
きる。このような担体には、固体の希釈剤または
賦形薬、無菌の水溶性媒質および種々の非毒性有
機溶媒等が含まれる。さらに、こうした経口の製
薬処方のものは、こうした目的に普通に用いられ
るいろいろな物質を使つて、適当に甘味および／
または香りをつけることができる。 一般に、本発明の治療上有用な化合物は、組成
物全体の重量の約0.5％ないし約90％の濃度範囲
で、すなわち、所望の単位投与量を提供するに十
分な量で、こうした投与形態中に存在している。 経口投与を目的とする場合には、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウム
のような種々の賦形剤を含有する錠剤は、でんぷ
んおよび好ましくはじやがいもまたはタピオカで
んぷん、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩
のような種々の崩壊剤といつしよに、そして、ポ
リビニルピロリドン、庶糖、ゼラチンおよびアラ
ビアゴムのような結合剤とともに、用いられるこ
とができる。加えて、ステアリン酸マグネシウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石のような
滑剤は錠剤化の目的のためにしばしば非常に有用
である。同様のタイプの固体組成物はやわらかく
てしかも固くつめられたゼラチンカプセル中の、
詰め物として用いることもできる。この関係で好
適な物質には高分子量のポリエチレングリコール
類も包含される。経口投薬のために水性懸濁液お
よび／またはエリキシルが望まれる場合には、
水、エタノール、プロピレングリコール、ゼラチ
ンおよびそれからの種々の適当な混合物のような
希釈剤とともに、種々の甘味料または香料、着色
料または染料、および所望ならば、乳化剤およ
び／または懸濁剤も同様に、必須の活性成分に加
えることができる。 非経口投与を目的とする場合は、先にあげた相
当する水溶性の、非毒性鉱酸付加塩および有機酸
付加塩の無菌水溶液と同様に、これら特定のテト
ラヒドロキノリンを誘導されたスピロ−ヒダント
イン類の、ごま油またはピーナツ油溶液、あるい
は水性プロピレングリコールまたはＮ・Ｎ−ジメ
チルホルムアミド溶液を用いることができる。こ
のような水溶液は、必要ならば適当に緩衝液を加
えられるべきであり、希釈液は十分な塩類または
グルコースで最初に等張にされるべきである。こ
れらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下お
よび腹腔内注射に殊に適している。この点につい
ては、用いられる無菌の水性媒体はすべて、技術
に熟練した者には周知の標準的な方法で容易に得
ることができる。 その上、先述したスピロ−ヒダントイン化合物
は、当面の目的に適する適当な眼科用溶液として
局所的に投与することも可能であり、この場合こ
の溶液は点眼することができる。 慢性の糖尿病合併症の抑制剤としての本発明の
化合物の活性は、以下に述べる標準的な生物学的
および／または薬理学的な試験の一つあるいはそ
れ以上に合格する能力によつて決定される。この
試験とはすなわち、これらの化合物について、 (1) 単離されたアルドース還元酵素の酵素活性を
阻害する能力を測定する； (2) 多量のストレプトゾトシンを与えた（すなわ
ち、糖尿病の）ラツトの座骨神経におけるソル
ビトールの蓄積を減少させあるいは阻害する能
力を測定する； (3) 慢性のストレプトゾトシンに誘発された糖尿
病のラツトの座骨神経および水晶体中で、あら
かじめ上昇させられたソルビトール値をもとに
もどす能力を測定する； (4) 重症のガラクトース血症のラツトの水晶体に
おけるガラクチトール形成を妨害または阻害す
る能力を測定する；および (5) 慢性のガラクトース血症のラツトにおいて、
白内障の形成を遅らせ、水晶体の不透明度を下
げる能力を測定する； というものである。 例 １ 変性エチルアルコール40ml中、２・３−ジヒド
ロ−１−メチル−４（1H）−キノリン〔ザ ジヤ
ーナル オブ メデイシナル ケミストリー
（the journal of Medicinal Chemistry）、第８
巻、第566ページ（1965年）に記載された工程に
従つて製造した〕1.61ｇ（0.01モル）、シアン化
カリ0.78ｇ（0.012モル）および粉末にした炭酸
アンモニウム5.09ｇ（0.053モル）よりなる混合
物を、油浴中で17時間65℃に加熱した。それから
反応混合物を300mlの水中に注ぎ、６規定の塩酸
を用いてPH値を実質的に8.0に調整した。こうし
て得られた水溶液を酢酸エチルで抽出し、一緒に
した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、ろ過した。減圧下で蒸発させることによつて
前述のろ液から溶媒を除去すると、粗製残留物が
得られたが、このものをメタノールに実質的に溶
解させ、乾性塩化水素ガスで処理した。この混合
物を通常の方法で蒸発させた後、残留物を乾燥ジ
エチルエーテルとすりつぶして混合させると、粗
生成物が0.78ｇ得られた。この後者の物質をエタ
ノール／ジエチルエーテルから再結晶させると、
純粋な1′−メチル−1′・2′・3′・4′−テトラヒド
ロ−スピロ−〔イミダゾリジン−４・4′−キノリ
ン〕−２・５−ジオンの塩酸塩（融点247−249℃
（分解））が0.635ｇ（23％）得られた。 分 析 C₁₂H₁₃N₃O₂・HClに対する 計算値：Ｃ、53.83；Ｈ、5.27；Ｎ、15.70 実験値；Ｃ、53.77；Ｈ、5.13；Ｎ、15.88 例 ２ ２・３−ジヒドロ−１−メチル−４（1H）−キ
ノリンの代りに、出発物質として230mg（0.00142
モル）の２・３−ジヒドロ−４（1H）−ピリド
（２・３−ｂ）ピリドン〔ザ ジヤーナル オブ
メデイシナル ケミストリー（the Journal of
Medicinal Chemistry）、第18巻、第1038ページ
（1975年）中に記載された工程に従つて製造し
た〕を用い、上記したと同一モル割合で、例１に
記載された工程をくり返した。この場合は、溶出
剤として酢酸エチル／メタノールを用いてシリカ
ゲルカラムでクロマトグラフ分析した後、得られ
た相当する最終生成物は、1′−メチル−1′・2′・
3′・4′−テトラヒドロ−スピロ−〔イミダゾリジ
ン−４・4′−ピリド（２・３−ｂ）ピリジン〕−
２・５−ジオン（融点233−235℃）であつた。純
粋な生成物の収率は53mg（14％）であつた。 分 析 C₁₁H₁₂N₄O₂・1.75H₂Oに対する 計算値：Ｃ、44.62；Ｈ、4.69；Ｎ、18.92 実験値；Ｃ、44.41；Ｈ、4.06；Ｎ、19.05 例 ３ 50％水性エタノール40ml中の７−クロロ−２・
３−ジヒドロ−４（1H）−キノリン〔ザ ジヤー
ナル オブ オルガニツク ケミストリー（the
Journal of Organic Chemistry）第28巻、第
1135ページ（1963年）中に記載された工程に従つ
て製造された〕0.47ｇ（0.0026モル）、シアン化
カリ2.5ｇ（0.0385モル）および粉末にした。炭
酸アンモニウム8.0ｇ（0.0833モル）よりなる混
合物を、ステンレス鋼製のボンベに入れて、48時
間80−85℃に加熱した後、５時間120に加熱し
た。室温（〜25℃）まで冷やしてから、ボンベの
内容物を水で希釈し、６規定の塩酸で酸性化し、
さらに固体の重炭酸ソーダで処理した。塩基性化
させた水性混合物を次に150mlの酢酸エチルで５
回抽出し、一緒にした有機層を無水硫酸マグネシ
ウム上で十分乾燥させ、ろ過した。その結果得ら
れたろ液が減圧下で蒸発させて溶媒を除去する
と、残留物として粗生成物が最終的に得られた。
後者の物質をメタノール−水から再結晶させる
と、0.43ｇ（66％）の純粋な7′−クロロ−1′・
2′・3′・4′−テトラヒドロ−スピロ−〔イミダゾリ
ジン−４・4′−キノリン〕−２・５−ジオン（融
点278−280℃）が得られた。 分 析 C₁₁H₁₀ClN₃O₂に対する 計算値：Ｃ、52.49；Ｈ、4.00；Ｎ、16.70 実験値；Ｃ、52.57；Ｈ、3.98；Ｎ、16.74 例 ４ 先と同様の条件下で、2.0ｇ（0.0112モル）の
６−クロロ−２・３−ジヒドロ−４（1H）−キノ
リン〔ザ ジヤーナル オブ オルガニツク ケ
ミストリー（the Journal of Organic
Chemistry）、第28巻、第1135ページ（1963年）
に記載された工程に従つて製造した〕、1.3ｇ
（0.02モル）のシアン化カリおよび4.3ｇ（0.0448
モル）の炭酸アンモニウムを40mlの50％水性エタ
ノール中で反応させる点を除いては、例３に記載
された工程をくり返した。この場合には、得られ
た相当する最終生成物は6′−クロロ−1′・2′・
3′・4′−テトラヒドロ−スピロ−〔イミダゾリジ
ン−４・4′−キノリン〕−２・５−ジオン（融点
293−295℃）であつた。純粋な生成物の収率は、
理論値の８％であつた。 分 析 C₁₁H₁₀ClN₃O₂・1/8H₂Oに対する 計算値：Ｃ、52.03；Ｈ、4.07；Ｎ、16.35 実験値；Ｃ、51.99；Ｈ、3.80；Ｎ、16.54 例 ５ 前に述べた本発明のテトラヒドロキノリンを誘
導されたスピロ−ヒダントイン塩基化合物の非毒
性ハロゲン化水素酸付加塩、例えば相当する新規
な塩酸塩、臭素酸塩およびヨウ素酸塩、を製造す
るには、まず各々の有機塩基化合物を無水エーテ
ル中に溶解させ、続いて適当なハロゲン化水素ガ
スを飽和が完了するまで反応溶液中に導入する
と、この溶液から所望の酸付加塩がまもなく沈澱
してくる。このようにして、例３において遊離の
塩基生成物として得られた7′−クロロ−1′・2′・
3′・4′−テトラヒドロ−スピロ−〔イミダゾリジ
ン−４・4′−キノリン〕−２・５−ジオン1.0ｇに
乾燥臭化水素ガスを作用させると、相当する臭化
水素酸付加塩が実質的に定量的な収率で得られ
る。 例 ６ 先に述べたテトラヒドロキノリンを誘導された
スピロ−ヒダントイン塩基化合物の硝酸塩、硫酸
塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸
塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸
塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩
または重酒石酸塩、こはく酸塩、グルコン酸塩、
サツカリン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−ト
ルエンスルホン酸塩は、各々、適当なモル量の各
酸および塩基を別々にエタノールに溶解させた
後、二つの溶液を混合し、得られた混合物にジエ
チルエーテルを加えて所望の酸付加塩を効果的に
沈澱させることにより製造される。このようにし
て、等モル量の7′−クロロ−1′・2′・3′・4′−テ
トラヒドロ−〔イミダゾリジン−４・4′−キノリ
ン〕−２・５−ジオンおよび濃硫酸を反応させ
て、相当する硫酸付加塩を製造する。同様に、他
の各塩も製造される。 参考例 １ 以下に特定する重量比で次の物質を混合して乾
燥した固体の製薬組成物を製造する： 7′−クロロ−1′・2′・3′・4′−テトラヒドロ−ス
ピロ−〔イミダゾリジン−４・4′−キノリン〕−
２・５−ジオン ……50 クエン酸ナトリウム ……25 アルギン酸 ……10 ポリビニルピロリドン ……10 ステアリン酸マグネシウム ……５ 乾燥した化合物を完全に混合させ、得られる混
合物を、各錠剤中に200mgの活性成分が含有され
るような大きさに打錠する。各場合に適当な量の
ヒダントイン化合物を用いることにより、同様に
して各25、50および100mgの活性成分を含有する
他の錠剤も製造される。 参考例 ２ 以下に示した重量比で、次の物質を混合して乾
燥した製薬組成物を製造する： 7′−クロロ−1′・2′・3′・4′−テトラヒドロ−ス
ピロ−〔イミダゾリジン−４・4′−キノリン〕−
２・５−ジオン ……50 炭酸カルシウム ……20 平均分子量4000のポリエチレングリコール……30 こうして製造された乾燥した固体混合物を十分
にかきまぜて、すべての点で完全に均一な粉末生
成物を得る。それから、各カプセルが250mgの活
性成分を含有するように、各々十分な量の物質を
用いて、この製薬組成物を含有する、やわらかく
弾性がありしかも固くつめられたゼラチンカプセ
ルを製造する。 薬理試験例 １ 例１−４で製造したテトラヒドロキノリンを誘
導されたスピロ−ヒダントイン化合物について、
ザ ジヤーナル オブ バイオロジカル ケミス
トリー（the Journal of Biological
Chemistry）、第240巻、第877ページ（1965年）
に記載され、そして米国特許第3821383号中でケ
イ．セスタン（K.Sestanj）等によつて修正され
た、エス．ハイマン（S.Hayman）等の方法を用
いて、これらの化合物がアルドース還元酵素の酵
素活性を減少させあるいは抑制する能力をしらべ
た。すべての場合に用いられた受媒質は、子牛の
水晶体から得られた精製の不完全なアルドース還
元酵素であつた。各化合物について得られた結果
を、示された特定の濃度に関してアルドース還元
酵素の酵素活性の50％減少（すなわち、阻害）を
達成する能力によつて下にあらわす。（後者の値
は実際にはいわゆるIC₅₀値をあらわす）： 化合物 濃度（IC₅₀） 例１の生成物 ５×10^-5M 例２の生成物 １×10^-5M 例３の生成物 １×10^-5M 例４の生成物 １×10^-6M 薬理試験例 ２ 例１および３−４の、テトラヒドロキノリンを
誘導されたスピロ−ヒダントイン化合物について
各々、米国特許第3821383号に本質的に記載され
た方法によつて、それらが、ストレプトゾトシン
を与えた（すなわち、糖尿病の）ラツトの座骨神
経におけるソルビトールの蓄積を減少させるかま
たは阻害する能力をしらべた。この研究では、座
骨神経におけるソルビトールの蓄積量を糖尿病の
誘発後27時間で測定した。ストレプトゾトシン投
与後4.8および24時間で、これらの化合物を下に
示した投与量で経口投与した。このようにして得
られた結果を、投与しない場合（すなわち、無処
理の動物、この場合は27時間というテスト期間に
は普通ソルビトール値は組織１ｇ当りほぼ50−
100ｍＭから400ｍＭまで上昇する）に比較して、
試験化合物によつてもたらされた阻害率（％）で
下に示す： 化合物 阻害率（％） 5.0mg/Kg 10mg/Kg 例２の生成物 19 −− 例３の生成物 23 −− 例４の生成物 −− 80

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 【式】および 【式】 であらわされる、スピロ−ヒダントイン塩基から
   なる群から選択される化合物およびこれらの製薬
   上許容し得る酸付加塩。 （ＸおよびX¹は各々、水素またはハロゲンであ
   り、Ｒは水素または低級アルキル基であるが、但
   しX¹が水素であるときはＲは常に水素以外の基
   である。） ２ Ｒが低級アルキル基である、特許請求の範囲
   第１項記載の式の化合物。 ３ Ｒがメチル基である、特許請求の範囲第２項
   記載の化合物。 ４ Ｘが水素であり、X¹が塩素であり、Ｒが水
   素である、特許請求の範囲第１項記載の式の化
   合物。 ５ Ｒが低級アルキル基である、特許請求の範囲
   第１項記載の式の化合物。 ６ Ｒがメチル基である、特許請求の範囲第５項
   記載の化合物。 ７ 1′−メチル−1′・2′・3′・4′−テトラヒドロ
   −スピロ−〔イミダゾリジン−４・4′−キノリ
   ン〕−２・５−ジオンである特許請求の範囲第１
   項の化合物。 ８ 6′−クロロ−1′・2′・3′・4′−テトラヒドロ
   −スピロ−〔イミダゾリジン−４・4′−キノリ
   ン〕−２・５−ジオンである特許請求の範囲第１
   項の化合物。 ９ 7′−クロロ−1′・2′・3′・4′−テトラヒドロ
   −スピロ−〔イミダゾリジン−４・4′−キノリ
   ン〕−２・５−ジオンである特許請求の範囲第１
   項の化合物。 １０ 1′−メチル−1′・2′・3′・4′−テトラヒド
   ロ−スピロ−〔イミダゾリジン−４・4′−ピリド
   （２・３−ｂ）ピリジン〕−２・５−ジオンである
   特許請求の範囲第１項の化合物。