JPS6154006B2 - - Google Patents
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- JPS6154006B2 JPS6154006B2 JP53159066A JP15906678A JPS6154006B2 JP S6154006 B2 JPS6154006 B2 JP S6154006B2 JP 53159066 A JP53159066 A JP 53159066A JP 15906678 A JP15906678 A JP 15906678A JP S6154006 B2 JPS6154006 B2 JP S6154006B2
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- JP
- Japan
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- chloroethyl
- acid
- oxo
- oxyazaphosphorinane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
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- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
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- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は解毒された細胞増殖抑制的に活性な
（cytostatically active）アルキル化剤を含有する
新規な医薬生成物に関する。更に詳しくは、本発
明は、そのようなアルキル化剤により腎臓、尿管
および肪胱中に生ぜしめられる望ましくない尿毒
性副作用を克服するためにこれら活性剤をメルカ
プトアルカンスルホン酸の薬物学的に許容しうる
塩と組合わせることにより解毒化された細胞増殖
抑制活性なアルキル化剤の医薬用製剤に関する。
更に本発明はそのような医薬生成物の製造法に関
する。
（cytostatically active）アルキル化剤を含有する
新規な医薬生成物に関する。更に詳しくは、本発
明は、そのようなアルキル化剤により腎臓、尿管
および肪胱中に生ぜしめられる望ましくない尿毒
性副作用を克服するためにこれら活性剤をメルカ
プトアルカンスルホン酸の薬物学的に許容しうる
塩と組合わせることにより解毒化された細胞増殖
抑制活性なアルキル化剤の医薬用製剤に関する。
更に本発明はそのような医薬生成物の製造法に関
する。
細胞増殖抑制的に活性なアルキル化剤例えばメ
ルフアラン、シクロホスフアミド、トロホスフア
ミド、イフオスフアミド、スフオスフアミド、ク
ロラムブシル、ブスルフアン、トリエチレンチオ
ホスフアミドまたはトリアジクオン、そして特
に、２―オキソ―１，３，２―オキシアザホスホ
リナンスシクロホスフアミド、トロフオスフアミ
ド、イソスフアミドおよびスフオスフアミドは望
ましくない副作用例えばそれで処置された患者の
腎臓、尿管および／または膀胱の甚大な刺戟を生
ぜしめる。周知のように、かかる望ましくない副
作用はそのような器管が最初に損傷された後では
特に容易に起る。この望ましくない副作用は、時
には細胞増殖抑制剤による癌患者の治療を一時的
に中止しなくてはならない程、または全くそれが
不可能にみえる程度まで生起する。悪性腫瘍は特
定の細胞増殖抑制剤に対して容易に耐性を獲得す
るという事実からみて、そのような細胞増殖抑制
剤はいわゆる高投与量治療においてのみ成功す
る。そのような治療においては、細胞増殖抑制剤
は第一に、腫瘍組識中に可及的高い細胞増殖抑制
剤初期薬量を生成させるために、細胞増殖抑制剤
の毒性に比して非常に高い薬量で与えられる。そ
の後では、この細胞増殖抑制剤は長期間にわたつ
ていくつかのより低い薬量で投与される。かかる
望ましくない副作用はそれで処置された患者体内
で生成されるこの細胞増殖抑制剤の代謝物により
生ぜしめられることが知られている。これらの望
ましくない副作用は、非常にしばしばアルキル化
剤、例えば、周知の商品名「エンドキサン」また
は「シトキサン」または一般名「シクロホスフア
ミド」で知られている２―〔Ｎ，Ｎ―ビス―（２
―クロロエチル）―アミノ〕―２―オキソ―１，
３，２―オキシアザホスホリナンおよび商品名
「イクソテン」または一般名「トロホスフアミ
ド」で知られている２―〔Ｎ，Ｎ―ビス―（２―
クロロエチル）―アミノ〕―３―（２―クロロエ
チル）―２―オキソ―１，３，２―オキシアザホ
スホリナンによつても生ぜしめられる。更により
重要なものは、低毒性で高い細胞増殖抑制活性を
有しているアルキル化剤例えば一般名「イソスフ
アミド」で知られている２―（Ｎ―２―クロロエ
チルアミノ）―３―（２―クロロエチル）―２―
オキソ―１，３，２―オキシアザホスホリナンを
使用した場合の望ましくない副作用である。特に
その低毒性に基づくそのような価値あるアルキル
化剤の治療的有用性は、ここでもまたこれらの望
ましくない副作用により実質的に限定されてい
る。最近、膀胱の刺〓はそこに悪性腫瘍の形成さ
えも生ぜしめうることが観察されている。
ルフアラン、シクロホスフアミド、トロホスフア
ミド、イフオスフアミド、スフオスフアミド、ク
ロラムブシル、ブスルフアン、トリエチレンチオ
ホスフアミドまたはトリアジクオン、そして特
に、２―オキソ―１，３，２―オキシアザホスホ
リナンスシクロホスフアミド、トロフオスフアミ
ド、イソスフアミドおよびスフオスフアミドは望
ましくない副作用例えばそれで処置された患者の
腎臓、尿管および／または膀胱の甚大な刺戟を生
ぜしめる。周知のように、かかる望ましくない副
作用はそのような器管が最初に損傷された後では
特に容易に起る。この望ましくない副作用は、時
には細胞増殖抑制剤による癌患者の治療を一時的
に中止しなくてはならない程、または全くそれが
不可能にみえる程度まで生起する。悪性腫瘍は特
定の細胞増殖抑制剤に対して容易に耐性を獲得す
るという事実からみて、そのような細胞増殖抑制
剤はいわゆる高投与量治療においてのみ成功す
る。そのような治療においては、細胞増殖抑制剤
は第一に、腫瘍組識中に可及的高い細胞増殖抑制
剤初期薬量を生成させるために、細胞増殖抑制剤
の毒性に比して非常に高い薬量で与えられる。そ
の後では、この細胞増殖抑制剤は長期間にわたつ
ていくつかのより低い薬量で投与される。かかる
望ましくない副作用はそれで処置された患者体内
で生成されるこの細胞増殖抑制剤の代謝物により
生ぜしめられることが知られている。これらの望
ましくない副作用は、非常にしばしばアルキル化
剤、例えば、周知の商品名「エンドキサン」また
は「シトキサン」または一般名「シクロホスフア
ミド」で知られている２―〔Ｎ，Ｎ―ビス―（２
―クロロエチル）―アミノ〕―２―オキソ―１，
３，２―オキシアザホスホリナンおよび商品名
「イクソテン」または一般名「トロホスフアミ
ド」で知られている２―〔Ｎ，Ｎ―ビス―（２―
クロロエチル）―アミノ〕―３―（２―クロロエ
チル）―２―オキソ―１，３，２―オキシアザホ
スホリナンによつても生ぜしめられる。更により
重要なものは、低毒性で高い細胞増殖抑制活性を
有しているアルキル化剤例えば一般名「イソスフ
アミド」で知られている２―（Ｎ―２―クロロエ
チルアミノ）―３―（２―クロロエチル）―２―
オキソ―１，３，２―オキシアザホスホリナンを
使用した場合の望ましくない副作用である。特に
その低毒性に基づくそのような価値あるアルキル
化剤の治療的有用性は、ここでもまたこれらの望
ましくない副作用により実質的に限定されてい
る。最近、膀胱の刺〓はそこに悪性腫瘍の形成さ
えも生ぜしめうることが観察されている。
細胞増殖抑制活性アルキル化剤のこれらの致命
的でしかも望ましくない副作用を除外または少く
とも軽減させるために多くの実験がなされてい
る。その理由は、悪性腫瘍の処置においてはそれ
らをもはや置きかえることができないからであ
り、そして治療の時期尚早の中断は患者の重大な
損傷または早期死亡を生ぜしめるからである。そ
の試みの一つは、腎臓、尿管および膀胱を通して
細胞増殖抑制剤の代謝産物を含有する尿を可及的
速やかに排泄させるために、そして特に膀胱内に
おける前記代謝産物の高濃度形成を避けるため
に、大量の液体を、多分尿の生成を増大させる薬
剤の投与と組合せて投与することよりなる。一般
に、このいわゆる「水和」は、例えば商品名「ウ
ラリト―Ｕ」で知られているヘキサカリウムヘキ
サナトリウムペンタサイトレート水和物コンプレ
ツクスによる、そして特にカテーテルによる膀胱
中へのメルカプト基含有化合物の溶液の導入によ
る尿のアルカリ化と組合わされている。そのよう
なメルカプト基含有化合物を使用した場合にはメ
ルカプト基はアルキル化剤と反応してこれを不活
性化させると想像される。特にＮ―アセチルシス
テインおよびシステインはそのようなメルカプト
基含有化合物として使用されている。しかしなが
らその結果は特に細胞増殖抑制剤が非常に高い薬
量で投与されなくてはならない場合には非常に限
定されたものでしかなかつた。更に膀胱洗浄また
は膀胱内輪液は患者に対して非常な負担を与える
過程であり、そしてこれは長期間にわたる細胞増
殖抑制剤での処置においては実施が非常に困難で
ある。更に、尿管より上方の部分には、膀胱内輪
液によつては到達させることができない。
的でしかも望ましくない副作用を除外または少く
とも軽減させるために多くの実験がなされてい
る。その理由は、悪性腫瘍の処置においてはそれ
らをもはや置きかえることができないからであ
り、そして治療の時期尚早の中断は患者の重大な
損傷または早期死亡を生ぜしめるからである。そ
の試みの一つは、腎臓、尿管および膀胱を通して
細胞増殖抑制剤の代謝産物を含有する尿を可及的
速やかに排泄させるために、そして特に膀胱内に
おける前記代謝産物の高濃度形成を避けるため
に、大量の液体を、多分尿の生成を増大させる薬
剤の投与と組合せて投与することよりなる。一般
に、このいわゆる「水和」は、例えば商品名「ウ
ラリト―Ｕ」で知られているヘキサカリウムヘキ
サナトリウムペンタサイトレート水和物コンプレ
ツクスによる、そして特にカテーテルによる膀胱
中へのメルカプト基含有化合物の溶液の導入によ
る尿のアルカリ化と組合わされている。そのよう
なメルカプト基含有化合物を使用した場合にはメ
ルカプト基はアルキル化剤と反応してこれを不活
性化させると想像される。特にＮ―アセチルシス
テインおよびシステインはそのようなメルカプト
基含有化合物として使用されている。しかしなが
らその結果は特に細胞増殖抑制剤が非常に高い薬
量で投与されなくてはならない場合には非常に限
定されたものでしかなかつた。更に膀胱洗浄また
は膀胱内輪液は患者に対して非常な負担を与える
過程であり、そしてこれは長期間にわたる細胞増
殖抑制剤での処置においては実施が非常に困難で
ある。更に、尿管より上方の部分には、膀胱内輪
液によつては到達させることができない。
アルキル化剤による治療の一般的解毒のために
メルカプト基含有化合物を使用することは、初め
にT.A.Connors氏により発表されている
〔「Europ.J.Cancer」第２巻第393〜395頁
（1966）参照〕。しかしながら、これらの実験は同
時に使用されたメルカプト基含有化合物がアルキ
ル化剤の細胞増殖抑制活性を低下させるために明
確な結果を示さなかつた。（特に前記文献第300頁
および第303頁参照）。
メルカプト基含有化合物を使用することは、初め
にT.A.Connors氏により発表されている
〔「Europ.J.Cancer」第２巻第393〜395頁
（1966）参照〕。しかしながら、これらの実験は同
時に使用されたメルカプト基含有化合物がアルキ
ル化剤の細胞増殖抑制活性を低下させるために明
確な結果を示さなかつた。（特に前記文献第300頁
および第303頁参照）。
アルキル化剤として２―オキソ―１，３，２―
オキシアザホスホリナンを導入した後、そして尿
毒性副作用（出血毒素性膀胱腎盂炎）が観察され
た後、膀胱自体の中にメルカプト基含有化合物を
局所的に適用することによるそのような副作用を
除去するための最初の試みが行なわれた。現在ま
でこのＮ―アセチルシステインの点滴注入法が、
非常に高薬量でシクロホスフアミドおよびイソス
フアミドを投与した場合の尿毒性副作用に対する
標準的予防法を代表している〔例えばMed.Welt
26，972（1975）、Verh.Dtsch.Ges.Inn.Med.
78，166（1972）、Cancer Chemother.Rep.，
Part １，59，751（1975）、Cancer Treatm.
Rep.60，445（1976）およびJ.Nat.Cancer Inst.
47，223（1971）参照〕。
オキシアザホスホリナンを導入した後、そして尿
毒性副作用（出血毒素性膀胱腎盂炎）が観察され
た後、膀胱自体の中にメルカプト基含有化合物を
局所的に適用することによるそのような副作用を
除去するための最初の試みが行なわれた。現在ま
でこのＮ―アセチルシステインの点滴注入法が、
非常に高薬量でシクロホスフアミドおよびイソス
フアミドを投与した場合の尿毒性副作用に対する
標準的予防法を代表している〔例えばMed.Welt
26，972（1975）、Verh.Dtsch.Ges.Inn.Med.
78，166（1972）、Cancer Chemother.Rep.，
Part １，59，751（1975）、Cancer Treatm.
Rep.60，445（1976）およびJ.Nat.Cancer Inst.
47，223（1971）参照〕。
しかしながら膀胱中へのHS―基含有化合物の
点滴注入は一般的解毒化の問題を解決しなかつ
た。適用されたメルカプト基含有化合物の有利な
効果は膀胱に限定されており、しかもカテーテル
による適用は最も好ましいものとはみなされなか
つた。最後に、この負担のかかる予防処置の臨床
的有効性は決して満足すべきものではなかつた
〔例えばSuid Afrikanase Kankerbulletin 15，
97（1971）参照〕。
点滴注入は一般的解毒化の問題を解決しなかつ
た。適用されたメルカプト基含有化合物の有利な
効果は膀胱に限定されており、しかもカテーテル
による適用は最も好ましいものとはみなされなか
つた。最後に、この負担のかかる予防処置の臨床
的有効性は決して満足すべきものではなかつた
〔例えばSuid Afrikanase Kankerbulletin 15，
97（1971）参照〕。
予期せざることに、ここに、細胞増殖抑制活性
アルキル化剤によつて、それにより処置されてい
る患者の腎臓、尿管および膀胱中に生成される前
記の望ましくない尿毒性副作用を簡単な方法でそ
して実質的に完全な程度まで克服することができ
るということ、そして医薬生成物に含有される細
胞増殖抑制活性アルキル化剤の少くとも20重量％
から患者が耐えられる最高量までの量で一般式 HS―Alk―SO3H （式中Alkは２〜６個、特に２〜４個の炭素原子
を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキレン基で
ある）を有するメルカプトアルカンスルホン酸の
薬物学的に許容しうる塩を混入することによつて
細胞増殖抑制剤的に活性なアルキル化剤の医薬製
剤を解毒させうるということが発見された。従つ
て本発明は、細胞増殖抑制活性アルキル化剤に一
般式 HS―Alk―SO3H （式中Alkは２〜６個の炭素原子を含有する直鎖
状または分枝鎖状アルキレン基である）を有する
メルカプトアルカンスルホン酸の薬物学的に許容
しうる塩を加えることによる解毒された細胞増殖
抑制活性アルキル化剤含有医薬生成物、およびそ
のような医薬生成物の製造法に関する。
アルキル化剤によつて、それにより処置されてい
る患者の腎臓、尿管および膀胱中に生成される前
記の望ましくない尿毒性副作用を簡単な方法でそ
して実質的に完全な程度まで克服することができ
るということ、そして医薬生成物に含有される細
胞増殖抑制活性アルキル化剤の少くとも20重量％
から患者が耐えられる最高量までの量で一般式 HS―Alk―SO3H （式中Alkは２〜６個、特に２〜４個の炭素原子
を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキレン基で
ある）を有するメルカプトアルカンスルホン酸の
薬物学的に許容しうる塩を混入することによつて
細胞増殖抑制剤的に活性なアルキル化剤の医薬製
剤を解毒させうるということが発見された。従つ
て本発明は、細胞増殖抑制活性アルキル化剤に一
般式 HS―Alk―SO3H （式中Alkは２〜６個の炭素原子を含有する直鎖
状または分枝鎖状アルキレン基である）を有する
メルカプトアルカンスルホン酸の薬物学的に許容
しうる塩を加えることによる解毒された細胞増殖
抑制活性アルキル化剤含有医薬生成物、およびそ
のような医薬生成物の製造法に関する。
特に良好な解毒化は、２―メルカプトエタンス
ルホン酸の塩を使用して得られた。すなわち、２
―メルカプトエタンスルホン酸の薬物学的に許容
しうる塩が本発明によれば好ましい。これらの塩
の中で特に好ましいものは、２―メルカプトエタ
ンスルホン酸のアルカリ金属塩特にそのナトリウ
ム塩である。これは最も好ましく使用される塩で
ある。
ルホン酸の塩を使用して得られた。すなわち、２
―メルカプトエタンスルホン酸の薬物学的に許容
しうる塩が本発明によれば好ましい。これらの塩
の中で特に好ましいものは、２―メルカプトエタ
ンスルホン酸のアルカリ金属塩特にそのナトリウ
ム塩である。これは最も好ましく使用される塩で
ある。
腎臓、尿管および膀胱に及ぶ尿毒性副作用に対
して、細胞増殖抑制剤で処置さた患者を有効に保
護するためには、その医薬生成物中に含有される
細胞増殖抑制剤の量の20％程度の少量を混合すれ
ば充分である。これは細胞増殖抑制剤の使用薬量
が低い場合に特にそうである。アルキル化剤が高
い薬量で投与される場合には、その尿毒性副作用
はアルキル化剤の30％程度に相当する量を使用に
より避けることができる。特に尿毒性副作用は高
い薬量の細胞増殖抑制剤の投与により生ずるので
あるから、細胞増殖抑制剤の量の30％なる下限
は、細胞増殖抑制剤の解毒化に対して混合される
メルカプトアルカンスルホン酸の塩の量に対する
好ましい下限である。メルカプトアルカンスルホ
ン酸の薬物学的に許容しうる塩の非常に低い毒性
の故に、このメルカプトアルカンスルホン酸塩の
量の上限は重要ではない。アルキル化剤の細胞増
殖抑制活性が本発明によるメルカプトアルカンス
ルホン酸の塩の使用により全く低下せずまたはそ
れ以外の点でも悪影響を受けないということは予
期せざることでありそして重要なことである。イ
ソスフアミドの薬量の100倍の量に相当する薬量
で２―メルカプトエタンスルホン酸のナトリウム
塩を投与した場合でさえも、試験動物中では細胞
増殖抑制活性の低下は観察されなかつた。高い細
胞増殖抑制剤薬量においてさえも望ましくない尿
毒性副作用は薬量のメルカプトアルカンスルホン
酸塩により実質的に完全に除去することができる
のであるから、細胞増殖抑制剤の30〜100％に相
当する量でメルカプトアルカンスルホン酸の塩を
使用することが好ましい。
して、細胞増殖抑制剤で処置さた患者を有効に保
護するためには、その医薬生成物中に含有される
細胞増殖抑制剤の量の20％程度の少量を混合すれ
ば充分である。これは細胞増殖抑制剤の使用薬量
が低い場合に特にそうである。アルキル化剤が高
い薬量で投与される場合には、その尿毒性副作用
はアルキル化剤の30％程度に相当する量を使用に
より避けることができる。特に尿毒性副作用は高
い薬量の細胞増殖抑制剤の投与により生ずるので
あるから、細胞増殖抑制剤の量の30％なる下限
は、細胞増殖抑制剤の解毒化に対して混合される
メルカプトアルカンスルホン酸の塩の量に対する
好ましい下限である。メルカプトアルカンスルホ
ン酸の薬物学的に許容しうる塩の非常に低い毒性
の故に、このメルカプトアルカンスルホン酸塩の
量の上限は重要ではない。アルキル化剤の細胞増
殖抑制活性が本発明によるメルカプトアルカンス
ルホン酸の塩の使用により全く低下せずまたはそ
れ以外の点でも悪影響を受けないということは予
期せざることでありそして重要なことである。イ
ソスフアミドの薬量の100倍の量に相当する薬量
で２―メルカプトエタンスルホン酸のナトリウム
塩を投与した場合でさえも、試験動物中では細胞
増殖抑制活性の低下は観察されなかつた。高い細
胞増殖抑制剤薬量においてさえも望ましくない尿
毒性副作用は薬量のメルカプトアルカンスルホン
酸塩により実質的に完全に除去することができる
のであるから、細胞増殖抑制剤の30〜100％に相
当する量でメルカプトアルカンスルホン酸の塩を
使用することが好ましい。
メルカプトアルカンスルホン酸の塩はすべての
細胞増殖抑制剤的活性をもつアルキル化剤と組合
せて使用して前記の尿毒性および特に望ましくな
い副作用を克服させることができるが、これらメ
ルカプトアルカンスルホン酸の塩は多くの種類の
癌疾患の患者の処置に大規模に使用されている２
―オキソ―１，３，２―オキシアザホスホリナン
類すなわちシクロホスフアミド、イソスフアミ
ド、トロフオスフアミドおよびスホスアミドと組
合せた場合に特に重要である。
細胞増殖抑制剤的活性をもつアルキル化剤と組合
せて使用して前記の尿毒性および特に望ましくな
い副作用を克服させることができるが、これらメ
ルカプトアルカンスルホン酸の塩は多くの種類の
癌疾患の患者の処置に大規模に使用されている２
―オキソ―１，３，２―オキシアザホスホリナン
類すなわちシクロホスフアミド、イソスフアミ
ド、トロフオスフアミドおよびスホスアミドと組
合せた場合に特に重要である。
本発明により使用されるメルカプトアルカンス
ルホン酸の薬物学的に許容しうる塩は既知の化合
物である（米国特許第2694732号明細書参照）。し
かしながら、これらのおよび同様の化合物はこれ
まで細胞増殖抑制剤の前記の尿毒性副作用の除去
に使用されたことはなかつた。これまでは、医師
はこれらの望ましくない副作用を生ずるアルキル
化剤またはその代謝物はそれぞれそれらが傷害ま
たは損傷を起すその場所で局部的に解毒させなく
てはならないという意見であり、そしてまたメル
カプト基含有化合物はそれらがその損傷部位で有
効な解毒活性を生成するためにはこれら損傷部位
に適用（例えば細胞増殖抑制剤で処置されている
患者の膀胱中に点滴注入により）されなくてはな
らないという意見であつた。
ルホン酸の薬物学的に許容しうる塩は既知の化合
物である（米国特許第2694732号明細書参照）。し
かしながら、これらのおよび同様の化合物はこれ
まで細胞増殖抑制剤の前記の尿毒性副作用の除去
に使用されたことはなかつた。これまでは、医師
はこれらの望ましくない副作用を生ずるアルキル
化剤またはその代謝物はそれぞれそれらが傷害ま
たは損傷を起すその場所で局部的に解毒させなく
てはならないという意見であり、そしてまたメル
カプト基含有化合物はそれらがその損傷部位で有
効な解毒活性を生成するためにはこれら損傷部位
に適用（例えば細胞増殖抑制剤で処置されている
患者の膀胱中に点滴注入により）されなくてはな
らないという意見であつた。
更に、これまで使用されているメルカプト基含
有化合物は経口的に投与された場合これに関して
は無効であることが示されていた。更に、アルキ
ル化剤の細胞増殖抑制活性は尿毒性副作用の原因
とされる代謝産物により生成されるということ、
および従つてメルカプト基含有化合物はアルキル
化剤およびそれらの代謝物の細胞増殖抑制活性に
及ぼすマイナスの効果を避けるためには可及的遅
い時期に人体循環系に投与されなくてはならない
というのが医師の意見であつた。しかしながら、
これまでに使用されたメルカプト基含有化合物に
関しては、その解毒化程度は非常に限定されたも
のでしかなかつた。前記した望ましくない副作用
は非常に限定された程度にしか克服できない。
有化合物は経口的に投与された場合これに関して
は無効であることが示されていた。更に、アルキ
ル化剤の細胞増殖抑制活性は尿毒性副作用の原因
とされる代謝産物により生成されるということ、
および従つてメルカプト基含有化合物はアルキル
化剤およびそれらの代謝物の細胞増殖抑制活性に
及ぼすマイナスの効果を避けるためには可及的遅
い時期に人体循環系に投与されなくてはならない
というのが医師の意見であつた。しかしながら、
これまでに使用されたメルカプト基含有化合物に
関しては、その解毒化程度は非常に限定されたも
のでしかなかつた。前記した望ましくない副作用
は非常に限定された程度にしか克服できない。
本発明により使用されるメルカプトアルカンス
ルホン酸の薬物学的に許容しうる塩は毒性が低
く、そのLD50は2000mg／Kg以上である。
ルホン酸の薬物学的に許容しうる塩は毒性が低
く、そのLD50は2000mg／Kg以上である。
次の実施例は本発明を更に説明するものであ
る。ただし、本発明はそれに限定されるものでは
ない。
る。ただし、本発明はそれに限定されるものでは
ない。
例 １
１重量部のイソスフアミドすなわち２―〔Ｎ―
（２―クロロエチル）―アミノ〕―３―（２―ク
ロロエチル）―２―オキソ―１，３，２―オキシ
アザホスホリナン）および0.63重量部の２―メル
カプトエタンスルホン酸のナトリウム塩を共に純
粋な滅菌した状態で、滅菌条件下に滅菌ミキサー
中で均質に混合し、そして例えば各アンプルが10
ml注液溶液当り500mgのイソスフアミドおよび315
mgの２―メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム
塩を含有するように注射用アンプルに充填する。
（２―クロロエチル）―アミノ〕―３―（２―ク
ロロエチル）―２―オキソ―１，３，２―オキシ
アザホスホリナン）および0.63重量部の２―メル
カプトエタンスルホン酸のナトリウム塩を共に純
粋な滅菌した状態で、滅菌条件下に滅菌ミキサー
中で均質に混合し、そして例えば各アンプルが10
ml注液溶液当り500mgのイソスフアミドおよび315
mgの２―メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム
塩を含有するように注射用アンプルに充填する。
例 ２
イソスフアミド１重量部に対してそれぞれ0.20
重量部、0.50重量部またま1.00重量部の２―メル
カプトエタンスルホン酸ナトリウム塩を使用して
例１をくりかえした。
重量部、0.50重量部またま1.00重量部の２―メル
カプトエタンスルホン酸ナトリウム塩を使用して
例１をくりかえした。
例 ３
イソスフアミド１重量部当り1.3重量部のそれ
ぞれ３―メルカプト―１―プロパンスルホン酸、
３―メルカプト―２―メチル―１―プロパンスル
ホン酸および６―メルカプトヘキサン―１―スル
ホン酸のナトリウム塩を含有する注射溶液を前記
例１に記載のようにして製造する。
ぞれ３―メルカプト―１―プロパンスルホン酸、
３―メルカプト―２―メチル―１―プロパンスル
ホン酸および６―メルカプトヘキサン―１―スル
ホン酸のナトリウム塩を含有する注射溶液を前記
例１に記載のようにして製造する。
例 ４
シクロホスフアミド１重量部当り0.63重量部の
２―メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム塩を
含有する注射溶液を前記例１に記載のようにして
製造する。
２―メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム塩を
含有する注射溶液を前記例１に記載のようにして
製造する。
例 ５
既知の治療法に従つて、56才のそして腎臓副腎
腫に患者に最初放射線照射を与えそしてこれをそ
の後で各回60mg／Kg量で１日５回静脈内投与で、
そして以後５日間イソスフアミドすなわち２―
（Ｎ―２―クロロエチル―アミノ）―３―（２―
クロロエチル）―２―オキソ―１，３，２―オキ
シアザホスホリナンで処置する。この患者には同
時に数回１日当り４の水の投与により水分を与
えそしてヘキサカリウムヘキサナトリウムペンタ
サイトレート水和物コンプレツクスの投与により
アルカリ化させる。患者は処置後第３日目にすで
にマクロ血尿症を示した。これは直ちに治療の中
断を生ぜしめた。14日間の回復期間の後、治療を
くりかえす。しかしながら、35mg／Kgの２―メル
カプトエタンスルホン酸ナトリウム塩が静脈内的
にそして各60mg／Kg薬量のイソスフアミドと同時
に与えられた。患者のミクロ的およびマクロ的血
尿症およびアルブミン尿症が毎日検査される。血
尿症またはアルブミン尿の徴候は見出されなかつ
た。
腫に患者に最初放射線照射を与えそしてこれをそ
の後で各回60mg／Kg量で１日５回静脈内投与で、
そして以後５日間イソスフアミドすなわち２―
（Ｎ―２―クロロエチル―アミノ）―３―（２―
クロロエチル）―２―オキソ―１，３，２―オキ
シアザホスホリナンで処置する。この患者には同
時に数回１日当り４の水の投与により水分を与
えそしてヘキサカリウムヘキサナトリウムペンタ
サイトレート水和物コンプレツクスの投与により
アルカリ化させる。患者は処置後第３日目にすで
にマクロ血尿症を示した。これは直ちに治療の中
断を生ぜしめた。14日間の回復期間の後、治療を
くりかえす。しかしながら、35mg／Kgの２―メル
カプトエタンスルホン酸ナトリウム塩が静脈内的
にそして各60mg／Kg薬量のイソスフアミドと同時
に与えられた。患者のミクロ的およびマクロ的血
尿症およびアルブミン尿症が毎日検査される。血
尿症またはアルブミン尿の徴候は見出されなかつ
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 活性成分として一般式 HS―Alk―SO3H （式中Alkは２〜６個の炭素原子を含有する直鎖
状または分枝鎖状アルキレン基である）を有する
メルカプトアルカンスルホン酸の薬物学的に許容
しうる塩を含有することを特徴とするアルキル化
剤細胞増殖抑制活性剤の解毒剤。 ２ Alkが１，２―エチレン基であることを特徴
とする、前記特許請求の範囲第１項記載の解毒
剤。 ３ 薬物学的に許容しうる塩がナトリウム塩であ
ることを特徴とする、前記特許請求の範囲第１お
よび第２項記載の解毒剤。 ４ メルカプトアルカンスルホン酸の塩が細胞増
殖抑制の活性を有するアルキル化剤と混合されて
いることを特徴とする前記特許請求の範囲第１項
ないし第３項のいずれかの項に記載の解毒剤。 ５ メルカプトアルカンスルホン酸の塩が、前記
アルキル化剤の重量の少くとも20％量で混合され
ていることを特徴とする前記特許請求の範囲第４
項に記載の解毒剤。 ６ メルカプトアルカンスルホン酸の塩が２―メ
ルカプトエタンスルホン酸の塩である、前記特許
請求の範囲第５項記載の解毒剤。 ７ ２―メルカプトエタンスルホン酸の塩がアル
カリ金属塩である、前記特許請求の範囲第６項記
載の解毒剤。 ８ ２―メルカプトエタンスルホン酸の塩がその
ナトリウム塩である、前記特許請求の範囲第７項
記載の解毒剤。 ９ アルキル化剤が、２―（Ｎ，Ｎ―ビス（２―
クロロエチル）―アミノ）―３―（２―クロロエ
チル）―２―オキソ―１，３，２―オキシアザホ
スホリナン（トロホスアミド）、２―（Ｎ―（２
―クロロエチル）―アミノ）―３―（２―クロロ
エチル）―２―オキソ―１，３，２―オキシアザ
ホスホリナン（イソスフアミド）、２―（Ｎ，Ｎ
―ビス（２―クロロエチル）―アミノ）―２―オ
キソ―１，３，２―オキシアザホスホリナン（シ
クロホスフアミド）または２―（２―メジルオキ
シエチルアミノ）―３―（２―クロロエチル）―
２―オキソ―１，３，２―オキシアザホスホリナ
ン（スフオスフアミド）である、前記特許請求の
範囲第５項ないし第８項のいずれかの項に記載の
解毒剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2756018A DE2756018C2 (de) | 1977-12-14 | 1977-12-14 | Verwendung von Salzen von Mercaptoalkansulfonsäuren |
| DE2827625 | 1978-06-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS54101432A JPS54101432A (en) | 1979-08-10 |
| JPS6154006B2 true JPS6154006B2 (ja) | 1986-11-20 |
Family
ID=25773277
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15906678A Granted JPS54101432A (en) | 1977-12-14 | 1978-12-13 | Detoxication of cell propagation controlling agent |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4220660A (ja) |
| EP (1) | EP0002495B1 (ja) |
| JP (1) | JPS54101432A (ja) |
| DK (1) | DK154608C (ja) |
| FI (1) | FI783756A7 (ja) |
| NO (1) | NO784192L (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01174407U (ja) * | 1988-05-26 | 1989-12-12 |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA851062B (en) * | 1984-03-01 | 1985-11-27 | Asta Werke Ag Chem Fab | Salts of oxazaphosphorine derivatives and process for their production |
| IT1185551B (it) * | 1985-04-15 | 1987-11-12 | Schering Spa | Composizioni farmaceutiche a base di acido mercaptoetansolfonico ad attivita' terapeutica,derivati salini organici dell'acido mercaptoetansolfonico utili per tali composizioni e relativo procedimento di preparazione |
| US5244920A (en) * | 1985-04-15 | 1993-09-14 | Schering Spa | Pharmaceutical compositions having therapeutical activity based on mercaptoethansulphonic arginine salt |
| EP0334083B1 (de) * | 1988-03-19 | 1991-07-24 | ASTA Pharma Aktiengesellschaft | Ifosfamid-Mesna-Lyophilisat und Verfahren zu dessen Herstellung |
| DE4342091A1 (de) * | 1993-12-09 | 1995-06-14 | Asta Medica Ag | Erzeugnisse zur Anwendung von initial hohen Dosen von Cetrorelix und Herstellung einer Kombinationspackung zur Verwendung bei Therapie von Krankheiten |
| US6197831B1 (en) * | 1999-02-09 | 2001-03-06 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating septic shock |
| US6077838A (en) * | 1999-06-08 | 2000-06-20 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating hangover |
| AU784122B2 (en) * | 1999-12-29 | 2006-02-09 | Boris Khaimovich Strelets | Physiologically active agents containing vicinal dithioglycols and use thereof in various branches of economy |
| US6245815B1 (en) * | 2000-04-15 | 2001-06-12 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating alcoholism and complications resulting therefrom |
| US6291441B1 (en) * | 2000-09-27 | 2001-09-18 | Frederick H. Hausheer | Method of treating inflammatory bowel disorders |
| US6352979B1 (en) * | 2001-08-20 | 2002-03-05 | Lucinda Lizcano | Method of treating snakebite and complications resulting therefrom |
| KR101037313B1 (ko) * | 2002-09-05 | 2011-05-26 | 바라트 쎄럼스 앤드 백신스 리미티드 | 메스나를 함유하는 안정한 액체 옥스아자포스포린 조성물 |
| US7025998B2 (en) | 2003-05-30 | 2006-04-11 | Rotta Research Laboratorium S.P.A. | Phytoestrogens and probiotic for women's health |
| EP1667655B1 (en) * | 2003-10-01 | 2011-07-13 | Baxter International Inc. | New use, pharmaceutical preparations as well as a process for their production |
| CA2548497C (en) * | 2003-12-17 | 2009-06-09 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Process for synthesizing disulfides |
| US20060063742A1 (en) * | 2004-09-21 | 2006-03-23 | Hausheer Frederick H | Method of treatment for or protection against lymphedema |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1119721A (en) * | 1965-05-07 | 1968-07-10 | Ucb Sa | Mucolytic mercapto-sulphonates |
-
1978
- 1978-12-06 US US05/967,000 patent/US4220660A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-06 EP EP78101583A patent/EP0002495B1/de not_active Expired
- 1978-12-07 DK DK553978A patent/DK154608C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-12-07 FI FI783756A patent/FI783756A7/fi unknown
- 1978-12-13 NO NO784192A patent/NO784192L/no unknown
- 1978-12-13 JP JP15906678A patent/JPS54101432A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01174407U (ja) * | 1988-05-26 | 1989-12-12 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0002495A1 (de) | 1979-06-27 |
| FI783756A7 (fi) | 1979-06-15 |
| US4220660A (en) | 1980-09-02 |
| DK154608B (da) | 1988-12-05 |
| DK553978A (da) | 1979-06-15 |
| NO784192L (no) | 1979-06-15 |
| EP0002495B1 (de) | 1984-02-15 |
| JPS54101432A (en) | 1979-08-10 |
| DK154608C (da) | 1989-05-08 |
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