JPS6156221B2 - - Google Patents

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JPS6156221B2
JPS6156221B2 JP59123574A JP12357484A JPS6156221B2 JP S6156221 B2 JPS6156221 B2 JP S6156221B2 JP 59123574 A JP59123574 A JP 59123574A JP 12357484 A JP12357484 A JP 12357484A JP S6156221 B2 JPS6156221 B2 JP S6156221B2
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JP
Japan
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polymer
particles
water
powder
phosphate
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Application number
JP59123574A
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JPS6069039A (ja
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Jozefu Makujinrei Emanyueru
Kasutodeio Tsuason Junia Domingo
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FMC Corp
Original Assignee
FMC Corp
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Publication date
Application filed by FMC Corp filed Critical FMC Corp
Publication of JPS6069039A publication Critical patent/JPS6069039A/ja
Publication of JPS6156221B2 publication Critical patent/JPS6156221B2/ja
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

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  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、水に容易にとけて、錠剤、丸薬、カ
プセル、粉末、顆粒、ビーズなどの形態の薬剤上
に腸溶性被膜を形成し得る組成物となるポリマー
粉末に関する。より詳細には、本発明は、極めて
小さい球形粉末粒子が共に凝集してできており、
水中でゆつくり撹拌することにより容易に崩壊し
て個々の粒子が水に分散することのできる、ポリ
マー粉末に関する。本発明はまた、かゝる粉末の
製造方法、並びにその粉末の利用方法にも関す
る。
本明細書において、「ポリマー粉末」とは、個
個の粒子が球形ポリマー粒子の凝集したものであ
り、腸溶性機能を有しており、その凝集体は他の
諸成分（可塑剤、乳化剤及び／又は分散安定剤、
着色剤、など）を含むことができるような粉末を
意味する。本明細書では、かゝる凝集体を「粉末
粒子」と呼ぶ。
錠剤などの形態の薬剤は普通１種以上の薬理活
性成分並びに各種賦形剤（結合剤、崩壊剤、など
の機能を有する）を含有する芯部を有する。芯部
には、色々の目的、例えば薬剤の口あたりを良く
すること、薬剤の外観を改良すること、活性成分
放出を正しい時間及び場所で行なうこと、更に／
又は識別の目的を有することのできる被膜を適当
な形で施すことができる。胃液に不溶性であるが
腸のアルカリ性環境下では溶解する塗料は公知で
あり、本発明と関係のない各種医用目的に必要と
されている。これらの塗料は、腸溶性塗料と呼ば
れており、以下においてもそう呼ぶこととする。
多数の腸溶性物質が知られており、最も広範囲
に使用されているのは多分、セルロースアセテー
トフタレートである。本発明が特に関係している
のは、このポリマーである。セルロースアセテー
トフタレートは、人間の胃の中に存在するような
低PHの酸性条件下では水に不溶性であるが、腸液
の有するより高いPH環境では容易に水にとける。
セロルースアセテートフタレートはまた、揮発性
有機溶剤（アセトン、アセトンとメタノールの混
合物、アセトンとメチレンクロライドの混合物、
など）にも容易にとける。かなり最近迄、塗布組
成物は、セロルースアセテートフタレートのポリ
マーを有機溶剤にとかして作つていた。塗布組成
物を作るこの方法は、エチルセルロースのような
水にも腸液にも不溶のポリマーに対しても用いら
れてきた。生成するポリマー溶液に多くの場合、
顔料、界面活性剤、可塑剤、防腐剤、風味剤など
を加え、この最終組成物を噴霧やその他の方法で
薬剤に施し溶剤を蒸発させて連続膜を作る。
錠剤などの被覆に溶剤系を用いる場合、重大な
問題が以前から存在する。有機溶剤の蒸気は毒性
或いは可燃性であることがしばしばあり、作業者
や塗布作業を行なう場所に危険を与える。また、
環境問題の点から、大がかりな回収システムを用
い、溶剤蒸気の大気中への漏洩を防止する必要が
ある。
近年になつて、溶剤系に関連した前記及び他の
諸問題を除去する目的で、有機溶剤系と異なる水
性塗布系が開発されてきた。これらの新しい塗布
系の一つの場合、水に不溶性のポリマー粒子を水
に分散し、擬似ラテツクス塗布組成物とし、この
ものを各種既知塗布方法の一つ普通は噴霧法で薬
剤に施す。前記分散物に可塑剤を含有させるのが
普通であり、顔料や他の物質もしばしば添加され
る。水の蒸発−普通注意深く熱を加えて加速する
−と共に、ポリマー粒子は凝集して連続した塗膜
となる。
水性塗布系の開発をおくらせた諸問題の一つ
は、安定分散物とするのに充分小さいポリマー粒
子の製造であつた。すなわち、ポリマー粒子は、
重力により析出せずブラウン運動及び／又は対流
により水中で懸濁し続け得るように、充分小さい
ことが必要である。最大で約5.0μｍ迄のポリマ
ー粒子を有する水性ポリマー組成物を用いて良好
な連続膜を得ることができるが、一般には、ポリ
マー粒子が小さいほど生成膜も良好となる。安定
な水性分散物を得るには、ポリマー粒子は最大で
約0.5μｍ以下であることが必要である。最高の
分散安定性並びに最良の膜形成性の両方を得るに
は、ポリマー粒子は球形で直経が0.2〜0.5μｍで
あることが望ましい。
ポリマー粒子の大きさを機械的に小さくする従
来方法では、好む範囲の大きさのポリマー粒子を
製造することができなかつた。所望大きさの粒子
の分散物を得るのに、各種のエマルジヨン重合法
が知られている。しかし、これらの方法の場合、
分散物中に生理学的に有害である可能性のあるモ
ノマーが残るので、分散物を薬用品又は食品の被
覆に用いる場合には、これらの方法は完全に満足
すべきものとは云えない。一方、最も望ましい腸
溶性塗料は、エマルジヨン重合が不可能である、
セロルースアセテートフタレートのようなポリマ
ーを成分としている。エマルジヨン重合に関連す
る前記諸問題をなくするために、必要な粒子径と
形を有する水性ポリマー分散物を作ることができ
る。すなわち、そのポリマーを水に不溶性の有機
溶剤にとかし、この溶液を非イオン系、アニオン
系又はカチオン系乳化剤の少なくとも一種を含有
する水の中で乳化させる。ついでこの粗エマルジ
ヨンに対し、1.0μｍより小さい、好ましくは0.2
〜0.5μｍの直径を有する、小さくて大きさの揃
つた球形ポリマー粒子のコロイド（又はコロイド
に近い）分散物を得るのに充分な破砕力を加え
る。生成した分散系から、蒸留により有機溶剤を
除去する。かゝるポリマーエマルジヨン又は分散
物の製造方法のより詳細については、バンデルホ
フ（Vanderhoff）等の米国特許4177177号を参照
できる。この分散物製造の実際の方法は本発明の
一部ではなく、所望のポリマー粒度及び形が得ら
れる限りにおいて、バンデルホフ等の前記特許に
記述した方法以外の方法を用いてもよい。バンカ
ー（Banker）の米国特許第4330338号は、薬剤の
塗料製造用に、セロルースアセテートフタレート
を含む各種ポリマーの水性分散物の使用を開示す
る。
本出願人等の発見によると、エチルセロルース
のような或る種のポリマーの水性分散物は比較的
長時間、多分無期限に化学的安定性を有するが、
セルロースアセテートフタレートの水性分散物は
そうでない。分散物に水が存在すると、セロルー
スアセテートフタレートは加水分解され、フター
ル酸の含量が次第に増加して医薬用の許容限度を
越す。セロルースアセテートフタレートの水性分
散物を長期間安定的に貯蔵できない事実は、同じ
理由により、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレートやポリビニルアセテートフタレート
のような他の既知腸溶性ポリマーの水性分散物に
もあてはまる。ポリマー分散物を安定的に貯蔵で
きない事実は、分散物の代表的使用量が、その経
済的製造量よりはるかに小さいことを考えると、
特に好ましくないものである。
セルロース−アセテートフタレートのフタール
酸含量が時間の経過と共に増加するのは、水が存
在するからであるので、その貯蔵問題は、セロル
ースアセテートフタレート粒子を水に分散した形
でなく乾燥粉末の形にしておくことで、克服でき
る。乾燥粉末は化学的に安定であるだけでなく、
水性分散物の場合より輸送がかなり容易であり経
済的である。加えて、乾燥粉末は極端な温度条件
の悪影響をうけにくいし、微生物成育にもより強
い抵抗力を有する。しかし、ポリマー粒子の水性
分散物を元の粒度範囲近く迄水中で戻すことがで
きる乾燥粉末にかえるのは簡単ではない。上述の
通り、何らかの方法で分散物より水を蒸発させる
場合、粒子が凝集し連続膜を作る。この粒子の凝
集は勿論、水が蒸発してくる基体の性質の如何に
かゝわらず起る。これらの粒子が凝集を起した場
合、凝集粒子を分離させ分散物中で有していたミ
クロンより小さい球形に戻すことができる方法は
知られていない。
デユラン（Durand）等の米国特許第3539365号
によれば、長さが1.0μｍより小さい、水に不溶
性のβ−１・４グルカンの棒状粒子の水性分散物
が、分散物のまゝ水溶性の遮断物質でまず被覆さ
れてから、噴霧乾燥される。遮断物質を用いない
場合は、β−１・４グルカンの粒子は不可逆的に
互いに結合して凝集体となり、元の個々の粒子は
再分散して安定な分散物とならない。各粒子をと
りまく遮断物質が存在するため、β−１・４グル
カン粒子間の直接接触が防止され、粒子間の不可
逆的結合は起らない。噴霧乾燥した粒子は容易に
水に再分散して、安定な分散物となることができ
る。デユラン等の特許は多少とも有用な多数の遮
断物質をあげており、それらはいずれも広いPH範
囲で水溶性であるがβ−１・４グルカンを溶かさ
ない。デユラン等があげた水溶性遮断物質の量と
タイプは、本発明による乾燥腸溶性ポリマーの塗
布組成物の腸溶性能に影響するものと思われる。
モリソン（Morrison）の米国特許第2800463号
は、ポリビニルアルコール、トラガカントゴム、
アラビアゴムなどの乳化剤又は保護コロイドを含
む水性ポリビニルアセテートエマルジヨンを、水
に再分散可能な粉末にかえる方法を説明する。モ
リソンがあげた保護コロイドはすべて、広いPH範
囲において水溶性である。説明されている通り、
この方法は噴霧乾燥か凍結乾燥の何れかを含んで
いる。噴霧乾燥は、ポリマー粒子が互いに焼結し
合う温度以下の温度で行なわれる。本発明と異な
り、モリソンは、噴霧乾燥中のポリマー粒子の焼
結、熔融或いは凝集の防止を、遮断物質によらず
主に温度調節に依存している。更に、もしモリソ
ンの保護コロイドを噴霧乾燥中の腸溶性ポリマー
粒子の凝集防止に充分な量だけ用いるとすると、
その保護コロイドは、噴霧乾燥組成物から作られ
る被膜の腸溶性能に悪影響を与えるものと思われ
る。モリソンの説明によれば、乾燥粉末は、ペイ
ントや接着剤の製造のような各種用途に有用であ
る。たゞし、彼は、乾燥粉末を薬剤の被覆に有用
な組成物の製造に用いると云う提案、特に乾燥粉
末を腸溶性塗料として用いると云う提案をしてな
い。
ベスラー（Boessler）等の米国特許第4112215
号によると、薬剤用の溶剤塗布組成物に使用が適
しているポリマー物質の乾燥粉末が、或る種のビ
ニル共重合体の水性分散物を噴霧乾燥することに
より製造される。その場合、噴霧乾燥は、ビニル
共重合体粒子がポリマーの膜形成最低温度を越え
ないような温度で行なわれる。この方法では、噴
霧乾燥機中の空気の温度調節を極めて注意深く行
なう必要がある。前述特許第4112215号が指摘す
るように、実際の空気温度は、分散物中の水分量
並びにポリマーの既知膜形成温度にもとづいて、
選択しなければならない。この特許に説明はない
がポリマー粒子の加熱に影響する他の因子とし
て、分散物中の水の温度並びに粒子の大きさがあ
る。この特許に指摘のある通り、適当な温度が使
用されているかどうかを知る唯一の方法は、乾燥
作業の終了後に得られる製品を調べることである
が、これは明らかに望ましいやり方ではない。
本発明者等の名前における、1982年11月８日出
願の同時係属出願第440118号は、本発明と密接に
関係しており、水に対する分散能力を有してお
り、可塑剤を加え膜形成用塗料組成物となし得る
セルロースアセテートフタレート粉末及び他の腸
溶性ポリマー粉末の製造方法を説明している。こ
の出願によれば、室温で液状であることを特徴と
するアセチル化モノグリセライドを、新たに作つ
た水に不溶性のポリマー粒子の水性分散物に加
え、充分撹拌の後、この混合物を噴霧乾燥して、
セルロースアセテートフタレート又は他の腸溶性
ポリマーの球形粒子の凝集体−このものはアセチ
ル化モノグリセライドで含浸されている−より殆
んどなつている粉末を得る。この噴霧乾燥粉末を
可塑剤と共に水に加え撹拌すると、凝集体は崩壊
し、各ポリマー粒子は、元の分散物の時の形及び
その時の大きさに似た大きさで分離する。
本発明は、前記係属出願第440118号の発明の基
本目的、すなわち、容易に水に分散し得て、適当
な可塑剤を加えると、薬剤上の腸溶性塗布物の形
成に用い得る組成物となり得る、腸溶性ポリマー
の乾燥粉末を達成する。しかし、本発明の粉末の
物理組成は、該係属出願第440118号の粉末とはは
つきり異なり、またその粉末の製造方法もはつき
り異なる。
本発明によれば、直径が5.0μｍより小さい、
好ましくは0.2〜0.5μｍの、実質的に球形のセロ
ルースアセテートフタレート粒子の水性分散物−
このものは、バンデルホフ等の特許第4177177号
に関して上述した通り任意に作ればよい−を、塩
基性塩を加えた後噴霧乾燥する。前述した通り、
分散物の噴霧乾燥により得られる粉末の目的は、
水に再分散させて、薬剤上に腸溶性塗布物を作る
場合に用い得る組成物とするためである。ポリマ
ー粒子を水溶性にしない、遮断物質を使用するデ
ユラン等の特許第3539365号の発明と異なり、更
には、ポリマー粒子を水溶性にしない、水に不溶
性の遮断物質を用いる係属出願第440148号の発明
とも異なり、本発明は、分散物の噴霧乾燥中の凝
集を最少にとどめ再分散ができるようにポリマー
粒子を部分的に水溶性にする、水溶性物質を使用
する。
本発明によれば、セルロースアセテートフタレ
ートのような水に不溶性、腸溶性のポリマーの新
規製造水分散物中の各ポリマー粒子が、好ましく
は溶液中で（この溶液には水に不溶性の腸溶性ポ
リマーが多量溶解していてもよい）、リン酸ナト
リウム、リン酸カリウム、リン酸アンモニウムな
どの塩基性塩の添加により、改質される。乾燥ポ
リマー重量に対し1.4〜7.3％、好ましくは2.0〜
4.5％のリン酸塩が所望の結果を生じることが判
明した。改質したポリマー分散物を噴霧乾燥する
と、ポリマー粒子の可溶性化部分がバリヤーとし
て働き、凝集が最少になるものと思われる。乾燥
の間、各ポリマー粒子は小さな凝集体を形成する
が、粒子の可溶性部分の故に、不可逆的凝集が最
低に抑えられ、後の段階で粒子は水に再分散する
ことができる。これらの凝集体は小さいが、元の
粒子よりはかなり大きく、噴霧乾燥機での捕集は
ずつと容易である。不充分な量のリン酸塩を用い
ると、バリヤー物質の量が不充分となり、元のポ
リマー粒子は噴霧乾燥中に容易に凝集し、水に再
分散しなくなる。リン酸塩を過剰に用いると、組
成物中に含まれる水溶性物質の量が、その組成物
から作られる被膜の腸溶性能に悪影響を与える。
このように作られる粉末は化学的、物理的に安
定であり、長期の貯蔵が可能になる。リン酸塩溶
液の添加並びにそれにつぐ噴霧乾燥はもちろん、
先にのべた加水分解によりフタール酸含量が許容
限度（U.S.P.XXの規定ではポリマーの６％）に
達する前に行なわねばならない。本明細書では、
「新規に製造の」とか「新たに作つた」とかの表
現は、フタール酸含量が限度を越して上昇する前
の期間にある水に不溶性、腸溶性ポリマーの水性
分散物に対して用いる。
薬剤製造業者が本粉末を錠剤はどの被覆のため
の腸溶性組成物の製造に用いようとする場合は、
粉末を水に加え、ついで適当な可塑剤−ジブチル
セバケート、ジエチルフタレート、トリブチルシ
トレート、トリグリセリルアセテート、プロピレ
ングリコール、ひまし油、トリアセチン、ポリエ
チレングリコール、それらの混合物、他の医薬的
に許容される可塑剤など−を添加する。可塑剤の
好ましい使用量は、乾燥ポリマーに対し10〜40重
量％である。所望なら、顔料、風味料及び／又は
防腐剤も添加してよい。撹拌により、凝集体が崩
壊し、ポリマー粒子が元の分散物中にあつた時の
形及びその時の大きさに近い大きさで分離してく
る。ポリマー粒子の水溶性部分或いは「表面部
分」が分散剤として作用するので、水に不溶性の
ポリマー粒子は容易に分散する。
以下の具体例は、本発明の理解並びに実施に役
立つものと思われる。
実施例 １ リン酸カリウム24ｇを蒸留水1176ｇに溶解し
た。生成したリン酸カリウム溶液を、セルロース
アセテートフタレータのポリマー848ｇを含有す
るセルロースアセテートフタレートの水性分散物
3920ｇにゆつくりと添加し、１時間撹拌し、第１
段階を約37921ｍPa（5500psi）で第２段階を
3.447ｍPa（500psi）でマントン・ゴーリン
（Manton Gaulin）・ホモジナイザーを通し、つい
で噴霧乾燥し粉末を作つた。噴霧乾燥は以下のよ
うに行なつた。ホモジナイズしたスラリーを、
0.254mm（0.01in.）口径の噴霧ノズルを用いて、
91.44cm（3ft.）のボーエン（Bowen）噴霧乾燥機
に供給した。この場合、スラリーの供給は、供給
量可変型のモイノ（Moyno）・ポンプにより70ｇ/
ｍｉｎの流速で行なつた。噴霧乾燥機の運転時の入
口／出口空気温度は、約155℃／100℃であつた。
湿分1.8％、かさ密度411.7Kg/m3（25.7lb/ft3）の
乾燥粉末を毎時837ｇ得た。噴霧乾燥粉末305.5ｇ
を水1630ｇに加え、15分間ゆつくり撹拌した。生
成した水性分散物に、ジエチルフタレートの可塑
剤60ｇをゆつくり加え、１時間撹拌した。こうし
て作製した塗布剤を、40.6cm（16in.）の従来型塗
布用鍋装置中で、グラコ（Graco）・ポンプによ
る断続法により、表面仕上げ用のプラシーボ錠剤
２Kgに噴霧した。錠剤上の塗膜は、錠剤の乾燥重
量に対して８〜９％を占めていた。生成した錠剤
を、U.S.P.XX腸内崩壊操作法に従い試験した。
これらの錠剤は平滑で優美な塗膜を有しており、
水及び胃液に対し不活性であるが、模擬腸液内で
は約15分で崩壊した。
実施例 ２ リン酸ナトリウム30ｇを蒸留水1470ｇに溶解し
た。生成したリン酸ナトリウム溶液を、セルロー
スアセテートフタレートのポリマー847ｇを含有
するセルロースアセテートフタレートの水性分散
物4105ｇにゆつくり添加し、１時間撹拌し、第１
段階を37.921ｍPa（5500psi）で第２段階を3.447
ｍPa（500psi）でマントン・ゴーリン・ホモジ
ナイザーを通し、ついで噴霧乾燥し粉末を作つ
た。噴霧乾燥は以下のように行なつた。ホモジナ
イズしたスラリーを0.254mm（0.01in.）口径の噴
霧ノズルを用いて、91.44cm（3ft.）のボーエン噴
霧乾燥機に供給した。この場合、スラリーの供給
は、供給量可変型のモイノ・ポンプにより65ｇ/
ｍｉｎの流速で行なつた。噴霧乾燥機の運転時の入
口／出口空気温度は、約155℃／96℃であつた。
湿分1.6％、かさ密度376.4Kg/m3（23.5lb/ft3）の
乾燥粉末を毎時735ｇ得た。噴霧乾燥粉末259ｇを
蒸留水1220ｇに加え、15分間ゆつくり撹拌した。
生成した水性分散物に、ジエチルフタレート
89.25ｇをゆつくり加え、１時間撹拌した。こう
して作製した塗布剤を、40.6cm（16in.）の従来型
塗布用鍋装置中で、グラコ・ポンプによる断続法
により、表面仕上げ用のプラシーボ錠剤２Kgに噴
霧した。錠剤上の塗膜は、錠剤の乾燥重量に対し
て８〜９％を占めていた。生成した錠剤を、U.
S.P.XX腸内崩壊操作法に従い試験した。これら
の錠剤は平滑で優美な塗膜を有しており、水及び
胃液に対し不活性であるが、模疑腸液内では約15
分で崩壊した。
実施例 ３ リン酸ナトリウム42.5ｇを蒸留水2082.5ｇに溶
解した。このリン酸ナトリウム溶液625ｇにセル
ロースアセテートフタレートのポリマー50ｇをゆ
つくり加えてセロルースアセテートフタレートの
水性溶液を作り、該ポリマーが完全に溶解する迄
撹拌した。溶解時間は50分であつた。
別の容器中で、前記リン酸ナトリウム溶液の残
部1500ｇをセロルースアセテートフタレートのポ
リマー686ｇを含有するセルロースアセテートフ
タレートの水性分散物3167ｇにゆつくり添加し、
１時間撹拌した。
先に作つたセルロースアセテートフタレートの
ナトリウム塩の水溶液675ｇを、別容器中で作つ
たリン酸ナトリウム処理のセルロースアセテート
フタレートの水性分散物に注意し乍ら加え、１時
間撹拌し、ついで第１段階37.921ｍPa
（5500psi）で第２段階3.447ｍPa（500psi）で、
マントン・ゴーリン・ホモジナイザーを通し、其
後噴霧乾燥して粉末を得た。噴霧乾燥は以下のよ
うに行なつた。ホモジナイズしたスラリーを、口
径0.254mm（0.01in.）の噴霧ノズルを用いて91.44
cm（3ft.）のボーエン噴霧乾燥機に供給した。こ
の場合、スラリーの供給は、供給量可変型のモイ
ノ・ポンプにより82ｇ/minの流速で行なつた。
噴霧乾燥機の運転時の入口／出口空気温度は、約
145℃／87℃であつた。湿分2.0％、かさ密度
344.4Kg/m3（21.5lb/ft3）の乾燥粉末を毎時804ｇ
得た。噴霧乾燥粉末306ｇを蒸留水1436ｇに加
え、15分間ゆつくり撹拌した。生成した水性分散
物に、ジエチルフタレート105ｇをゆつくり加
え、１時間撹拌した。こうして作製した塗布剤
を、40.6cm（16in.）の従来型塗布用鍋装置中で、
グラコ・ポンプによる断続法により、表面仕上げ
上のプラシーボ錠剤２Kgに噴霧した。錠剤上の塗
膜は、錠剤の乾燥重量に対して８〜９％を占めて
いた。生成した錠剤を、U.S.P.XX腸内崩壊操作
法に従い試験した。これらの錠剤は平滑で優美な
塗膜を有しており、水及び胃液に対して不活性で
あるが、模擬腸液内では約15分で崩壊した。
本発明の説明をセルロースアセテートフタレー
トとの関連において具体的に行なつた。当業者に
は明らかなように、原理的に本発明は、既知の他
の腸溶性ポリマー（ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタ
レート、など）にも同様に適用できる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 水に直ちに分散して薬剤上に腸溶性被膜を形
    成するのに有用な組成物を提供するポリマー粉末
    の製造方法において、水不溶性でかつ腸溶性であ
    るポリマーの球形粒子の水性分散液を新たに作成
    し、前記分散液に、噴霧乾燥の間前記粒子の凝集
    を最少限に抑えるのに充分な量のリン酸塩を添加
    し、充分に混合し、前記分散液を噴霧乾燥して粉
    末を得ることを特徴とする方法。 ２ 前記ポリマー粒子がセルロースアセテートフ
    タレート粒子であることを特徴とする特許請求の
    範囲第１項に記載の方法。 ３ 前記リン酸塩がリン酸ナトリウム、リン酸カ
    リウム或いはリン酸アンモニウムであることを特
    徴とする特許請求の範囲第１項又は第２項に記載
    の方法。 ４ 前記リン酸塩を乾燥した不溶性ポリマー粒子
    の重量の1.4〜7.3％の量で添加することを特徴と
    する特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の方
    法。 ５ 前記リン酸塩を乾燥した不溶性ポリマー粒子
    の重量の2.0〜4.5％の量で添加することを特徴と
    する特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の方
    法。 ６ 前記ポリマー粒子が主に5.0μｍより小さい
    直径を有することを特徴とする特許請求の範囲第
    １項又は第２項に記載の方法。 ７ 前記ポリマー粒子が主に0.2〜0.5μｍの直径
    を有することを特徴とする特許請求の範囲第１項
    又は第２項に記載の方法。 ８ 前記噴霧乾燥粒子が、新たに作成した水性分
    散液中の固体粒子の原寸に近くにまで再生できる
    粒子の集合物であることを特徴とする特許請求の
    範囲第１項又は第２項に記載の方法。 ９ 水に直ちに分散して可塑剤を添加することに
    より、薬剤の腸溶性被膜を形成するのに有用な組
    成物を提供するポリマー粉末であつて、前記粉末
    が本質的に、水に不溶でかつ腸溶性の球形ポリマ
    ー粒子よりなり前記腸溶性ポリマー粒子が該ポリ
    マーの水不溶性芯部と、該ポリマーの水溶性表面
    部分とを有することを特徴とするポリマー粉末。 １０ 前記ポリマーがセルロースアセテートフタ
    レートであることを特徴とする特許請求の範囲第
    ９項に記載のポリマー粉末。
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Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6051124A (ja) * 1983-08-31 1985-03-22 Kohjin Co Ltd 腸溶性材コ−ティング液
US4968350A (en) * 1987-04-16 1990-11-06 Christian Bindschaedler Process for preparing a powder of water-insoluble polymer which can be redispersed in a liquid phase, the resulting powder and utilization thereof
US4895725A (en) * 1987-08-24 1990-01-23 Clinical Technologies Associates, Inc. Microencapsulation of fish oil
US4960814A (en) * 1988-06-13 1990-10-02 Eastman Kodak Company Water-dispersible polymeric compositions
US5025004A (en) * 1988-06-13 1991-06-18 Eastman Kodak Company Water-dispersible polymeric compositions
US5248516A (en) * 1989-12-19 1993-09-28 Fmc Corporation Film-forming composition: method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like
US5104913A (en) * 1990-02-26 1992-04-14 Eastman Kodak Company Liquid-dispersible, polymeric colorant compositions and aqueous dispersions and process for the preparation thereof
US5043376A (en) * 1990-02-26 1991-08-27 Eastman Kodak Company Liquid-dispersible, polymeric colorant compositions and aqueous dispersions
US6099856A (en) * 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5693338A (en) * 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US5443841A (en) * 1992-06-15 1995-08-22 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof
US6221367B1 (en) 1992-06-15 2001-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5578323A (en) 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US5447728A (en) * 1992-06-15 1995-09-05 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5714167A (en) 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5629020A (en) 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
US6331318B1 (en) 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US5541155A (en) * 1994-04-22 1996-07-30 Emisphere Technologies, Inc. Acids and acid salts and their use in delivery systems
JP3142919B2 (ja) * 1991-11-06 2001-03-07 旭化成株式会社 セルロース誘導体ラテックス及びその製法
TW241194B (ja) * 1991-12-27 1995-02-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5811127A (en) * 1992-06-15 1998-09-22 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5792451A (en) * 1994-03-02 1998-08-11 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
US5401516A (en) * 1992-12-21 1995-03-28 Emisphere Technologies, Inc. Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof
US5643957A (en) * 1993-04-22 1997-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6610329B2 (en) * 1993-04-22 2003-08-26 Emisphere Technologies Inc. Compositions for the delivery of antigens
US5958457A (en) * 1993-04-22 1999-09-28 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
ATE204467T1 (de) * 1993-04-22 2001-09-15 Emisphere Tech Inc Orale darreichungsform
US5709861A (en) * 1993-04-22 1998-01-20 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
US5416157A (en) * 1993-09-09 1995-05-16 Eastman Chemical Company Process for improving mechanical shear stability of acrylic enteric polymers
US5380790A (en) * 1993-09-09 1995-01-10 Eastman Chemical Company Process for the preparation of acrylic polymers for pharmaceutical coatings
US5965121A (en) * 1995-03-31 1999-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5866536A (en) * 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
BR9604880A (pt) * 1995-03-31 1998-05-19 Emisphere Tech Inc Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica
US6001347A (en) 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6090958A (en) * 1995-03-31 2000-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5989539A (en) * 1995-03-31 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5650386A (en) * 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
US5820881A (en) * 1995-04-28 1998-10-13 Emisphere Technologies, Inc. Microspheres of diamide-dicarboxylic acids
JP3471977B2 (ja) * 1995-06-02 2003-12-02 信越化学工業株式会社 液体状可塑剤を用いる無溶媒腸溶性コーティング剤で被覆した腸溶性製剤
US6051258A (en) * 1995-06-07 2000-04-18 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid emulsions and methods for preparation and use thereof
US5750147A (en) 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
US5824345A (en) * 1995-06-07 1998-10-20 Emisphere Technologies, Inc. Fragrances and flavorants
US5667806A (en) * 1995-06-07 1997-09-16 Emisphere Technologies, Inc. Spray drying method and apparatus
WO1997010197A1 (en) * 1995-09-11 1997-03-20 Emisphere Technologies, Inc. METHOD FOR PREPARING φ-AMINOALKANOIC ACID DERIVATIVES FROM CYCLOALKANONES
US6270795B1 (en) 1995-11-09 2001-08-07 Microbiological Research Authority Method of making microencapsulated DNA for vaccination and gene therapy
SI9720025A (sl) 1996-03-29 1999-08-31 Emishphere Technologies, Inc. Spojine in sestavki za prenos aktivne snovi
DE19622886A1 (de) * 1996-06-07 1997-12-11 Boehringer Mannheim Gmbh Trockene Polymerbeadzubereitung
CA2258264A1 (en) 1996-06-14 1997-12-18 Emisphere Technologies, Inc. Microencapsulated fragrances and method for preparation
US20020182258A1 (en) * 1997-01-22 2002-12-05 Zycos Inc., A Delaware Corporation Microparticles for delivery of nucleic acid
US5939381A (en) * 1997-02-07 1999-08-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5990166A (en) * 1997-02-07 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6313088B1 (en) 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
US6060513A (en) * 1997-02-07 2000-05-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5879681A (en) * 1997-02-07 1999-03-09 Emisphere Technolgies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6358504B1 (en) 1997-02-07 2002-03-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5876710A (en) * 1997-02-07 1999-03-02 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5804688A (en) * 1997-02-07 1998-09-08 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5863944A (en) * 1997-04-30 1999-01-26 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5962710A (en) * 1997-05-09 1999-10-05 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicyloylamino acids
US5985313A (en) * 1997-10-22 1999-11-16 New York Blood Center, Inc. Method for decreasing the frequency of transmission of viral infections using cellulose acetate phthalate or hydroxypropyl methylcellulose phthalate excipients
US6165493A (en) * 1997-10-22 2000-12-26 New York Blood Center, Inc. "Methods and compositions for decreasing the frequency of HIV, herpesvirus and sexually transmitted bacterial infections"
US6274591B1 (en) 1997-11-03 2001-08-14 Joseph F. Foss Use of methylnaltrexone and related compounds
US20030158220A1 (en) * 1997-11-03 2003-08-21 Foss Joseph F. Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side effects
US6559158B1 (en) 1997-11-03 2003-05-06 Ur Labs, Inc. Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side affects
US20050037086A1 (en) * 1999-11-19 2005-02-17 Zycos Inc., A Delaware Corporation Continuous-flow method for preparing microparticles
US20040142475A1 (en) * 2000-06-02 2004-07-22 Barman Shikha P. Delivery systems for bioactive agents
US20030022909A1 (en) * 2001-06-05 2003-01-30 University Of Chicago Use of methylnaltrexone to treat immune suppression
US8071133B2 (en) * 2001-08-20 2011-12-06 Stiefel Laboratories, Inc. Oral dosage forms of water insoluble drugs and methods of making the same
US20060159743A1 (en) * 2001-10-25 2006-07-20 Depomed, Inc. Methods of treating non-nociceptive pain states with gastric retentive gabapentin
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US20070184104A1 (en) * 2001-10-25 2007-08-09 Depomed, Inc. Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same
US7612112B2 (en) * 2001-10-25 2009-11-03 Depomed, Inc. Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US20040115266A1 (en) * 2002-02-01 2004-06-17 Namburi Ranga Raju Oral itraconazole formulations and methods of making the same
HRP20150037T4 (hr) 2003-04-08 2022-09-02 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Farmaceutske formulacije koje sadrže metilnaltrekson
RU2005134364A (ru) * 2003-04-08 2006-06-10 Проджиникс Фармасьютикалз, Инк. (Us) Комбинированное лечение запора
MXPA05010819A (es) * 2003-04-08 2006-03-30 Progenics Pharm Inc Uso de antagonistas de opioide perifericos, especialmente metilnaltrexona para tratar sindrome de intestino irritable.
AU2006206454A1 (en) * 2005-01-20 2006-07-27 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Use of methylnaltrexone and related compounds to treat post-operative gastrointestinal dysfunction
US9662325B2 (en) 2005-03-07 2017-05-30 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
ES2714198T3 (es) * 2005-03-07 2019-05-27 Univ Chicago Uso de antagonistas opioideos para atenuar la proliferación y la migración de células endoteliales
US8524731B2 (en) 2005-03-07 2013-09-03 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
US8518962B2 (en) 2005-03-07 2013-08-27 The University Of Chicago Use of opioid antagonists
AR057035A1 (es) 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
AR057325A1 (es) * 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
US20080194611A1 (en) * 2005-06-03 2008-08-14 Alverdy John C Modulation of Cell Barrier Dysfunction
US20090176882A1 (en) * 2008-12-09 2009-07-09 Depomed, Inc. Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same
WO2007092718A2 (en) * 2006-02-07 2007-08-16 Fmc Corporation Coating process to produce controlled release coatings
TWI489984B (zh) 2006-08-04 2015-07-01 Wyeth Corp 用於非經腸道傳輸化合物之配方及其用途
SI2565195T1 (sl) 2007-03-29 2015-09-30 Wyeth Llc Periferalni opioidni receptorji in antagonisti in njih uporaba
CL2008000905A1 (es) 2007-03-29 2008-08-22 Progenics Pharm Inc Compuestos derivados de morfina, antagonistas del receptor opioide periferico; metodo de preparacion; composicion farmaceutica; y uso para reducir los efectos de la actividad opioide endogena.
MX2009010550A (es) 2007-03-29 2009-12-14 Progenics Pharm Inc Formas de cristal de bromuro de (r)-n-metilnaltrexona y uso de las mismas.
WO2009064814A2 (en) 2007-11-12 2009-05-22 Pharmaceutics International, Inc. Tri-molecular complexes and their use in drug delivery systems
EP2240489A1 (en) 2008-02-06 2010-10-20 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Preparation and use of (r),(r)-2,2'-bis-methylnaltrexone
EP2278966B1 (en) 2008-03-21 2019-10-09 The University of Chicago Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors
US7981760B2 (en) * 2008-05-08 2011-07-19 Panasonic Corporation Method for manufacturing nonvolatile storage element and method for manufacturing nonvolatile storage device
CA2729582C (en) 2008-07-01 2017-09-19 University Of Chicago Particles containing an opioid receptor antagonist and methods of use
CA2676881C (en) 2008-09-30 2017-04-25 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
WO2016061531A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Salix Pharmaceuticals, Inc. Use of methylnaltrexone to attenuate tumor progression
WO2017048618A1 (en) 2015-09-16 2017-03-23 Dow Global Technologies Llc Water-redispersible polymer powder

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2740723A (en) * 1951-05-08 1956-04-03 Hercules Powder Co Ltd Preparation of finely divided cellulose plastics
US2763633A (en) * 1952-02-08 1956-09-18 Monsanto Chemicals Substantially non-caking compositions containing a normally coalescent copolymer of vinyl acetate and an ethylenically unsaturated organic carboxylic compound having at least one carboxyl group
US2759925A (en) * 1952-02-20 1956-08-21 Eastman Kodak Co Process for preparing cellulose dicarboxylic acid esters
US2800463A (en) * 1953-05-14 1957-07-23 Shawinigan Resins Corp Polyvinyl acetate powder and process of making the same
US2843582A (en) * 1954-04-08 1958-07-15 Hercules Powder Co Ltd Preparation of finely-divided cellulose derivatives
US2843583A (en) * 1955-03-03 1958-07-15 Hercules Powder Co Ltd Preparation of finely-divided cellulose derivative compositions
US3539365A (en) * 1967-02-13 1970-11-10 Fmc Corp Dispersing and stabilizing agent comprising beta-1,4 glucan and cmc and method for its preparation
US3935326A (en) * 1967-06-28 1976-01-27 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Process for coating tablets with aqueous resin dispersions
US3909444A (en) * 1971-08-05 1975-09-30 Ncr Co Microcapsule
US4112215A (en) * 1975-03-20 1978-09-05 Rohm Gmbh Copolymeric resin binder powders
US4177177A (en) * 1976-03-26 1979-12-04 El Aasser Mohamed S Polymer emulsification process
JPS54105223A (en) * 1977-12-29 1979-08-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Coating agent for solid medicine
JPS5535031A (en) * 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
US4330338A (en) * 1978-10-02 1982-05-18 Purdue Research Foundation Pharmaceutical coating composition, and preparation and dosages so coated
JPS5598120A (en) * 1979-01-16 1980-07-25 Shin Etsu Chem Co Ltd Preparation of drug having enteric coating
US4309406A (en) * 1979-07-10 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
CH649216A5 (de) * 1979-08-16 1985-05-15 Sandoz Ag Verfahren zur auftragung eines magensaftresistenten filmes auf einen heilmittelkern und feste einheitsdosierungsform mit magensaftresistentem film.
US4377568A (en) * 1981-08-12 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same

Also Published As

Publication number Publication date
EP0129365B1 (en) 1989-10-25
EP0129365A3 (en) 1986-03-26
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ATE47520T1 (de) 1989-11-15
DE3480260D1 (en) 1989-11-30
EP0129365A2 (en) 1984-12-27
JPS6069039A (ja) 1985-04-19
US4462839A (en) 1984-07-31
CA1229302A (en) 1987-11-17

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