JPS6156237B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗菌作用を有する一連の新規セフアロ
スポリン化合物、さらに詳しくは、７−マンデル
アミド−３−（スルホアルキル複素環チオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸およびその
有用な製造中間体に関する。該新期化合物の構造
は３位にスルホアルキル置換複素環基を有するこ
とにより特徴づけられる。該複素環は２個の窒素
原子と、窒素または硫黄から選ばれる１個の原子
を有する芳香族５員環である。 本発明の化合物は式： 〔式中、Ｒは−Ｓ−または−NH−を意味する〕で
示される。 式〔〕の化合物の４−カルボン酸基は公知の
方法で容易にエステル化される。これらのエステ
ルには、例えば、単純なアルキルおよびアリール
エステルならびにインダニル、ピバロイルオキシ
メチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシ
メチル、グリシルオキシメチル、フエニルグリシ
ルオキシメチル、チエニルグリシルオキシメチル
エステルなどのような体内で容易に開裂されて親
化合物の酸となるエステルが包含される。もちろ
ん、ＡがCOOHの場合、この基も同様にエステ
ル化される。これらのエステル誘導体は全て本発
明範囲のものである。 また、本発明には式〔〕の化合物の有用な医
薬上許容される、非毒性の誘導体、例えば、塩、
カルボキシ基やヒドロキシ基の前記のような容易
に開裂されるエステルまたはエーテル誘導体、水
化物、グリコレートまたはアルコレートのような
ソルベートが包含される。これらは、例えば、２
−エチルヘキサン酸ナトリウムまたはカリウムを
用いてナトリウムまたはカリウム塩としたり、ア
ンモニウム塩、プロカインまたはジベンジルエチ
レンジアミンとの塩のような有機アミン塩として
調製、使用される。 ７位のマンデロイル置換基には光学異性体が存
在し、Ｄ−型が好ましい。 本発明の化合物は、公知の７−マンデルアミド
セセフアロスポラン酸のアセトキシ基を、３−ス
ルホメチル−１・２・４−トリアゾール−５−チ
オールまたは５−スルホメチル−１・３・４−チ
アジアゾール−２−チオールで置換することによ
り都合よく製造される。別法として、７−アミノ
セフアロスポラン酸を同様に該チオールで置換し
て７−アミノ−３−（スルホメチル複素環チオメ
チル）−３−セフエム−４−カルボン酸を得、つ
いで公知の方法でＮ−アシル化することもでき
る。いずれの方法においても、公知の適当な保護
基を用いることができる。（アミノ、カルボキ
シ、スルホまたはヒドロキシ保護基の使用につい
て、Protective Groups in Organic
Chemistry、J.F.W.McOmie、Plenum Press、
1973、第２章および第３章参照）。 例えば、ｔ−ブチル（COOH用）またはｔ−
ブトキシカルボニル（NH₂用）はトリフルオロ酢
酸で処理して容易に離脱させることができる。 式〔〕の化合物はin vitro最少阻止濃度
（MIC）0.4〜200μｇ/mlでグラム陽性菌およびグ
ラム陰性菌に対して抗菌性を有する。７−Ｄ−
（−）−マンデルアミド−３−（３−スルホメチル
−１・２・４−トリアゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジナトリウ
ム塩二水化物（化合物Ａ）および７−Ｄ−マンデ
ルアミド−３−（５−スルホメチル−１・３・４
−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−３−
セフエム−４−カルボン酸ジナトリウム塩四水化
物（化合物Ｂ）についてのテストの結果をつぎの
第１表に示す。

【表】 化合物ＡのマウスにおけるED₅₀は、イー・コ
リに対して1.02mg/Kg（皮下）および26mg/Kg（経
口）、クレブシエラ・ニウモニアエに対して1.02
mg/Kg（皮下）である。一方、セフアレキシンは
イー・コリに対して12.5mg/Kg（皮下）および25
mg/Kg（経口）、セフアロリジンはクレブシエラ・
ニウモニアエに対して6.25mg/Kg（皮下）のED₅₀
を示す。 化合物ＢのマウスにおけるED₅₀はイー・コリ
に対して0.3および0.39mg/Kg（皮下）、25および
10mg/Kg（経口）、クレブシエラ・ニウモニアエに
対して0.78および0.62mg/Kg（皮下）、8.7および
8.5mg/Kg（経口）である。 非毒性有効量の式〔〕の化合物と医薬担体か
らなる抗菌作用を有する医薬組成物および該組成
物の非毒性有効量を細菌感染症の動物または人間
に投与する細菌感染症の治療方法も本発明範囲の
ものである。投与は経口的または皮下注、筋注も
しくは静脈注のような非経口的に行なうことがで
きる。該セフアロスポリンの非毒性有効量を含有
する適宜調製された滅菌溶液または懸濁液の注射
が好ましい投与経路である。 式〔〕の化合物はセフアゾリンまたはセフア
ロシンのような他の公知のセフアロスポリンと同
様に処方され、投与される。投与は、１日の総用
量約500mg〜６ｇで、約100〜500mgの範囲の用量
単位から選ばれる非毒性有効量を、好ましくは、
注射により行なう。該化合物のナトリウムまたは
カリウム塩は公知の非スルホ同族体と比べると非
常に水溶性である。実際の用量は治療すべき患者
の年令、体重および治療すべき症状の程度によ
り、本明細書に開示したデータと、公知のセフア
ロスポリンのデータを比較して決定できる。 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明するが、これらに限定されるものではない。 実施例 １ 水10ml中、亜硫酸カリウム15.8ｇ（0.1モル）
およびエタノール50ml中、クロロ酢酸エチル12.2
ｇ（0.1モル）の混合液をおだやかに還流させて
４時間加温し、室温で一夜撹拌する。固体を集
め、エタノールで洗浄し、風乾してエトキシカル
ボニルメタンスルホン酸カリウムを得る
（Beilstein4、、532）。融点213〜218℃ このメタンスルホン酸塩17.3ｇ（0.84モル）の
水840ml中混合液をヒドラジン37.8ｇ（37.8ml、
1.18モル）と共に一夜加熱還流させる。この溶液
を蒸発させて部分的に結晶を始めたシロツプを得
る。このシロツプを温水300mlに溶解し過し、
液にメタノールを加える。スクラツチングによ
り結晶を得る。これが所望のヒドラジノカルボニ
ルメタンスルホン酸カリウムである。 このヒドラジド19.2ｇ（0.1モル）およびカル
バモジチオ酸の炭酸エチルとのアンヒドロ硫化物
16.5ｇ（0.1モル）を水−エタノール（１：１）
250mlと混合し、一夜加熱還流させる。この混合
液を10％水酸化ナトリウム水溶液でPH10〜11と
し、蒸気浴上で１時間加熱する。一夜冷却した
後、この溶液を蒸発乾固させる。残渣を温ジメチ
ルホルムアミドにとり、不溶物を去する。液
を蒸発させて重質の油を得、メタノールで処理し
て固体を得る。２度号の晶出物もとり、５−メル
カプト−１・２・４−トリアゾール−３−メタン
スルホン酸または３−スルホメチル−１・２・４
−トリアゾール−５−チオールのナトリウム塩水
化物を得る。融点318.5〜319.5℃ この塩の水溶液を強酸性イオン交換樹脂で処理
し、ついで凍結乾燥して酸を得る。この酸および
そのナトリウムまたはカリウム塩のようなアルカ
リ金属塩は重要な新規中間体である。この中間体
の「チオール」は実際には多くが互変異性体の
「チオン」として存在するが、本明細書では便宜
上、「チオール」とする。 ７−Ｄ−（−）−マンデルアミドセフアロスポラ
ン酸6.4ｇ（0.015モル）および３−スルホメチル
−１・２・４−トリアゾール・ナトリウム塩1/4
水酸化物2.21ｇ（0.01モル）の水75ml中混合液を
固体重炭酸ナトリウムでPH6.8とする。この溶液
を67℃で６時間撹拌する。混合液を酢酸エチルで
成層させ、ついで6N硫酸でPH1.5の酸性とする。
層を分離し、水性層を酢酸エチルで再抽出する。
水性層をPH6.8に調整し、一夜貯蔵し、ついでPH
1.8に調整後、XAD−７樹脂カラム（平均孔径80
Åの架橋ポリアクリル酸エステル）に通す。水で
溶出させ、生成物を含有する溶出液を合し、蒸発
させる。蒸発後に残つたシロツプを水75mlにと
り、凍結乾燥させる。 ついで凍結乾燥物をメタノール12.5mlにとる。
過後、液を半量まで蒸発させ、ジエチルエー
テルで処理して固体を沈澱させる。この固体を水
に溶解し、凍結乾燥させ、羽毛状白色固体の７−
Ｄ−（−）−マンデルアミド−３−（３−スルホメ
チル−１・２・４−トリアゾール−５−チオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジナトリウ
ム塩二水化物を得る。 元素分析、 計算値（％）：Ｃ、36.71；Ｈ、3.40；Ｎ、
11.25 実測値（％）：Ｃ、36.89；Ｈ、3.83；Ｎ、
11.32 実施例 ２ ｐ−メトキシベンジルクロライド15.6ｇ（0.1
モル）のエタノール25ml中溶液を、ジチオカルバ
ジン酸カリウム14.6ｇ（0.1モル）の水−エタノ
ール（１：１）200ml中溶液に滴下する。室温で
２時間撹拌した後、混合液を氷浴中で冷却し、所
望の生成物、ジチオカルバジン酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステル16.4ｇを沈澱させる。クロロホル
ムから再結晶したものの融点138.5〜140℃ 元素分析、 計算値（％）：Ｃ、47.34；Ｈ、5.30；Ｎ、
12.27 実測値（％）：Ｃ、47.55；Ｈ、5.32；Ｎ、
12.59 クロロアセチルクロライド6.15ｇ（0.055モ
ル）の乾燥ベンゼン50ml中溶液を、該ジチオカル
バジン酸エステル11.4ｇのベンゼン250ml中懸濁
液に滴下する。この混合液を室温で撹拌し、つい
で、水トラツプを付して４時間加熱還流させる。
冷却した反応混合液を水、稀重炭酸ナトリウム、
ついで水で洗浄する。有機層を乾燥し、蒸発さ
せ、黄色の油を得、放置して結晶させる。この固
体を熱ヘキサン（６×150ml）で抽出して精製す
る。ヘキサン抽出液を蒸発して得られる可溶性物
質を塩化メチレン−ヘキサンを用いて結晶させ、
所望の２−（ｐ−メトキシベンジルチオ）−５−ク
ロロメチル−１・３・４−チアジアゾール9.15ｇ
を得る。融点60.5〜63.5℃ 元素分析、 計算値（％）：Ｃ、46.07；Ｈ、3.87；Ｎ、9.77 実測値（％）：Ｃ、46.33；Ｈ、4.04；Ｎ、9.78 テトラヒドロフラン250ml中、該クロロメチル
チアジアゾール13.0ｇおよび水50ml中、亜硫酸ナ
トリウム5.73ｇの混合液を一夜加熱還流させる。
反応が完結しないので、水100ml中、亜硫酸ナト
リウム2.86ｇの溶液を再度加え、一夜還流させ
る。ついで、この混合液を蒸発させ、残渣を温水
275mlで抽出し、この抽出液をエチルエーテルで
抽出する。水性層を約200mlに濃縮し、冷却し、
白色小板状の所望の５−（ｐ−メトキシベンジル
チオ）−１・３・４−チアジアゾール−２−メタ
ンスルホン酸ナトリウム塩を得る。 酢酸第二水銀31.2ｇ（0.091モル）の水240ml中
溶液を、前記で得られたチオ化合物11.6ｇのメタ
ノール480mlおよび水125ml中溶液に加える。1.5
時間後、混合液を、完全に黒化するまで二硫化炭
素で処理する。この混合液を蒸発させ、メタノー
ルを加え、黒色固体を去する。このメタノール
溶液を蒸発させて結晶固体を得、水−プロパノー
ルから再結晶させて精製する。 さらに液から固体を得、総量5.18ｇ（68％）
の５−メルカプト−１・３・４−チアジアゾール
−２−メタンスルホン酸または５−スルホメチル
−１・３・４−チアジアゾール−２−チオールの
ナトリウム塩を得る。融点293℃ 親の酸は、ナトリウム塩の水溶液を強酸性イオ
ン−交換樹脂のカラムを通し、蒸発させて得られ
る。他のアルカリ金属塩は該酸から得られ、例え
ば、カリウムメトキシド−メタノールを用いると
カリウム塩が得られる。これらは新規中間体であ
り、本発明範囲のものである。 ７−Ｄ−マンデルアミドセフアロスポラン酸ナ
トリウム塩6.4ｇ（0.015モル）、該チオール塩2.3
ｇ（0.01モル）の水75ml中溶液を重炭酸ナトリウ
ムで処理してPH6.7とする。この混合液を68℃で
５時間加温する。冷却した混合液に酢酸エチルを
加えた後、6N硫酸でPH2.0とする。この混合液を
酢酸エチルで２回抽出する。残つた水性層を
XAD−７カラムに通し、水で溶出させる。生成
物を含有する溶出液を合し、蒸発させる。この固
体をアセトニトリル−水（80：20）で調製した粉
末セルロースのカラムにのせる。生成物を含有す
る溶出液を該水含量までに蒸発させ、ついでIR
−120−HCP樹脂に通す。この酸性溶液（PH2.0）
を２％水酸化ナトリウム溶液でPH6.5に調整す
る。この溶液を過し、凍結乾燥して７−〔Ｄ−
（−）−マンデルアミド〕−３−（５−スルホメチル
−１・３・４−チアジアゾール−２−イルチオメ
チル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジナトリ
ウム塩四水化物を得る。 元素分析、 計算値（％）：Ｃ、33.82；Ｈ、3.59；Ｎ、8.30 実測値（％）：Ｃ、34.08；Ｈ、3.44；Ｎ、8.14 実施例 ３ 前記実施例１または２の生成物500mgに滅菌生
理食塩水２mlを加え、注射用医薬組成物を得る。
この組成物は細菌感染症の患者に１日４回注射す
る。本発明の他の化合物も同様に使用できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、Ｒは−Ｓ−または−NH−を意味する〕で
   示されるセフアロスポリン化合物またはその非毒
   性の医薬上許容されるエステル、塩またはソルベ
   ート。 ２ ７−Ｄ−マンデルアミド−３−（５−スルホ
   メチル−１・３・４−チアジアゾール−２−イル
   チオメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸で
   ある前記第１項の化合物。 ３ ７−Ｄ−マンデルアミド−３−（５−スルホ
   メチル−１・３・４−チアジアゾール−２−イル
   チオメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジ
   ナトリウム塩またはその水化物である前記第１項
   の化合物。 ４ ７−Ｄ−マンデルアミド−３−（３−スルホ
   メチル−１・２・４−トリアゾール−５−イルチ
   オメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸であ
   る前記第１項の化合物。 ５ ７−Ｄ−マンデルアミド−３−（３−スルホ
   メチル−１・２・４−トリアゾール−５−イルチ
   オメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジナ
   トリウム塩またはその水化物である前記第１項の
   化合物。 ６ 式： 〔式中、Ｒは−Ｓ−または−NH−を意味する〕で
   示される化合物またはその非毒性の医薬上許容さ
   れるエステル、塩またはソルベートと医薬担体か
   らなることを特徴とする抗菌剤組成物。