JPS6157563A - ５―オキシピリミジノン誘導体 - Google Patents

５―オキシピリミジノン誘導体

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JPS6157563A
JPS6157563A JP60185625A JP18562585A JPS6157563A JP S6157563 A JPS6157563 A JP S6157563A JP 60185625 A JP60185625 A JP 60185625A JP 18562585 A JP18562585 A JP 18562585A JP S6157563 A JPS6157563 A JP S6157563A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、５−オキシピリミジノン誘導体、これを含有
する医Ｎ組成物、そのヒスタミンＨ２−拮抗剤としての
用途、その製造法およびその中間体に間する。
発明の背景 哺乳動物において内生する生理活性な化合物であるヒス
タミンは、受容体と称される特定部位と相互作用するこ
とにより作用する。受容体の１種は、ヒスタミンＨ□受
容体として公知であり〔アシュおよびシルト、ブリティ
ッシュ・ジャーナル・オフ・ファーマコロジー・アンド
・ケモセラピ−（Ａｓｈ　ａｎｄ　５ｃｈｉｌｄ、Ｂｒ
１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ。
）２７．４２７（１９６６）　　参照〕、これらの受容
体を介したヒスタミンの作用は、通常「抗ヒスタミン剤
」（ヒスタミンＨ１−拮抗剤）と称される薬剤（一般的
な例としては、メピラミンが挙げられる）により遮断さ
れる。別の型のヒスタミン受容体としては、Ｈ２−受容
体が公知である（ブラックら、ネイチャー（Ｂｌａｃｋ
　ｅｔ　ａｌ、Ｎａｔｕｒｅ　）　２３６．３＋３５（
１９７２））。これらの受容体は、メビラミンによって
は遮断されないが、ブリムアミンによって遮断される。
これらのヒスタミンＨ２−受容体を遮断する化合物を、
ヒスタミンＨ２−拮抗剤と称する。
ヒスタミンＨ２−拮抗剤は、Ｈ２−受容体を介したヒス
タミンの生物学的作用により起こる病状の治療において
、例えば、胃酸分泌の抑制剤として、また、ヒスタミン
Ｈ２−受容体を介した炎症の治療、および、心血管系に
作用する薬剤、例えば、ヒスタミンＨ２−受容体を介し
た血圧へのヒスタミンの作用の抑制剤として有用である
。
シメチジンは、ヒスタミンＨ２−拮抗剤の一例である。
シメチジンは、十二指腸、胃、再発性および辺縁潰瘍、
および逆流性食道炎の治療および上部胃腸管出血により
危険性の高い患者の管理において有用であることが判明
している。
数種の生理学的症状において、ヒスタミンの生物学的作
用は、ヒスタミンＨニーおよびＨ２−両方ノ受容体に媒
介され、両方のタイプの受容体の遮断が有用である。こ
れらの症状には、ヒスタミンを介した炎症、例えば皮膚
炎、およびＨニーおよびｍ−受容体におけるヒスタミン
の作用に対する過感作応答、例えばアレルギー等が包含
される。ピリミジン−４−オン環に５−オキシ置換基を
有し、弓−拮抗剤として特に好ましいレベルの活性を有
する少数の化合物群が現在発明されている。
発明の記載 本発明に従って、式（１）： 〔式中、 １＜Ｏは２−グアニジノチアゾール−４−イルまたは、
Ｒ１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−基であり、足およびＲ２
は独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、フェニル
アルキル（アルキルの炭素数１〜６）、フラニルアルキ
ル（アルキルの炭素数１〜６）、チェニルアルキル（ア
ルキルの炭素数１〜６）、炭素数３〜１０のシクロアル
キル、ヒドロキシアルキル（炭素数２〜６）、またはハ
ロアルキル（炭素数２〜６）（前記ヒドロキンおよびハ
ロゲンは、窒素に隣接する炭素に置換していない）；あ
るいは、 健およびＲ２は、−（Ｃ）Ｉ２）、−（「は４゛〜７で
ある）を意味し、それらが結合している窒素原子と一緒
になって、飽和した５〜８員環を形成する；ｎは１〜６
の整数； ２は２．５−フラニル、２，５−チェニル、２，４−ピ
リジル（この場合、Ｒ１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）ｎ　基は４位
にある）、２，４−チアゾリル（この場合、Ｒ１Ｒ２Ｎ
（Ｃ）（２）　ｎ基は２位にある）、あるいは、１，３
−または１．４−フェニレン； ｍは１１あるいは、Ｚがピリジルまたはフェニレンの場
合は、ｍは０でもよい； Ｙは酸素、硫黄またはメチレン；あ゛るいは、Ｚがフラ
ニル、チェニルまたはチアゾリルの場合、Ｙは単結合で
もよい； Ｐは２．３または４； ｑは０または１； 麟は水素または炭素数１〜６のアルキル；およびＲ４は
水素、所望により置換された炭素数１〜６のアルキル、
炭素数３〜１０のシクロアルキル、シクロアルキルアル
キル（シクロアルキルの炭素数３〜１０、アルキルの炭
素数１〜６）、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭素数
２〜６のアルキニル、およびｑがＯの場合、Ｒ４は−（
ＣＨ２）、Ｂ　（ｓは１〜６、Ｂは所望により置換され
たアリールまたはへテロアリールを意味する） を意味する〕 で示される化合物またはその塩が得られる。
本発明の化合物は、好ましくは、式（Ｉ）の化合物また
はその医薬上許容される塩の、医薬的用途に適した形態
で提供される。
本明細書において用いる「アルキル」なる語は、直鎖状
または分枝状のいずれかの基を意味する。
一般に、好ましいアルキル基としては、メチルおよびエ
チルが挙げられる。
適当には、艮１は、例えば、ベンジル、フェネチル等の
フェニルアルキル（アルキルの炭素数１〜６）、フラニ
ルメチル等のフラニルアルキル（アルキルの炭素数１〜
６）、チェニルメチル等のチェニルアルキル（アルキル
の炭素数１〜６）、２゜２．２−トリフルオロエチル等
のハロアルキル（炭素数２〜６）、またはシクロヘキシ
ル等の炭素数３〜１０のシクロアルキルである。更に適
当には、健はメチル、エチルまたはプロピル等の炭素数
１〜６のアルキルである。
適当には、Ｒ２は水素、あるいは例えばメチル、エチル
、またはプロピル等の炭素数１〜６のアルキルである。
適当には、Ｒ１およびＲ２は、同じ炭素数である。
例えば、両方ともメチルであるか、または両方ともエチ
ルである。別の適当な態様においては、Ｒ１およびＲ２
は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピ
ロリン／、ピペリジ／またはへキサヒドロアゼピノ環、
好ましくは、ピペリジ／環を形成する。
好ましくは、ｎは１である。
適当には、２は２．５−フラニルまたは２，５−チェニ
ルである。かかる化合物において、好ましくは、Ｙは硫
黄である。例えば、Ｒ１Ｒ２Ｎ（Ｑ（２）　ｎ−Ｚ−（
ＣＨ２）ｍ−Ｙは、５−ジメチルアミ／メチルフラン−
２−イルメチルチオ、５−ピペリジノメチルフラン−２
−イルメチルチオ、または５−ピロリジノメチルフラン
−２−イルメチルチオを意味スる。
他の態様においては、２は２，４−チアゾリルである。
かかる化合物においては、好ましくはＹは硫黄であり、
例えば、Ｒ１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）。
Ｙ−は、２−ジメチルアミノメチルチアゾール−４−イ
ルメチルチオを意味する。さらに他の態様においては、
艮は２−グアニジ／チアゾール−４−イルであり、かか
る化合物においては、好ましくはＹは硫黄であって、例
えば、Ｒｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−は２−グアニジノチア
ゾール−４−イルメチルチオを意味する。
好ましい態様においては、Ｚは２，４−ピリジルである
。あるいは別の好ましい態様においては、Ｚは１．３−
フェニレンである。各タイプの化合物において、好まし
くは、−（０（２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）、は、−〇−（
ＣＨ２）３−　または−ＣＨ２５ＣＨ２ＣＩ（２−であ
る。例えば、艮１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）　ｎ−Ｚ−（ＣＩ−
Ｉ２）、Ｙ−（ＣＨ２）ｐ−は、４−ジメチルアミノメ
チルピリド−２−イルメチルチオエチル、４−ピペリジ
／メチルピリド−２−イルメチルチオエチル、４−ジメ
チルアミ／エチルピリド−２−イルオキシプロピル、４
−ピペリジ／メチルピリド−２−イルオキシプロピル、
３−ジメチルアミノメチルフェノキシプロピル、３−ピ
ペリジノメチルフェノキシプロピル、３−ジメチルアミ
ノメチルフェニルメチルチオエチル、３−ピペリジ／メ
チルフェニルメチルチオエチル、または３−ピロリジノ
メチルフェノキシプロピルを意味する。
好ましくは、ｍが０の場合、Ｐは３である。好ましくは
、ｍが１の場合、Ｐは２である。
適当には、９はＯである。適当には、ｑは１である。
適当には、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル、例えばメチ
ルである。好ましくは、　Ｒ３は水素である。
辱は、適当には、例えばシクロペンチルまたはシクロヘ
キシル等の炭素数３〜１０のシクロアルキル；例エバシ
クロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロ
ヘキシルメチル等のシクロアルキルアルキル（シクロア
ルキルの炭素数３〜１０、アルキルの炭素数１〜６）：
アリル等の炭素数２〜６のアルケニル；プロパルギル等
の炭素数２〜６のアルキニル；あるいは　Ｒ４が置換さ
れた炭素数１〜６のアルキルである場合には、酸素原子
に隣接する炭素以外が置換されていて、−安適当なＲ４
の置換基としては、アミノを含めた炭素数１〜６のアル
キル、ジアルキルアミノ（炭素数１〜６）、ヒドロキシ
、炭素数１〜６のアルコキシ、および炭素数１〜６のア
ルカノイルオキシが挙げられる。
好ましくは、Ｒ４は水素である。好ましくは、Ｒ４は炭
素数１〜６のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、インプロピルまたはｎ−ブチルである。この中
でメチルがとりわけ好ましい。
ｑがＯの場合、Ｓは１または２が適当であり、好ましく
はＳは１である。適当には、Ｂはフェニル、５−（１，
３−ベンゾジオキソリル）またはナフチル等のアリール
である。適当には、Ｂはピリジル、Ｎ−オキサシリル、
フリル、チェニル、チアゾリル、キノリル、イソキノリ
ル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、５，６，
７．８−テトラヒドロキノリル、ピリダジニル、ピラジ
ニル、イミダゾリル、ピリミジニル、インチアゾリル、
チアジアゾリルまたはオキサシリル等のへテロアリール
である。
Ｂが置換されたアリールまたはへテロアリールである場
合、適当な置換基としては、炭素数１〜４のアルキル、
炭素数１〜４のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよ
びアミ／が挙げられる。Ｂの例としては、Ｂが置換され
たフェニルである場合、炭素数１〜４のアルコキシフェ
ニル、特に、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェ
ニルまたは３．４−ジメトキシフェニルが挙げられる。
所望により置換されたヘテロアリールである場合のＢの
例としては、所望により、１以上の炭素数１〜４のアル
キルま“たは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換された
２−フリル、２−チェニル、２−ピリジル、３−ピリジ
ル、４−ピリジル、２−チアゾリル、２−イミダゾリル
、２−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニ
ル、３−キノリルまたは１−イソキノリル基、またはヒ
ドロキシル基で置換されたピリジルまたはピリミジニル
基、特に、３−ピリジル、６−メチル−３−ピリジル、
５．６−シメチルー３−ピリジル、６−メドキシー３−
ピリジル、２−メトキシ−４−ピリジル、６−ヒドロキ
シ−３−ピリジルおよび２−ヒドロキシ−４−ピリジル
が挙げられる。
他の態様においては、Ｂがフェニル、ピリジル、フＩＪ
　）しまたはチェニルである式（Ｉ）で示される化合物
ハ、ＲａＲｂＮ（ＣＨ２）　、−Ｃ式中、ＲａオヨヒＲ
ｂは、１およびＲ２に関して前に定義したとおりであり
、ｔは１〜６である）基により置換されていてもよい。
適当には、λ３および艮はともにメチルであって、【は
１である。
好ましくは、ｑが０の場合、Ｋはベンジルである。
好ましい態様において、本発明により、Ｒ１Ｒ２Ｎ（０
（２）ｎ−がジメチルアミノメチルまたはピペリジノメ
チル、Ｚが１．３−フェニレン、ｍがＱＳＹか酸素、Ｐ
か３、ｑが０または１、およびＲ３が水素である式ＣＩ
）で示される化合物が提供される。
式ＣＩ）で示される化合物は４−ピリミジノン誘導体で
あって、これらの誘導体は対応する６−ピリミジノン互
変異性体と平傅ｉして存在する。これらの化合物はまた
、ヒドロキシ互変異性体としてもわずかに存在し、ｑが
１である場合のピリミジノン環は、次に示すような互変
異性体の形態として存在し得る： 式（Ｉ）で示される化合物のヒスタミンＨ２−拮抗剤と
しての活性は、ウレタンで麻酔したラットのルーメン潅
流した胃からのヒスタミン刺激による胃酸の分泌を抑制
する作用、および、摘出されたラットの子宮の収縮のヒ
スタミンに惹起された阻害を逆転させる能力により示さ
れる。これらの作用は、アシュおよびシルト、ブリティ
ッシュ・ジャーナル・オフ・ファーマコロジー・アンド
・ケモセラピ−（Ａｓｈ　ａｎｄ　５ｃｈｉｌｄ　、　
Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ。
Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、）２７．２４７（１９６６）によ
ると、ヒスタミンＨ１−受容体により媒介されないヒス
タミンの作用である。
該化合物のヒスタミンＨ２−拮抗剤活性は、ハイアンハ
イン小胃イヌにおけるヒスタミンにより刺激された酸分
泌の抑制、摘出されたモルモットの右心房におけるヒス
タミンに惹起された頻脈の抑制、および麻酔したネコに
おけるヒスタミンにより惹起された血管拡張の抑制によ
っても実証される。
ウレタンで麻酔したラットのルーメン潅流した胃からの
ヒスタミン刺激による胃酸の分泌の抑制の測定、および
摘出したモルモットの右心房におけるヒスタミンにより
惹起された頻脈の抑制の測定は、欧州公開特許出願、第
００４９１７３号に詳細に記載されている。
本発明の化合物の活性レベルを示すために、本発明者ら
は、実施例１および５の生成物が、ルーメン潅流ラット
試験において０．１マイクロモル／ｋＱ　（静脈内注射
）以下のＥＤｓｏ値を示し、モルモ２　　ット心房試験
におけるＰＡＺ値が７以上であることを測定した。
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される
塩を医療用目的に用いるためには、該化合物は通常、医
薬組成物として標準的製剤化法に従って処方される。
本発明は、さらに、式（Ｉ）で示される化合物またはそ
の医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体か
らなる医薬組成物を提供する。
式ＣＩ）で示される化合物およびその医薬上許容される
塩は、例えば、経口、非経口、経皮、または経直腸投与
される。
経口投与された場合活性である式（Ｉ）で示される化合
物およびその医薬上許容される塩は、シロップ、錠剤、
カプセルおよびロゼンジに処方することができる。シロ
ップ処方剤は、通常、例えばエタノール、グリセリンま
たは水等の適当な液体担体中、該化合物またはその医薬
上許容される塩の懸濁液または溶液、詔よび矯味矯臭剤
または着色料からなる。該組成物が錠剤の形態である場
合、固体処方剤を調製するのに通常用いられるいかなる
適当な医薬担体を用いてもよい。かかる担体の例として
は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース
、スクロースおよびセルロースが挙げられる。
典型的な非経口投与上許容物は、滅菌水性担体または非
経口投与上許容される油中該化合物またはその医薬上許
容される塩の溶液または懸濁液からなる。
典型的な経皮投与用組成物としては、式ＣＩ）で示され
る化合物またはその医薬上許容される塩が液体ビヒクル
中に含まれているローションおよびクリームが挙げられ
る。
典型的な坐剤組成物は、この様にして投与した場合活性
である式ＣＩ）で示される化合物またはその医薬上許容
される塩、および結合剤、および／またはゼラチン、カ
カオバター、または他の低′融点の植物性ロウ環たは脂
肪等の滑剤からなる。
好ましくは、該化合物は、錠剤またはカプセル等の単位
投与形態にする。
経口投与用の各単位投与形態には、好ましくは遊離塩基
換算で１５〜２５０■（非経口投与用には好ましくは０
．５〜２５■）の式（Ｉ）で示される化合物またはその
医薬上許容される塩が含まれる。
本発明は、また、ヒスタミンＨ２受容体を阻害するのに
有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上
許容される塩を動物に投与することからなるヒスタミン
Ｈ２受容体を遮断する方法を提供する。
本発明の医薬上許容される化合物は、公知のヒスタミン
Ｈ２−拮抗剤について採用されるのと同様の一般的方法
により、消化器の潰瘍、および胃の酸性度により起こる
かまたは悪化する他の症状の治療を要する患者に通常投
与され、その際、適当な投与量は、公知のヒスタミンＨ
２拮抗剤と比較した本発明の化合物の効力に対する投与
レベルで換算した。毎日の投与量の範囲は、例えば、成
人患者については、遊離塩基換算で１５７ｎｇ〜１００
０ダ、好ましくは、２０　ｍ９〜２５０　Ｆ’Ｌｆ／の
経口投与量、あるいは０．５〃り〜１００ノｎｇ、好ま
しくは、ｌ　ＩＨＱ〜２０１１１ｆの静脈内、皮下また
は筋肉内注射投与量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬
上許容される塩を１日につき１〜４回投与する。
本発明のもう１つの態様においては、式ＣＩ）の化合物
およびその塩は、 （ａ）　ｑが１である式（Ｉ）の化合物については、式
（ＩＩ）： Ｒ６（ＣＪ（２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）、ＮＨ２（［）〔
式中、ｍ、ＹおよびＰは前記定義のとおり、艮６は前記
定義のＲＯ基であるかまたはＲ６はフラン−２−イルま
たはチエン−２−イル基である〕で示される化合物を式
（■）： 〔式中、Ｒ３は前記定義のとおり、Ｒ５は水素でない場
合、所望により保護されたＲ４基（この場合の−は前記
定義のとおり）ｉＱはアミンにより置換可能な基を意味
する〕 で示される化合物と反応させ；または、（ｂ）　ｍが１
、およびＹか硫黄である式（Ｉ）の化合物については、
式（■）： Ｒ６−ＣＨ２−Ｌ　　　　　　　　　（ＥＶ）〔式中、
Ｒ６は前記定義のとおり、Ｌはチオールまたはその化学
的に等価なものと置換可能な基を意味する〕 で示される化合物を、式（■）： 〔式中、Ｐ、ｑおよびＲ３は前記定義のとおり、λ５′
は所望により保護されたＲ４基を意味する〕で示される
化合物と反応させ；または、（ｃ）　ｍが１、およびＹ
が硫黄である式（Ｉ）の化合物については、式（■）： ＲＣＨ２５Ｈ（ＶＩ） 〔式中、Ｒ６は前記定義のとおりである〕で示される化
合物またはその化学的に均等な化合物を、式（■）： 〔式中、Ｐ、ｑ、Ｒ５’およびＲ３は前記定義のとおり
、ｈはチオールまたはその化学的に均等な基と置換可能
な基を意味する〕 で示される化合物を反応させ；または、（ｄ）式（■）
： 〔式中、Ｒ６、ｍ、Ｙ、ｐ　および９は前記定義のとお
りである〕 で示される化合物を、式（■）： 〔式中、艮およびＲ５は前記定義のとおり、Ｒ７はエス
テルを形成する基を意味する〕 で示される化合物またはその化学的に均等な化合物と反
応させ；または、 （ｅ）　Ｚが２，４−ピリジル、ｍがＱ、Ｙが酸素であ
る式（Ｉ）の化合物については、式（Ｘ）：〔式中、Ｋ
１、Ｒ２およびｎは前記定義のとおり、Ｌ２は、ヒドロ
キシまたはその化学的に均等な基と置換可能な基を意味
する〕 で示される化合物を、式（ＸＩ　）　：〔式中、Ｐ、９
、Ｒ３およびＲ５は前記定義のとおりである〕 で示される化合物または反応が起こり得るその誘導体と
反応させ；または、 （ｆ）　　Ｚがフェニレン、ｍがＯおよびＹが酸素であ
る式（Ｉ）の化合物については、式（ｘｎ）　：（ＸＩ
［） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記定義のとおりである
〕 で示される化合物またはその化学的に均等な化合物を、
式（ＸＮ）　： （ＸＯＩ） 〔式中、ｐ、ｑ、Ｋ３およびＲ５’　　は前記定義のと
おり、Ｌ３はフェノールまたはその化学的に等価な基と
置換可能な基を意味する〕 で示される化合物と反応させる；または、（ｇ）　　Ｒ
ＯがＲ１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−である式（１１の化
合物については、式（ＸＮ）： （ＸＩＶ） 〔式中、Ｚ、ｍ、Ｙ、ｐ、９、λ　およびＲ５’は前記
定義のとおり、１　は前記定義のＲ１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）
ｎ基の前駆体を意味する〕 で示される化合物を変換し；または、 （ｈｌ　　ｑが１である式（Ｉｌの化合物については、
式（ＸＶ）　： （ｘｖ） 〔式中、ｍ、Ｙ、ｐ、Ｒ３およびＲ５’は前記定義のと
おり、Ｒ９は前記定義のＲｏまたはＲ８基、およびＲＩ
Ｏは−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｃ：０−ＮＨ−基を意味する
〕 で示される化合物を還元し； ついで、要すれば、 （ｉ）　　Ｒ６がフラン−２−イルまたはチエン−２−
イルである化合物をマンニッヒ試薬と反応させて、ｎが
１である式（Ｉ）の化合物を形成し；（１１）保護され
たヒドロキシル基をヒドロキシル基に変え； （町　所望により塩を形成する ことからなる製法により調製される。
適当には、Ｑはニトロアミノ、炭素数１〜６のアルキル
チオ、ベンジルチオ、塩素または臭素である。このうち
、メチルチオが好ましい。
式＋Ｉｌｌおよび式（ＩＩ）の化合物間の反応は、昇温
下、溶媒の非存在下または実質的に不活性な極性溶媒の
存在下で行なうことができる。Ｑがメチルチオの場合、
反応は、溶媒の非存在下、１４０℃〜１７０℃にて行な
うことができ、また、還流条件下、実質的に不活性な溶
媒中、例えば、炭素数１〜６のアルカノール、ピリジン
またはアニンール中で行なってもよい。
Ｌ基の例としては、塩素、臭素、ヒドロキシ、メトキシ
等の炭素数１〜６のアルコキシ、アセトキシ等の炭素数
１〜６のアルカノイルオキシ、４−メチルベンゼンスル
ホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシ、またはメ
タンスルホニルオキシ等の炭素数１〜６のアルキルスル
ホニルオキシが挙げられる。
好ましくは、Ｌはヒドロキシであって、この場合、式（
ＩＶ）および式（ｖ）の化合物間の反応は酸性条件下で
行なわれる。Ｌが塩素または臭素である場合、反応をエ
タノール中ナトリウムエトキシドのような強塩基の存在
下で行なうのが好ましい。
Ｌがアリールスルホニルオキシまたはアルキルスルホニ
ルオキシ基である場合、反応は、例えばピリジン溶液中
のように穏やかな塩基性条件下で行なうのが好ましい。
式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物間の反応は、塩基性条
件下で行なわれる場合、約１当量の塩基を用いると、チ
オレートアニオンが優先的にＲ５（ＣＪ（２）９−基に
形成される。塩基性条件下で反応が行なわれる場合、Ｒ
５’基は保護されたＲ４基を意味する。
適当には、式（■）詔よび式（■）の化合物の反応にお
いて、Ｌｌは塩素、臭素、４−メチルベンゼンスルホニ
ルオキシ等のアリールスルホニルオキシ、またはメチル
スルホニルオキシ等の炭素数１〜６のアルキルスルホニ
ルオキシである。かかる反応は通常、トリエチルアミン
、アルコキシド、または水酸化物等の塩基の存在下で行
なわれる。
式（ＩＸ）の化合物は、Ｒ３がアルキルまたは水素のい
ずれであるかによって、ケトンまたはアルデヒドで示さ
れる。本発明は、例えばアセタール等の保護・したまた
は「マスクした」アルデヒドおよびケトンの様な技術上
公知のかかる化合物の化学的に等価な化合物の反応を包
含する。
Ｒ３が水素である式（Ｉ）で示される化合物を形成する
ことが望ましい場合には、例えば、式（■）で示される
化合物を、式（ＩＸＡ）　：〔式中、Ｒ７およびＲ５は
前記定義のとおり、Ｘは置換可能な基を意味する〕 で示される化合物と反応させ、その後、要すれば脱保護
する。例えばＸはヒドロキシ（この場合、式（ＩＸ）の
互変異性体の形態である）またはその誘導体であってよ
く、従ってＸは、例えば、シリルオキシ等の保護された
ヒドロキシ、酸性残基ＲＣ：０−０−（例えば炭素数１
〜６のアルカノイルオキシ）、またはエーテルを形成す
る残基（例えばメトキシまたはエトキシ等の炭素数１〜
６のアルコキシ）である、さらに別のＸの例としては、
例えば、ジメチルアミノ等のジアルキルアミノ（炭素数
１〜６）、ピペリジノ、ピロリジノおよびモルホリフ等
の環状アミン、アニリノ、および１−イミダゾリル等の
第二級および第三級アミ７基が挙げられる。Ｘは炭素数
１〜６のアルコキシ、特にエトキシが好ましい。
式（ＩＸ）および（ＩＸＡ）　　の化合物において、エ
ステルを形成する基Ｒ７は炭素数１〜４のアルキルであ
ってよく、好ましくはメチルまたはエチルである。
式（■）および（ＩＸ）または（ＩＸＡ）　　で示され
る化合物の反応は、塩基の存在下で行なわれる。適当な
塩基の例としては、アルカリ金属水酸化物および炭素数
１〜４のアルコキシド、水素化ナトリウム、および例え
ば水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム等の第四級ア
ンモニウム水酸化物が挙げられる。好ましくは、塩基は
ナトリウムエトキシドまたはナトリウムメトキシドであ
る。反応は溶媒の存在下で行なうことができ、溶媒の選
択は、試薬および生成物に対して実質的に不活性であれ
ば、反応の成功に関して重要ではない。好ましくは、溶
媒は炭素数１〜４のアルカノール（例えばメタノール、
エタノールまたはプロパ〕−ル）またはジメチルホルム
アミドである。反応は温和な温度、例えば室温から溶媒
の還流温度にて行なわれる。
適当には、式（Ｘ）において、Ｌ２は塩素または臭素で
ある。式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物の反応は
塩基性条件下で行なわれ、例えば適当な溶媒中水素化ナ
トリウムを用いて、式（ＸＩ）の化合物のアニオンが生
成する。
式（Ｘｎ）および式（ＸＩＩ［）の化合物の反応におい
て、適当にはＬ３は塩素または臭素である。適当には反
応は塩基性条件下で行なわれ、例えば水素化す）　ＩＪ
ウムを用いて、式（ｘ■）の化合物のアニオンが生成す
る。反応は、例えばジメチルホルムアミド等の適当な非
プロトン性溶媒中、極端でない温度、例えばＯ℃〜１０
０℃、適当には室温〜７０℃にて行なわれる。
式（ｘｒｖ）および（ＸＶ）で示される化合物において
、適当な一態様においては、Ｒ８はＸ＋γ＝ｎ−１であ
るＲ１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）ｘＣＯ（ＣＨ２）ｙ−基である
。好ましくは、Ｘおよびγはともに０であり、従って、
Ｒ１Ｒ２ＮＧＯ−基がＲ１Ｒ２ＮＣＨ２−基の前駆体と
なる。かかる基、ＲＩ　Ｒ２Ｎ　（ＣＨ，）、Ｃ，（Ｘ
ＣＨ２）ｙ−の転換は、例えば水素化アルミニウムリチ
ウム等の水素化物等を用いた還元により行なわれる。
別の態様においては、Ｒ８はｃＨｏ−（ＣＨ２）ｎ−１
−基であって、これは還元的アミノ化反応条件下でアミ
ンＲ”Ｒ２ＮＨとの反応によりＲ１Ｒ２Ｎ　（ＣＨ２）
ｎ−基になる。さらに別の適当な態様においては、Ｒ８
はＨＯ（ＣＨ２）ｎ−基であって、これは直接ＩＬ１Ｒ
２Ｎ（ＣＩ−Ｉ２）ｎ−基になるか、または間接的に、
例えばＢ　ｒ　（ＣＨ２）　ｎ−等の基を経てＲＲＮ（
ＣＨ２）ｎ−になる。かかる変換は、通常の方法で行な
うことができる。
式（ＸＶ）の化合物を注意深く還元して、９が１である
式（Ｉ）の化合物を得る。例えばＲ１０が−ＣＯＮＨ−
である場合、エーテル中水素化アルミニウムリチウムを
用い、Ｒ１０が−ＣＨ＝Ｎ−である場合、例えばアルカ
ノール中水素化ホウ素を用いるか、エーテル溶媒中水素
化アルミニウムリチウムを用いるか、または接触水素添
加を行なう。
適当に保護されたヒドロキシルｇＯＲ５およびＯＲ５′
は、通常の方法で加水分解または水素化分解することに
よりヒドロキシル基になる。これらには、前記の所望に
より置換されたベンジルオキシ基が含まれる。適当には
、ベンジルオキシ基を酸加水分解によりヒドロキシル基
にかえる方法が採用される。
適当には、１４基の官能基は通常の方法で保護され、ま
た脱保護される。
Ｒ６がフラン−２−イルまたはチエン−２−イルである
化合物を、ｍが１である式（Ｉ）で示される化合物にか
えるための適当なマンニッヒ試薬としては、ホルムアル
デヒド、およびアミンＲ１Ｒ２ＮＨまたはその塩が挙げ
られる。かかる反応は、エタノール等の都合の良い溶媒
中、アミン塩を水性ホルムアルデヒドおよびＲ６が置換
されていないフラン−２−イルまたはチエン−２−イル
である化合物で処理するか、または、アミン塩をパラホ
ルムアルデヒドおよびＲ６が置換されていないフラン−
２−イルまたはチエン−２−イルである化合物とともに
加熱することにより行なう。あるいは、Ｒ１およびＲ２
がともに炭素数１〜４のアルキルはヨウ化アンモニウム
ジメチレン等のジ（炭素数△ １〜４のアルキル）メチレンアンモニウム塩であるか、
または例えばビス（ジメチルアミノ）メタン等のジ（炭
素数１〜４のアルキルアミノ）メタンであってもよい。
同様に、または全く同じようｂ に、−ＣＨ２ＮＲＲ−基はフラニルまたはチェニルアル
コキシ基Ｒ４０−に導入される。
マンニッヒ試薬と反応し得る分子中に残存するいかなる
基も、反応中は所望により保護されていてよく、その後
通常の方法で脱保護され得る。従って、５−ピリミジノ
ン置換基の脱保護は、好ましくは、マンニッヒ反応の後
に行なわれる。
Ｒ１１２Ｎ（ＣＨ２）ｎ−基の形成は、本明細書中に概
要を記載した合成法または公知の合成法の都合の良い段
階で行なうことができる。かかる導入は、直接行なわれ
るか、または、２以上の工程、例えば、ヒトミキシアル
キル置換基をブロモアルキルに変え、次いでＲ１Ｒ２Ｎ
（ＣＨ２）　ｎ−に変えることからなる。
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は通常の
方法で、対応する式（Ｉ）の化合物の塩基から調製され
る。例えば、塩基を炭素数１〜４のアルカノール中で酸
と反応させるか、またはイオン交換樹脂を用いてもよい
。式（Ｉ）の化合物の塩は、イオン交換樹脂を用いて交
換される。医薬上許容されない塩は、医薬上許容される
塩にかえることができるので使用し得る。
適当な式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩と
しては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエ
ン酸、マレイン酸、乳酸、アスコルビン酸、フマル酸、
シュウ酸、メタンスルホン酸、およびエタンスルホン酸
との塩が挙げられる。
式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（■）および（Ｘ）
で示される化合物は、例えば、欧州公開特許出願第３６
７７号、第４７９３号、第１３０７１号、第１５１３８
号、第１７６７９号、第１７６８０号、第２４８７３号
、第４９１７３号、第８７２７４号および第８９１５３
号、ならびに英国特許第２０３０９７９Ａ号に記載の方
法により調製され得る。
Ｑが炭素数１〜６のアルキルチオまたはベンジルチオで
ある式（［）で示される化合物は、式（ｘｖ’Ｉ）：〔
式中、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は前記定義のとおり、Ｒ１
１はヒドロキシまたは炭素数１〜６のアルコキシを意味
する〕 で示される化合物をチオ尿素と反応させ、次いでアルキ
ル化またはベンジル化することにより調製し得る。Ｑが
ニトロアミノである式（Ｉ［）で示される化合物は、式
（ＸＶＩ）の化合物を通常の方法でニトログアニジンと
反応させることにより調製される。Ｑが他のものである
式（Ｉ［）の化合物は、通常の方法により調製される。
ｑが１である式（■）で示される化合物は、対応する式
（ＩＩ［）で示される化合物を、アミノアルキルチオー
ルまたはその保護した誘導体と反応させることにより調
製される。ｑが１である式（ｘｇ、（■）または（豆）
で示される化合物は、対応する式（ｆｆｌ）の化合物を
アミノアルカノールと反応させ、所望により次いでヒド
ロキシル基をＬ１基またはＬ３基にかえることにより調
製される。
ｑが０である式（Ｖ）で示される化合物は、式（Ｘ■）
： 〔式中、Ｐは前記定義のとおりであり、チオール基は適
当に保護されている〕 で示される化合物を式（ＩＸ）または（ＩＸＡ）で示さ
れる化合物と、前記の式（■）の化合物の反応と同様な
条件下で反応させることにより調製される。
９がＯである式（ＸＩ　）、（■）および（ｘｍ）　　
で示される化合物は、式（Ｖ）の化合物のチオール基の
転化により調製されるか、または、式（罵）：〔式中、
Ｌ４はヒドロキシまたは前記定義のＬｌまたはＬ３基、
Ｐは前記定義のとおり、Ｌ４は所望により適当に保護さ
れている〕 で示される化合物を、式（ＩＸ）で示される化合物と反
応させることにより調製される。
式（Ｘ■）および（Ｘ■）で示される化合物は、対応す
るニトリルから調製される。
式（Ｘ［Ｖ）で示される化合物は、前記の式（Ｉ）の化
合物の調製法と同様の方法、例えば、式（Ｉ［）の化合
物を、Ｒ６がＲ８で置換されており、Ｒ８は所望により
適当に保護されている式（Ｉｆ）の化合物の類似体と反
応させることにより調製される。
ＲＩＯがＣＨ＝Ｎである式（ＸＶ）で示される化合物は
、式（ＸＩＸ）： Ｒ９（ＯＨ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）、、ＣＨＯ（ＸＩＸ
） 〔式中、Ｒ，ｍ、ＹおよびＰは前記定義のとおりである
〕 で示される化合物を、式（ＸＸ）： （ＸＸ） 〔式中、Ｒ３およびＲ５は前記定義のとおりである〕 で示される化合物と、所望により酸触媒の存在下で反応
させることにより調製される。Ｒ１０が−ＣＯＮＨ−で
ある式（ＸＶ）で示される化合物は、式（ＸＸ）の化合
物と、式（ＸＸＩ）：Ｒ９−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ
２）、−０Ｃｏ。Ｈ（ＸＸＩ）〔式中、Ｒ９、ｍ、Ｙお
よびＰは前記定義のとおりである〕 で示される化合物の活性化誘導体との反応により調製さ
れる。適当な活性化誘導体としては、アシルのハロゲン
化物、無水物、および活性化エステルが挙げられる。式
（ＸＩＸ）で示されるアルデヒドは、例えば、式（ＸＩ
Ｉ）で示される化合物を、保護したブロモプロピオンア
ルデヒド（例えば環状アセタールとして保護）と反応さ
せ、脱保護することにより調製される。式（ＸＸＩ）で
示される化合物およびその誘導体は、同様に、例えば、
式（Ｘ■）で示される化合物を、保護したブロモプロピ
オン酸と反応させ、所望により、脱保護および／または
所望の活性化酸誘導体に変換することにより調製される
。
以下の実施例により、本発明を説明する。
実施例１ ２−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピル〕−５−ベンジルオキシピリミジン−４−オン トルエン１５−中ナトリウム０．２８　ｇ　［拌懸濁液
に、ベンジルオキシ酢酸エチル１．９４ｇおよびギ酸エ
チル０．８９ｇの混合物を１５分かけて滴下する。、混
合物を６時間攪拌し、−夜室温に放置して、黄色固体の
３−オキソ−２−ベンジルオキシプロピオン酸エチルの
ナトリウム塩を得る。トルエンを減圧下で蒸発させる）
。
別のフラスコ中、メタノール１〇−中ナトリウム０．２
８ｇの攪拌溶液に、メタノール１５ｍ１中４−（３−（
ピペリジノメチル）フェノキシ〕プチロナミジン塩酸３
４３．１２ｇを添加する。塩化ナトリウムが沈殿し、混
合物を還流下で３０分間攪拌し、冷却し、ケイソラニを
通して済過する。戸液および前記の形成されたホルミル
エステルのナトリウム塩を還流下で２６時間攪拌する。
混合物を冷却し、減圧下で蒸発させ、水２５ｍ１を添加
する。
得られた油状残渣をクロロホルム（微毒のインプロパ〕
−ル含有）で抽出しく３０ｍ／、３回）、合したクロロ
ホルム抽出物を水で洗浄し、乾燥しくＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４
）　、減圧下で蒸発させる。残渣をジエチルエーテルで
摩砕して、白色固体の標記化合物０゜４８ｇを得る。さ
らに、母液をクロマトグラフィーにより精製して、０．
５６ｇの生成物を得る。インブロパノール／メタノール
から再結晶して、標記化合物０．８７ｇを得る。融点１
５８〜１５９．５℃。
実施例２ ２−Ｃ３−Ｃ３−Ｃピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピル〕−５−ヒドロキシピリミジン−４−オン ２−（３−［３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕フ
ロビル〕−５−ベンジルオキシピリミジン−４−オン０
．６８ｇを、ＩＮ塩酸２０ｒｎｌ中、還流下で２４時間
攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、水性炭酸水素ナト
リウムでｐＨ８とする。この混合物をｎ−ブタノールで
抽出しく２０．Ｊ、３回）、抽出液を合し、水で洗浄し
く５ｒｎｌ、２回）、乾燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ、ｉ　
）、減圧下で蒸発させて、標記化合物を得る。これをエ
タノール性ＨＣ／　を含有するメタノールに溶かし、過
剰の溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をインプロパ〕−ル
／アセトンから結晶化させて、２−（３−［：３−（ピ
ペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕−５−ヒドロ
キシピリミジン−４−オンニ塩酸塩０．２４ｇを得る。
Ｊ融点１９２〜４℃ 実施例３ ２−［３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピル〕−５−メトキシピリミジン−４−オン ３−オキソ−２−メトキシプロピオン酸エチルのナトリ
ウム塩を、実施例１と同様の方法により、メトキシ酢酸
エチル１．１８ｇおよびギ酸エチル０゜８９ｇより得る
。これを、４−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ
〕プチロナミジン塩酸塩３゜１２ｇおよびナトリウム０
．２８ｇの反応で得た沖波（実施例１参照）とともに還
流下で３０時間攪拌する。
反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させ、水２５−を添
加する。溶液をジエチルエーテルで抽出しく２０−１３
回）、氷酢酸でｐＨ９とし、クロロホルムで抽出する（
２５．．４．３回）。合したクロロホルム洗浄液を乾燥
しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　）、減圧下で蒸発させる。
残渣をジエチルエーテルから結晶させて、標記△ 化合物１．３６ｇを得る。融点１２４〜１２６．５℃（
インプロパ〕−ル／エーテルから再結晶）。
実施例４ ２−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピル〕−５−エトキシピリミジン−４−オン 実施例３と同様の方法および同じスケールで、エトキシ
酢酸エチル１．３２ｇ、ギ酸エチル０．８９ｇおよび４
−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プチロナミ
ジン塩酸塩３．１２ｇより、白色固体の標記化合物０．
９７ｇを得る（インプロパ〕−ル／エーテルから結晶化
）。融点１０４．５〜１０５．５℃ 実施例５ ２−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピルアミン〕−５−メトキシピリミジン−４−オン １）２−ニトロアミノ−５−メトキシピリミジン−４−
オン トルエン５〇−中ナトリウム０．９７ｇの攪拌懸濁液に
、メトキシ酢酸エチル４．７３ｇおよびギ酸エチル３．
１１ｇの混合物を６０分かけて滴下する。
これを６時間攪拌し、−夜室温に放置して、黄色固体の
３−オキソ−２−メトキシプロピオン酸エチルのナトリ
ウム塩を得る。トルエンを減圧下で蒸発させる。
残渣にエタノール５０ｍｊウニトログアニジン４゜１６
ｇを添加し、混合物を還流下で７時間攪拌し、冷却し、
減圧下で蒸発させる。残渣に水６０．ｎｌを添加し、得
られた混合物を濾過し、沖液をジエチルエーテルで洗浄
する（４０−１３回）。水性溶液を氷酢酸でｐＨ４にす
ると、２−ニトロアミノ−５−メトキシピリミジン−４
−オン２．２８ｇが沈殿する。゛融点２２０〜５℃（分
解）（酢酸／水から再結晶）。
ＩＩ）２−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シラプロピルアミノ〕−５−メトキシピリミジン−４−
オン ３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル
アミン１．６４ｇおよび２−ニトロアミノ−５−メトキ
シピリミジン−４−オン１．１２ｇをエタノール１５ｍ
１中還流下で４０時間攪拌する。
エタノールをピリジン１５−で置換し、溶液をさらに１
０分間還流下で攪拌して反応を完結させる。
反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させて残渣を得る。
これを、水２５ｍ１およびクロロホルム２５４間で分配
し、水性相をさらにクロロホルムで抽出する（２５Ｔｎ
ｌ、２回）。合したクロロホルム抽出物を乾燥しくＭｇ
５Ｏ，ｉ）　　、減圧下で蒸発させ、クロロホルム／メ
タノール（９５：５）を用いた中圧クロマトグラフィー
に付して、標記化合物を得る。標記化合物を含有するフ
ラクションをインプロパ〕−ルに溶かし、インプロパ〕
−ル中マレイン酸０．６ｇで処理して、２−（３−（３
−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピルアミン〕
−５−メトキシピリミジン−４？−オンマレイン酸塩０
．９６ｇを得る。融点１４８〜１４９．５℃（エタノー
ルから再結晶）。
実施例６ ２−（２−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕エ
チルアミノ〕−５−メトキシピリミジン−４−オン ２−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕エ
チルアミン＊　１．３８ｇおよび２−ニトロアミノ−５
−メトキシピリミジン−４−オン１゜ＯＯｇをピリジン
１５−中、還流下で１９時間攪拌する。反応混合物を実
施例５と同様にして仕上処理して標記化合物を得、これ
を２−（２−［３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕
エチルアミノ〕−５−メトキシピリミジン−４−オンマ
レイン酸塩に変える。
＊ベルギー国特許第８９５．０７６号参照。
実施例７ ２−（３−［３−（ピペリジノメチル）フェノキシフプ
ロピルアミノ〕−５−エトキシピリミジン−４−オン １）２−ニトロアミノ−５−エトキシピリミジン−４−
オン トルエン５０−中ナトリウム０．９７ｇの攪拌懸濁液に
、エトキシ酢酸エチル５．２９ｇ右よびギ酸エチル３．
１９ｇの混合物を５０分かけて滴下す゛る。
混合物を６時間攪拌し、−夜室温に放置する。トルエン
を減圧下で蒸発させ、残渣にエタノール６〇−中ニトロ
アミノジン４．１６ｇを添加する。得られた混合物を還
流条件下で７時間攪拌し、−夜装置する。エタノールを
減圧下で蒸発させて、混合物に水５０ｒｎｌを添加し、
押退する。戸液をジエチルエーテルで洗浄しく４０ｍ１
，３回）、氷酢酸でｐＨ４にし、冷却し、２−ニトロア
ミノ−５−エトキシピリミジン−４−オンを戸数し、洗
浄し、乾燥して、淡黄褐色固体３．２７ｇを得る。融点
１８９〜１９２℃。
ＩＩ）２−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シフプロピルアミノ〕−５−エトキシピリミジン−４−
オン ３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル
アミン１．６４ｇ、２−ニトロアミノ−５−エトキシピ
リミジン−４−オン１．２ｇおよびピリジン１５−を還
流条件下で１８時間攪拌する。
ピリジンを減圧下で蒸発させて、水２５ｍ／およびクロ
ロホルム２５．ｎｌを添加する。混合物を振とうし、ク
ロロホルム相を抽出し、水性相をさらにクロロホルムで
抽出しく２５ｍ／、２回）、合したクロロホルム抽出物
を水で洗浄し、乾燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）、減圧下
で蒸発させる。得られた残渣を、溶離剤としてクロロホ
ルム／メタノール（９５：５）を用いてシリカゲル上刃
ラムクロマトグラフィーに付す。所望のクラクションを
蒸発させ、残渣として標記化合物を得る。この残渣をジ
エチルエーテルで洗浄し、インプロパ〕−ルに溶かす。
この溶液をインプロパ〕−ル中マレイン酸０．７７ｇで
処理して、固体のマレイン酸塩を得、これをエタノール
から結晶化して、２−（３−（３−（ピペリジノメチル
）フェノキシフプロピルアミノ〕−５−エトキシピリミ
ジン−４−オンジマレイン酸塩１．１１ｇを得る。融点
６８〜７１℃ 実施例８ ２−（３−（３−（ピロリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピル〕−５−メトキシピリミジン−４−オン １）４−［３−（ピロリジノメチル）フェノキシコブチ
ロニトリル ３−（ピロリジノメチル）フェノール１０ｇをＤＭＦ５
Ｑ−に溶かす。溶液を水浴中で冷却し、水素化ナトリウ
ム２．９８ｇを４５分かけて添加する。さらに６０分間
攪拌した後、４−ブロモブチロニトリル６．２−を滴下
する。混合物を室温でさらに４０時間攪拌する。水１５
０−を添加し、氷酢酸で溶液のｐＨを約５にする。溶液
をエーテルで抽出する（１００ｉ、３回）。水性相をに
２Ｃ０３でＰＨＩＯに調節し、クロロホルムで再抽出す
る（１００ｒｎｌ、３回）。クロロホルム抽出物を水で
洗浄し、乾燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、蒸発させて
、淡褐色油状物３３．４９ｇを得る。残存するＤＭＦを
除去するために、この油状物を酢酸エチルに溶かし、溶
液を水で抽出する（６回）。酢酸エチル溶液を最後１こ
乾燥しく　Ｍ　ｇ　５０４　）、蒸発させて、淡褐色油
状の生成物１１．１６ｇを得る。
＋１）４−［３−（ピロリジノメチル）フェノキシ〕プ
チロナミジス塩酸塩 ４−（３−（ピロリジノメチル）フェノキシコブチロニ
トリル１０ｇを、乾燥メタノール６０−　　。
およびクロロホルム１２０ｍ１０）混合物に、窒素雰囲
気下で溶かし、溶液を３℃に冷却する。ＨＣ１！ガスを
溶液に２時間通し、さらに１時間温度を約０℃に維持す
る。次いで反応混合物を注意深く氷水３５〇−中に２Ｃ
Ｏ３５０ｇ溶液に注ぐ。クロロホルム相を合し、水性相
をさらにクロロホルムで抽出する（１００ｍ／、３回）
。合したクロロホルム相を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発
させて、淡褐色油状のメチル４−（３−（ピロリジノメ
チル）フ　　゛エノキシブチルイミデート１０．２７ｇ
を得る。このイミデート１０．２７ｇおよび塩化アンモ
ニウムをエタノール８０ｍ１中室温にて２０時間攪拌す
る。
溶液を蒸発乾固し、残渣をアセトニトリルおよび少量の
エタノール中に溶解させ、冷却して淡黄褐色結晶のアミ
ジン塩酸塩６．５６ｇを得る。融点１４７〜１４８．５
℃ ＩＩ＋）　　２−［３−（３−（ピロリジノメチル）フ
ェノキシ〕プロピル〕−５−メトキシピリミジン−４−
オン ナトリウム０．２８ｇを少ｉｆつトルエン１５−に添加
する。メトキシ酢酸エチル１．１８ｇおよびギ酸エチル
０．８９ｇの混合物を滴下し、混合物を２４時間攪拌す
る。ナトリウムは徐々に消失し、固体の３−オキソ−２
−メトキシプロピオン酸エチルのナトリウム塩になる。
トルエンを減圧下で蒸発させる。ナトリウム０．２８ｇ
をメタノール１〇−に溶かし、メタノール１５−中アミ
ジン塩酸塩２．９８ｇ（前記ＩＩ）で調製）の溶液を添
加する。
混合物を還流下で１／２　　時間攪拌し、冷却し、−過
し、ｒ液を前記の調製した粗ナトリウムーホルミルエス
テルに添加する。混合物を還流下で２２時間攪拌し、次
いで冷却する。メタノールを蒸発させて除去し、残渣を
水約２５艷に溶かし、水性溶液をエーテルで抽出しく２
０ｍ／、３回）、次いで氷酢酸で（ＰＨ１２から）、ｐ
Ｈ９に調節する。
溶液をクロロホルムで再抽出しく２０ｒｎＩ！、６回）
、クロロホルム抽出物を合し、乾燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　
Ｏ４）、蒸発乾固させる。油状残渣をエーテルで摩砕し
て、淡黄褐色固体を得、これをインプロパ〕−ル／エー
テルから２回結晶化して、淡黄褐色結晶性固体の標記化
合物０．７９ｇを得る。融点９２〜９５℃実施例９ 重量％ ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　４．０成分Ａ
（所望により、二塩基性すン酸カルシウムニ水和物のか
わりにラクトースまたは微結晶性セルロースを用いても
よい）を混合し、ポリビニルピロリドンの濃厚溶液を添
加し、顆粒化し、乾燥し、乾燥した顆粒をスクリーニン
グし；乾燥した顆粒に成分Ｂを添加し、混合物を、１０
０　ｍ？、１５０ηまたは２００■の遊離塩基金含有す
る錠剤に圧縮成形することにより、前記成分を含有すを
経口投与用医薬組成物を調製する。
本発明の他の化合物、例えば、特に実施例２〜８に記載
した化合物は、同様の方法により、医薬組成物に処方さ
れる。
本発明の化合物は、試験において、治療用投与量の適当
な倍数である投与量では、明らかな毒性の徴候を示さな
かった。
特許出願人　　スミス・クライン・アンド・フレンチ・
ヲポラトリース・リミテッド

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＾０は２−グアニジノチアゾール−４−イルまたは、
    Ｒ＾１Ｒ＾２Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｚ−基であり、Ｒ＾
    １およびＲ＾２は独立して、水素、炭素数１〜６のアル
    キル、フエニルアルキル（アルキルの炭素数１〜６）、
    フラニルアルキル（アルキルの炭素数１〜６）、チエニ
    ルアルキル（アルキルの炭素数１〜６）、炭素数３〜１
    ０のシクロアルキル、ヒドロキシアルキル（炭素数２〜
    ６）、またはハロアルキル（炭素数２〜６）（前記ヒド
    ロキシおよびハロゲンは、窒素に隣接する炭素に置換し
    ていない）；あるいは、 Ｒ＾１およびＲ＾２は、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−（ｒは４
    〜７である）を意味し、それらが結合している窒素原子
    と一緒になつて、飽和した５〜８員環を形成する；ｎは
    １〜６の整数； Ｚは２，５−フラニル、２，５−チエニル、２，４−ピ
    リジル（この場合、Ｒ＾１Ｒ＾２Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｎ基
    は４位にある）、２，４−チアゾリル（この場合、Ｒ＾
    １Ｒ＾２Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｎ基は２位にある）、あるい
    は、１，３−または１，４−フエニレン； ｍは１；あるいは、Ｚがピリジルまたはフエニレンの場
    合は、ｍは０でもよい； Ｙは酸素、硫黄またはメチレン；あるいは、Ｚがフラニ
    ル、チエニルまたはチアゾリルの場合、Ｙは単結合でも
    よい； ｐは２、３または４； ｑは０または１； Ｒ＾３は水素または炭素数１〜６のアルキル；およびＲ
    ＾４は水素、所望により置換された炭素数１〜６のアル
    キル、炭素数３〜１０のシクロアルキル、シクロアルキ
    ルアルキル（シクロアルキルの炭素数３〜１０、アルキ
    ルの炭素数１〜６）、炭素数２〜６のアルケニルまたは
    炭素数２〜６のアルキニル、およびｑが０の場合、Ｒ＾
    ４は−（ＣＨ＿２）＿ｓ−Ｂ（ｓは１〜６、Ｂは所望に
    より置換されたアリールまたはヘテロアリールを意味す
    る） を意味する〕 で示される化合物またはその塩。
  2. （２）ｑが０である前記第（１）項の化合物。
  3. （３）Ｒ＾３が水素である前記第（１）項または第（２
    ）項の化合物。
  4. （４）Ｒ＾４が水素またはメチルである前記第（１）項
    〜第（３）項いずれか１つの化合物。
  5. （５）Ｒ＾１およびＲ＾２が−（ＣＨ＿２）＿ｒ−（式
    中ｒは４〜７である）を意味する前記第（１）項〜第（
    ４）項いずれか１つの化合物。
  6. （６）Ｒ＾１Ｒ＾２Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｚ−が３−ピ
    ペリジノメチルフエニルである前記第（１）項〜第（５
    ）項いずれか１つの化合物。
  7. （７）２−〔３−（３−（ピペリジノメチル）フエノキ
    シ）プロピル〕−５−ベンジルオキシピリミジン−４−
    オンまたはその医薬上許容される塩、２−〔３−（３−
    （ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピル〕−５−ヒ
    ドロキシピリミジン−４−オンまたはその医薬上許容さ
    れる塩、 ２−〔３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プ
    ロピル〕−５−メトキシピリミジン−４−オンまたはそ
    の医薬上許容される塩、 ２−〔３−（３−ピペリジノメチル）フエノキシ）プロ
    ピル〕−５−エトキシピリミジン−４−オンまたはその
    医薬上許容される塩、 ２−〔３−（３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
    ロピルアミノ〕−５−メトキシピリミジン−４−オンま
    たはその医薬上許容される塩、２−〔２−（３−（ピペ
    リジノメチル）フエノキシ〕エチルアミノ〕−５−メト
    キシピリミジン−４−オンまたはその医薬上許容される
    塩、２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ
    〕プロピルアミノ〕−５−エトキシピリミジン−４−オ
    ンまたはその医薬上許容される塩、あるいは、 ２−〔３−〔３−（ピロリジノメチル）フエノキシ〕プ
    ロピル〕−５−メトキシピリミジン−４−オンまたはそ
    の医薬上許容される塩 である前記第（１）項の化合物。
  8. （８）前記第（１）項〜第（７）項いずれか１つの化合
    物および医薬上許容される担体からなることを特徴とす
    る医薬組成物。
  9. （９）治療剤として用いる前記第（１）項〜第（７）項
    いずれか１つの化合物。
  10. （１０）Ｈ＿２拮抗剤として用いる前記第（１）項〜第
    （７）項いずれか１つの化合物。
  11. （１１）（ａ）ｑが１である式（ I ）の化合物につい
    ては、式（II）： Ｒ＾６（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｙ−（ＣＨ＿２）＿ｐＮＨ＿
    ２（II）〔式中、ｍ、Ｙおよびｐは前記定義のとおり、
    Ｒ＾６は前記定義のＲ＾０基であるかまたはＲ＾６はフ
    ラン−２−イルまたはチエン−２−イル基である〕 で示される化合物を式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＾３は前記定義のとおり；Ｒ＾５は水素でな
    い場合、所望により保護されたＲ＾４基（この場合のＲ
    ＾４は前記定義のとおり）；Ｑはアミンにより置換可能
    な基を意味する〕 で示される化合物と反応させ；または、 （ｂ）ｍが１、およびＹが硫黄である式（ I ）の化合
    物については、式（IV）： Ｒ＾６−ＣＨ＿２−Ｌ（IV） 〔式中、Ｒ＾６は前記定義のとおり、Ｌはチオールまた
    はその化学的に均等なものと置換可能な基を意味する〕 で示される化合物を、式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、ｐ、ｑおよびＲ＾３は前記定義のとおり、Ｒ＾
    ５＾′は所望により保護されたＲ＾４基を意味する〕で
    示される化合物と反応させ；または、 （ｃ）ｍが１、およびＹが硫黄である式（ I ）の化合
    物については、式（VI）： Ｒ＾６ＣＨ＿２ＳＨ（VI） 〔式中、Ｒ＾６は前記定義のとおりである〕で示される
    化合物またはその化学的に均等な化合物を、式（VII）
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中、ｐ、ｑ、Ｒ＾５＾′およびＲ＾３は前記定義の
    とおり、Ｌ＾１＿１はチオールまたはその化学的に均等
    な基と置換可能な基を意味する〕 で示される化合物を反応させ；または、 （ｄ）式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中、Ｒ＾６、ｍ、Ｙ、ｐおよびｑは前記定義のとお
    りである〕 で示される化合物を、式（IX）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 〔式中、Ｒ＾３およびＲ＾５は前記定義のとおり、Ｒ＾
    ７はエステルを形成する基を意味する〕 で示される化合物またはその化学的に均等な化合物と反
    応させ；または、 （ｅ）Ｚが２，４−ピリジル、ｍが０、Ｙが酸素である
    式（ I ）の化合物については、式（Ｘ）：▲数式、化
    学式、表等があります▼（Ｘ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびｎは前記定義のとおり、
    Ｌ＾２は、ヒドロキシまたはその化学的に均等な基と置
    換可能な基を意味する〕 で示される化合物を、式（Ｘ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） 〔式中、ｐ、ｑ、Ｒ＾３およびＲ＾５は前記定義のとお
    りである〕 で示される化合物または反応が起こり得るその誘導体と
    反応させ；または、 （ｆ）Ｚがフエニレン、ｍが０およびＹが酸素である式
    （ I ）の化合物については、式（ＸII）：▲数式、化
    学式、表等があります▼（ＸII） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびｎは前記定義のとおりで
    ある〕 で示される化合物またはその化学的に均等な化合物を、
    式（ＸIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） 〔式中、ｐ、ｑ、Ｒ＾３およびＲ＾５＾′は前記定義の
    とおり、Ｌ＾３はフエノールまたはその化学的に均等な
    基と置換可能な基を意味する〕 で示される化合物と反応させ；または、 （ｇ）Ｒ＾０がＲ＾１Ｒ＾２Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｚ−
    である式（ I ）の化合物については、式（ＸIV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） 〔式中、Ｚ、ｍ、Ｙ、ｐ、ｑ、Ｒ＾３およびＲ＾５＾′
    は前記定義のとおり、Ｒ＾８は前記定義のＲ＾１Ｒ＾２
    Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｎ−基の前駆体を意味する〕 で示される化合物を変換し；または、 （ｈ）ｑが１である式（ I ）の化合物については、式
    （ＸＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） 〔式中、ｍ、Ｙ、ｐ、Ｒ＾３およびＲ＾５＾′は前記定
    義のとおり、Ｒ＾９は前記定義のＲ＾０またはＲ＾８基
    、およびＲ＾１＾０は−ＣＨ＝Ｎ−または−ＣＯ−ＮＨ
    −基を意味する〕で示される化合物を還元し； ついで、要すれば、 （ｉ）Ｒ＾６がフラン−２−イルまたはチエン−２−イ
    ルである化合物をマンニツヒ試薬と反応させて、ｎが１
    である式（ I ）の化合物を形成し； （ｉｉ）保護されたヒドロキシル基をヒドロキシル基に
    変え； （ｉｉｉ）所望により塩を形成する ことを特徴とする前記第（１）項で定義した式（ I ）
    の化合物またはその塩の製造方法。
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