JPH0250903B2 - - Google Patents

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JPH0250903B2
JPH0250903B2 JP60029196A JP2919685A JPH0250903B2 JP H0250903 B2 JPH0250903 B2 JP H0250903B2 JP 60029196 A JP60029196 A JP 60029196A JP 2919685 A JP2919685 A JP 2919685A JP H0250903 B2 JPH0250903 B2 JP H0250903B2
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methyl
pyridinone
acid
dihydro
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Yoofu Retsushaa Jooji
Ebaretsuto Fuirion Richaado
Furederitsuku Peiji Donarudo
Oparuka Juniaa Chesutaajosefu
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Description

【発明の詳现な説明】 本発明は匷心剀ずしお有甚な―ピリゞニル―
1H―ピリゞノン類補造のための䞭間䜓およ
びその補法に関する。
米囜特蚱4004012および4072746には、匷心剀ず
しお有甚な―アミノたたはシアノ――ピ
リゞニル―1H―ピリゞノンならびに䞭間䜓
ずしお盞圓する―カルバモむル化合物〔たた
は、―ゞヒドロ――オキ゜――ピリ
ゞニルニコチンアミドずも呜名されるこの化
合物はカルバモむル基をアミノ基に転化するこず
ができる詊薬ず反応させるたずえば、アルカリ
金属次亜ハロゲン酞塩ず共に加熱するこずによ
り盞圓する―アミノ化合物に転化される〕が開
瀺されおいる。これらの化合物の奜たしい具䜓䟋
―アミノ―――ピリゞニル―1H
―ピリゞノンであり、これは珟圚ではアンリノン
amrinoneずいう䞀般名で知られ、たた―ア
ミノ―〔4′―ビピリゞン〕―1H―オン
ずも呜名される。䞊蚘特蚱に開瀺されおいる―
シアノ――ピリゞニル―1H―ピリゞ
ノン〔たたは―ゞヒドロ――オキ゜―
―ピリゞニルニコチノニトリルずも呜名され
る〕の補造方法の぀は、α―ピリゞニル―
β―ゞアルキルアミノアクロレむンずα―ゞ
アノアセトアミドずの反応である。米囜特蚱
4072746はたた、―――ピリゞニル―
1H―ピリゞノン〔匏䞭、は氎玠、ハロゲ
ン、䜎玚アルキルアミノ、ゞ䜎玚アルキルア
ミノ〕およびNHAc匏䞭、Acは䜎玚アルカノむ
ルたたは䜎玚カルボアルコキシも開瀺しおい
る。
―非眮換――ピリゞニル―1H―
ピリゞノンは、盞圓する―シアノ化
合物を硫酞氎溶液ず共に加熱しおたず―カルボ
ン酞化合物、すなわち、―ゞヒドロ――
オキ゜――ピリゞニルニコチン酞を生成さ
せ、これを脱炭酞させるこずにより補造された。
この―ゞヒドロ――オキ゜――ピリ
ゞニルニコチン酞に぀いおは匷心䜜甚は開瀺さ
れおいない。
この発明は、䞋蚘の化合物補造のための䞭間䜓
およびその補造に関する。この最終生成物は䞀般
匏 匏䞭、は氎玠、アミノ、シアノ、カルバモむ
ル、ハロゲン、䜎玚アルキルアミノ、ゞ䜎玚ア
ルキルアミノ、䜎玚アシルアミノ、カルボキシ
たたは䜎玚カルボアルコキシを意味し、R1は氎
玠、䜎玚アルキルたたは䜎玚ヒドロキシアルキル
を意味し、は䜎玚アルキルであり、PYは―、
―もしくは―ピリゞニルたたはもしくは
個の䜎玚アルキル眮換基を有する―、―もし
くは―ピリゞニルを意味する で瀺される化合物、たたはその医薬ずしお蚱容さ
れる酞付加塩もしくはカチオン塩にある。䞊蚘䞀
般匏の化合物は、暙準的な薬理詊隓法で枬定し
た堎合に匷心剀ずしお有甚である。がカルバモ
むルおよびシアノであるか、が氎玠である䞀般
匏の化合物は、それぞれ、がアミノおよびハ
ロゲンである察応する化合物の補造甚䞭間䜓ずし
お有甚である。がハロゲンである䞀般匏の化
合物は、察応する―〔モノもしくはゞ䜎玚ア
ルキルアミン〕化合物の補造甚䞭間䜓ずしおも
有甚である。奜たしい化合物は、䞀般匏でが
氎玠、アミノたたはシアノであり、PYが―ピ
リゞニルたたは―ピリゞニルであり、R1が氎
玠であり、がメチルたたぱチルであるもので
ある。特に奜たしい具䜓䟋は、―ゞヒドロ
――メチル――オキ゜―――ピリゞニ
ルニコチノニトリルで、がCN、黎が
、PYが―ピリゞニル、がメチル、―ア
ミノ――゚チル――ピリゞニル―
1H―ピリゞノンで、がNH2、R1が、
PYが―ピリゞニル、が゚チル、―アミノ
―――ピリゞニル――メチル―
1H―ピリゞノンで、がNH2、R1が、
PYが―ピリゞニル、がメチル、―メチル
―――ピリゞニル―1H―ピリゞノ
ンで、R1が、PYが―ピリゞニル、が
メチルおよび―゚チル―――ピリゞニ
ル―1H―ピリゞノンで、R1が、
PYが―ピリゞニル、が゚チル、たたはこれ
らの医薬ずしお蚱容される酞化加塩である。これ
らの特に奜たしい具䜓䟋は、察応する既知のデス
―アルキル化合物、すなわち、ア゜リノンずしお
既知の―アミノ―――ピリゞニル―
1H―ピリゞノン、―ゞヒドロ――オ
キ゜―――ピリゞニルニコチノニトリル
および――ピリゞニル―1H―ピリ
ゞノンに比べお、匷心䜜甚が著しく高いこずが刀
明した。
䞊蚘䞀般匏匏䞭、、R1RおよびPYは䞊
ず同じ意味の化合物の補造は、本発明の目的䞭
間䜓である、(a)䞀般匏 匏䞭、R3ずR4はそれぞれ䜎玚アルキルを意味
し、ずPYは䞊ず同じ意味であるで瀺される
化合物をマロンアミドず反応させお、がカルバ
モむルである䞀般匏の化合物を生成させるか
たたは (b)䞊蚘䞀般匏で瀺される化合物を、―R1
―α―シアノアセトアミドず反応させお、がシ
アノである䞀般匏の化合物を生成させ 所望により、埗られたがシアノである䞀般匏
の化合物を郚分加氎分解しお、がカルバモむ
ルである察応する化合物を埗 所望により、埗られたがカルバモむルである
䞀般匏の化合物を、カルバモむル基をアミノ基
に転化させるこずのできる詊隓ず反応させお、
がアミノである察応する化合物を生成させ 所望により、埗られたがアミノである䞀般匏
の化合物を、たたはモル圓量の䜎玚アルキ
ル化剀ず反応させお、がそれぞれ䜎玚アルキル
アミノたたはゞ䜎玚アルキルアミノである察
応する化合物を埗 所望により、埗られたがアミノである䞀般匏
の化合物を、䜎玚アシル化剀ず反応させお、
が䜎玚アシルアミノである察応する化合物を生成
させ 所望により、埗られたがシアノである䞀般匏
の化合物を加氎分解しお、がカルボキシであ
る察応する化合物を埗 所望により、埗られたがカルボキシである䞀
般匏の化合物を、濃硫酞ず濃硝酞ずの混合物ず
共に加熱しお、がニトロである察応する化合物
を埗、その埌このがニトロである化合物を還元
しお、がアミノである化合物を埗 所望により、埗られたがシアノたたはカルボ
キシである䞀般匏の化合物を鉱酞氎溶液ず共に
加熱しお、が氎玠である察応する化合物を埗 所望により、埗られたがカルボキシである䞀
般匏の化合物を䜎玚アルカノヌルにより゚ステ
ル化しお、が䜎玚カルボキシである察応する化
合物を埗 所望により、埗られたR1が氎玠である䞀般匏
の化合物を、䞀般匏A′―An匏䞭、R′は䜎玚
アルキルたた䜎玚ヒドロキシルアルキルを意味
し、Anは匷無機酞たたは有機スルホン酞のアニ
オンを意味するで瀺されるアルキル化剀ず反応
させお、R1がR′である察応する化合物を生成さ
せ 所望により、埗られたが氎玠である䞀般匏
の化合物をハロゲンず反応させお、がハロゲン
である察応する化合物を生成させ 所望により、埗られたがハロゲンである䞀般
匏の化合物を䜎玚アルキルアミンたたはゞ䜎
玚アルキルアミンず反応させお、がそれぞれ
䜎玚アルキルアミンたたはゞ䜎玚アルキルア
ミノ基で察応する化合物を埗ならびに 所望により、埗られた遊離塩基をその酞付加塩
に転化させるか、たたは埗られた化合物をそのカ
チオン塩に転化させる。
こずを特城ずする方法により実斜できる。
䞀般匏PY―CH2――のPY―
メチル䜎玚アルキルケトンをゞ䜎玚アルキル
ホルムアミド・ゞ䜎玚アルキルアセタヌルず
反応させるず、䞀般匏 匏䞭、R3ずR4はそれぞれ䜎玚アルキル、奜た
しくはメチルであり、PY、はそれぞれ䞊ず同
じ意味で瀺される―PY――〔ゞ―䜎玚
アルキルアミノ〕゚テニル・䜎玚アルキルケト
ンが補造できる。䞊蚘䞀般匏の―ピリゞニ
ル――〔ゞ䜎玚アルキルアミノ〕゚テニ
ル・䜎玚アルキルケトン化合物匏䞭、PYず
は䞀般匏に察しお定矩した通りたたはその酞
付加塩は新芏化合物である。
本発明の䞭間䜓を経お補造される䞀般匏の化
合物は匷心䜜甚を持ち、医薬に蚱容される担䜓
ず、有効成分ずしお、匷心䜜甚を䞎える有効な量
の䞀般匏の―R1――――PY――
―1H―ピリゞノンここで、R1、、PY
およびはそれぞれ䞀般匏における定矩の通
りたたはその医薬ずしお蚱容される酞付加塩も
しくはカチオン塩ずを含有する、心臓収瞮性を増
倧させるための匷心剀組成物が提䟛される。
心臓収瞮性を増倧させる治療を必芁ずする患者
に、有効量の匷心䜜甚を有する䞀般匏の―
R1――――PY―――1H―ピリ
ゞノンここにR1、、PYおよびはそれぞれ
䞀般匏における定矩の通りたたはその医薬ず
しお蚱容される酞付加塩もしくはカチオン塩を投
䞎するこずからなる方法によ぀お、このような患
者における心臓収瞮性を増倧させるこずができ
る。
本明现曞におおは、たずえば䞀般匏おける
の定矩ずしお、R1の定矩の぀ずしお、の定
矩ずしおの䜎玚アルキルアミノもしくはゞ䜎玚
アルキルアミノにおける「䜎玚アルキル」ずし
お、或いはPYの眮換基ずしお甚いられた「䜎玚
アルキル」ずいう甚語は、盎鎖たたは分岐鎖のい
ずれの配眮でもよい炭玠数〜のアルキル基を
意味する。䜎玚アルキル基の䟋ずしおは、メチ
ル、゚チル、―プロピル、む゜プロピル、―
ブチル、sec―ブチル、―ブチル、む゜ブチル、
―アミル、―ヘキシルなどが挙げられる。
たずえば、䞀般匏におけるR1の定矩の぀
ずしお本明现曞で甚いられた「䜎玚ヒドロキシア
ルキル」ずいう甚語は、ヒドロキシ基ず遊離原子
䟡結合たたは接続結合を別個の炭玠原子䞊に
有する炭玠数〜のヒドロキシアルキル基、た
ずえば―ヒドロキシ゚チル、―ヒドロキシプ
ロピル、―ヒドロキシプロピル、―ヒドロキ
シ――メチルプロピル、―ヒドロキシ―
―ゞメチル゚チル、―ヒドロキシブチル、
―ヒドロキシペンチル、―ヒドロキシヘキシル
などを意味する。
PYがたたは個の䜎玚アルキル眮換基を有
する―、―たたは―ピリゞニルである堎合
の䞀般匏のPYの䟋は、―メチル――ピリ
ゞニル、―ゞメチル――ピリゞニル、
―メチル――ピリゞニル、―メチル――ピ
リゞニル、―メチル――ピリゞニルたた
は、―メチル――ピリゞニルずも呜名、
―メチル――ピリゞニル、―メチル、―ピ
リゞニル、―ゞメチル――ピリゞニル、
―ゞメチニル――ピリゞニル、―
ゞメチル――ピリゞニル、―゚チル――ピ
リゞニル、―む゜プロピル――ピリゞニル、
――ブチル――ピリゞニル、――ヘキ
シル――ピリゞニル、―ゞ゚チル――
ピリゞニル、―ゞ゚チル――ピリゞニ
ル、―ゞむ゜プロピル――ピリゞニル、
―ゞ―ヘキシル――ピリゞニルなどで
ある。
たずえば、䞀般匏の化合物がアシルアミ
ノにおける―䜎玚アシルアミノ眮換基におけ
るように、本明现曞で甚いた「䜎玚アシル」ずい
う甚語は、ヒドロキシ、アセトキシたたはプロピ
オンオキシから遞ばれた眮換基を有しおいおもよ
い盎鎖たたは分岐鎖のいずれかの炭玠数〜、
奜たしくは〜のアルカノむル基、たずえばホ
ルミル、アセチル、プロピオニル―プロパノ
むル、ブチリル―ブタノむル、む゜ブチリ
ル―メチル――プロパノむル、カプロむ
ル―ヘキサノむル、ヒドロキシアセチル、
α―ヒドロキシプロピオニル、β―ヒドロキシプ
ロピオニル、α―アセトキシプロピオニル、プロ
ピオンオキシアセチル、β―アセトキシプロピオ
ニル、α―アセトキシブチリルなどを意味する。
䞀般匏およびの化合物は、遊離塩基ず酞付
加塩のいずれの圢態でも有甚であり、このどちら
の圢態も本発明の範囲内である。酞付加塩は単に
䜿甚により奜郜合な圢態であり、実際問題ずし
お、塩の圢態の䜿甚は本質的に塩基の圢態の䜿甚
ず等しい。酞付加塩の補造に䜿甚できる酞ずしお
は、遊離塩基ず化合したずきに医薬ずしお蚱容さ
れる塩、すなわちそのアニオンがそを塩の医薬ず
しおの投䞎量で生䜓に比范的無害であ぀お、遊離
塩基に固有の有益な匷心特性がそのアニオ
ンに起因する副䜜甚により損なわれるこずがない
ような塩を生ずる酞であるのが奜たしい。本発明
の実斜においおは、遊離塩基圢態を䜿甚するのが
奜郜合であるが、本発明の範囲内の適圓な医薬ず
しお蚱容される塩ずしおは、塩酞、硫酞、リン酞
およびスルフアミン酞のような鉱酞ならびに酢
酞、ク゚ン酞、乳酞、酒石酞、メタンスルホン
酞、゚タンスルホン酞、ベンれンスルホン酞、
―トル゚ンスルホン酞、シクロヘキシルスルフア
ミン酞、キナ酞などの有機酞から誘導されたもの
が挙げられる。なお、これらの酞はそれぞれ、塩
酞塩、硫酞塩、リン酞塩、スルフアミン酞塩、酢
酞塩、ク゚ン酞塩、乳酞塩、酒石酞塩、メタンス
ルホン酞塩、゚タンスルホン酞塩、ベンれンスル
ホン酞塩、―トル゚ンスルホン酞塩、シクロヘ
キシルスルフアミン酞塩およびキナ酞塩を生ず
る。
䞊蚘塩基性化合物たたはの酞付加塩
は、適圓な酞を含有する氎溶液もしくは氎性アル
コヌル溶液たたは他の適圓な溶媒に遊離塩基を溶
解させ、溶液の蒞発により塩を単離するか、或い
は塩基ず酞を有機溶媒䞭で反応させるこずにより
補造される。埌者の堎合、塩は盎ちに析出する
か、たた溶液の濃瞮により埗るこずができる。
塩基性化合物たたはの医薬ずしお蚱容
される塩が奜たしいが、すべおの酞付加塩が本発
明の範囲内である。たずえば塩を粟補たたは固定
のためだけに生成させる堎合、或いはむオン亀換
法により医薬ずしお蚱容される塩を補造する際の
䞭間䜓ずしお塩を䜿甚する堎合のように、その塩
自䜓はたずえば䞭間生成物ずおしか望たしくない
堎合であ぀おも、酞付加塩はすべお遊離塩基圢態
の䟛絊源ずしお有甚である。
䞀般匏の化合物の別の医薬ずしお蚱容される
塩は、氎酞化ナトリりム、氎酞化カリりム、氎酞
化トリメチルアンモニりムなどの無機たたは有機
匷塩基から誘導されたカチオン塩であり、これら
の塩基は察応する―たたは―カチオン塩
䟋、それぞれナトリりム、カリりム、たたはト
リメチルアンモニりム塩を生ずる。すなわち、
カチオンむオンは1H―ピリゞノン環の―
たたは―䜍眮に結合する。
䞀般匏およびの化合物の分子構造は、赀
倖、栞扱気共鳎および質量スペクトル、ならびに
元玠分析の蚈算倀の䞀臎によ぀お埗られる蚌拠に
基いお決定された。
この発明の実斜ず利甚の詳现を、以䞋に補薬化
孊の分野の圓業者がこれを実斜および利甚するこ
ずができるように、より詳しく説明する。
PY―メチル・䜎玚アルキルケトンずゞ
メチルホルムアミド・ゞ䜎玚アルキルアセタ
ヌルずの反応による―PY――ゞメチルア
ミノ゚テニル・䜎玚アルキルケトンの補
造は、䞡者の反応物質を適圓な溶媒の存圚䞋たた
は䞍存圚䞋に混合するこずにより実斜される。こ
の反応は宀枩、すなわち玄20〜25℃で、たたは反
応物質を、奜たしくは䞭性アプロチツク溶媒
䞭、奜郜合には埌出の実斜䟋―に蚘したよう
にPY―メチル・䜎玚アルキルケトンの補造に甚
いた方法ずの関係でヘキサメチルホスホルアミド
䞭で玄100℃たでの枩床に加枩するこずによ぀お
奜郜合に行なわれる。その他の適圓な溶媒ずしお
は、テトラヒドロフラン、ゞメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、゚ヌテル、ベンれン、、ゞ
オキサンなどがある。たた、反応を溶媒を䜿甚せ
ずに、奜たしくは過剰のゞメチルホルムアミド・
ゞ䜎玚アルキルアセタヌルを䜿甚しお行うこ
ずもできる。この方法は、さらに埌出の実斜䟋
―ないし―17に䟋瀺されおいる。
䞭間䜓のPY―メチル・䜎玚アルキルケトン
は䞀般に既知化合物であり、これは既知の
方法〔たずえば、Rec.trau.Chim72、522
1953米囜特蚱3133077―12―64、Bull.
Soc.Chim.1968、4132Chem.Abstrs.79、8539h
1973Chem.Abstrs.81、120401a1974J.
Org.Chem.39、38341974Chem.Abstrs.87、
6594g1977J.Org.Chem.43、22861979参
照〕により補造される。
―PY――ゞメチルアミノ゚テニル・
䜎玚アルキルケトンず―R1―α―シア
ノアセトアミドずの反応による―R1―
―ゞヒドロ――オキ゜――PY―――ニ
コチノニトリルでCNの補造は、䞡者
の反応物質を適圓な溶媒䞭で塩基性瞮合剀の存圚
䞋に加熱するこずにより行なうのが奜たしい。こ
の反応は、ゞメチルホルムアミド䞭でアルカリ䜎
玚アルコキシド、奜たしくはナトリりムメトキシ
ドたたぱトキシドを甚いお行なうのが奜郜合で
ある。本発明の実斜においおは、この反応はナト
リりムメトキシドを甚いおゞメチルホルムアミド
を還流させながら実斜された。或いは、メタノヌ
ルずナトリりムメトキシドたたぱタノヌルずナ
トリりム゚トキシドをそれぞれ溶媒ず塩基性瞮合
剀ずしお䜿甚するこずもできる。ただし、この堎
合はより長い加熱時間が必芁である。他の塩基性
瞮合剀ずの溶媒ずしおは、氎玠化ナトリりム、リ
チりムゞ゚チルアミド、リチりムゞむ゜プロピル
アミドなどの瞮合剀ず、たずえばテトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル、゚ヌテル、ベンれン、ゞ
オキサンなどのアプロチツク溶媒がある。この方
法は埌出の参考䟋―ないし―21に䟋瀺され
おいる。
或いは、―R1――ゞヒドロ――オ
キ゜――PY―――ニコチノニトリルの補
造は、氎性アルカリ性媒質、たずえば氎酞化ナト
リりムたたはカリりム氎溶液䞭で―PY――
R3R4アミノ゚テニル・䜎玚アルキルケトン
を加熱しお盞圓するα―PY―β――β―
オキ゜プロピオンアルデヒドを生成させ、
この化合物を―R1―α―シアノアセト
アミドず反応させるこずによ぀おも実斜できる。
たた、―ゞヒドロ――オキ゜――
PY―――ニコチンアミドでカルバ
モむル、は、―PY――R3R4アミ
ノ゚テニル・䜎玚アルキルケトンをマロ
ンアミドず反応させるこずより盎接補造するこず
ができる。
―R1――ゞヒドロ――オキ゜―
―PY―――ニコチノニトリルでシ
アノ郚分加氎分解による―ゞヒドロ―
―オキ゜――PY―――ニコチンアミド
でカルバモむルの補造は、出発物質
でシアノを濃瞮硫酞ず共にに加熱する
こずにより行なわれる。この反応は、反応物質を
蒞気济たたは油济で玄90〜100℃の枩床に加熱す
るこずより行なうのが奜郜合で奜たしいが、この
反応の枩床範囲は70〜120℃の範囲に及ぶ。
この方法はさらに埌出の参考䟋―ないし
―21に䟋瀺されおいる。
―R1――ゞヒドロ――オキ゜―
―PY―――ニコチンアミドでカル
バモむルから―R1――アミノ――PY―
――1H―ピリゞノンでアミ
ノぞの転化は、これでカルバモむル
を、カルバモむル基をアミノ基に転化させるこず
のできる詊薬たずえばアルカリ金属次亜ハロゲ
ン酞塩、四酢酞鉛ず反応させるこずにより実斜
される。この反応は、アルカリ金属次亜ハロゲン
酞塩奜たしくは、次亜臭玠酞もしくは次亜塩玠
酞ナトリりムず、化合物カルバモ
むルずを含有する氎性混合物を加熱し、次いで
反応混合物を奜たしくは鉱酞氎溶液䟋塩玠
で酞性化するこずにより実斜するのが奜郜合であ
る。この反応は玄40〜100℃、奜たしくは70〜100
℃の枩床で行なうこずができる。この方法はさら
に埌出の参考䟋の―ないし―21にも䟋瀺さ
れおいる。
別法ずしお、―R1――アミノ――PY―
――1H―ピリゞノンアミ
ノは、―PY―――1H―ピリゞノ
ンを硝酞ず硫酞ずの混合物ず共に加熱しお―ニ
トロ――PY―――1H―ピリゞノン
を生成させ、この―ニトロ化合物を盎接還元し
お―アミノ――PY―――1H―ピ
リゞノンアミノ、R1を補造す
るか、たたは―ニトロ化合物をたずアルキル化
しお次節、参照―R1――ニトロ――
PY―――1H―ピリゞノンを補造し、
次にこの―ニトロ化合物を還元しお―R1―
―アミノ――PY―――1H―ピリ
ゞノンアミノ、R1䜎玚アルキルた
たは䜎玚ヒドロキシアルキルを補造するこずに
よ぀おも補造できる。
たた、䞀般匏でR1䜎玚アルキルたたは䜎
玚ヒドロキシアルキルである化合物は、䞀般匏
でR1Aである盞圓する―非眮換化合物を、
奜たしくは酞受容䜓の存圚䞋に、匷い無機酞たた
は有機スルホン酞の䜎玚アルキルたたは䜎玚ヒド
ロキシアルキル゚ステルず反応させるこずによ぀
お補造できる。
―R1――ゞヒドロ――オキ゜―
―PY―――ニコチノニトリルシ
アノから―R1――PY―――1H
―ピリゞノンぞの転化は、シ
アノである化合物を鉱酞氎溶液、奜たしく
は50硫酞ず共に加熱しお、たずカルボキシ
である化合物を生成させ、加熱をさらに長
時間続けお―カルボン酞を脱炭酞させ、
である化合物を生成させるこずにより行な
われる。この方法はさらに埌出に参考䟋―な
いし―21でも䟋瀺される。
―R1――PY――1H―ピリゞノン
ずハロゲンずの反応による盞圓す
る―ハロ化合物ハロゲンの補造
は、反応物質を反応条件䞋で䞍掻性な適圓な溶媒
奜たしい溶媒は酢酞䞭で混合するこずにより
行なわれる。この反応は宀枩で、たたは反応物質
を玄100℃たでの枩床に加熱するこずにより奜郜
合に実斜される。
奜たしいハロゲンは臭玠たたは塩玠である。ゞ
メチルホルムアミド、クロロホルム、酢酞などの
任意の䞍掻性溶媒が䜿甚できる。この方法はさら
に埌出の参考䟋―ないし―22でも䟋瀺され
る。
―R1――ハロ――PY―1H―ピリ
ゞノンハロゲンず䜎玚アルキルアミ
ンたたはゞ䜎玚アルキルアミンずの反応によ
る、盞圓する―R1――䜎玚アルキルアミ
ノ――PY―――1H―ピリゞノン
䜎玚アルキルアミノたたは―R1―
―〔ゞ䜎玚アルキルアミノ〕――PY―
1H―ピリゞノン〔ゞ䜎玚アルキ
ルアミノ〕の補造は、反応物質をオヌトクレヌ
ブ内で、奜たしくは適圓な溶媒䟋、氎、ゞメチ
ルホルムアミド、ゞオキサン、―ゞメトキ
シ゚タンなど、たたはこれらの混合物䞭で玄
110〜180℃、奜たしく玄145〜165℃の枩床に加熱
するこずにより行なわれる。この方法はさらに埌
出の参考䟋―〜―、―〜―19おび
―21〜―23で䟋瀺される。
本発明による―R1A――〔モノたたはゞ
䜎玚アルキルアミノ〕――PY――䜎玚
アルキル―1H―ピリゞノンの別の補造方
法は、盞圓する―アミノ化合物をたたはモ
ル圓量の䜎玚アルキル化剀ず反応させる方法であ
る。
―R1――ゞメチルアミノ――PY――
―1H―ピリゞノンゞメチルア
ミノの奜たしい補造方法は、―R1――ア
ミノ――PY―――1H―ピリゞノン
アミノをホルムアルデヒドずギ酞ず
の混合物ず反応させるこずにより実斜される。こ
の反応は、―アミノ化合物を、それぞれ過剰、
奜たしくモル比で倍以䞊の過剰のホルムアルデ
ヒド奜たしくはその氎溶液およびギ酞ず共に
還流させるこずにより行なうのが奜郜合である。
この方法はさら埌出の参考䟋―、―およ
び―20で䟋瀺される。
―R1――アミノ――PY―――
1H―ピリゞノンアミノのアシル
化による盞圓する―䜎玚アシルアミノ化合
物䜎玚アシルアミノの補造は、
アミノである化合物を、奜たしくは酞受容
䜓の浅圚䞋に䜎玚アシル化剀䟋、ハロゲン化䜎
玚アシル、奜たしくは塩化物、無氎䜎玚アシルな
どず反応させるこずにより行なわれる。酞受容
䜓は、反応の生成物から容易に分離可胜な自由に
氎溶性の副生物を奜たしくは圢成する塩基性物質
であり、これには、たずえば氎酞化ナトリりム、
氎酞化カリりム、炭酞ナトリりム、炭酞カリり
ム、ナトリりムアルコキシド、カリりムアルコキ
シド、ナトリりムアミドなどが含たれる。この反
応は反応条件䞋で䞍掻性な適圓な溶媒、たずえば
䜎玚アルカノヌル、アセトン、ゞオキサン、ゞメ
チルホルムアミド、ゞメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルホスホルアミドのような皮類の溶媒、
或いは、たずえば氎ず塩化メチレンたたはクロロ
ホルムずの混合物のような皮以䞊の溶媒の混合
物、の存圚䞋で行なうのが奜たしい。この反応は
䞀般に玄10〜150℃、奜たしくは玄20〜25℃の枩
床で行なわれる。この方法はさらに埌出の参考䟋
―ないし―17に䟋瀺される。
―R1――ヒドロ――オキ゜――
PY―――ニコチノニトリルシア
ノの加氎分解による―R1――ゞヒド
ロ―22―オキ゜――PY―――ニコチン酞
カルボキシの補造は、このニコチノ
ニトリルを鉱酞氎溶液、奜たしくは50硫酞ず共
に蒞気济で加熱するこずにより奜郜合に行なわれ
る。この方法はさらに埌出の参考䟋―ないし
―に䟋瀺されおいる。
―R1――ゞヒドロ――オキ゜―
―PY―――ニコチン酞カルボキ
シの゚ステル化による―R1――ゞヒ
ドロ――オキ゜――PY―――ニコチン
酞䜎酞アルキル䜎玚カルボアルコキ
シの補造は、酞カルボキシを、奜
たしくは適圓な溶媒䟋、過剰の䜎玚アルカノヌ
ルおよび酞觊媒䟋、塩酞、硫酞、メタンスル
ホン酞、―トル゚ンスルホン酞などの匷い無機
酞たたは有機スルホン酞の存圚䞋に、䜎玚アル
カノヌルず共に玄25〜150℃、奜たしくは玄50〜
100℃の枩床加熱するこずより行なわれる。この
方法は、さらに埌出の参考䟋―ないし―19
の䟋瀺されおいる。
䞋蚘の実斜䟋および参考䟋は、本発明をさらに
䟋瀺するものであ぀お、これを制限するものでは
ない。
尚、以䞋の実斜䟋は、本発明の目的化合物であ
る䞀般匏におけるPYが―ピリゞニルた
たは眮換―ピリゞニルに盞圓する化合物に぀い
お説明するが、前蚘PYが―たたは―ピリゞ
ニルたたは眮換―たたは―ピリゞニルである
化合物に぀いおも同様な方法で補造でき、実斜䟋
の化合物ず同様な方法で最終化合物を合成するこ
ずができる。
最終化合物における―ピリゞニル基ず―た
たは―ピリゞニルずの均等性は、出願人の前の
出願に係る特公昭60―32630号公報の開瀺からも
明らかである。すなわち、䞊蚘公報には本発明の
䞀般匏における䜍の䜎玚アルキル基に代
えお氎玠原子が結合しおいる化合物に぀いお皮々
の――たたは―ピリゞニル基が䜍に結
合する化合物のが瀺されおおり、それらの合成お
よび薬理䜜甚に関しおピリゞニルの眮換䜍眮にか
かわらず、均等であるこずが瀺されおいる。
埓぀お、圓業者であれば以䞋の実斜䟋における
―ピリゞニル化合物の説明に基き、―たたは
―ピリゞニル化合物が補造できるこずは明らか
であるず考えられる。
実斜䟋  ―PY――ゞメチルアミノ゚テニ
ル・䜎玚アルキルケトン類 ―――ピリゞニル――ゞメチ
ルアミノ゚テニル・メチルケトン――
ピリゞニルメチル・メチルケトン〔或い
は――ピリゞニル――プロパノン
ずも呜名〕20gずヘキサメチルホスホルアミ
ド30c.c.ずを含有する混合物をゞメチルホルム
アミド・ゞメチルアセタヌル65c.c.で垌釈し、
埗られた混合物を30分間還流した。TLC分
析は単䞀のスポツトを瀺し、反応の完結を意
味した別の回の実隓では、この反応は宀枩
で30分埌に完結するようであ぀た。反応混
合物を回転蒞発噚を甚いお玄15mmの圧力で枛
圧蒞発させ、24gの量の結晶性残枣を埗た。
この残枣を溶離剀ずしお還流䞭のクロロホル
ムを甚いおアルミナ玄150g䞊で連続ク
ロマトグラフむヌ抜出により粟補した。1.5
時間埌、抜出液を真空加熱しおクロロホルム
を陀去するず、23.2gの――ピリゞニ
ル――ゞメチルアミノ゚テニル・メ
チルケトン、或いは別の呜名によるず―ゞ
メチルアミノ―――ピリゞニル―
―ブテン――オンが淡黄色結晶質物質ずし
お残぀た。
䞊蚘の補造は、ヘキサメチルホスホルアミ
ドの代りに別の溶媒、たずえばゞメチルホル
ムアミド、アセトニトリルたたはその他の䞊
に䟋挙したものを甚いお、或いは溶媒の䞍存
圚䞋にも実斜できるが、䞋蚘の補造䟋からわ
かるように、―ピリゞニルメチル・メ
チルケトンはヘキサメチルホスホルアミドず
䞀緒の混合物ずしお奜郜合に補造されるの
で、ヘキサメチルホスホルアミドを䜿甚する
のが奜たしい。
新たに蒞留したゞむ゜プロピルアミン70c.c.
ずテトラヒドロフラン200c.c.を含有する混合
物を℃で窒玠䞋に撹拌しながら、これに
―ブチルリチりムの2.4Mn―ヘキサン溶液
210c.c.を20分間かけお滎䞋した。反応混合物
を玄〜℃で玄35分間撹拌した。この冷溶
液に也燥ヘキサメチルホスホルアミド90c.c.を
10分間かけお滎䞋し枩床倉化なし、埗ら
れた淡黄色溶液を15分間撹拌した。℃のこ
の冷溶液に、也燥テトラヒドロフラン150c.c.
䞭の―ピコリン50c.c.の溶液を15分間かけお
滎䞋し、撹拌を℃で30分間続けた。次に、
也燥酢酞゚チル50c.c.ずテトラヒドロフラン
150c.c.を含有する混合物を15分間かけお加え
枩床は℃から玄℃に䞊昇した、埗られ
た混合物を℃で20分間撹拌した。次いで氷
济を取り陀き、撹拌をさらに90分間続ける
ず、反応混合物の枩床はその間に玄25℃に䞊
昇した。反応混合物を次いで氷济で冷华し、
これに酢酞60c.c.を玄30分間かけお加えた。テ
トラヒドロフランを回転蒞発噚を甚いお真空
䞋に留去した。残぀た混合物を400c.c.の氎で
垌釈し、この氎性混合物を、各250c.c.の酢酞
む゜プロピルで回、各80c.c.のクロロホルム
で回順に抜出した、溶媒を枛圧留去しお、
䞻ずしお目的生成物ずヘキサメチルホスホル
アミドからなる混合物玄137gを埗た。同じ
量を甚いた別の実隓を、60c.c.の氷酢酞添加埌
に混合物を200c.c.の氎のみで垌釈し、盞分離
埌に、氎盞を各100mlのクロロホルムで回
抜出した点を陀いお䞊ず同様に行な぀た。ク
ロロホルム抜出液を食塩氎で掗浄した埌、ク
ロロホルムを真空留去した。埗られた目的ず
するケトンずヘキサメチルスルホスホルアミ
ドずの混合物を䞊の137gの同じ混合物ず合
わせ、合わせた混合物を枛圧蒞留しお、䞋蚘
の留分を埗た。63gb.p.110〜112℃
mm埮黄色の油59g、b.p.113〜115
℃mm埮黄色の油69g、b.p.115〜
118℃2.5mm。留分をNMRにより怜査す
るず、これは―ピリゞニルメチル・メ
チルケトンずヘキサメチルホスホルアミドず
の重量での混合物からなるこずが瀺さ
れた。
――ピリゞニル――ゞメチル
アミノ゚テニル・メチルケトンの酞付加塩
は、氎性メタノヌル玄100ml䞭の――
ピリゞニル――ゞメチルアミノ゚テ
ニル・メチルケトン5gの混合物に適圓な酞、
たずえばメタンスルホン酞、濃硫酞たたは濃
リン酞をPHが玄〜になるたで添加し、郚
分蒞発埌にこの混合物を冷华し、析出した
塩、たずえばそれぞれゞメンタンスルホン酞
塩、硫酞塩、リン酞塩を集めるこずにより奜
郜合に補造される。たた、氎に等モル量の
――ピリゞニル――ゞメチルアミ
ノ゚テニル・メチルケトンず適圓な酞、た
ずえば乳酞たたは塩酞を撹拌しながら加え
お、それぞれモノ乳酞塩たたはモノ塩酞塩を
氎溶液状態で補造するこずによ぀おも、酞付
加塩は氎溶液状態で奜郜合に補造される。
― ――ピリゞニル――ゞメチ
ルアミノ゚テニル・゚チルケトン ―ピリゞニルメチル・゚チルケトン
〔別の呜名法によるず――ピリゞニル
――ブタノン87.5gずヘキサメチルホス
ホルアミド160c.c.ずを含有する混合物を100g
のゞメチルホルムアミド・ゞメチルアセタヌ
ルで垌釈し、埗られた混合物を窒玠䞋に宀枩
で45分間撹拌した。反応により生成したメタ
ノヌルを回転蒞発噚を甚いお真空留去し、残
留する物質を枛圧蒞留しお皮類の留分、す
なわち沞点が45〜80℃0.5mmず90〜95℃
0.5mmの留分を埗た。TLC分析では各留分に
察しおそれぞれ個づ぀のスポツトしか䞻に
瀺されなか぀たので、この䞡方の留分を合わ
せ135g、600c.c.のクロロホルムに溶解さ
せた。埗られた溶液を300c.c.づ぀の氎で回
掗浄し、この氎を各100c.c.のクロロホルムで
回逆抜出した。合わせたクロロホルム溶液
を無氎硫酞ナトリりム䞊で也燥させ、溶離剀
ずしお還流クロロホルムを甚いお300c.c.のア
ルミナで連続抜出クロマトグラフに付すこず
によ぀お粟補した。クロロホルムを真空留去
しお赀色の油状物を埗た。これは氷济で晩
静眮するず結晶化した。この結晶性物質を四
塩化炭玠に溶かし、シクロヘキサンを加え、
この混合物を冷华しお、64gの目的ずする
――ピリゞニル――ゞメチルアミ
ノ゚テニル・゚チルケトンを黄色結晶性生
成物ずしお埗た。母液から、還流クロロホル
ムを溶離剀ずするアルミナでの連続抜出クマ
トグラフにより、別に11gの結晶性生成物が
埗られた。
䞊で甚いた䞭間䜓の―ピリゞニルメ
チル・゚チルケトンは、次のようにしおヘキ
サメチルホスホルアミドずの混合物ずしお埗
られた。200c.c.のテトラヒドロフランず70c.c.
のゞむ゜プロピルアミンを含有する混合物に
〜℃で窒玠䞋に―ブチルリチりムの
2.4Nn―ヘキサン溶液210c.c.を加え、埗られ
た混合物を30分間撹拌した。次にヘキサメチ
ルホスホルアミド90c.c.を10分間かけお加えた
埌、混合物を15分間撹拌した。次にテトラヒ
ドロフラン150c.c.䞭の―ピコリン48c.c.の溶
液を15分間かけお加え、玄℃で30分間撹拌
した。反応混合物を冷华しおいる氷アセト
ン济をドラむアむスアセトン济に取り替
え、この反応混合物にプロピオン酞゚チル75
c.c.ず同䜓積のテトラヒドロフランずの混合物
を20分間かけお加えた。反応混合物を次に玄
90分間かけお宀枩たで昇枩させ、その埌、玄
35℃に30分間加枩した。この混合物を次に
氷アセトン济で冷华し、これに氷酢酞60c.c.
を30分間かけお加えた。埗られた黄色懞濁液
ã‚’æ°Ž200c.c.で垌釈した。この混合物を各150c.c.
の酢酞゚チルで回抜出し、酢酞゚チル抜出
液を食塩氎で逆掗浄した。この抜出液を真空
加熱しお酢酞゚チルを陀去し、残枣をたた酢
酞゚チルに溶かした。この溶液を氎掗し、真
空加熱しお酢酞゚チルを陀去した埌、残枣を
50℃に玄30分間真空加熱しお、100gの埮黄
色油状物を埗た。この埮黄色油状物を、さら
に別の回の補造実隓から埗られた察応する
詊料ず合わせ、次いで真空蒞留しお、b.p.85
〜105℃0.5〜1.0mmの留分256gを埗た。こ
の留分のNMRスペクトルは、これが―
ピリゞニルメチル・゚チルケトンずヘキサ
メチルホスホルアミドずのそれぞれ1.55
のモル比での混合物であるこずを瀺した。す
なわち、該ケトンの生成量は35すなわち
0.35×25690gであ぀た。
―――ピリゞニル――ゞメチ
ルアミノ゚テニル・―プロピルケトン
80gの―ピリゞニルメチル・―プロ
ピルケトン〔別の呜名法によるず――
ピリゞニル――ペンタノン〕ず46c.c.のヘ
キサメチルホスホルアミドずを含有する混合
物を250c.c.のアセトニトリルで垌釈した。こ
の混合物に90c.c.のゞメチルホルムアミド・ゞ
メチルアセタヌルを加え、埗られた反応混合
物を90分間蒞発济加熱した埌、玄mmで真空
蒞留しお、メタノヌル、アセトニトリルおよ
びヘキサメチルホスホルアミドを含む揮発性
物質を陀去した。残぀た残枣を酢酞゚チルで
垌釈し、氎掗した。合わせた氎の掗液を×
150c.c.の酢酞゚チルで抜出した。合わせた酢
酞゚チル溶液を食塩氎で氎浄し、無氎硫酞ナ
トリりムで也燥し、過し、蒞発也固した、
残枣は冷凍庫内で静眮する間に結晶化した。
この結晶性生成物をシクロヘキサンでスラリ
ヌ化し、過し、30℃で晩也燥しお、97g
の――ピリゞニル――ゞメチル
アミノ゚テニル・―プロピルケトンm.
p.48〜50℃を黄色結晶生成物ずしお埗た。
䞊で甚いた䞭間䜓の―ピリゞニルメ
チル・―プロピルケトンは、次のようにし
おヘキサメチルホスホルアミドずの混合物ず
しお埗られた。テトラヒドロフラン200c.c.äž­
のゞむ゜プロピルアミン70c.c.の撹拌された溶
液に、玄℃氷济を䜿甚で窒玠䞋に―
ブチルリチりムの2.4Nn―ヘキサン溶液210
c.c.を20分間かけお加え、埗られた混合物を玄
℃で30分間撹拌し、この混合物に撹拌しな
がらヘキサメチルホスホルアミド90c.c.を10分
間かけお加え、埗られた混合物をさらに10分
間撹拌した。次にテトラヒドロフラン140c.c.
䞭の―ピコリン45c.c.を15〜20分間かけお滎
䞋した。埗られた暗橙耐色溶液を℃で30分
間撹拌した埌、酪酞ブチル68c.c.ずテトラヒド
ロフラン68c.c.からなる溶液で18分間かけお滎
䞋凊理した、枩床は−℃から〜10℃に
䞊昇した。この反応混合物を氷济から取り出
し、75分間かけお宀枩たで昇枩させた。反応
混合物を再冷华し、これに氷酢酞60c.c.を15分
間かけお滎䞋した。埮黄色固䜓が析出しお、
懞濁液が生成した。この懞濁液を氎で垌釈
し、酢酞゚チル×200c.c.で抜出した。この
酢酞゚チル抜出液を×10c.c.の食塩氎で掗浄
し、無氎硫酞ナトリりム䞊で也燥し、真空蒞
発しお、䞻ずしお―ピリゞニルメチ
ル・プロピルケトンずヘキサメチルホスホ
ルアミドからなる混合物107gを埗た。これ
で埗た混合物を、別の回の実隓で埗た察応
する混合物ず合わせ、合わせた混合物を真空
蒞留しお、䞻留分ずしお、b.p.80〜90℃0.2
mmの―ピリゞニルメチル・―プロピ
ルケトン80gずヘキサメチルホスホルアミド
46gからなる混合物を埗た。
実斜䟋―に蚘茉の方法にしたが぀お、
ただし―ピリゞニルメチル・゚チルケ
トンの代りに等モル量の適圓なPY―メチ
ル・䜎玚アルキルケトンを䜿甚する
ず、実斜䟋―〜―17の盞圓する―
PY――ゞメチルアミノ゚テニル・䜎
玚アルキルケトンが埗られるこずが考えられ
る。
参考䟋 ―R1――ゞヒドロ――䜎玚アル
キル――オキ゜――PY―ニコチノニト
リル類 ― ―ゞヒドロ――メチル――オ
キ゜―――ピリゞニルニコチノニト
リル―ゞヒドロ――メチル――
オキ゜―〔4′―ビピリゞン〕――カル
ボニトリルずも呜名。400c.c.のゞメチルホル
ムアミドに溶解した――ピリゞニル
――ゞメチルアミノ゚テニル・メチル
ルケトン23gずα―シアノアセトアミド11g
ずの混合物に、ナトリりムメトキシド14gを
撹拌しながら加え、埗られた反応混合物を穏
やかな還流䞋に油济で時間加熱した。
TLC分析では反応混合物䞭に出発物質が瀺
されなか぀た。この反応混合物を回転蒞発噚
で玄80c.c.の䜓積たで真空濃瞮した。この濃瞮
液を玄160c.c.のアセトニトリルで凊理し、埗
られた混合物を回転蒞発噚で均質になるたで
加枩しながら撹拌した埌、冷华した。結晶性
生成物を集め、アセトニトリルず゚ヌテルで
順に掗浄し、55℃で晩也燥しお28gの黄耐
色結晶生成物、すなわち、―ゞヒドロ
――メチル――オキ゜―――ピリ
ゞニルニコチノトリルのナトリりム塩を埗
た。シアノ基の存圚はIR分析により確認さ
れた。このナトリりム塩8gをず぀お、熱湯
75c.c.に溶解し、この氎溶液を脱色炭で凊理し
お過し、液を再び脱色炭で凊理しお過
し、液を6N塩酞の滎䞋によりPHに酞性
化した。この酞性混合物を゚タノヌルで垌釈
し、冷华した。結晶性生成物を集め、也燥
し、ゞメチルホルムアミド―氎から再結晶
し、也燥しお、3.75gの―ゞヒドロ―
―メチル――オキ゜―――ピリゞ
ニルニコチノニトリル、m.p.300℃を埗
た。
―ゞヒドロ――メチル――オキ
゜―――ピリゞニルニコチノニトリ
ルの酞付加塩は、玄40mlの氎性メタノヌル䞭
の2gの―ゞヒドロ――メチル―
―オキ゜―――ピリゞニルニコチノ
ニトリルの混合物に適圓な酞、たずえばメタ
ンスルホン酞、濃硫酞、濃リン酞をPH玄〜
になるたで添加し、混合物を郚分蒞発埌に
冷华し、析出した塩、たずえばそれぞれゞメ
タンスルホン酞塩、硫酞塩、リン酞塩を集め
るこずにより奜郜合に補造される。たた、酞
付加塩は氎に等モル量の―ゞヒドロ―
―メチル――オキ゜―――ピリゞ
ニルニコチノニトリルず適圓な酞、たずえ
ば乳酞たたは塩酞を撹拌しながら加えお、そ
れぞれ氎溶液状態のモノ乳酞塩たたはモノ塩
酞塩を生成させるこずにより氎溶液状態でも
奜郜合に補造される。
― ―゚チル――ゞヒドロ――オ
キ゜――PY―ニコチノニトリルたたは
―゚チル――ゞヒドロ――オキ゜
―〔4′―ビピリゞン〕――カルボニト
リルm.p.300℃11.6gは、䞊蚘参考䟋
―の方法にしたが぀お、20gの――
ピリゞニル――ゞメチルアミノ゚テ
ニル・゚チルケトン、8.4gのα―シアノアセ
トアミド16.2gのナトリりムメトキシおよ
び250c.c.のゞメチルアセトアミドゞメチル
ホルムアミドの代りの溶媒ずしおを䜿甚し
お補造された。
― ―ゞヒドロ――オキ゜――
―プロピル―――ピリゞニルニコチ
ノニトリル、たたは―ゞヒドロ――
オキ゜―――プロピル―〔4′―ビピ
リゞン〕――カルボニトリルm.p.232〜
234℃9.9gは、参考䟋―に蚘茉の方法
にしたが぀お、85gの――ピリゞニ
ル――ゞメチルアミノ゚テニル・
―プロピルケトン、36.5gのα―シアノアセ
トアミド、50gのナトリりムメトキシドおよ
び800c.c.のゞメチルアセトアミドを䜿甚しお
補造された。
― ―ゞヒドロ――ゞメチル―
―オキ゜―――ピリゞニルニコチ
ノニトリル、たたは―ゞヒドロ―
―ゞメチル――オキ゜―〔4′ビピリ
ゞン〕――カルボニトリルm.p.245〜248
℃、323gは、䞊の参考䟋―に蚘茉の方
法にしたが぀お、42.5gの―ピリゞニ
ル――ゞメチルアミノ゚テニル・メ
チルケトン、23.5gの―メチル―α―シア
ノアセトアミド、6.7gのナトリりムメトキシ
ド、400mlのメタノヌルおよび時間の還流
時間を䜿甚しお補造された。
参考䟋―に蚘茉の方法に埓぀お、
―ゞヒドロ――メチル―――メチ
ル――ピリゞニル――オキ゜ニコチノ
ニトリルm.p.260℃を補造した。
 ―R1――ゞヒドロ――䜎玚アル
キル――オキ゜――ピリゞニルニコチ
ンアミド ― ―ゞヒドロ――メチル――オ
キ゜―――ピリゞニルニコチンアミ
ドたたは―ゞヒドロ――メチル―
―オキ゜―〔4′―ビピリゞン〕――
カルボキサミド。―ゞヒドロ――メ
チル――オキ゜―――ピリゞニル
ニコチノニトリル9.0gず濃硫酞45c.c.を含む混
合物を油济を䜿甚しお100℃に30分間加熱し
た。この熱反応混合物を200c.c.の氷に投入し、
埗られた混合物を氷アセトン济で冷华し
た。この冷溶液に28氎酞化アンモニりム玄
150c.c.を慎重に滎䞋した。沈殿を含む埗られ
た混合物を氷アセトン济で玄30分間冷华し
た。沈殿を集め、氎ずアセトニトリルで順に
掗浄し、十分に也燥し、130c.c.の熱湯沞隰
に近いものに溶解し、30c.c.の酢酞を加え、
脱色炭で凊理し、過するこずにより再結晶
を行な぀た。液を濃瞮し、アセトニトリル
で垌釈し、この混合物を氷䞭に玄30分間保持
した。埗られた結晶性物質を集めお、8.35g
の黄耐色結晶性物質を埗た。この物質を、別
の回の実隓から埗た同じ物質ず合わせ、合蚈
13.5gを500c.c.の沞隰ゞメチルホルムアミドに
溶解し、この熱混合物を過し液を氷济で
冷华した。結晶性に沈殿を集め、アセトンで
掗浄し、P2O5䞊で100℃においお14時間也燥
したが、そのIRおよびNMR分析によるずな
お若干のゞメチルホルムアミドを含有しおい
るこずが認められた。この淡黄色結晶性生成
物10.5gを75c.c.の熱酢酞に溶解し、氎50c.c.で
凊理し、アセトンで300c.c.の量に垌釈した。
埗られた若干の結晶を含有する混合物を氷济
で玄45分間冷华した。析出した淡黄耐色結晶
性生成物を集め、たず55℃で、次に110℃で
也燥しお、酢酞のかすかな臭を完党に陀去し
お、9.2gの―ゞヒドロ――メチル―
―オキ゜―――ピリゞニルニコチ
ンアミドm.p.300℃を埗た。
―ゞヒドロ――メチル――オキ
゜―――ピリゞニルニコチンアミド
の酞付加塩は、玄100mlの氎性メタノヌル䞭
の5gの―ゞヒドロ――メチル―
―オキ゜―――ピリゞニルニコチン
アミドの混合物に適圓な酞、たずえばメタン
スルホン酞、濃硫酞、濃リン酞をPH玄〜
になるたで加え、この混合物を郚分蒞発埌に
冷华し、析出した塩、たずえばそれぞれゞメ
タンスルホン酞塩、硫酞塩、リン酞塩を集め
るこずにより奜郜合に補造される。たた、氎
溶液状態に酞付加塩は、氎に撹拌しながら等
モル量の―ゞヒドロ――メチル―
―オキ゜―――ピリゞニルニコチン
アミドず適圓な酞䟋、乳酞たたは塩酞を
加えお、モノ乳酞塩たたはモノ塩酞塩を氎溶
液状態で補造するこずにより奜郜合に補造さ
れる。
― ―゚チル――ゞヒドロ――オ
キ゜―――ピリゞニルニコチンアミ
ド、たたは―ゞヒドロ――゚チル―
―オキ゜―〔4′―ビビピリゞン〕―
―カルボキサミド。濃硫酞170c.c.に―゚チ
ル――ゞヒドロ――オキ゜――
―ピリゞニルニコチノニトリル40gを
加えた。これにより枩床は玄70℃に䞊昇し
た。この反応混合物を玄90℃の予備加熱され
た油济に入れ、その埌95〜105℃に玄40分間
保持した。この熱反応混合物を800c.c.の氷が
入぀おいるビヌカヌに投じ、混合物を撹拌し
おから、氷アセトン济に入れた。この冷混
合物に撹拌しながら28氎酞化アンモニりム
650c.c.を滎䞋するず、枩床は玄46℃に䞊昇し
た。この混合物に撹拌しながら玄300c.c.の氷
を加え、撹拌を玄15分間続けた。沈殿を集
め、×150c.c.の氎で掗浄し、時間颚也し
た埌、少量のアセトニトリルでスラリヌ化
し、過し、固䜓を55℃で数日間也燥しお、
39.5gの生成物を埗た。この固䜓を300c.c.の氎
ず共に十分に撹拌し、過し、也燥しお、
38gの結晶性生成物、すなわち―゚チル―
―ゞヒドロ――オキ゜―――
ピリゞニルニコチンアミドを埗た。この生
成物の䞀郚14.3gを、さらに粟補するために
熱酢酞40c.c.に溶解し、この熱溶液を過し、
液を無氎゚タノヌルで垌釈しお180c.c.にし、
結晶を析出させた。熱混合物を攟冷し、淡黄
耐色の結晶性生成物を集め、P2O5䞊で110℃
においお玄15時間也燥しお、11.7gの―゚
チル――ゞヒドロ――オキ゜――
―ピリゞニルニコチンアミドm.p.
300℃を埗た。
― ―ゞヒドロ――オキ゜――
―プロピル―――ピリゞニルニコチ
ンアミド、たたは―ゞヒドロ――オ
キ゜―――プロピル―〔4′―ビピリ
ゞン〕――カルボキサミドm.p.300℃
10.5gは、参考䟋―に蚘茉の方法にした
が぀お、30.7gの―ゞヒドロ――オ
キ゜―――プロピル―――ピリゞ
ニルニコチノニトリルず130c.c.の濃硫酞を
䜿甚しお補造された。
参考䟋―に蚘茉の方法に埓぀お、
―ゞヒドロ――メチル―――メチ
ル――ビリゞニル――オキ゜ニコチン
アミドCm.p.260℃を補造した。
 ―R1――アミノ――䜎玚アルキル―
―PY―1H―ピリゞノン類 ― ―アミノ――メチル―――ピ
リゞニル―1H―ピノリゞノン、たた
は―アミノ――メチル〔4′―ビピリ
ゞン〕―1H―オン。氎250c.c.䞭の氎酞
化ナトリりム13gの溶液に、―ゞヒド
ロ――メチル――オキ゜―――ピ
リゞニルニコチンアミド12gを加え、埗ら
れた混合物を蒞気济加熱しお、溶解させた。
この溶液にさらに250c.c.の氎を加え、埗られ
た溶液を撹拌しながら玄35℃に冷华するず、
少量の結晶が析出した。この混合物を氷济で
冷华し、これに合蚈4.0c.c.の臭玠を滎䞋する
ず、玄c.c.の臭玠を添加したずころで溶解が
起぀た。この混合物を冷华しながらさらに10
分間撹拌した埌、45分間蒞発加熱した。反応
混合物を次いで玄半量に濃瞮し、氷济で冷华
し、PHが玄になるたで6N塩酞で凊理した。
埗られた結晶性生成物を集め、氎で回、ア
セトンで回掗浄し、也燥しお、7.3gの固䜓
を埗た。この7.3gã‚’æ°Ž20c.c.で凊理し、䞍溶性
の無定圢物質を去した。液を蒞発也固
し、埗られた結晶性物質をゞメチルホルムア
ミド―氎から再結晶しお、―アミノ――
メチル―――ピリゞニル―1H
―ピリゞノンm.p.300℃3.8gを埗た。
この―アミノ――メチル―――
ピリゞニル―1H―ピリゞノンの酞付
加塩は、玄40mlの氎性メタノヌル䞭の―ア
ミノ――メチル―――ピリゞニル
―1H―ピリゞノン2gの混合物に、PHが
玄〜になるたで適圓な酞、たずえばメタ
ンスルホン酞、濃硫酞、濃リン酞を加え、こ
の混合物を郚分蒞発埌に冷华し、析出した
塩、たずえばそれぞれゞメタンスルホン酞
塩、硫酞塩、リン酞塩を集めるこずにより奜
郜合に補造される。たた、氎溶液状態の酞付
加塩の補造は、氎に撹拌しながら等モル量の
―アミノ――メチル―――ピリゞ
ニル―1H―ピリゞノンず適圓な酞、
たずえば乳酞たたは塩酞を加えお、それぞれ
モノ乳酞塩たたはモノ塩酞塩を氎溶液状態で
補造するこずにより奜郜合に行なわれる。
― ―アミノ――゚チル―――ピ
リゞニル―1H―ピリゞノン、たたは
―アミノ――゚チル―〔4′―ビピリ
ゞン〕―1H―オンm.p.300℃
8.8gは、参考䟋―に蚘茉の方法にしたが
぀お、ただし10.0gの―゚チル――
ゞヒドロ――オキ゜―――ピリゞニ
ルニコチンアミド、8.8gの氎酞化ナトリり
ム、330c.c.の氎、3.0c.c.の臭玠およびゞメチル
ホルムアミド―む゜プロピルアルコヌルから
の再結晶を䜿甚しお補造された。
― ―アミノ―――プロピル――
―ピリゞニル―1H―ピリゞノン、
たたは―アミノ―――プロピル―
〔4′―ビピリゞン〕―1H―オン。
宀枩で8.5gの―ゞヒドロ――オキ゜
―――プロピル―――ピリゞニ
ルニコチンアミドず95c.c.の氎を含有する撹
拌された混合物に、氎酞化ナトリりム1.32g
を氎c.c.にずかした溶液を加えた。埗られた
スラリヌを氷济で冷华し、10分間撹拌した
埌、13.1次亜塩玠酞ナトリりム氎溶液22c.c.
を分間かけお滎䞋しお凊理した。溶解が起
こ぀た。冷华を行なわずに撹拌を30分間続け
た。埗られた15℃の溶液に、35氎酞化ナト
リりム氎溶液27c.c.を加え、反応混合物を蒞気
济で玄60〜70℃に時間加枩し、枩かい溶液
を氷酢酞14c.c.で分間かけお埐々に凊理する
ず、沈殿が析出した。この混合物を分間撹
拌した埌、沈殿を集め、枩氎で掗浄し、
P2O5䞊で也燥した。埗られた12gの生成物を
ゞメチルホルムアミド100c.c.―氎80c.c.
から再結晶し、P2O5䞊で95℃においお晩
也燥するず、9.5gの―アミノ―――プ
ロピル―――ピリゞニル―1H
―ピリゞノンm.p.200〜202℃が埗られた。
参考䟋―に蚘茉の方法に埓぀お、―
アミノ――メチル―――メチル―
―ピリゞニル―1H―ピリゞノン氎和
物、m.p234〜235℃1H―
ピリゞノン ― ―メチル―――ピリゞニル―
1H―ピリゞノンたたは―メチル―
〔4′―ビピリゞン〕―1H―オン。
―ゞヒドロ――メチル――オキ゜
―――ピリゞニルニコチノニトリル
5.3gず85硫酞30c.c.ずの混合物を玄195℃に
加熱し、24時間穏やかに還流した埌、冷华
し、氷投入した。この氎性混合物を濃氎酞化
ナトリりム氎溶液の添加によりPHにした。
析出した沈殿生成物Na2SO4をクロロ
ホルムで凊理し、クロロホルム溶液を過し
た。液を真空濃瞮しおクロロホルムを陀去
し、埗られた結晶性残枣を二塩化メチレン―
゚テルから再結晶し、75℃で時間也燥し
お、4.1gの―メチル―――ピリゞニ
ル―1H―ピリゞノンm.p.287〜288
℃を埗た。
―メチル―――ピリゞニル―
1H―ピリゞノンの酞付加塩は、―メチ
ル―――ピリゞニル―1H―ピ
リゞノン5gず玄100mlの氎性メタノヌルずの
混合物に適圓な酞、たずえばメタンスルホン
酞、濃硫酞、濃リン酞をPHが玄〜になる
たで加え、この混合物を䞍完党蒞発埌に冷华
し、析出した塩、たずえばそれぞれゞメタン
スルホン酞塩、硫酞塩、リン酞塩を集めるこ
ずにより奜郜合に補造される。たた、氎溶液
状態の酞付加塩の補造は、氎に撹拌しながら
等モル量の―メチル―――ピリゞニ
ル―1H―ピリゞノンず適圓な酞、た
ずえば乳酞たたは塩酞を加えお、それぞれモ
ノ乳酞塩たたはモノ塩酞塩を氎溶液状態で補
造するこずにより奜郜合に実斜される。
― ―゚チル―――ピリゞニル―
1H―ピリゞノン、たたは―゚チル―
〔4′―ビピリゞン〕―1H―オン。
―゚チル――ゞヒドロ――オキ゜
―――ピリゞニルニコチノニトリル
9gず濃硫酞50mlずの混合物を撹拌しながら
200℃に24時間加熱し、玄40℃に冷华し、200
mlの氷氎䞭で急冷した。この氎溶液を濃氎酞
化アンモニりムで塩基性にし、析出した固䜓
を集め、む゜プロピルアルコヌル70mlか
ら再結晶し、60℃で真空也燥しお、3gの
―゚チル―――ピリゞニル―
1H―ピリゞノンm.p.226〜228℃を埗
た。液を玄20mlに濃瞮するず、別に0.4gの
生成物、m.p.225〜227℃が埗られた。
― ――プロピル―――ピリゞニ
ル―1H―ピリゞノンたたは―
―プロピル―〔4′―ビピリゞン〕
―1H―オンm.p.179〜180℃3.4g
は、参考䟋―に蚘茉の方法にしたが぀
お、ただし10gの―ゞヒドロ――プ
ロピル――オキ゜―――ピリゞニ
ルニコチノニトリル、42.5c.c.の85硫酞お
よび二塩化メチレン―゚ヌテルからの再結晶
を䜿甚しお補造された。
参考䟋―に蚘茉の方法にしが぀お、た
だし―゚ヌテル――ゞヒドロ――
オキ゜―――ピリゞニルニコチノニ
トリルの代りに等モル量の察応する―R1
――ゞヒドロ――オキ゜――PY
――䜎玚アルキル―ニコチノニトリル
を䜿甚するず、参考䟋―ないし―21の
―R1――PY――䜎玚アルキル―
1H―ピリゞノンが埗られるこずが考え
られる。
― ―メチル―――ピリゞニル―
1H―ピリゞノン。
― ―む゜プロピル―――ピリゞニ
ル―1H―ピリゞノン。
― ――ブチル―――ピリゞニ
ル―1H―ピリゞノン。
― ―む゜ブチル―――ピリゞニ
ル―1H―ピリゞノン。
― ――ピリゞニル―――ブチ
ル―1H―ピリゞノン。
― ――ペンチル―――ピリゞニ
ル―1H―ピリゞノン。
―10 ―゚チル―――メチル――ピ
リゞニル―1H―ピリゞノン。
―11 ―゚チル―――ピリゞニル―
1H―ピリゞノン。
―12 ―ゞメチル―――ピリゞニ
ル―1H―ピリゞノン。
―13 ―゚チル―――ヒドロキシ゚チ
ル―――ピリゞニル―1H―
ピリゞノン。
―14 ―゚チル――メチル―――ピ
リゞニル―1H―ピリゞノン。
―15 ―ゞ゚チル―――ピリゞニ
ル―1H―ピリゞノン。
―16 ―メチル―――ピリゞニル―
1H―ピリゞノン。
―17 ―メチル―――メチル――ピ
リゞニル―1H―ピリゞノン。
―18 ―゚チル―――゚チル――ピ
リゞニル―1H―ピリゞノン。
―19 ―メチル――ゞメチル―
―ピリゞニル―1H―ピリゞノン。
―20 ―む゜プロピル―――メチル―
―ピリゞニル―1H―ピリゞノン。
―21 ――ヘキシル―――ピリゞニ
ル―1H―ピリゞノン。
 ―R1――ハロ――䜎玚アルキル
――PY―1H―ピリゞノン類 ― ―ブロモ――メチル―――ピ
リゞニル―1H―ピリゞノンたたは
―ブロモ――メチル―〔4′―ビピリ
ゞン〕―1H―オン。65℃に加熱された
酢酞䞭の―メチル―――ピリゞ
ニル―1H―ピリゞノン80gの撹拌さ
れた溶液に、酢酞50c.c.䞭の臭玠69gを25分間
かけお滎䞋した。この反応混合物をさらに30
分間撹拌した埌、宀枩に华し、過しお、結
晶性沈殿を集めた。この沈殿を也燥し、氎
1500c.c.に懞濁させた。激しく撹拌されたこの
懞濁液に28氎酞化アンモニりム25c.c.を滎䞋
するず、癜いクリヌム状の沈殿が分離した。
この固䜓を集め、90℃で真空也燥しお、
101gの―ブロモ――メチル――
―ピリゞニル―1H―ピリゞノン
m.p.252〜254℃を埗た。この生成物の詊料
15gを熱酢酞200c.c.ににずかし、過した。
液を真空濃瞮し、メタノヌルで垌釈し、埗
られた癜色結晶性沈殿を集め、100℃で16時
間真空也燥しお、9.8gの生成物m.p.252〜
254℃を埗た。
―ブロモ――メチル―――ピリ
ゞニル―1Hピリゞノンの酞付加塩
は、氎性メタノヌル玄100ml䞭の―ブロモ
――メチル―――ピリゞニル―
1H―ピリゞノン5gの混合物に、適圓な
酞、たずえば、メタンスルホン酞、濃硫酞、
濃リン酞をPHが玄〜になるたで加え、こ
の混合物を郚分蒞発埌に冷华し、析出した
塩、たずえばそれぞれゞメタンスルホン酞
塩、硫酞塩、リン酞塩を集めるこずにより奜
郜合に補造される。たた、氎溶液状態の酞付
加塩の補造は、氎に撹拌しながら等モル量の
―ブロモ――メチル―――ピリゞ
ニル―1H―ピリゞノンず適圓な酞、
たずえば乳酞たたは塩酞を加えお、それぞれ
モノ乳酞塩たたはモノ塩酞塩を氎溶液状態で
補造するこずにより奜郜合に実斜される。
― ―クロロ――メチル―――ピ
リゞニル―1H―ピリゞノンたたは
―クロロ――メチル―〔4′―ビピリ
ゞン〕―1H―オン。
蒞気济加熱された―メチル―――
ピリゞニル―1H―ピリゞノン18.6g
ず酢酞200mlの混合物を、これに塩玠を時
間吹きこむこずにより凊理した。反応混合物
を宀枩に攟冷した埌、固䜓を集め、゚ヌテル
で掗浄し、也燥した。この固䜓を氎にずか
し、埗られた氎溶液を2N氎酞化カリりム氎
溶液で䞭和し、混合物を冷华した。析出した
固䜓を集め、氎掗し、也燥し、゚タノヌルか
ら再結晶しお、―クロロ――メチル―
――ピリゞニル―1H―ピリゞノ
ンを埗た。
参考―たたは―の方法にしたが぀
お、ただし―メチル―――ピリゞニ
ル―1H―ピリゞノンの代りに等モル
量の察応する―R1――䜎玚アルキル
――PY―1H―ピリゞノンを䜿甚し
お、塩玠たたは臭玠ず反応させるず、参考䟋
―ないし―22の―R1――ブロモ
たたはクロロ――䜎玚アルキル――
PY―1H―ピリゞノンが埗られるこず
が考えられる。
― ―クロロ――゚チル―――ピ
リゞニル―1H―ピリゞノン。
― ―クロロ――メチル―――ピ
リゞニル―1H―ピリゞノン。
― ―クロロ―――プロピル――
―ピリゞニル―1H―ピリゞノン。
― ―ブロモ――む゜プロピル――
―ピリゞニル―1H―ピリゞノン。
― ―ブロモ―――ブチル――
―ピリゞニル―1H―ピリゞノン。
― ―クロロ――む゜ブチル――
―ピリゞニル―1H―ピリゞノン。
― ―ブロモ―――ピリゞニル―
――ブチル―1H―ピリゞノン。
―10 ―クロロ―――ペンチル――
―ピリゞニル―1H―ピリゞノン。
―11 ―ブロモ――゚チル―――メ
チル――ピリゞニル―1H―ピリゞ
ノン。
―12 ―クロロ――゚チル―――ピ
リゞニル―1H―ピリゞノン。
―13 ―クロロ――ゞメチル――
―ピリゞニル―1H―ピリゞノン。
―14 ―クロロ――゚チル―――ヒ
ドロキシ゚チル―――ピリゞニル
―1H―ピリゞノン。
―15 ―クロロ――メチル―――ピ
リゞニル―1H―ピリゞノン。
―16 ―ブロモ――ゞ゚チル――
―ピリゞニル―1H―ピリゞノン。
―17 ―ブロモ――メチル―――ピ
リゞニル―1H―ピリゞノン。
―18 ―ブロモ――メチル―――メ
チル――ピリゞニル―1H―ピリゞ
ノン。
―19 ―ブロモ――゚チル―――゚
チル――ピリゞニル―1H―ピリゞ
ノン。
―20 ―クロロ――メチル――
―ゞメチル――ピリゞニル―1H―
ピリゞノン。
―21 ―ブロモ――む゜プロピル――
―メチル――ピリゞニル―1H
―ピリゞニル―1H―ピリゞノン。
―22 ―クロロ―――ヘキシル――
―ピリゞニル―1H―ピリゞノン。
 ―R1―〔モノ―たたはゞ―䜎玚アルキ
ルアミノ〕――PY―䜎玚アルキル―
1H―ピリゞノン。
― ―メチル――メチルアミノ――
―ピリゞニル―1H――ピリゞノ
ンたたは―メチル――メチルアミノ―
〔4′―ビピリゞン〕―1H―オン。
19gの―ブロモ――メチル―――
ピリゞニル―1H―ピリゞノン、250
c.c.の70メチルアミン氎溶液、60mgの銅ブロ
ンズおよび60mgの硫酞第二銅の混合物をオヌ
トクレヌブで48時間160℃に加熱した。結晶
性物質をメタノヌル枩氎溶液で溶解しお、埗
られた混合物を過しお生成物を回収した。
母液を濃瞮し、メタノヌルで垌釈しお埗た固
䜓分6gずその他1gずを少量の酢酞に
溶解させお過し、液を氎で垌釈した。埗
られた結晶性沈殿を集めお、氎で十分に掗浄
し、900℃で䞀倜也燥しお5.1gの―メチル
――メチルアミノ――ピリゞニル―
1H―ピリゞノン、m.p.270〜275℃分
解を埗た。この方法は、―ブロモ――
メチル―――ピリゞニル―1H
―ピリゞノンの代わりに等モル量の―クロ
ロ――メチル―――ピリゞニル―
1H―ピリゞノンを甚いおも同様に実斜
できる。
―メチル――メチルアミノ――
―ピリゞニル―1H―ピリゞノンの酞
付加塩は、5gの―メチル――メチルア
ミノ―――ピリゞニル――
ピリゞノンの玄100mlメタノヌル氎溶液に適
圓な酞、たずえばメタンスルホン酞、濃硫酞
たたは濃リン酞をPHが玄〜になるたで添
加し、郚分蒞発埌ににこ混合物を华し、析出
した塩、たずえばそれぞれゞメタンスルホン
酞塩、硫酞塩、リン酞塩を集めるこずにより
奜郜合に補造される。たた、氎に等モル量の
――ピリゞニル――ゞメチルア
ミノ゚テニル・メチルケトンず適圓な酞、
たずえば乳酞たたは塩酞を撹拌しながら加え
お、それぞれモノ乳酞塩たたモノ塩酞塩を氎
溶液状態で補造するこずによ぀おも、酞付加
塩は氎溶液状態で奜郜合に補造される。
― ―゚チルアミノ――メチル――
―ピリゞニル―1H―ピリゞノン
たたは―゚チルアミノ――メチル―
〔4′―ビピリゞン〕―1H―オン
m.p.250℃、1.6gは参考䟋䟋―の方法に
埓぀お補造したが、この堎合には16.5の―
ブロモ――メチル―――ピリゞニ
ル―1H―ピリゞノン、110c.c.のメチ
ルアミン、115c.c.の氎、30mgの銅ブロンズお
よび30mgの硫酞第二銅を䜿い、これらをオヌ
トクレヌブで45時間150℃に加熱し、アセト
ニトリルから回再結晶させた。
― ―メチル――ゞメチルアミノ―
――ピリゞニル―1H―ピリゞ
ノンたたは―ゞメチルアミノ――
メチル―〔4′―ビピリゞン〕―1H
―オン。
20gの―アミノ――メチル――
―ピリゞニル―1H―ピリゞノンを
200c.c.のギ酞に溶解しお埗た溶液に、37ホ
ルムアルデヒド溶液20c.c.を20分にわた぀お撹
拌しながら滎䞋した。反応混合物を時間45
分にわた぀お還流し、真空䞋で加熱しお也燥
した。残枣は二塩化メチレンで溶解させた。
埗られた二塩化メチレン溶液は炭酞氎玠ナト
リりムの飜和氎溶液で掗浄しお過した。
液は無氎硫酞ナトリりム䞊で也燥し、過し
お真空䞋で溶剀を蒞発陀去し、黄色の結晶性
固䜓14gを埗た。この固䜓分は高枩の二塩化
メチレン250c.c.䞭に溶解させ、埗られた高枩
溶液を脱色炭で凊理しおから過しお、ほミ
也燥状態たでに真空䞋で濃瞮し、次いで、ア
セトニトリルで凊理した。結晶性物質ずアセ
トニトリルずから成る生成混合物を冷华し、
固䜓分を集めお也燥しおトレヌス量の䞍玔物
TLCで瀺されるを含む黄色の結晶性生成
物10.5gを埗た。この固䜓分はクロロホルム
溶液䞭に溶解させお 1/2むンチのシリカゲ
ルカラムを通過させるこずによ぀おこのクロ
ロホルム溶液を過しお前蚘のトレヌス量の
䞍玔物を陀去した。埗られた生成物10.5g
は二塩化メチレンに溶解させお、この溶液を
む゜プロピルアルコヌルで垌釈しおから真空
䞋で濃瞮しお冷华した。沈殿を集めお80℃で
也燥し、―メチル――ゞメチルアミ
ノ―――ピリゞニル―1H―
ピリゞノンm.p.223〜225℃9.0gを埗た。
―ブロモ――メチル―――ピリ
ゞニル―1H―ピリゞノンの代わりに
等モル量の適圓な―R1――ブロモた
たはクロロ――PY――抵玚アルキ
ル―1H―ピリゞノンおよび適圓な䜎
玚アルキルアミンたたはゞ䜎玚アルキル
アミンを甚い、参考䟋―たたは―の
方法に埓぀お、以䞋の参考䟋―ないし
―23に瀺す―R1――〔モノ―たたはゞ
―䜎玚アルキルアミノ〕――PY―
―䜎玚アルキル―1H―ピリゞノン
が埗られる。
― ―゚チル――メチルアミノ――
―ピリゞニル―1H―ピリゞノン。
― ―メチルアミノ――メチル――
―ピリゞニル―1H―ピリゞノン。
― ――プロピルアミノ―――プロ
ピル―――ピリゞニル―1H―
ピリゞノン。
― ―メチルアミノ――む゜プロピル―
――ピリゞニル―1H―ピリゞ
ノン。
― ――ブチル――ゞメチルアミノ―
――ピリゞニル―1H―ピリゞ
ノン。
― ――ブチルアミノ――む゜ブチル
―――ピリゞニル―1H―ピリ
ゞノン。
―10 ―メチルアミノ―――ピリゞニ
ル―――ブチル―1H―ピリゞノ
ン。
―11 ―む゜プピルアミノ―――ペンチ
ル―――ピリゞニル―1H―ピ
リゞノン。
―12 ―゚チル――ゞ゚チルアミノ――
―メチル――ピリゞニル―1H
―ピリゞノン。
―13 ―゚チル――゚チルアミノ――
―ピリゞニル―1H―ピリゞノン。
―14 ―メチルアミノ――ゞメチル―
――ピリゞニル―1H―ピリゞ
ノン。
―15 ―゚チル――゚チルアミノ――
―ヒドロキシ゚チル―――ピリ
ゞニル―1H―ピリゞノン。
―16 ―゚チル――メチル――メチルア
ミノ―――ピリゞニル―1H―
ピリゞノン。
―17 ―ゞ゚チル――メチルアミノ―
――ピリゞニル―1H―ピリゞ
ノン。
―18 ――ヘキシルアミノ――メチル―
――ピリゞニル―1H―ピリゞ
ノン。
―19 ―゚チルアミノ――メチル――
―メチル――ピリゞニル―1H
―ピリゞノン。
―20 ―゚チル―――゚チル――ピ
リゞニル――ゞメチルアミノ―1H
―ピリゞノン。
―21 ―ゞむ゜プロピルアミノ――メチル
―――ゞメチル――ピリゞニ
ル―1H―ピリゞノン。
―22 ―゚チルアミノ――む゜プロピル―
――メチル――ピリゞニル―
1H―ピリゞノン。
―23 ―メチルアミノ―――ヘキシル―
――ピリゞニル―1H―ピリゞ
ノン。
 ―R1――䜎玚アシルアミノ――
䜎玚アルキル――PY―1H―ピリゞ
ノン。
― ―アセチルアミノ――メチル――
―ピリゞニル―1H―ピリゞノン
たたは―〔―ゞヒドロ――メチル
――オキ゜―――ピリゞニル〕ア
セトアミド。10.1gの―アミノ――メチ
ル―――ピリゞニル―1H―ピ
リゞノン、5.7gの無氎酢酞および120mlのピ
リゞンを含む混合物を蒞気济䞊で時間加熱
しおから冷华した。分離した生成物を集めお
゚ヌテルで掗浄し、也燥しそしおゞメチルホ
ルムアミドから再結晶化しお―アセチルア
ミノ――メチル―――ピリゞニル
―1H―ピリゞノンを埗た。
―アセチルアミノ――メチル――
―ピリゞニル―1H―ピリゞノン
の酞付加塩は、氎性メタノヌル玄100ml䞭の
―アセチルアミノ――メチル――
―ピリゞニル―1H―ピリゞノン5gの
混合物に適圓な酞、たずえばメタンスルホン
酞、濃硫酞たたは濃リン酞をPHが玄〜に
なるたで添加し、郚分蒞発埌にこの混合物を
冷华し、析出した塩、たずえばそれぞれゞメ
タンスルホン酞塩、硫酞塩、リン酞塩を集め
るこずにより奜郜合に補造される。たた、氎
に等モル量の―アセチルアミノ――メチ
ル―――ピリゞニル―1H―ピ
リゞノンず適圓な酞、たずえば乳酞たたは塩
酞を撹拌しがら加えお、それぞれモノ乳酞塩
たたはモノ塩酞塩を氎溶液状態で補造するこ
ずによ぀おも、酞付加塩は氎溶液状態で奜郜
合に補造される。
― ―〔―アセトキシプロパノむル
アミノ〕――メチル―1H―ピリゞノ
ン。20.1gの――アミノ――メチル―
――ピリゞニル―1H―ピリゞノ
ンず300mlのピリゞンず混合物に16.5gの―
アセトキシプロパノむルクラむドを玄時間
かけお宀枩で撹拌しながら滎䞋する。埗られ
る混合物は氷济䞊で冷华する。分離した生成
物を集めお゚ヌテルで掗浄し、也燥し、メタ
ノヌルから再結晶化し、゚タノヌルず゚ヌテ
ルずで匕き続いお掗浄し、そしお也燥しお
―〔―アセトキシ―プロパノヌルアミ
ノ〕――メチル―1H―ピリゞノンを
埗る。
―アミノ――メチル―――ピリ
ゞニル―1H―ピリゞノンおよびた
たは無氎酢酞たたは―アセトキシプパノむ
ルクロラむドの代わにり、等モル量の察応す
る―R1――アミノ――PY――玚
アルキル―1H―ピリゞノンおびた
たは適圓な䜎玚アシル化剀を甚い、参考䟋
―たたは―の方法に埓぀お、以䞋の各
参考䟋―ないし―17の―䜎玚アシ
ルアミノ――PY――䜎玚アルキル
―1H―ピリゞノンを埗るこずができ
る。
― ―アセチルアミノ――゚チル――
―ピリゞニル―1H―ピリゞノン。
― ―メチル――プロピオニルアミノ―
――ピリゞニル―1H―ピリゞ
ノン。
― ―ブチリルアミノ―――プロピル
―――ピリゞニル―1H―ピリ
ゞノン。
― ――ブチル――アセチルアミノ―
――ピリゞニル―1H―ピリゞ
ノン。
― ―ホルミルアミノ――む゜ブチル―
―オキ゜―――ピリゞニルニコチ
ン酞。
― ―アセチルアミノ―――ペンチル
―――ピリゞニル―1H―ピリ
ゞノン。
― ―〔―アセトキシプロパノむル
アミノ〕――゚チル―――メチル―
―ピリゞニル―1H―ピリゞノン。
―10 ―゚チル――プロピオニルアミノ―
――ピリゞニル―1H―ピリゞ
ノン。
―11 ―アセチルアミノ――ゞメチル
――オキ゜―――ピリゞニル―
1H―ピリゞノン。
―12 ―アセチル――゚チル―――
ヒドロキシ゚チル――ピリゞニル
―1H―ピリゞノン。
―13 ―ゞ゚チル――プロピオニルア
ミノ―――ピリゞニル―1H―
ピリゞノン。
―14 ―アセチルアミノ――メチル――
―ピリゞニル―1H―ピリゞノン。
―15 ―゚チル―――゚チル――ピ
リゞニル――ホルミルアミノ―1H
―ピリゞノン。
―16 ―アセチルアミノ――メチル――
―ゞメチル――ピリゞニル―
1H―ピリゞノン。
―17 ―アセチルアミノ―――ヘキシル
―――ピリゞニル―1H―ピリ
ゞノン。
 ―R1――ゞヒドロ――䜎玚ア
ルキル――オキ゜――PY―ニコチン酞 ― ―ゞヒドロ――メチル――オ
キ゜―――ピリゞニルニコチン酞、
たたは―ゞヒドロ――メチル――
オキ゜〔4′―ビピリゞン〕――カルボ
ン酞。30gの―ゞヒドロ――メチル
――オキ゜―――ピリゞニルニコ
チノニトリルを氎200c.c.ず濃硫酞145c.c.ずを含
む高枩溶液にに撹拌しながら加えた。反応混
合物を時間ににわた぀お還流し玄122
℃、週末にかけお宀枩に攟眮した。次いで
氎で垌釈し、氷济䞊で冷华し、撹拌しながら
䞭性PHになるたで氎酞化アンモニりムを滎䞋
した。埗られた結晶性沈殿を集め、それぞれ
100c.c.の氎で連続しお掗浄し、そしおアセト
ン次いで゚ヌテルで数回掗浄し、80℃で也燥
した。結晶性物質をクロロホルム200c.c.ずメ
タノヌル200c.c.ずで30分間かけおスラリヌ化
し、埗られた混合物を真空䞋で濃瞮しお容積
を150c.c.ずした。結晶性生成物を集めお、
P2O5䞊で95℃で也燥し、玄24gの生成物を埗
た。生成物の詊料10gを沞隰盎前の氎200c.c.
で加熱し、埗られた混合物を冷华し、固䜓分
を集めお80℃也燥しお9gの―ゞヒド
ロ――メチル――オキ゜―――ピ
リゞニルニコチン酞、m.p.260℃を埗た。
―ゞヒドロ――メチル――オキ
゜―――ピリゞニルニコチノニトリ
ルの代わりに、等モル量の察応する―R1
――ゞヒドロ――オキ゜――PY
――䜎玚アルキルニコチノニトリルを
甚い、参考䟋―の方法に埓぀お、以䞋の
各参考䟋―ないし―21の―R1―
―ゞヒドロ――オキ゜――PY――
䜎玚アルキルニコチン酞を埗るこずがで
きる。
― ―゚チル――ゞヒドロ――オ
キ゜―――ピリゞニルニコチン酞。
― ―ゞヒドロ――メチル――オ
キ゜―――ピリゞニルニコチン酞。
― ―ゞヒドロ――オキ゜――
―プロピル―――ピリゞニルニコチ
ン酞。
― ―ゞヒドロ――オキ゜――む
゜プピル―――ピリゞニルニコチン
酞。
― ――ブチル――ゞヒドロ―
―オキ゜―――ピリゞニルニコチン
酞。
― ―ゞヒドロ――む゜ブチル―
―オキ゜―――ピリゞニルニコチン
酞。
― ―ゞヒドロ――オキ゜――
―ピリゞニル―――ブチルニコチ
ン酞。
― ―ゞヒドロ――オキ゜――
―ペンチル―――ピリゞニルニコチ
ン酞。
―10 ―゚チル――ゞヒドロ――
―メチル――ピリゞニル――オキ
゜ニコチン酞。
―11 ―゚チル――ゞヒドロ――オ
キ゜―――ピリゞニルニコチン酞。
―12 ―ゞヒドロ――ゞメチル―
―オキ゜―――ピリゞニルニコチ
ン酞。
―13 ―゚チル――ゞヒドロ――
―ヒドロキシ゚チル――オキ゜―
――ピリゞニルニコチン酞。
―14 ―゚チル――ゞヒドロ――メ
チル――オキ゜―――ピリゞニル
ニコチン酞。
―15 ―ゞ゚チル――ゞヒドロ―
―オキ゜―――ピリゞニルニコチ
ン酞。
―16 ―ゞヒドロ――メチル――
オキ゜―――ピリゞニルニコチン
酞。
―17 ―ゞヒドロ――メチル――
―メチル――ピリゞニル――オキ
゜ニコチン酞。
―18 ―゚チル―――゚チル――ピ
リゞニル――ゞヒドロ――オキ゜
ニコチン酞。
―19 ―ゞヒドロ――メチル――
―ゞメチル――ピリゞニル―
―オキ゜ニコチン酞。
―20 ―ゞヒドロ――む゜プロピル―
――メチル――ピリゞニル――
オキ゜ニコチン酞。
―21 ―ゞヒドロ―――ヘキシル―
―オキ゜―――ピリゞニルニコチ
ン酞。
 ―R1――䜎玚アルキル――
ゞヒドロ――オキ゜――PY―ニコチン酞
䜎玚アルキル ― ―ゞヒドロ――メチル――オ
キ゜―――ピリゞニルニコチン酞゚
チル、4gの―ゞヒドロ――メチル
――オキ゜―――ピリゞニルニコ
チン酞を1gのメタンスルホン酞1gず共に還
流゚タノヌル200c.c.䞭で18時間加熱した。過
剰の゚タノヌルは真空䞭で蒞発させお陀去
し、残枣をゞメチルホルムアミドから再結晶
化しおメタンスルホン酞塩ずしお―ゞ
ヒドロ――メチル――オキ゜――
―ピリゞニルニコチン酞゚チルを埗た。こ
の塩を枩氎に溶解させ、過剰の炭酞カリりム
氎溶液を䜿぀お塩基性ずした。分離する固䜓
分を集めお也燥し、む゜プロピルアルコヌル
から再結晶化しお也燥し、―ゞヒドロ
――メチル――オキ゜―――ピリ
ゞニルニコチン酞゚チルを埗た。
―ゞヒドロ――メチル――オキ
゜―――ピリゞニルニコチン酞゚チ
ル酞付加塩は、氎性メタノヌル玄100ml䞭の
―ゞヒドロ――メチル――オキ゜
―――ピリゞニルニコチン酞゚チル
5gの混合物に適圓な酞、たずえばメタンス
ルホン酞、濃硫酞たたは濃リン酞をPHが玄
〜になるたで添加し、郚分蒞発埌にこの混
合物を冷华し、析出した塩、たずえばそれぞ
れゞメタンスルホン酞塩、硫酞塩、リン酞塩
を集めるこずによ぀お奜郜合に補造された。
たた、氎に等モル量の―ゞヒドロ―
―メチル――オキ゜―――ピリゞニ
ルニコチン酞゚チルず適圓な酞、たずえば
乳酞たたは塩酞を撹拌しながら加えお、それ
ぞれモノ乳酞塩たたはモノ塩酞塩を氎溶液状
態で補造するこずによ぀おも、酞付加塩は氎
溶液状態で奜郜合に補造された。
―ゞヒドロ――メチル――オキ
゜―――ピリゞニルニコチン酞ず゚
タノヌルずの代わりに、等モル量の適圓な
―R1――ゞヒドロ――オキ゜―
―PY――䜎玚アルキルニコチン酞ず
䜎玚アルカノヌルずを甚いお参考䟋―の
方法に埓぀お、以䞋の各参考䟋―ないし
―19の―R1――ゞヒドロ――
オキ゜――PY――䜎玚アルキルニ
コチン酞䜎玚アルキル゚ステルが埗られた。
― ―ゞヒドロ――メチル――オ
キ゜―――ピリゞニルニコチン酞メ
チル。
― ―゚チル――ゞヒドロ――オ
キ゜―――ピリゞニルニコチン酞゚
チル。
― ―ゞヒドロ――メチル――オ
キ゜―――ピリゞニルニコチン酞
―プロピル。
― ―ゞヒドロ――オキ゜――
―プロピル―――ピリゞニルニコチ
ン酞゚チル。
― ―ゞヒドロ――オキ゜――む
゜プロピル―――ピリゞニルニコチ
ン酞む゜プロピル。
― ―ブチル――ゞヒドロ――
オキ゜―――ピリゞニルニコチン酞
゚チル。
― ―ゞヒドロ――む゜ブチル―
―オキ゜―――ピリゞニルニコチン
酞゚チル。
― ―ゞヒドロ――オキ゜――
―ピリゞニル―――ブチルニコチ
ン酞メチル。
―10 ―ゞヒドロ――オキ゜――
―ペンチル―――ピリゞニルニコチ
ン酞メチル。
―11 ―゚チル――ゞヒドロ――
―メチル――ピリゞニル――オキ
゜ニコチン酞―ブチル。
―12 ―゚チル――ゞヒドロ――オ
キ゜―――ピリゞニルニコチン酞゚
チル。
―13 ―ゞヒドロ――ゞメチル―
―オキ゜―――ピリゞニルニコチ
ン酞゚チル。
―14 ―゚チル――ゞヒドロ――
―ヒドロキシ゚チル――オキ゜―
――ピリゞニルニコチン酞゚チル。
―15 ―ゞ゚チル――ゞヒドロ―
―オキ゜―――ピリゞニルニコチ
ン酞゚チル。
―16 ―ゞヒドロ――メチル――オ
キ゜―――ピリゞニルニコチン酞
―ヘキシル。
―17 ―゚チル―――゚チル――ピ
リゞニル――ゞヒドロ――オキ゜
ニコチン酞メチル。
―18 ―ゞヒドロ――メチル――
―ゞメチル――ピリゞニル―
―オキ゜ニコチン酞゚チル。
―19 ―ゞヒドロ―――ヘキシル―
―オキ゜―――ピリゞニルニコチ
ン酞゚チル。
䞀般匏の化合物たたはその塩の匷心剀ずしお
の有甚性は、暙準的な薬理詊隓法におけるその有
効性、たずえば分離されたネコの心房および乳頭
筋の詊隓においお収瞮力の著しい増倧を生ずる
麻酔をかけた犬の詊隓で心搏数および血圧に少し
たたは最小限の倉化しか䌎なわず心臓収瞮力の著
しい増倧を生ずるこずにより実蚌される。これら
の詊隓法の詳现は米囜特蚱4072746に述べられお
いる。
䞊蚘の分離されたネコの心房およよび乳頭筋玙
隓法で詊隓した堎合、、10たたは30ÎŒgmlの
甚量で詊隓したずきの䞀般匏の化合物は、乳頭
筋力の著しい25以䞊の増倧ず右心房力の著
しい25以䞊の増倧を生じるが、右心房心搏
数の増倧は非垞に䜎いパヌセンテヌゞ右心房力
たたは乳頭筋力の玄1/3以䞋の割合の増倧しか
生じないこずが刀明した。さらに、䞀般匏の
―䜎玚アルキル化合物は、予想倖にも、この詊隓
法により察応する埓来技術の―デス䜎玚アル
キル化合物ず比范しお詊隓した堎合、匷心剀ず
しおの掻性がさらに著しく高いこずが芋出され
た。たた、これらの化合物の䞀郚、たずえば䞀般
匏でがカルバモむルたたはブロモであるもの
は匷心剀ずしお有効であるこずが芋出されたのに
察しお、察応する―デス䜎玚アルキル化合
物は、匷心特性を有しおおらず、䞭間䜓ずしおの
み瀺されおいる。
―䜎玚アルキル化合物の察応する埓来公知の
―非眮換化合物に比べお匷心掻性の著しい向䞊
は、䞊蚘の分離されたネコの心房および乳頭筋詊
隓法を甚いお埗た䞋蚘の詊隓デヌタの比范によ぀
お瀺される。―アミノ――メチル――
―ピリゞニル―1H―ピリゞノンの乳頭筋
力ず右心房力の増加率は10ÎŒgmlで詊隓したず
きに96ず74であるこずが芋出された。これに
比べお、―アミノ――――ピリゞニル
―1H―ピリゞノンアンリノンの盞圓す
る増加率は、100ÎŒgml、すなわち10倍の甚量で
詊隓したずきに109±11.3ず49.9±8.4であ぀
た。―アミノ――゚チル―――ピリゞ
ニル―1H―ピリゞノンに぀いおの乳頭筋
力ず右心房力の増加率は3ÎŒgmlで詊隓しお53
ず37であるこずが刀明し、これに比べお―ア
ミノ―――ピリゞニル―1H―ピリ
ゞノンの察応する増加率は、30ÎŒgml、すなわ
ち10倍の甚量で詊隓しお54.1±5.3ず33.6±4.4
であ぀た。―ゞヒドロ――メチル―
―オキ゜―――ピリゞニルニコチノニト
リルず―゚チル――ゞヒドロ――オキ
゜―――ピリゞニルニコチノニトリルの
぀いおの乳頭筋力ず右心房力の増加率は、3ÎŒg
mlで詊隓しお―メチル化合物が45ず51、
―゚チル化合物が107ず79であるが、埓来技
術の―デスアルキル化合物、すなわち―
ゞヒドロ――オキ゜―――ピリゞニル
ニコチノニトリルは30ÎŒgml、すなわち10倍の
甚量で詊隓したずきに盞圓する増加率が6515
であるこずが刀明した。―ゞヒドロ――
メチル――オキ゜―――ピリゞニルニ
コチノニトリルの10ÎŒgmlで詊隓したずきの乳
頭筋力ず右心房力の増加率は135ず102である
のに察しお、察応する―デスメチル埓来化合物
は10ÎŒgmlでは䞍掻性であるこずも刀明した。
―メチル――メチルアミノ―――ピリ
ゞニル―1H―ピリゞノンの乳頭筋力ず右
心房力の増加率は30ÎŒgmlで詊隓しお68ず41
であるが、埓来の―メチルアミノ――
―ピリゞニル―1H―ピリゞノンは
100ÎŒgml、すなわち倍以䞊の甚量で詊隓しお
も64ず39の察応する増加率にすぎないこずが
刀明した。
察応する埓来技術の―デス䜎玚アルキル
化合物が匷心剀ではなく、䞭間䜓ずしおのみ瀺さ
れるにもかかわらず、匷心剀ずしお有効ながカ
ルバモむルたたはハロゲンである䞀般匏の化合
物の代衚䟋は、―ゞヒドロ―メチル―
―オキ゜―――ピリゞニルニコチンアミ
ドこれは詊隓管内ネコ心房および乳頭筋詊隓で
詊隓した堎合に、乳頭筋力ず右心房力の増加率が
30ÎŒgmlでそれぞれ36ず22100ÎŒgmlで
87ず37であるこずが刀明―゚チル―
―ゞヒドロ――オキ゜―――ピリゞニ
ルニコチンアミドこれは同じ方法により詊隓
した堎合に、100ÎŒgmlでそれぞれ29ず
300ÎŒgmlで89ず29の乳頭筋力ず右心房力の
増加率を瀺すこずが刀明および―ブロモ―
―メチル―――ピリゞニル―1H
―ピリゞノンこれは同じ詊隓管内ネコ心房およ
び乳頭筋詊隓で詊隓した堎合に、1.0ÎŒgmlでそ
れぞれ87ず9910ÎŒgmlで107ず58の乳
頭筋力ず右心房力の増加率を瀺すこずが刀明で
ある。
が氎玠である䞀般匏の―䜎玚アルキル化
合物に盞圓する埓来の―非眮換化合物に比べお
著しく高い匷心掻性は、䞊蚘の分離されたネコの
心房および乳頭筋詊隓法を甚いお埗られた䞋蚘詊
隓デヌタの比范により瀺される。―メチル―
――ピリゞニル―1H―ピリゞノンの
乳頭筋力ず右心房力の増加率は10ÎŒgmlで詊隓
しお115ず48であるこずが芋出された。埓来
技術の――ピリゞニル―1H―ピリ
ゞノンの察応する増加率は100ÎŒgmlすなわち
10倍の甚量で詊隓したずきに48ず51であ぀
た。―゚チル―――ピリゞニル―
1H―ピリゞノンの乳頭筋力ず右心房力の増加
率は30ÎŒgmlで詊隓しお106ず50であるのに
察しお、――ピリゞニル―1H―ピ
リゞノンの盞圓する増加率は100ÎŒgmlすなわ
ち倍以䞊の甚量で詊隓しお48ず51であるこ
ずが芋出された。
匷心剀ずしお有効ながカルボキシである䞀般
匏の化合物であ぀お、察応する埓来の―デス
䜎玚アルキル化合物が匷心剀ではなく、䞭間
䜓ずしおのみ瀺されるものの代衚䟋ずしお、
―ゞヒドロ――メチル――オキ゜――
―ピリゞニルニコチン酞があり、これは同
様の詊隓管内モルモツト心房および乳頭筋詊隓で
詊隓した堎合に、30ÎŒgmlでそれぞれ36ず27
100ÎŒgmlで44ず69の乳頭筋力ず右心房
力の増加率を瀺すこずが芋出された。
䞊述した麻酔凊眮犬詊隓法により詊隓した堎
合、䞀般匏の化合物は0.010.030.100.30
1.0およびたたは3.0mgKgの単䞀のボヌラス
bolus泚射しお静脈内投䞎したずき、心搏数お
よび血圧にはほんの少したたは最小限の倉化25
未満しか生じないで、心臓収瞮力たたは心臓
収瞮性の顕著な25以䞊の増倧を生じた。さ
らに、䞀般匏の―䜎玚アルキル化合物は、こ
の詊隓法で察応する埓来の―デス䜎玚アルキ
ル化合物ず比范しお詊隓した堎合に、䞋蚘の䟋
で実蚌されるように匷心剀ずしお著しく掻性が高
いこずが刀明した。この麻酔凊理による犬の詊隓
法にしたが぀お詊隓した堎合に、―アミノ―
―メチル―――ピリゞニル―1H―
ピリゞノンの心臓収瞮力たたは心臓収瞮性の増加
率は、1.0mgKg静脈内投䞎で136であるのに察
しお、察応する―デスメチル化合物アンリノ
ンは10倍の甚量、すなわち10mgKgの静脈内投
䞎で詊隓しおも125.67±10.59であるこずが刀
明した。同様に、―アミノ――゚チル――
―ピリゞニル―1H―ピリゞノンの心
臓収瞮力の増加率は同じ方法により0.03mgKgお
よび0.10mgKgiΜで詊隓しおそれぞれ33ず72
であるのに察しお、埓来技術のアンリノンはそれ
ぞれ10倍の甚量、すなわち0.3mgKgおよび1.0
mgKgiΜで詊隓しおもそれぞれ24.67±3.15ず
70.63±7.85であるこずが刀明した。たた
―ゞヒドロ――メチル――オキ゜――
―ピリゞニルニコチノニトリルの心臓収瞮
性の増加率は、同じ方法で詊隓した堎合に0.03
mgKgおよび0.10mgKgでそれぞれ49.5および
87.5であるのに察しお、察応する埓来の―デ
スメチル化合物はそれぞれ100倍の甚量、すなわ
ちmgKgおよび10mgKgの量で詊隓したずきに
それぞれ44ず78であり、たた埓来技術のアン
リノンはそれぞれ10倍の甚量、すなわち0.3mg
Kgおよび1.0mgKgで詊隓したずきにそれぞれ
24.67±3.15および70.63±7.85であるこずが
刀明した。同様に、―゚チル――ゞヒド
ロ――オキ゜―――ピリゞニルニコチ
ノニトリルの収瞮力の増加率は、この方法で0.03
mgKgおよび0.10mgKgの甚量で詊隓したずきに
それぞれ68.5ず135であるのに察しお、察応
する埓来の―デスメチル化合物はそれぞれ100
倍の甚量、すなわち、mgKgおよび10mgKgで
詊隓したずきにそれぞれ44ず78であるこずが
芋出された。
急性毒性詊隓 本発明の化合物を䞭間䜓ずしお合成された最終
化合物である―ゞヒドロ――メチル―
―オキ゜―――ピリゞニルニコチノニト
リル参考䟋―の化合物 の毒性デヌタは䞋蚘の通りである。
雄ラツト経口のLD5090.9mgKg 雌ラツト経口のLD50153mgKg 雄ラツト静泚のLD5072.9mgKg 雌ラツト静泚のLD5076.3mgKg 本発明はその範囲内に、医薬に蚱容される担䜓
ず、有効成分ずしお匷心性を有する䞀般匏の
―R1――――䜎玚アルキル――PY
―1H―ピリゞノンたたはその医薬ずしお蚱
容される酞付加塩もしくはカチオン塩を含有す
る、心臓収瞮性を増倧させるための匷心剀組成物
を包含する。本発明はたた、心臓収瞮性を増倧さ
せる治療を必芁ずする患者に、有効量の䞀般匏
の―R1――――䜎玚アルキル―
―PY―1H―ピリゞノンたたはその医薬ず
しお蚱容される酞付加塩もしくはカチオン塩を投
䞎するこずからなる、このような患者における心
臓収瞮性を増倧させる方法も、その範囲内に包含
する。臚床の実斜では、䞀般匏の化合物たたは
その塩は、䞀般に倚様な投䞎状態で経口たたは非
経口経路から投䞎される 経口投䞎甚の固䜓組成物ずしおは、圧瞮錠剀、
䞞薬、散剀および顆粒がある。このような固䜓組
成物では、少なくずも皮類の有効化合物が、で
んぷん、炭酞カルシりム、シペ糖たたは乳頭のよ
うな少なくずも皮の䞍掻性垌釈剀ず混和されお
いる。これらの組成物は、䞍掻性垌釈剀以倖の別
の物質、たずえば最滑剀䟋、ステアリン酞マグ
ネシりムタルクなどもさらに含有しうる。
経口投䞎甚の液䜓組成物ずしおは、氎および流
動パラフむンのような圓該分野で慣甚されおいる
䞍掻性垌釈剀を含有する医薬ずしお蚱容される乳
化液、溶液、懞濁液、シロツプおよび゚リキサヌ
がある。䞍掻性垌釈剀のほかに、このような組成
物は湿最剀および懞濁剀のような補助薬、ならび
に甘味料、銙味料、銙料、防腐剀なども含有しう
る。本発明によるず、経口投䞎甚の組成物には、
れラチンのような吞収性材料のカプセルに、垌釈
剀たたは賊圢剀を添加し、たた添加しない有効成
分を収容したカプセル剀を包含される。
非経口投䞎甚の本発明による補剀には、滅菌し
た氎溶液、氎性―有機溶液、有機溶液、懞濁液お
よび乳化液が包含される。有機溶媒たたは懞濁媒
の䟋はプロピレングリコヌル、ポリ゚チレングリ
コヌル、オリヌブ油のような怍物油、ならびにオ
レむン酞゚チルのような泚射可胜な有機゚ステル
である。このような組成物はさらに、安定剀、防
腐剀、湿最剀、乳化剀および分散剀のような補助
薬も含有しうる。
これら組成物の滅菌は、たずえば现菌保持フむ
ルタヌによる過、組成物ぞの殺菌剀の混入、照
射たたは加熱により実斜できる。これらはたた䜿
甚の盎前に滅菌した氎その他の滅菌泚射媒質䞭に
溶解させるこずのできる滅菌固䜓組成物の圢態に
も補造できる。
心臓収瞮性を増倧させるための該組成物および
方法における有効成分の割合は、適圓な投䞎量が
埗られるように倉動させるこずができる。具䜓的
な患者ぞの投䞎経路、治療継続期間、患者の䜓重
ず状態、有効成分の効力、患者のそれに察応する
応答を刀断基準ずしお䜿甚しお医垫の刀断に応じ
お倉動しうる。したが぀お有効成分の有効投䞎量
は、あらゆる刀断基準を考慮し、患者のための最
良の刀断を甚いお医垫によりはじめお決定されう
る。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞀般匏 匏䞭、は䜎玚アルキル、R3ずR4はそれぞれ
    䜎玚アルキル、PYは―、―もしくは―ピ
    リゞニル、たたはもしくは個の䜎玚アルキル
    眮換基を有する―、―もしくは―ピリゞニ
    ルをそれぞれ意味する。で瀺される化合物。  PYが―ピリゞニルであり、がメチルた
    たぱチルである特蚱請求の範囲第項蚘茉の化
    合物。  R3ずR4がそれぞれメチルである特蚱請求の
    範囲第項たたは第項蚘茉の化合物。
JP60029196A 1979-11-26 1985-02-16 −ピリゞニル−−ピリゞノン補造のための䞭間䜓およびその補法 Granted JPS60214776A (ja)

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