JPS6039069B2 - アミン誘導体 - Google Patents

アミン誘導体

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JPS6039069B2
JPS6039069B2 JP51052040A JP5204076A JPS6039069B2 JP S6039069 B2 JPS6039069 B2 JP S6039069B2 JP 51052040 A JP51052040 A JP 51052040A JP 5204076 A JP5204076 A JP 5204076A JP S6039069 B2 JPS6039069 B2 JP S6039069B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は有用な中枢神経系活性を有する新しい粗の２−
フェニルビシクロオクタンおよびオクテンの誘導体に関
する。
本発明は、上記新化合物を製造できる方法、本発明の活
性化合物製造に有用な新中間物、上記活性化合物からな
る製薬組成物、およびそれによる中枢神経系の障害の治
療法も提供するものである。
本出願人の西独公開明細書第２，３５４，９３１号に、
２ーフェニルビシクロオクタン核を有し、中枢神経系に
活性を有するトランス誘導体の縄が記載され特許請求さ
れている。
米国特許明細書第３，３０８，１６び号、第３，３６２
，８７８号も中枢神経系活性を有するビシク。オクタン
類を記載している。本発明によれば構造式（１）のアミ
ン Ｒ−（Ｃ止）ｂ−ＮＲＩＲ２ （１）またはそ
の酸付加塩が提供される。
ここでｎは１の整数であり、ＲＩはＣ，〜４ァルキル基
であり、Ｒ２は水素またはＣ，〜４アルキルであり、Ｒ
は次の構造式の２−フェニルビシクロ基であり、ただし
Ｒ３およびＲ４は各々シス関係にある水素原子を表わし
、または一諸になって単結合を表わし、Ａｒは次の構造
式（ただしＲ５およびＲ６はそれぞれ素、Ｃ，‐４アル
キル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびニト。
から選ばれる同一のまたは異なる置換基を表わす）を有
する。Ｒ３およびＲ４がシスー水素原子を表わすときは
、Ａｒおよび−（Ｃ＆）州ＲＩＲ２基もシス関係にある
。式（１）のこのようなｃｊｓ−２−フェニルビシクロ
オクタン類は、構造式（ｍ）によって表わすことができ
る。当業者は、式（ｍ）の化合物は２つの鏡像体形で存
在できることが分かり、また本発明は（十）または（一
）の両形、およびそのラセミ混合物に拡張されることが
理解されよう。
Ｒ３とＲ４が一諸になって単結合を表わす場合には、式
（１）の２−フェニルビシクロ−２−オクテンは次の構
造式（Ｗ）によって表わすことができる。
式（１）の好ましい化合物は、次の特徴の１つまたはそ
れ以上を有する化合物である。
【ａｌｎが１である。
‘ｂ’ＲＩがＣ，〜３アルキルで、Ｒ２が水素、メチル
またはエチルである。
｛ｃ｝ ＲＩおよびＲ２が同一かまたは異なるＣ，し３
アルキル基である。
仙 ＲＩおよびＲ２がメチルである。
‘ｅ’Ｒ３およびＲ４がシスー水素原子である。
（ｆ｝ ＡＪは２，６一、２，５一、２，４−、２，３
−、３，５一、または３，４−位がハロゲンで置換され
たフェニルである。（ｇ）Ａｒはハロゲンが１つまたは
２つ置換したフエニルである。
比）Ａｒはｐ−クロロフエニルまたはｐ−ブロモフェニ
ル基である。
（ｉ）Ａｒは３，４ージクロロフエニルである。
または（ｉ）Ｒ３およびＲ４がシス−水素原子であり、
式（１）の化合物が（十）−鏡像体である。最も有利に
は、式（１）の化合物は、｛ａ｝と｛ｂ）と‘ｅ｝と（
ｇ）の特徴、【ａ’と｛ｂ｝と｛ｆ）の特徴、｛ａ｝と
‘ｄ｝と（ｇ）と（ｉ）の特徴、｛ａ’と‘ｄ｝と（ｈ
）の特徴、または｛ａ｝と‘ｄ｝と（ｉ）と（ｉ）の特
徴をもつ。
疑問を避けるために、ここで使用される用語「Ｃ，〜４
アルキル」は１〜４個の炭素原子を有する直鎖または枝
分れ鎖アルキル基を含むことが意図されている。そこで
ＲＩおよび（または）Ｒ２はメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソフ。ロピル、ｎ−ブチル、イソプチル、ｓｅ
ｃーブチル、またはにｒｔ−ブチル基であることができ
る。同機に、「ハロゲン」の用語は、フッ素、塩素、臭
素、またはヨウ素を指す。本発明の現在好ましい化合物
は次のものである。
ｃｌｓ−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−２一（ｐ
−クロロフエニル）−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン
、ｃＩＳ−３一Ｎーメチルアミノメチル−２−（ｐ−ク
ロロフエニル）−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、ｃ
ｌｓ一３−Ｎ，Ｎ一ジメチルアミノメチル−２−（３，
４−ジクロロフエニル）ービシクロ〔２．２．２〕オク
タン、ＣＩＳ−３一Ｎ−メチルアミノメチルー２−（３
，４−ジクロロフエニル）ービシクロ〔２．２．２〕オ
クタン、 ｃｌｓ一３一Ｎ，Ｎージメチルアミノメチルー２一（ｐ
−フロモフヱニル）ービシクロ〔２．２．２〕オクタン
、ＣＩＳ−３−Ｎーメチルアミノメチル−２一（ｐーフ
ロモフエニル）ービシクロ〔２．２．２〕オクタン、お
よびこれらの（十）−鏡像体、 ３一Ｎ−メチルアミノメチルー２−（３，４−ジクロロ
フエニルービシク。
〔２．２．２〕一２ーオクテン、３一Ｎ．Ｎージメチル
アミノメチルー２−（３，４−ジクロロフヱニル）ービ
シクロ〔２．２．２〕一２−オクテン。
式（１）の化合物は、置換アルキルァミンのふつうの合
成法で合成できる。
本発明の一面によれば、次の方法からなる式（１）の化
合物またはその酸付加塩の製造法が提供される。
風 構造式（Ｖ）の化合物 Ｒ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ （Ｖ）（ただし
ｍは０、１または２であり、Ｚは一ＣＯＮＲＩＲ２、一
ＣＨ＝ＮＲＩまたは−Ｃ（ＯＲＩ）＝ＮＲＩである）‘
Ｂ’構造式（肌）の化合物 Ｒ−（Ｃ母）ｎＮＨＲ２ （剛）をアルキル
化し、または ‘Ｃ〕次式 ＨＮＲＩＲ２ のアミンと構造式（肌）の化合物 Ｒ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ （脚）（ただし
Ｑは脱離基である）とを縮合させ、Ｒ３およびＲ４がシ
ス−水素原子を表わすときは、、ついで必要により、皿
反応凶，（Ｂ｝、またはに｝で生成した式（１）の生
成物をその（十）または（一）鏡像体に分割する。
本発明による好ましい製造法は構造式（Ｋ）の中間物Ｒ
一（ＣＨ２）ｍ−Ｚ′ （瓜）（ただし
ｍは上記で定義した通り、すなわちｎ−１であり、Ｚ′
はＺまたは−ＣＨ○、一ＣＨ○、一ＣＮ、ＣＯＣ１、Ｃ
ＯＮ日２、一ＣＨ２ＮＣ○、または一ＣＯＯＲ９を表わ
し、Ｒ９はＣｒ４アルキルである）の使用を含み、便利
な場合は上記中間物を形成する反応媒体中で反応させる
ことができる。
Ｒはビシクロオクタン核である場合には、ニトリル中間
物の使用がはるかに好ましい。
ｃｌｓ−ニトリルは熱的に安定であり、またニトリル基
はこの組の中間物を製造するディールスーアルダー反応
において良好な活性化基であるからである。Ｒはビシク
ロオクタン核である場合は、アルデヒド中間物の使用が
好ましい。式（Ｋ）の化合物を還元によって容易に式（
１）の化合物またはその第一アミノ類似体に変えること
ができるが、Ｒ３とＲ４が単結合を表わす場合はオレフ
ィン残基の還元を避けるよう注意が必要である。
式（Ｋ）のニトリルおよびアミドの場合には、水素化ア
ルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムのよ
うな錯水素化合物還元剤を使って還元を行なうのが好ま
しく、一方式（Ｋ）のィソシアナートの場合には塩酸の
ような濃紘酸による処理が望む反応を生じる。式（Ｋ）
のアルデヒドおよびェステルを、たとえば錯水素化物還
元剤を使って相当するアルコールに還元し、このアルコ
ールを相当するアルキルまたはアリールスルホン酸ェス
テルに変え（メチルスルホニルクロリドまたはｐートル
エンスルホニルクロリドのようなアルキルまたはアリー
ルスルホニルクロリドと反応させることによって）、こ
のスルホン酸ェステルと式虫ＮＲＩＲ２のアミンとの反
応によって、式（１）の望む化合物に還元的にアミノ化
できる。アンモニアまたは式虫ＮＲＩＲ２のアミンの存
在で接触水素化によって、式（Ｋ）のアルデヒドの還元
アミノ化を実施もできる。一方、Ｚ′が−ＣＨＯである
式（Ｋ）の化合物を直接アミンと縮合させて相当するシ
ツフ塩基を得、これを錯水素化物、好ましくは水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元して、Ｒ２が水素である式（１）
の化合物を得ることができる。
Ｚ′が−ＣＮ、一ＣＯＮ日２、または一Ｃ比ＮＣＯであ
る場合、または上言己還元アミノ化をアンモニアの存在
で実施する場合、生成物は式Ｒ−（ＣＨ２）州日２の第
一ァミンであり、ついでこれをァルキル化してＲＩおよ
び（または）Ｒ２がＣ，〜４アルキルである式（１）の
化合物を得ることができる。
常法で、たとえば還元アルキル化により、ハロゲン化ア
ルキルまたは硫酸アルキルとの反応により、クロロギ酸
アルキルと反応させ、ついで生成ウレタンの還元により
、またはメチル化を行なおうとするときはギ酸／ホルム
アルデヒドとの反応により、上記アルキル化を実施でき
る。同様に、式（１）のモノアルキル化生成物、すなわ
ちＲ２が水素である式（１）の化合物をアルキル化して
、Ｒ２がＣ，〜４アルキルである式（１）のジアルキル
化生成物を形成できる。Ｚ′が−ＣＮである場合には、
相当するオキソニウム塩で処理し、ついで相当するアル
コールを付加させ、水素化ホウ素ナトリウムで還元する
ことによって、ＲＩが水素でＲ２がＣ，〜４アルキルで
ある式（１）の化合物を得ることができる。
（Ｊ．びｇ．Ｃｈｅｍ．３年等、６２刀自（１９６ｇ王
）参照〕。この反応は摸式的に次にように示される。Ｒ
−（Ｃ比）ｍＣＮ ジＣ，〜４アルコキシカルボニウムフル オロボラート Ｒがビシクロオクタン核で、ｍが０で、Ｚ′が−ＣＮで
、Ａｒがｐ−クロロフェニルである化合物を除いて、式
（Ｋ）の上記中間物は新規であり、したがって本発明の
一部を構成する。
これらは式（Ｘ）のニトリルから次の反応順序により得
ることができる。ただしＲ、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ９は上記で
定義した通りである。Ｒ３およびＲ４がシスー水素原子
である場合は、適当なｃｉＳ−シンナモニトリルと１，
３−シクロヘキサジェンとのディールスーアルダー反応
によって式（Ｘ）のｃｌｓ−６ーフェニルビシクロ〔２
．２．２〕−２−オクチン−５ーカルボニトリルを製造
できる。
Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｊ．５４巻、１１１０頁（１９６
５年）に言己萩の経路によって、または相当するペンザ
ルシアノ酢酸の脱炭酸によって、上記ｃｊｓ−シンナモ
ニトリルを製造できる。Ｒ３およびＲ４が単結合を表わ
す場合は、構造式式（幻）の相当するアルデヒドからヒ
ドロキシルアミンとの反応、ついで生成オキシムを適当
な脱水剤たとえばＰ２０５または塩化シアヌリルで脱水
することによって、式（Ｘ）のニトリルを製造できる。
一方好ましくは、式（幻）のアルデヒドを選択的水素化
し、ついで部分還元したアルデヒドをジョーンズ試薬（
Ｎａ２Ｃｒ２０７／日２Ｓ０４）で処理することにより
、式Ｒ ＣＯＯ日の酸に直接変える。
適当なフェニルプロパルギルアルデヒドと１，３−シク
ロヘキサジエンとのディールスーアルダ−反応によって
、式式（Ｍ）のァルデヒドを製造できる。上記反応Ａは
たとえは木炭担持パラジウムのような適当な触媒の存在
で水素を使い式（Ｘ）の化合物の還元で、、ｍが０であ
る式（Ｋ）のニトリルの生成を含む。
明らかに、Ｒ３およびＲ４が単結合を表わすときは、選
択的水素化を使う必要があり、１モルの水素の吸収後反
応を止める。反応Ｂは当該技術で熟知のように加水分解
により行なわれ、生成カルボン酸を常法でたとえば塩化
チオニルとの反応で相当する酸塩化物に（反応Ｄ）に変
えることができる。この酸塩化物をアルントーアィステ
ルト合成（反応Ｆ）によって暦ｆ製酢酸に変えることが
でき、また反応○とＦをくり返すことによって相当する
置換プロピオン酸および置換ラク酸を得ることができる
。上記置換プロピオン酸は、アルデヒドＲ−ＣＨＯから
反応１，Ｊによっても製造でき、反応１は３一置換アク
リル酸合成のよく知られたクノーベナーゲル反応であり
、反応Ｊはたとえばパラジウム触媒で水素を使い上記ア
クリル酸を還元し望む当該プロピオン酸の合成を含む。
反応Ｃによって、上記のカルボン酸、暦モ製酢酸または
置換フ。
ｏピオン酸をｍが０、１、または２である式（Ｋ）の相
当するニトリルに変えることができる。当該酸をアルミ
ナの存在で高温でアンモニアで処理することによって、
反応Ｃを実施できる。反応Ｄで生成する酸塩化物を、式
虫ＮＲＩＲ２の適当なアミンと反応させることにより式
（Ｋ）の所望のアミ日こ容易に変えられる（反応Ｅ）。
更に上記で生成する置換アセチルクロリドおよび置換プ
ロピオニルクロリドの還元（反応Ｇ）によって、ｍが１
または２である式（Ｋ）の要求するアルデヒドを得るこ
とができる。よく知られたローゼンムント反応はこの還
元を遂行する１手段を与える。上記の置換した酢酸、プ
ロピオン酸、ラク酸をｍが０、１、または２である式（
Ｋ）の所望のィソシアナートに変えることもできる（反
応Ｈ）。
相当する酸塩化物をアジ化ナトリウムで処理することに
よりまたは相当する酸ヒドラジドをつくりこれを亜硝酸
で処理することにより相当する酸アジドをつくり、つい
で酸アジドをベンゼンまたはクロロホルム溶液中で加熱
することによって、上記の転換を遂行できる。反応Ｋは
たとえはアルコールＲ９−ＯＨとの反応による相当する
酸の通常のェステル化を含む。
次の反応によってもｍが０である式（Ｋ）のヱステルを
製造できる。ただし反応Ａは、上記の通りであり、適当
なＣＩＳ−シンナモニトリルと１，３ーシクロヘキサジ
ェンとのディールスーアルダー反応、ついで加水分解、
ェステル化によって、Ｒがビシクロオクタン核である式
（Ｋ）の化合物を得ることができる。
ついで生成ェステルを加水分解して相当する酸を得る（
反応Ｌ）。反応Ｍはよく知られたローゼンムント還元に
より遂行できる。
上述のように、反応Ａはたとえば接触水素化による還元
を含む。
そこで〜がニトロ基を置換しているときは、ニトロ基は
部分的にまたは完全に相当するアミノ置換生成物に還元
され得る。したがって、ニトロ置換最終生成物を望むと
きは、反応Ａを実施した後ニトロ化によって（瓜）の適
当な中間物を得るのが好ましく、つぎのニトロ化中間物
の式（１）の望む化合物への転換はニトロ置換基を還元
しない条件下で実施される。式（１）のァミンの別の合
成法は、式（細）の化合物Ｒ一（ＣＨ２）ｎ‐Ｑ
（肌）ただしＱはハロゲン原子、たとえばヨ
ウ素原子のような反応性原子またはスルホナートたとえ
ばメシルまたはトシル基のような反応性基である脱離基
である）と式ＨＮＲＩＲ２（ただしＲ、Ｒ１、Ｒ２は上
言己で定義した通りである）のアミンの縮合を含む。
上記型の反応は当該技術で熟知のものであり、当業者は
反応を行なうに必要な反応条件の性質および適当なＱ基
の正体を直ちに知ることができる。
しかし、ついでに、反応はＨＱの脱離により進むから、
塩基のようなプロトン受容体の存在が望ましいと言える
。望むときは、二塩化メチレン、またはジメチルスルホ
キシドのような適当な溶剤の存在で反応を実施できる。
式（肌）の化合物は式（ＸＷ）の Ｒ（Ｃ弦）ｎＯＨ ・（ＸＷ）相当す
るアルコールから誘導できる。
たとえば、Ｑが塩素である式（肌）の化合物を得るには
上記アルコールと五塩化リンまたはオキシ塩化リンと反
応させ、Ｑがトシルまたはメシルである化合物を得るに
は上記アルコールをｐ−トルエンスルホニルクロリドま
たはメチルスルホニルクロリドと反応させることができ
る。
式Ｒ（ＣＨ２）ｎＣＨＯのアルデヒドからアルカリ金属
ホウ水素化物たとえば水素化ホウ素ナトリウムまたは水
素化アルミニウムリチウムを使い還元によって、式（Ｘ
Ｗ）のアルコールを譲導できる。
式（肌）および（ＸＷ）の中間物は新化合物であり、そ
こで本発明の別の一面を提供する。
Ａｒがアミノ基により置換されている式（１）の生成化
合物を常法で式（１）の他の化合物に変えることができ
ることも当業者には明らかである。そこで、上記ァミノ
置換化合物をァシル化して、〜がＣ２〜５ァシルァミノ
基で置換された式（１）の望む生成物を得ることができ
、またはモノ−またはジ−アルキル化してふがモノ−ま
たはアルキルアミ／基で置換された所望の化合物を得る
ことができる。更に、上記ァミノ置換生成物をジアゾ化
し、生成ジアゾニウム塩を種々の他の生成物に変えるこ
とができる。
たとえばアルコール中で分解し、相当するＣ，〜４アル
コキシ置換化合物を、またはハロゲン化銅（１）と反応
させ式（１）の相当するハロ置換化合物を得ることがで
きる。上記方法でつくった式（１）の化合物を、自体で
または酸付加塩形で単離できる。
この酸付加塩は適当な酸との製薬上許容される無毒性付
加塩が好ましく、適当な酸はたとえば塩酸、臭化水素酸
、硝酸、硫酸、またはリン酸のような無機酸、または有
機カルボン酸たとえばグリコール酸、マレイン酸、ヒド
ロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリ
チル酸、ｏ−アセトキシ安息香酸、ニコチン酸、または
ィソニコチン酸、または有機スルホン酸たとえばメタン
スルホン酸、ェタンスルホン酸、２−ヒドロキシェタン
スルホン酸、トルェン−ｐースルホン酸、またはナフタ
レン−２−スルホン酸のような有機酸である。
製薬的に許容される酸付加塩のほかに、他の塩たとえば
ピクリン酸またはシュウ酸との付加塩も酸付加塩の範囲
に含まれる。これらは当該化合物の精製、または他のた
とえば製薬上許容される酸付加塩製造の中間物として役
立つことができ、または当該塩基の同定、キャラクタリ
ゼーション、または精製に有用である。既知の方法によ
って、塩基たとえばアルカリ金属またはアルカリ士類金
属の水酸化物のような金属の水酸化物またはアルコキシ
ド、たとえば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、または水酸カルシウムで、アルカリ金属ま
たはアルカリ士類金属の炭酸塩または炭酸水素塩のよう
な金属炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウム、カリウム、ま
たはカルシウムまたは炭酸水素ナトリウム、カリウム、
またはカルシウムで、アンモニアで、またはヒドロキシ
ルィオン交換剤で、または他の適当な試薬で、生成酸付
加塩を遊離化合物に変えることができる。
生成酸付加塩を既知の方法で酸付加塩に変えることもで
きる。
たとえば、生成無機塩が不落であってそこで反応媒体か
ら除去される適当な希釈剤中で、無機酸との塩を１つの
酸の金属塩たとえばナトリウム、バリウム、または銀塩
で処理できる。陰イオン交換剤で処理して酸化加塩を別
の酸付加塩に変えることもできる。前述のように、Ｒ３
およびＲ４がシス−水素原子を表わすときは、式（１）
の化合物は２つの鏡像体形で存在できる。
ラセミ化合物は当然抗抑制活性を有するが、ある場合に
はラセミ化合物を右旋性（十）および左旋性（一）形に
分割することが望ましい。光学活性塩基の分割にふつう
使われる方法、たとえば既知の立体化学を有する光学活
性酸との反応についで生成塩の分別結晶によって、分割
を行なえる。挙げることのできる適当な光学活性酸は（
十）または（一）の酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ま
たはショウノウスルホン酸でであり、後者の酸の使用が
好ましい。式（１）の化合物の（十）−鏡像体は特に特
異なＣＮＳ活性をもつ。式（１）の化合物およびその製
薬的に許容される酸付加塩は抗抑制活性を有し、そこで
蟻乳動物の種々の抑うつ状態の治療に有用である。
その有用性は熟知の試験法、たとえばマウスにおけるレ
セルピン低温症の措抗作用およびマウス自賛シナプトゾ
ームにおけるノルアドレナリン（ＮＡ）および５‐ヒド
ｏキシトリプタン（胡Ｔ）の再吸収の抑制により示され
た。本発明の上記化合物は低毒性である。前述のように
、本発明の活性化合物は酸付加塩を形成し、この塩が製
薬上許容されるときは上記の治療に同様に有用である。
本発明の活性化合物およびその製薬上許容される酸付加
塩は広い投薬量範囲にわたり有効であり、投与される実
際の投薬量は使う特定の化合物、治療される条件、治療
される０甫乳動物の種類と大きさなどの因子に依存する
。しかし、必要な１日当りの投薬量はふつう０．１〜２
０の９／ｋ９の範囲内であり、たとえば成人の治療では
０．１〜５の９／ｋ９１回投薬量を使用でき、一方マウ
スやラットのような試験動物の治療では１〜５０の９／
ｋｇの１回投薬量を使用できる。本発明の活性化合物お
よびその塩はふつう経口的にまたは注射により投与され
、この目的には上記化合物およびその塩を製薬組成物の
形でふつう利用する。上記組成物は製薬技術で熟知の方
法でつくられ、ふつうは製薬的に許容される担体と縫合
せた本発明の少なくとも１つの活性化合物またはその塩
からなっている。本発明の組成物の調製においては、ふ
つう活性成分を担体と混合、または担体でうすめ、また
は担体内に閉じこめる、これらはカプセル、サシェ（ｓ
ａｃｈｅｔ）、紙または他の容器形であることができる
。担体が希釈剤として働ら〈ときは、これは活性成分の
ピークル、賦形剤、または媒体として働ら〈固体、半固
体、または液体であることができる。適当な担体の幾つ
かの例はラクトース、デキストロース、スクロ−ス・ソ
ルビトール、デン粉、ガムアカシア、リン酸カルシウム
、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、シロップ、
メチルセルロース、ヒドロキ、シ安息香酸メチルおよび
プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、または
鉱油である。当該技術で熟知のように、患者に投与後活
性成分が迅速に、持続して、または遅延して遊離するよ
うに本発明の組成物を処方できる。投与経路に関係して
、上記組成物を経口用に錠剤、カプセル、または懸濁物
として、非経口用に注射液として処方できる。
好ましくは本組成物を投薬単位形で処方し、各々が蒲性
成物を１〜５００の２、更にふつうには５〜２５０柳を
含むようにする。したがって、本発明は一面において、
製薬的に許容される担体と組合せた式（１）の化合物ま
たはその製薬上許容される酸付加塩からなる製薬組成物
が提供される。
本発明の別の面では、式（１）の化合物またはその製薬
的に許容される酸付加塩と製薬的に許容される担体とを
混合することからなる上記製薬組成物の製造法が提供さ
れる。
本発明のなお別の面においては、式（１）の化合物また
はその製薬的に許容される塩の化学療法的に有効量を確
患０南乳動物に投与することからなる痛乳動物、特に人
間の抑うつ状態の治療法が提供される。
（１）式の化合物のはじめの議論でのべた好ましい特徴
は本発明のすべての他の面にも準用される。
実施例 １ ｃｌｓ一３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−２一（ｏ
−クロロフエニル）ービシクロ〔２．２．２〕オクタン
塩酸塩（ａ）ｃｉｓ−ｏークロロシンナモニトリルｏ−
クロロベンザルシアノ酢酸（４０夕、０．１９３モル）
を銅粉（３夕）および酸化鋼（１）（１夕）と密接に混
合し、減圧下２４０ｏｏで加熱すると二酸化炭素が激し
く発生した。
留出物は淡黄色油で、ＮＭＲ検定によりシスーニトリル
７１％を含むことがわかった。この混合物を分留し、純
粋なシスー異性体、沸点９０〜９か０／１．２側日夕を
含む初期留分を集めた。｛ｂ１ｃｉｓ一５−（ｏークロ
ロフヱニル）一６ーシアノビシクロ〔２．２．２〕−２
−オクテンＣＩＳ−ｏークロロシンナモニトリル（１３
夕、８０ミリモル）と１，３ーシクロヘキサジエン（１
１．４３の‘、１２０ミリモル）と痕跡のヒドロキノン
および１，２ージクロ。ベンゼンと共に封管に加え、１
５０〜１６０午０で２週間加熱した。生成油を冷４０〜
６０ｑ○石油エーテルで数回洗い、高沸点溶剤をはじめ
に除いた後、熱６０〜８０℃石油エーテルで反覆洗浄し
た。この後者の洗液を集め、粘鋼油まで濃縮した（粗製
品１５夕、７７％）。この油少量を結晶化し白色結晶性
固体（融点１０５〜１０６℃）を得た。残りを次の反応
に使った。｛ｃｌｃｉｓ−２−（ｏ−クロロフエニル）
−３ーシアノビシクロ〔２．２．２〕オクタン粗製ｃｉ
ｓ−５−（ｏ−クロロフェニル）一６ーシアノビシクロ
〔２．２．２〕一２−オクテン（５．９夕、２４３ミリ
モル）を無水エタノール（４０泌）に溶かし、常圧で５
％パラジウム／木炭（０．６夕、１の重量％）上で還元
した。
理論量の水素の吸収後、触媒を炉別し、溶液を油に濃縮
した（４．７２夕、８０％）。エタノールから再結晶し
白色結晶性固体（融点９６〜９８℃）を得た。‘ｄ｝
ｃｉｓ一３−アミノメチル−２−（ｏークロロフェニル
）ービシクロ〔２．２．２〕オクタン塩酸塩乾燥テトラ
ヒドロフラン（１０の‘）中のｃｉｓ−２−（ｏ−クロ
ロフエニル）一３ーシアノビシクロ〔２．２．２〕オク
タン（４．０夕、１６．４ミリモル）を、乾燥乾燥テト
ラヒドロフラン（２０肌）中の水素化アルミニウムリチ
ウム（０．８７夕、２３．２ミリモル）の冷したかきま
ぜた溶液に滴下した。
添加後、溶液を室温に加湿し、一夜かきまぜた。水添加
後、溶液を固体物質からデカンテーションし、固体をエ
ーテルで洗った。溶液を一緒にし、がＨＣＩで洗った。
水層を分離し、がＮａＯＨ溶液で塩基性にし、酢酸エチ
ルでァミンを抽出した。集めた抽出物を硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、炉遇し溶剤を除去し油を得、これをエタノ
ール性塩酸に溶かし徐々にエーテルを加え表題の化合物
（２．８夕）を得た、融点２２０〜２２３ｑｏ。｛ｅｌ
ｃｉｓ一３−Ｎ，Ｎ一ジメチルアミノメチル−２−（
ｏ−クロロフエニル）−ピシクロ〔２．２．２〕オクタ
ン塩酸塩 ｃｉｓ一３ーアミノメチルー２−（ｏークロロフエニル
）ーピシクロ〔２．２．２〕オクタン（２．３夕、８．
１ミリモル）に、炭酸水素ナトリウム（１．５５９、１
８．５ミリモル）とジメチルホルムアミド（５０の‘）
を加えた。
フラスコを氷中で冷し、９０％ギ酸（２．０３地、４５
ミリモル）とホルムアルデヒド（３．８７机と、４５ミ
リモル）の混合物を徐々に加えた。添加後、溶液を徐々
に還流まで加熱した。４時間後、溶液を冷し、水（５０
机上）に加え、固体水酸化カリウムでアルカリ性（ｐＨ
＝８）にし、酢酸エチルで抽出した。
集めた酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾か
し、炉過し、減圧にかけかつ色油（２．２夕）を得た。
エタノール性塩酸から塩を形成し、エタノールノェーテ
ル混合物から再結晶したく１．７夕、融点２１５〜２１
７００）。実施例 ２，３ 次のビシクロ〔２．２．２〕オクチルアミンを同様にし
て合成した。
ｃｉｓ−３−Ｎ，Ｎージメチルアミノメチルー２一（ｍ
−クロロフヱニル）−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン
塩酸塩、融点２０６〜７℃。
ｃｉｓ−３一Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−２ーフェ
ニルビシクロ〔２．２．２〕オクタン塩酸塩、融点２２
０〜３℃。
実施例 ４ ｃｉｓ−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル一２一（ｐ
−フルオロフエニル）ービシクロ〔２．２．２〕オクタ
ン塩酸塩 ｃｉｓ一３−アミノメチルー２一（ｐ−フルオロフエニ
ル）ービシクロ〔２．２．２〕オクタン（３夕、０．０
１２８モル）〔実施例１（ｄーのようにして合成、ただ
しｐーフルオロシンナモニトリルはオーガニツク・リア
クションズＩＳ登、３７４〜３８１頁の操作によってｐ
−フルオロベンズアルデヒドとシアノ酢酸から合成した
〕、酢酸（３０の上）、エタノール（３０の‘）、水中
の４０％ホルムアルデヒド（１０の‘、０．０５１モル
）、木炭担特５％パラジウム（１夕）をパール（Ｐａｍ
）装置（６０ポンド／平方ィンチ）で水素化した。
４時間後、触媒を炉過し、炉液を蒸発した。
油を希塩酸に溶かし、エーテルで抽出した。酸抽出物を
印ＮａＯＨで塩基性にし、エーテル抽出した。エーテル
を日２０で洗い、Ｍ簿０４で乾かし、蒸発し油２．６夕
（８０．４％）を得、こたをエタノール性塩化水素に溶
かしエーテルを加え当該塩酸塩を得た。収量１．９夕（
５０％）、融点２３２〜４℃。実施例 ５ ＣｉＳ−２−（ｐ−フルオロフエニル）一３−Ｎ−メチ
ルアミノメチルビシクロ〔２．２．２〕オクタン塩酸塩
０℃のエーテル（２５の【）中の実施例１‘ｄ）と類似
の方式で合成したｃｉｓ−３ーアミノメチルー２一（ｐ
ーフルオロフエニル）−ビシクロ〔２．２．２〕オクタ
ン（１．３４夕、０．００６モル）と炭酸ナトリウム（
７．９２夕、０．０７８モル）との混合物に、トリフル
オロ酢酸無水物（１２．０夕、０．０６モル）を滴下し
た。
室温で２時間装置（６０ポンド／平方ィンチ）で水素化
した。４時間後、触媒を淀過し、炉液を蒸発した。
油を希塩酸に溶かし、エーテルで抽出した。酸抽出物を
則ＮａＯＨで塩基性にし、エーブル抽出した。エーテル
を松○で洗い、ＭｇＳ０４で乾かし、蒸発し油２．６夕
（８０．４％）を得、これをエタノール性塩化水素に溶
かしエーテルを加え当該塩酸塩を得た。収量１．９夕（
５０％）、融点２３２〜４００。実施例 ５ ｃｉＳ−２−（ｐ−フルオロフエニル）一３−Ｎーメチ
ルアミノメチルビシクロ〔２．２．２〕オクタン塩酸塩
０℃のエーテル（２５の【）中の実施例１‘ｄ｝と類似
の方式で合成したｃｉｓ−３ーアミノメチル−２−（ｐ
ーフルオロフエニル）ービシクロ〔２．２．２〕オクタ
ン（１．３４夕、０．００６モル）と炭酸ナトリウム（
７．９２夕、０．０７８モル）との混合物に、トリフル
オロ酢酸無水物（１２．０夕、０．０６モル）を滴下し
た。
室温で２時間かきまぜた後、混合物を氷／水にあげ、ク
ロロホルムで抽出した。このクロロホルムを水で洗いＭ
が０４で乾かし、蒸発し油（２夕）を得た。この油をア
セトン（５０の‘）に溶解後、ョゥ化メチル（４．６夕
、０．０３モル）、ついで水酸化カリウム（１．４夕、
０．０３モル）を添加し、１時間還流した。蒸発後、残
留物を水（５０柵）に加え、２０分還流した。エーテル
抽出後、このエーテルを洗い、乾かし、蒸発し油を得、
これをエタノール性塩化水素に溶かしエーテルを加え白
色結晶を得た。収量０．４夕（２４．６％）、融点２３
６〜８℃。実施例 ６｛ａ）ｃｉｓ一３，４ージクロロ
シンナモニトリル３，４ージクロｏベンズアルデヒド（
１７５夕、１モル）とシア／酢酸（１００夕、１．１１
５モル）とピリジンとを１日還流した。
蒸発し油を得、これをガラスらせんを充填したカラム（
長さ１フィート、直径１／２インチ）を使い分留した。
総収量８８．９夕（４５％、ｃｉｓ３０％／ｔｒａｎｓ
７０％）。単離した純粋なシス異性体収量１７夕（９％
）、融点６０〜６０．５ｑＣ、沸点１１０ｏｏ／０．１
５側Ｈｇ。
次の工程ｔｂ｝では純粋なシス異耐体だけを使った。‘
ｂ’ｃｉｓ一６ーシアノー５一（３，４−ジクロロフエ
ニル）ービシクロ〔２．２．２〕−２−オクテン１，
３−シクロヘキサジェン（６０％溶液、１３．８夕、０
．１７モル）、ｃｉｓ一３，４−ジクロロシンナモニト
リル（１７夕、０．０８５モル）、ベンゼン（１０泌）
を封管中数個の結晶のヒドロキノンの存在で１６０００
で加熱した。
１７日後、溶液を蒸発し、残留物を熱石油エーテル（６
０〜８０００）で抽出した。
石油エーテルを蒸発して団体を得、エタノールから再結
晶して表題の化合物の大きな結晶を得た。収量１２．３
夕（５１．５％）、融点１１５〜１１笛○。｛ｃ，ｃｉ
ｓ−３ーシアノ−２−（３，４ージクロロフエニル）−
ビシクロ〔２．２．２〕オクタンエタノール（５０叫）
とクロロホルム（３０の‘中）中のｃｊｓ一６ーシアノ
ー５一（３，４ージクロロフエニル）−ビシクロ〔２．
２．２〕−２−オクタン（１２夕、０．０４３モル）を
木炭担特５％パラジウム（１．２９）の存在で６０ポン
ド／平方ィンチで水素化した。
触媒を炉８Ｕし、炉液を蒸発し表題の化合物を固体（１
２のとして得、エタノールから再結晶した。収量８．４
夕（７０％）、融点８２〜８３ｑ○。（ｄ｝ ｃｉｓ一
３ーアミノメチル−２−（３，４ージクロロフエニル）
ービシクロ〔２．２．２〕オクタン塩酸塩エーテル（５
０の‘）中の水素化アルミニウムリチウム（０．８夕、
０．０２１モル）に、テトラヒドロフラン（３０の‘）
中のｃｉｓ−３−シアノ−２−（３，４ージクロロフヱ
ニル）ービシクロ〔２．２．２〕オクタン（４夕、０．
０１４モル）を０℃で滴下した。
４時間後、州ＮａＯＨ（１叫）、ついで水（４凧と）を
注意して加え細かい白色沈殿を得、これを炉過した。
炉液を乾かし、蒸発して油を得た。エタノール性塩化水
素を添加すると、塩酸海の白色結晶を得た。収量３９（
６５．６％）、融点２７４〜２７７００。｛ｅ） ｃｉ
ｓ−２一（３，４ージクロロフエニル）−３一Ｎーメチ
ルアミノメチルビシク０〔２．２．２〕オクタン塩酸塩 ｃｉｓ一３ーシアノー２一（３，４ージクロロフエニル
）−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン（０．９夕、０．
００３２モル）、ジメトキシカルボニウムフルオロボラ
ート（０．８夕、０．０１２８モル）、ジクロロメタン
（２５肌【）をかきまぜて１日還流した。
混合物を０℃に冷し、エタノール（４机）を加え、つい
で蒸発した。残留物をメタノ．ール（１５の‘）に溶か
し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．７５夕、０．
０２モル）を注意して加えた。０℃で１時間後、混合物
を即日ＣＩで酸性にし、蒸発した。
残留物を水でうすめ、エーテル抽出した。水性部分を州
ＮａＯＨで塩基性にし、エーテル抽出した。このエーテ
ルを洗い、乾かし、蒸発し油を得、この油をエタノール
性塩化水素に溶かして表題の生成物を白色針状鼠として
得た。収量０．７２夕（６７％）、融点２４７〜２４８
００。実施例 ７ｃｊｓ一３−Ｎーメチルアミノメチル
一２−フエニルビシクロ〔２．２．２〕オクタン塩酸塩
実施例１‘ｃｌのようにして合成したｃｉｓ−３−シー
アノー２−フヱニルピシクロ〔２．２．２〕一２ーオク
タン（２．１夕、０．０１モル）、ジメトキシカルボニ
ウムフルオロボラート（３．２夕、０．０２モル）、ジ
クｏ。
メタン（２５肌）をかきまぜて１日還流した。混合物を
０℃に冷し、エタノール（３のと）を加え、ついで蒸発
した。残留物をメタノール（２５地）に溶かし、０℃で
水素化ホウ素ナトリウム（２夕、０．０５モル）を注意
して加えた。０℃で１時間後、混合物を州ＨＣＩで酸性
にし、蒸発した。
残留物を水でうすめ、エーテル抽出した。水性部分を則
ＮａＯＨで塩基性にし、エーテル抽出した。このエーテ
ルを洗い、Ｍ李０４で乾かし、蒸発して油を得、これを
エタノール性塩化水素に溶かし白色針状晶を得た。収量
１夕（３８％）、融点２１３〜２１５００。実施例 ８ ３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル一２ーフエニルビシ
クロ〔２．２．２〕オクテン塩酸塩‘ａ｝ ３ーホルミ
ル−２ーフエニルビシクロ〔２．２．２〕一２，５−オ
クタジエン１，３−シクロヘキサジェン（７０％溶液、
１０の‘、０．０９モル）とフヱニルプロバルギルアル
デヒド（４夕、０．０３モル）を数個の結晶のヒドロキ
ノンの存在で５日間還流した。
溶液を蒸発し、残留物を蒸留した。収量３．８夕（６１
％）、沸点１１０〜１２０ｑＣ／０．１肋Ｈｇ。ＮＭＲ
でこの混合物を要求生成物７５％含むことがわかった。
｛ｂ｝ ３ーホルミルー２ーフエニルビシクロ〔２．２
．２〕一２ーオクテン３ーホルミルー２−フエニルビシ
クロ 〔２．２．２〕一２，５−オクタジヱン（３．７夕、０
．０１８モル）、木炭担特６％パラジウム（０．３夕）
、酢酸エチル（１００の‘）を１週間水素化した。
触媒を炉過し、炉液を蒸発し、残留物を２回蒸留した。
収量１．９夕（５１％）、沸点１６０ｏｏ／〇，２肋Ｈ
＆（ｃ｝ ３−ホルミルー２−フエニルビシクロ〔２．
２．２〕−２ーオクテン（別法）クロロホルム（５０の
上）中のｔｒａｎＳ一３−ホルミルー２−フエニルビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン（１０．７夕、０．０５モ
ル）を酢酸エチル（５０の‘）中の臭化鋼（ロ）（２２
．３夕、０．１モル）に加えた。
混合物を４時間還流し、室温に一夜放置し、木炭処理し
、蒸発して３ーフロモ−３ーホルミル−２ーフエニルビ
シクロ〔２．２．２〕オクタンをかつ色油として得た（
エタノールから結晶化後融点６５〜６がＣ）。この油を
ジメチルホルムアミド（５０の‘）に溶かし、臭化リチ
ウム（５夕、０．０５７モル）と炭酸リチウム（５夕、
０．０７８モル）を加え、混合物を２時間還流した。水
（６００地）にあげエーテル抽出後、このエーテルを洗
い、ＭｇＳ０４で乾かし、蒸発して油を得、この油を蒸
留した。収量８．３夕（７６％）、沸点１６０ｑ０／０
．２肋Ｈ＆‘ｄ）３−ヒドロキシメチルー２ーフエニル
ビシクロ〔２．２．２〕−２−オクテンェーテル（５０
ｍ‘）中の水素化アルミニウムリチウム（１夕、０．０
３モル）に、エーテル（４０の【）中の３−ホルミル−
２−フエニルビシクロ〔２．２．２〕オクタン（４．２
夕、０．０２モル）を０℃で滴下した。
１時間後、卵水酸化ナトリウム（１の【）、ついで水（
５の‘）を注意して加えた。
炉過後、炉液を蒸発して油を得、これを直接次の‘ｅ）
で使った。【ｅ｝ ３一Ｎ，Ｎージメチルアミノメチル
ー２−フェニルビシクロ〔２．２．２〕−２ーオクテン
塩酸塩０℃のジクロロメタン（２０の【）とトリエチル
アミン（５Ｍ）中の３−ヒドロキシメチル−２ーフエニ
ルビシクロ〔２．２．２〕一２−オクタン（１．４夕、
、０．００８モル）にメタンスルホニルクロリド（２．
４の‘、２０％過剰）を滴下した。
０℃で７日後、混合物を氷にあげ、ジクロロメタンで抽
出した。
このジクロロメタンをＭが０４で乾かし、蒸発して油（
１．７９）を得た。この油をジクロロメタン（２０の【
）に溶かし、０℃のジメチルアミン（エタノール中３０
％溶液１５の【）に加えた。室温で３日かきまぜた後、
溶液を蒸発し、残留物を即日ＣＩに溶かし、エーテル抽
出した。このエーテルをＭが０４で乾かし、蒸発して油
（０．５夕）を得、これをェタノ−ル性塩化水素に溶か
して白色針状晶を得た。収量０．４８夕（２６％）、融
点２３６〜２３７００。実施例 ９ ｃｉｓ一２一（３，４−ジクロロフエニル）−３一Ｎ，
Ｎージメチルアミノメチルビシクロ〔２．２．２〕オク
タン塩酸塩 ｃｉｓ−３−アミノメチル−２−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン塩酸塩（４
夕、０．０１２モル）、酢酸（３０地）、エタノール（
３０の‘）、水中４０％ホルムアルデヒド（２０のＺ、
０．１モル）、太炭担特５％パラジウム（１夕）をパー
ル装置（６０ポンド／平方ィンチ）で水素化した。
５時間後、触媒を炉別し、炉液を蒸発した。
油を希塩酸に溶かし、エーテル抽出した。水性抽出物を
州ＮａＯＨで塩基性にし、エーテル抽出した。このエー
テルを水洗し、ＭｇＳ０４で乾かし、蒸発して油を得、
これをエタノール性塩化水素に溶かしエーテルを加えて
表題の化合物を得た。収量３．２夕（７４％）、融点２
２３〜２２５３０。実施例 １０（十）および（一）一
ｃｉｓ−２−（３，４ージクロロフエニル）−３−Ｎ
，Ｎージチルアミ／メチルビシクロ〔２．２．２〕オク
タン塩酸塩実施例９のアミン塩酸塩生成物を可溶化に十
分なエタノールを含む熱水に溶かした。
ついで過剰の炭酸カリウム溶液を加え、混合物をかきま
ぜた。こうして遊離した遊離塩基をェ−テル抽出し、こ
のエーテル抽出物を硫酸マグネシウムで乾かし、炉過し
、蒸発して油を得、この油は数日放置すると結晶化した
。この結晶性遊離塩基をエタノール（２．５机上）を含
む袷酢酸エチル（２．６３夕、２５のと中に）に溶かし
た。
熱酢酸エチル（２５舷）に溶かしたＤ−（十）−ショウ
ノウスルホン酸（１．９５夕）をこの溶液に加えた。一
緒にした溶液をゆっくりかきまぜて、酸／アミン塩の結
晶を溶液から生成させた。反応混合物を２４時間放置し
、炉過でこの塩を回収した。この塩を一定の融点と比族
光度が得られるまで酢酸エチルとエタノールで反覆再結
晶した。〔Ｑ〕客＝十８１０（Ｃ；０．５％、エタノー
ル） 融点 ２１９℃ この純粋なショウノゥスルホン酸／アミン塩を熱水に溶
かし、過剰の炭酸ウリウムを加えて遊離塩基を遊離させ
、エーテル抽出した。
集めたエーテル抽出物を乾かし、炉適し、蒸発し油を得
た。この油をエタノールに溶かした。この溶液にＨＣＩ
を加え、ついで十分のエーテルを加え塩酸塩を一夜結晶
化させた。生成白色塩酸塩は（十）−ｃｌｓ−２一（３
，４−ジクロロフエニル）−３一Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
／メチルビシクロ〔２．２．２〕オクタン塩酸塩であっ
た。〔Ｑ〕多＝十９９０（Ｃ＝０．４％、 エタノール） 融点 ２２４〜２２６００ 同様にして、上記分割法の変形を使って次のものを得た
。
（一）−ｃｌｓ−２−（３，４−ジクロロフエニル）一
３一Ｎ，Ｎージメチルアミノメチルビシクロ〔２．２．
２〕オクタン塩酸塩、〔Ｑ〕色２＝−９９０（Ｃ＝０．
４％、エタノ−ル）実施例 １１ ３−Ｎ−メチルアミノメチル−２一（３，４ージクロロ
フエニル）ービシクロ〔２．２．２〕−２−オクテン塩
酸塩｛ａ｝ ｔｒａｎｓ一３ーホルミルー２一（３，４
ージクロロフヱニル）−ビシクロ〔２．２．２〕−５−
オクテンｔｒａａｎ−３，４ージクロロシンナムアルデ
ヒド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１４巻，７９７頁（１９
７７年））（７１．９夕、０．３６モル）、１，３ーシ
クロヘキサジェン（７０％溶液５６舷、０．４５モル）
、ベンゼン（２５の【）を封管中数個の結晶ヒドロキノ
ンの存在で１８０ｑｏに加熱した。
４日後、溶液を蒸発し、残留物を球対球蒸留によって精
製し、表題の化合物を黄色油として得た。
収量６２夕、沸点２００ｑ０／０．１肋Ｈ＆（ｂ）ｔｒ
ａｎｓ一３−ホルミル−２−（３，４ジクロロフエニル
）ーピシクロ〔２．２．２〕オクタンｔｒａｎＳ−３−
ホルミルー２一（３，４−ジクロロフエニル）ービシク
ロ〔２．２．２〕一５−オクテタン（６２夕、０．２１
８モル）を酢酸エチル（４００の‘）中で常圧で５％Ｐ
ｄ／Ｃ（６．２夕）の存在で水素化した。
３時間後、触媒を炉別し、炉液を蒸発し表題の化合物を
油として得、これを石油エーテル（６０〜８０ｏｏ）か
ら結晶化した。
収量５７．３夕（８１％）、融点７３−７４００。（ｃ
１３ーホルミルー２一（３，４−ジク。ロフエニル）−
ビシクロ〔２．２．２〕−２ーオクテン臭化鋼（０）（
４５．７夕、０．２０５モル）を、クロロホルム（３５
５の‘）と酢酸エチル（３５５の‘）の混合物に溶かし
たｔｒａｎｓ−３ーホルミルー２一（３，４ジクロロフ
エニル）ービシクロ〔２．２．２〕オクタン（２９夕、
０．１０２モル）に加えた。
２時間還流後、溶液に炉過し、炉溶を蒸発し３−プロモ
ー２一（３，４ージク。
ロフエニル）一３−ホルミルビシクロ〔２．２．２〕オ
クタンをかつ色油として得た。この油をジメチルホルム
アミド（３５０机上）に溶かし、臭化リチウム（１７．
８夕、０．２０４モル）と炭酸リチウム（１５．２夕、
０．２０４モル）を加え、混合物を２時間還流した。こ
の溶液を水（３夕）にあげジクロロメタンで抽出後、ジ
クロロメタン抽出物を洗い、ＭｇＳ０４で乾かし、蒸発
して油（３１夕）を得、これを球対球蒸留で精製した。
収量２５．３夕（８８％）、沸点１９０２０／０．１側
Ｈｇ、融点７１一７１．５ｏｏ〔石油エーテル（６０〜
８０午０）から結晶化後〕。‘ｄ’Ｎ一｛２一（３，４
ージクロロフエニル）ービシクロ〔２．２．２〕一２−
オクテン−３−イル｝メチルデンメチルアミンエタノー
ル（２５０叫）中のメチルアミン３３％溶液を、０℃の
ジクロロメタン（５０泌）中の３ーホルミル−２一（３
，４ージクロロフエニル）ービシクロ〔２．２．２〕一
２−オクテン（２５夕、０．０８９モル）に一度に加え
た。
１時間後、溶液を蒸発し油を得た。
収量２６夕（１００％）。赤外スペクトルはカルポニル
基が完全に消失していることを示した。１６３０弧‐１
の吸収はィミン（一ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ３基）の存在を示し
た。
Ｍ＋２９３／２９ふ｛ｅ）３一Ｎ−メチルアミノメチル
ー２一（３，４ジクロロフエニル）ービシクロ〔２．２
．２〕一２−オクテタン塩酸塩水素化ホウ素ナトリウム
（６夕、０．１６２モル）を０００のメタノール（２５
０泌）中のＮ−｛２一（３，４ジクロロフエニル）−ビ
シクロ〔２．２．２〕一２−オクテンー３ーイル｝ 〆
チリデンメチルァミン（２６夕、０．０８９モル）に４
粉ごで加え、混合物を室温で一夜かきまぜた。
メタノールを蟹去し、残留物を希塩酸に溶かし、混合物
をエーテル抽出した。水性部分を州ＮａＯＨで塩基性に
し、エーテル抽出した。このエーテルを水洗し、ＭｇＳ
０４で乾かし、蒸発し無色油２１．４夕（８１．３％）
を得た。生成物試料をエタノール性塩化水素に溶かし、
エーテルを加え表題の化合物を得た。融点２４７〜２４
９ｏｏ。（ｆ｝ ３−Ｎ，Ｎージメチルアミノメチルー
２一（３，４−ジクロロフヱニル）ービシクロ〔２．２
．２）−２ーオクテン塩酸塩 ９０％ギ酸（１８．５私、０．３６モル）と３７％ホル
ムアルデヒド（２９．３の‘、０．０３６モル）の混合
物を、ジメチルホルムアミド（３６の‘）中の３一Ｎ−
メチルアミノメチル−２（３，４ージクロ。
フエニル）−ビシクロ〔２．２．２〕一２−オクテン（
０．０７２モル、２１．４夕）に０００で加えた。５時
間還流後、蒸発し無色残留物を得、これに水（１ど）つ
いで刊ＨＣＩを変えた。
エーテル抽出後、水性部分を州ＮａＯＨで塩基性にし、
再びエーテル抽出した。このエーテルを洗いＭｇＳ０４
で乾かし、蒸発して無色油を得、これをエタノール性塩
化水素に溶かしエーテルを加えて表題の化合物を得、ｍ
Ａ／へキサン混合物から結晶化させた。
収量１５．８夕（６３％）、融点２０４〜７℃。実施例
１２〜２７ 上記と類似の操作を使って本発明の次の化合物を合成し
た。
ｃｉｓ一３−Ｎ−メチルアミノメチル−２−（ｐ−にｒ
ｔーブチルフエニル）ービシクロ〔２．２．２〕オクタ
ン塩酸塩（融点２７３一２７６ｏｏ）、ｃｊｓ−３−Ｎ
，Ｎージメチルアミノメチルー２−（２，４ージクロロ
フエニル）ービシクロ〔２．２．２〕オクタン、ｃｌｓ
一３一Ｎーメチルアミノメチル一２一（２，４ージクロ
ロフエニル）ービシクロ〔２．２．２〕オクタン塩酸塩
（融点２６５−７００）、ｃｉｓ−３一Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノメチル一２−（ｐ−フロモフエニル）ービシク
ロ〔２．２．２〕オクタン塩酸塩（融点２３８００）、
ｃｉｓ一３一Ｎーメチルアミノメチル−２−（ｐーブ。
モフエニル）ービシクロ〔２．２．２〕オクタン塩酸塩
（融点２４１℃）、ｃｉｓ一３−Ｎーメチルアミノメチ
ル一２−（４ークロロ−３−トリフルオロメチルフエニ
ル）ービシクロ〔２．２．２〕オクタン塩酸塩（融点２
２３０〇）、ｃｉｓ一３一Ｎ，Ｎージメチルアミノメチ
ルー２−（２，３ージクロロフエニル）ービシクロ〔２
．２．２〕オクタン、ＣＩＳ−３−Ｎーメチルアミノメ
チル一２一（２，３−ジクロロフエニル）ービシクロ〔
２．２．２〕オクタン、 ｃｉｓ−３一Ｎ，Ｎージメチルアミノメチルー２一（２
，５−ジクロロフエニル）−ビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン、ｃｉｓ−３−メチルアミノメチル−２−（２，
５−ジクロロフエニル）ービシクロ〔２．２．２〕オク
タン、ｃｉｓ一３−Ｎ，Ｎージメチルアミノメチルー２
一（３．５ージクロロフエニル）−ビシクロ〔２．２．
２〕オクタン、ｃｌｓ−３一Ｎ−メチルアミノメチルー
２一（３，５−ジクロロフエニル）ービシクロ〔２．２
．２〕オクタン、 ｃｉｓ一３一Ｎ，Ｎージメチルアミノメチルー２−（３
，４メチレンジオキシフエニル）ービシクロ〔２．２．
２〕オクタンマレィン酸塩（融点１２４−５℃）、３一
Ｎーメチルアミノメチル一２−（４ーニトロフエニル）
ービシクロ〔２．２．２〕一２ーオクテン塩酸塩（融点
２４６一７℃）、３−Ｎーメチルアミノメチル−２−（
４−クロロフエニル）ービシクロ〔２．２．２〕−２ー
オクテン塩酸塩（融点２５１−３℃）、３一Ｎ，Ｎ一ジ
メチルアミノメチル−２一（４−クロロフエニル）ービ
シクロ〔２．２．２〕一２一オクテン塩酸塩・（融点１
９５ｏＣ）。
次の実施例は式（１）の化合物を含む製薬処方物を示す
。
使った活性成分はｃｉｓ−３一Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
メチル一２一（３．４−ジクロロフェニル）ービシクロ
〔２．２．２〕オクタン塩酸塩であった。しかし、この
化合物の代り‘こ本発明の他の活性個体化合物を使用で
きる。実施例 ２８ 活性成分各５の９を含む錠剤を次のようにつくった。
活性成分 ５柵じやがし・も
デン粉 ２０の９ラクトース
２０爪９ポリビニルピロリドン
２の９（水中１０％溶液として） ナトリウムヂン粉グリコラート ２脚 ステアリン酸マグネシウム ０．５の９タルク
０．５の９合
計 ５０倣上記のデン粉、ラク
トース、活性成分をふるいを通し、十分混合した。
ポリピニルピロリドン溶液を生成混合物と混ぜ、この混
合物をＮｏ．１２メッシュＢ．Ｓ．ふるいを通した。こ
うして得た粒状物を約５５ｑ０で乾燥し、Ｎｏ．１６メ
ッシュＢ．Ｓ．ふるいを通した。ついで予めＮｏ．６０
メッシュＢ．Ｓ．ふるいを通したステアリン酸マグネシ
ウム、ナトリウムデン粉グリコラート、タルクを上言己
粒状物に加え、混合後錠剤機で圧縮し各々５０の９の重
さの錠剤を得た。実施例 ２９薬物各々１０雌を含むカ
プセルを次のようにしてつくった。
活性成分 １０雌デン粉
４４の９ラクトース
４５柵ステアリン酸マグネシウム
７磯合 計 １００の９ラ
クトース、ヂン粉、ステアリン酸マグネシウム、活性成
分をＮｏ．４４メッシュＢ．Ｓ．ふるいを通し、１００
の９量で硬質ゼラチンカプセルに充てんした。
実施例 ３０活性成分各２５の９を含む坐薬を次のよう
にしてつくった。
活性成分 ２５の９飽和脂肪酸
２．０００爪９までグリセリド活性
成分をＮｏ．６０メッシュＢ．Ｓ．ふるいを通し、必要
最小限の熱を使って予め溶かした飽和脂肪酸グリセリド
‘こ懸濁した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 構造式（I） Ｒ−（ＣＨ＿２）ｎ−ＮＲ＾１Ｒ＾２（I）〔ただしｎ
    は１であり、Ｒ＾１はＣ＿１＿−＿４アルキルであり、
    Ｒ＾２は水素またはＣ＿１＿−＿４アルキルであり、Ｒ
    は構造式（II）▲数式、化学式、表等があります▼ の２−フエニルビシクロ基であり、Ｒ＾３およびＲ＾４
    は各々シス−関係にある水素原子を表わすかまたは一緒
    になつて単結合を表わし、Ａｒは次の構造式▲数式、化
    学式、表等があります▼ （ただしＲ＾５およびＲ＾６はそれぞれ水素、Ｃ＿１＿
    −＿４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、およ
    びニトロから選ばれる同一のまたは異なる置換基を表わ
    す）を有する〕のアミンまたはその酸付加塩。 ２ Ｒ＾１がＣ＿１＿−＿３アルキルであり、Ｒ＾２が
    水素、メチル、またはエチルである特許請求の範囲第１
    項記載の構造式（I）のアミンまたはその酸付加塩。 ３ Ｒ＾１およびＲ＾２がメチルである特許請求の範囲
    第２項記載の構造式（I）のアミンまたはその酸付加塩
    。 ４ Ａｒが１個または２個のハロゲンが置換したフエニ
    ルである特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか一項
    記載の構造式（I）のアミンまたはその酸付加塩。５
    Ａｒがｐ−クロロフエニルまたはｐ−ブロモフエニルで
    ある特許請求の範囲第４項記載の構造式（I）のアミン
    またはその酸付加塩。 ６ Ａｒが３，４−ジクロロフエニルである特許請求の
    範囲第４項記載の構造式（I）のアミンまたはその酸付
    加塩。 ７ Ｒ＾３およびＲ＾４が一緒になつて単結合を表わす
    特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれか一項記載の構
    造式（I）のアミンまたはその酸付加塩。 ８ Ｒ＾３およびＲ＾４の両者がシス−水素原子を表わ
    す特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれか一項記載の
    構造式（I）のアミンまたはその酸付加塩。 ９ 該化合物が（＋）−鏡像体である特許請求の範囲第
    ８項記載の構造式（I）のアミンまたはその酸付加塩。 １０ 該化合物が製薬的に許容される塩である特許請求
    の範囲第１項〜第９項のいずれか一項記載の酸付加塩。 １１ 該化合物がｃｉｓ−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
    メチル−２−（ｐ−クロロフエニル）−ビシクロ〔２．
    ２．２〕オクタンである特許請求の範囲第１項記載の構
    造式（I）のアミンまたはその酸付加塩。１２ 該化合
    物がｃｉｓ−３−Ｎ−ジメチルアミノメチル−２−（ｐ
    −クロロフエニル）−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン
    である特許請求の範囲第１項記載の構造式（I）のアミ
    ンまたはその酸付加塩。 １３ 該化合物がｃｉｓ−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
    メチル−２−（３，４−ジクロロフエニル）−ビシクロ
    〔２．２．２〕オクタンである特許請求の範囲第１項記
    載の構造式（I）のアミンまたはその酸付加塩。 １４ 該化合物がｃｉｓ−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
    メチル−２−（ｐ−ブロモフエニル）−ビシクロ〔２．
    ２．２〕オクタンである特許請求の範囲第１項記載の構
    造式（I）のアミンまたはその酸付加塩。 １５ 該化合物がｃｉｓ−３−Ｎ−メチルアミノメチル
    −２−（３，４−ジクロロフエニル）−ビシクロ〔２．
    ２．２〕オクタンである特許請求の範囲第１項記載の構
    造式（I）のアミンまたはその酸付加塩。 １６ 該化合物が（＋）−ｃｉｓ−３−Ｎ，Ｎ−ジメチ
    ルアミノメチル−２−（３，４−ジクロロフエニル）−
    ビシクロ〔２．２．２〕オクタンである特許請求の範囲
    第１項記載の構造式（I）のアミンまたはその酸付加塩
    。 １７ 該化合物が３−Ｎ−ジメチルアミノメチル−２−
    （３，４−ジクロロフエニル）−ビシクロ〔２．２．２
    〕−２−オクテンである特許請求の範囲第１項記載の構
    造式（I）のアミンまたはその酸付加塩。１８ 該化合
    物が３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−２−（３，４
    −ジクロロフエニル）−ビシクロ〔２．２．２〕−２−
    オクテンである特許請求の範囲第１項記載の構造式（I
    ）のアミンまたはその酸付加塩。 １９ 該化合物が製薬的に許容される酸付加塩である特
    許請求の範囲第１１項〜第１８項のいずれか一項記載の
    構造式（I）のアミンまたはその酸付加塩。 ２０ 該化合物が塩酸塩である特許請求の範囲第１０ま
    たは第１９項記載の構造式（I）のアミンまたはその酸
    付加塩。 ２１ 該化合物がｃｉｓ−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
    メチル−２−（３，４−ジクロフエニル）−ビシクロ〔
    ２．２．２〕オクタン塩酸塩である特許請求の範囲第１
    項記載の構造式（I）のアミンまたはその酸付加塩。 ２２ 該化合物が（＋）−ｃｉｓ−３−Ｎ，Ｎ−ジメチ
    ルアミノメチル−２−（３，４−ジクロロフエニル）−
    ビシクロ〔２．２．２〕−オクタン塩酸塩である特許請
    求の範囲第１項記載の構造式（I）のアミンまたはその
    酸付加塩。 ２３ Ｒが特許請求の範囲第１項〜第９項のいずれかで
    定義された通りであり、ただしＲ＾３およびＲ＾４がシ
    ス−水素原子を表わすときはＡｒはｐ−クロロフエニル
    であることができない構造式Ｒ−（ＣＨ＿２）ｎ−ＮＨ
    ＿２の特許請求の範囲第１項記載のアミンまたはその酸
    付加塩。 ２４ 構造式（V）の化合物 Ｒ−（ＣＨ＿２）ｍ−Ｚ（V） （ただしｍは０であり、Ｚは−ＣＯＮＲ＾１Ｒ＾２，−
    ＣＨ＝ＮＲ＾１、または−Ｃ（ＯＲ＾１）＝ＮＲ＾１で
    ある）を還元し、Ｒ＾３およびＲ＾４がシス−水素原子
    を表わすときはいで必要により生成した次の構造式（I
    ）の生成物とその（＋）または（−）鏡像体形に分割す
    ることを特徴とする構造式（I）のアミンＲ−（ＣＨ＿
    ２）ｎ−ＮＲ＾１Ｒ＾２（I）またはその酸付加塩〔た
    だしｎは１であり、Ｒ＾１はＣ＿１＿−＿４アルキルで
    あり、Ｒ＾２は水素またはＣ＿１＿−＿４アルキルであ
    り、Ｒは構造式（II）▲数式、化学式、表等があります
    ▼ の２−フエニルビシクロ基であり、Ｒ＾３およびＲ＾４
    は各々シス−関係にある水素原子を表わしまたは一緒に
    なつて単結合を表わし、Ａｒは次の構造式▲数式、化学
    式、表等があります▼（ただしＲ＾５およびＲ＾６はそ
    れぞれ水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、ハロゲン、トリ
    フルオロメチルおよびニトロから選ばれる同一のまたは
    異なる置換基を表わす）を有する〕製造法。 ２５ Ｒ＾１およびＲ＾２がメチルである特許請求の範
    囲第２４項記載の製造法。 ２６ Ａｒが１個または２個のハロゲンが置換したフエ
    ニルである特許請求の範囲第２４項または第２５項記載
    の製造法。 ２７ Ａｒが３，４−ジクロロフエニルである特許請求
    の範囲第２６項記載の製造法。 ２８ Ｒ＾３およびＲ＾４がシス−水素原子を表わす特
    許請求の範囲第２４項〜第２７項のいずれか一項記載の
    製造法。 ２９ 式（I）の生成物の分割によつてその（＋）−鏡
    像体を得る特許請求の範囲第２８項記載の製造法。 ３０ 構造式（VII）の化合物 Ｒ−（ＣＨ＿２）ｎＮＨＲ＾２（VII） をアルキル化し、 Ｒ＾３およびＲ＾４がシス−水素原子を表わすときはつ
    いで必要により生成した次の構造式（I）の生成物とそ
    の（＋）または（−）鏡像体形に分割することを特徴と
    する構造式（I）アミン Ｒ−（ＣＨ＿２）ｎ−ＮＲ＾１Ｒ＾２（I）またはその
    酸付加塩〔ただしｎは１であり、Ｒ＾１はＣ＿１＿−＿
    ４アルキルであり、Ｒ＾２は水素またはＣ＿１＿−＿４
    アルキルであり、Ｒは構造式（II）▲数式、化学式、表
    等があります▼ の２−フエニルビシクロ基であり、Ｒ＾３およびＲ＾４
    は各々シス−関係にある水素原子を表わしまたは一緒に
    なつて単結合を表わし、Ａｒは次の構造式▲数式、化学
    式、表等があります▼（ただしＲ＾５およびＲ＾６はそ
    れぞれ水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、ハロゲン、トリ
    フルオロメチルおよびニトロから選ばれる同一のまたは
    異なる置換基を表わす）を有する〕の製造法。 ３１ Ｒ＾１およびＲ＾２がメチルである特許請求の範
    囲第３０項記載の製造法。 ３２ Ａｒが１個または２個のハロゲンが置換したフエ
    ニルである特許請求の範囲第３０項または第３１項記載
    の製造法。 ３３ Ａｒが３，４−ジクロロフエニルである特許請求
    の範囲第３２項記載の製造法。 ３４ Ｒ＾３およびＲ＾４がシス−水素原子を表わす特
    許請求の範囲第３０項〜第３３項のいずれか一項記載の
    製造法。 ３５ 式（I）の生成物の分割によつてその（＋）−鏡
    像体を得る特許請求の範囲第３４項記載の製造法。 ３６ 構造式ＨＮＲ＾１Ｒ＾２のアミンと構造式（VII
    I）の化合物 Ｒ−（ＣＨ＿２）ｎ−Ｑ（VIII） （ただしＱは脱離基である）とを縮合させ、Ｒ＾３およ
    びＲ＾４がシス−水素原子を表わすときはついで必要に
    より生成した次の構造式（I）の生成物をその（＋）ま
    たは（−）鏡像体形に分割することを特徴とする構造式
    （I）アミン Ｒ−（ＣＨ＿２）ｎ−ＮＲ＾１Ｒ＾２（I）またはその
    酸付加塩〔ただしｎは１であり、Ｒ＾１はＣ＿１＿−＿
    ４アルキルであり、Ｒ＾２は水素またはＣ＿１＿−＿４
    アルキルであり、Ｒは構造式（II）▲数式、化学式、表
    等があります▼ の２−フエニルビシクロ基であり、Ｒ＾３およびＲ＾４
    は各々シス−関係にある水素原子を表わしまたは一緒に
    なつて単結合を表わし、Ａｒは次の構造式▲数式、化学
    式、表等があります▼（ただしＲ＾５およびＲ＾６はそ
    れぞれ水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、ハロゲン、トリ
    フルオロメチルおよびニトロから選ばれる同一のまたは
    異なる置換基を表わす）を有する〕の製造法。 ３７ Ｒ＾１およびＲ＾２がメチルである特許請求の範
    囲第３６項記載の製造法。 ３８ Ａｒが１個みたは２個のハロゲンが置換したフエ
    ニルである、特許請求の範囲第３６項または第３７項記
    載の製造法。 ３９ Ａｒが３．４−ジクロロフエニルであるである特
    許請求の範囲第３８項記載の製造法。 ４０ Ｒ＾３およびＲ＾４がシス水素原子を表わす特許
    請求の範囲第３６項〜第３９項のいずれか一項記載の製
    造法。 ４１ 式（I）の生成物の分割によつてその（＋）−鏡
    像体と得る特許請求の範囲第４０項記載の製造法。
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