JPS6168460A

JPS6168460A - １，３−ジメチル−５−ピラゾリドンの製造法

Info

Publication number: JPS6168460A
Application number: JP19128184A
Authority: JP
Inventors: Hideo Suzuki; 秀雄鈴木; Masanori Baba; 馬場　正紀; Norio Tanaka; 規生田中
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1984-09-12
Filing date: 1984-09-12
Publication date: 1986-04-08

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、ペニシリン、抗肥満剤、抗酵素剤等の有効成
分の中間体として有用な１．６−シメチルー５−ピラゾ
リドンの新規製造法、並びに１．３−ジメチル−５−ピ
ラゾリドンの中間体である文献未載の新規な２ドルムア
ルデヒドーα−メチル−β−７ｒノエチルヒド２ノ゛ノ
とＮ−メチル、Ｎ’−（１〜メチル−β−シアノエチル
ヒドラゾン及びこれらの製造法に関するものである。

従来の技術従来、１，３−ジメチル−５−ビラゾリド／の製造法と
して！−１＋　例えば下記の反応式で示されるような方
１１が知られている。

（西独公開特許第２５２００５９号公報）この方法は、
メチルヒドラジンとクロトン・変エチルエステル？に科
として反応させ１．５−ジメチｌレー５−ピラゾリドン
を得る方法であるが。

目的１勿の（也に２．５−ジメチル−５−ピラゾリドン
が多量副生ずる。

明が解決しようとする問題前記の従来法では、目的生成物の１．６−シメチルー５
−ビラゾリド／の収娼が低い上に、蒸留によっても混合
物として留出し分離精製が困難であった。

問題点を解決するための手段本発明は、前記の従来法の問題点を解決するものであり
、目的の１．５−　・ジメチル−５−ピラゾリドンの新
規製造法について種々検討の結果次の反応スキームで示
す製造工程を１経由する方法が最良であることを見出し
、本発明を完成し前記の本発明の製造工程について説明
する。

本発明の出発原料となるα−メチル−β−シアノエチル
ヒドラジンα）（以下、　　ｆ（Ｈと略称する。）は、
水加ヒドラジンとりａトンニトリルとの付加反応によっ
て、又は水加ヒドラジンとアリルシアナイドとの付加反
応によって容易に得られる。

続いて！（Ｆ（（ＩＶ）とホルムアルデヒドから脱水縮
合することにより新規化合物のホルムアルデヒドα−メ
チル−β−シアノエチルヒドラゾン（ＩＩＴ）（以下、
ヒドラゾンと略称する。−）を得ることができる。さら
にヒドラゾンは水素化することにより新規化合物のＮ−
メチル　Ｎ／−α−メチル−β−シアンエチルヒドラジ
ン（Ｉｆ）　　（以下。

ＭＨと略称する。、）が得られ、さらにこれを加水分解
すると環化反応を伴って起こり目的とする１、６−シメ
チルー５−ピラゾリドン（■）（以下、ｕｐと略称する
。）が得られる。

又、ヒドラゾン釧）は、水または含水溶媒中で水素化す
ることにより直接ＭＰを与えることも見出した。

次に、本発明をさらに詳細に説明する。

まず、　Ｉ（Ｈの合成は、水加ヒドラジンとクロトンニ
トリルの場合も水加ヒドラジンとアリルシアナイドの場
合も共に室温で滴下混合するだけで付加反応が進行し、
いずれの方法でも高収率でＨＨが得られる。続いて、こ
の１（Ｅ（にホルムアルデヒドを脱水縮合させてヒドラ
ゾンを得る方法は、同様に室温で混合するだけで迅速に
反応が進行する。しかし、この反応では一部ヒドラシン
の２１体が副生ずる。

そこで１本発明者らは、この２量体の副生じない方法に
ついて検討した結果、１（Ｆ（とホルムアルデヒドとの
反応に際し、少量の塩基を存在させることにより可能で
あることを見出し友。

塩基としては１例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化カル／ラム、酢酸ナト
リウム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、プロ
ピオン酸カリウム等が挙げられるう一！ｔ、ホルムアル
デヒドとしてハウハラホルムアルデヒド、ホルマリン（
ホルムアルデヒド水溶液）のいずれも使用できる。

反応後、ヒドラゾンと塩基との分ｔｉｌｌは、有機ｍ媒
と水の２層系から行うこともできるが、そのまま蒸留す
ることによっても可能である。

この様にして得られたヒドラゾンは、有機溶媒中で水素
化することによって選択的ＫＭＨが得られる。水素化反
応は、水素化金属錯体を用いて行うこともできるが、実
用的には、接触還元法を用いるのが好ましい。水素化反
応における溶媒としては、直接反応に関与するものでな
ければ各種のものが便用できる。例えば、ｎ−ヘキナン
、ベンゼン、トルエン等の炭化水素ａ。

テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸
メチル、酢酸エチル等のエステル類。

アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、メ
タノール、エタノール、グロパノール。

フタノール、アミルアルコール等のアルコール類、Ｎ、
Ｍ−ジメチルホルムアミド（、ｏＭｐ）。

Ｎ、Ｎ　　−ジメチルアセドアミド（Ｄ閘Ａ）、ｉ、５
−ジメチル−２−イばダシリドン（ＤＭＩ、）。

ジメチルスルホキシド（ＤＭ＊Ｏ）、テトラメチレンス
ルホン（スルホラン）、ヘキサメチレンホスホルアミド
（ＨＭＰＡ）、Ｎ−メチルピロリドン等の非プロトン性
有機極性溶媒類および水等が挙げられる。これらの溶媒
の中で、アルコール類、非プロトン性有機極性溶媒類等
を用いるのが特に好ましい。

ま之水を溶媒とし定場合は、７０〜８０℃以下で反応さ
せるとＭＨを主とじ之生成物が得られ、８０〜９０℃以
上で反応させるとＭＰ’ｊ５主とした生成物が得られる
。使用される触媒としては９例えばパラジウム、白金、
ルテニウム。

ａジウム等の貴金属触媒、ニッケル、コバルト等の秩族
触媒、銅触媒等が挙げられる。触媒形態としては、金属
単味、担体付金属等の固体触媒または錯体としても使用
することができる。

使用する水素の圧力としては、常圧では反応が遅いので
、少し加圧するのが望ましく１通常。

散−−Ｇ／−ｄ〜５０リーＧ／洲ぐらいで、好ましくは
１０〜５０に９−Ｇ／、ｉ程度である。

反応温度としては、加温するのが望ましく１通常５０〜
１８０℃程度がよく、好ましくは７０〜１５０℃がよい
。

水素化反応によって得られる粗ＭＨば、かなり高純度で
あるが、さらに蒸留によってｎ製することもできる。

次にＭＨの加水分解・環化反応は、水のみの存在下でも
ＵＰを与えるが９通常は酸または塩基を存在させて行い
、特には酸を用いることにより高収率が得られる。

酸の種類としては、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等の鉱酸が
望ましく、特に塩酸、硫酸が好ましい。この加水分解温
度としては、水の還流温度で行うのが望ましく１反応時
間ｆ′ｉ１〜２時間で反応が完了する。

この様にして得られたＭＰは鉱酸塩等として再結晶によ
って精製することができ、また蒸留によっても高純度品
金得ることができる。

本発明は、工業的実施においては、操作性が容易であり
、安価な原料を用いて目的の１．３−ジメチル−５−ピ
ラゾリドンを好収率で得ることができる新規な製造方法
である。

次に、本発明の実施例を具体的に挙げて説明するが９本
発明はこれらのみに限定されるものではない。

〔実施例１〕水加ヒト５シフ５１．５　ｆ　（純ｅ８０Ｘ、ａ５モル
）とメタノール１５０Ｆの混合液に、りａトンニトリル
５３Ｌ５　Ｐｉ除熱しながら室温で約５０分かけて滴下
し友。さらに６０℃付近で１時１１攪拌金続けると、ガ
スクロマトグラフィー上、クロトンニトリルのピークが
消失しＥ（［（のピークが選択的に出現した。

続いて、Ｆ］［（反応溶液に炭酸水素ナトリウム６ｆと
パラホルムアルデヒド１５．８　ｆ　ＣＮ度９５Ｘ、α
５モル）全室温で添加するつじだいに発熱しながら、パ
ラホルムアルデヒドが溶解。

反広し１０分程度で４０℃に達した。そのままサラに２
０分攪拌を続けると、ガスクロマトゲ、ラフイー上には
１−ＩＨのピークが完全に消失し。

選択的にヒドラゾンのピークが出現した。反応終了後、
濃縮しその組物を蒸留に供しｔｏその結果、沸点８５〜
８８℃／α７１１Ｊ！［（Ｐの留分４７？が得られた。

との留分の分析結果は次の通りである。

純　Ｉｆ　　　：　　　９８Ｘ（ガスクロマトグラフィ
ー分析）マススペクトル（１１０法）　　：　　１１１（Ｍ　　
）’Ｆ（−ＮＭＲ（ＯＤＯｔ、）　　：　　１．２６（
ｄ、　：Ｊ＝６［（Ｚ、　ＯＦ（、）。

２．５８（ｄ、、Ｔ−６Ｈｚ、０日、）。

１６０　（５ｑｐｔｅｔ　、　、Ｔ　ｘ６Ｅ（ｚ、　Ｏ
Ｈ）　。

ａｌ　〜５．６　（ｍ、　ＮＨ）　、　５．９−４８（
ｄＯｕｂｌｅｄ、Ｏ［（＊＝）＋（δ＋ｐｏｍ）ＩＲ（ＮａＣ２）：　　２２２０　（（、＝Ｎ）　　（
ｃｍ−’）以上から本留分は、ホルムアルデヒド−α−
メチル−β−シアノエチルヒドラゾン（ヒドラゾン）で
あることが判明した。続いて、ヒドラゾン４５．５　ｆ
　（純度９８　Ｘ、　　（Ｌ　４　Ｋ：：ル）、　　Ｎ
、Ｎ−ジメ鳥チルホルムアミド（ＤＭ’？）２５Ｏｆと５Ｘ／くラ
ジウム−活性炭１，８ｆを５００ｄ＋３０Ｓ　オートク
レーブに仕込み、さらに水素圧力１５ゆ−ａ／ｃｄ定圧
で９０℃、５時間攪拌を続けると約Ｑ、４モルの蓄圧器
の水素圧の減少が認められ。

水素吸収が停止した。室温に戻してからオートクレーブ
中の残余水素を開放後１反応液を取り出し、触媒を戸別
後濃縮すると４６ｆの反応組物が得られた。この反応組
物全蒸留すると沸点７０〜ｂた。この留分の分析結果は次の通りである。

純　Ｉｆ　　：　　　９８Ｘ’ガスクロマトグラフイ一
分析）（δ＋ｏｐｍ）ＩＲ（ＮａＯ２）　：　２２２０　　（Ｃ＝Ｎ　）　（
ａｓ−’）以上から本留分は、Ｎ−メチル　Ｈ／−α−
メチル−β−シアノエチルヒドラゾン（ＭＥ（）である
ことか判明した。

さらに、ＭＨ２五１ｆ（純度９８Ｘ、［１２モル）を水
７０１ＶＣ溶かＬｖ　コｔｔｌｌ！塩＠（５５イ）４０
ｔを添加し、１５０℃　油浴で還流しなから１時間攪拌
を行った。反応終了後、冷却しアルカリを加えて中和の
後、濃縮し溶媒留去した。この残ｓｔからエタノール抽
出し、エタノール全留去すると２５ｔの油状物質が得ら
れ次。

この油状物質を蒸留することにより沸点７８〜８０℃／
　（Ｌ　２　ａｍＨｙの留分１９ｆｆｃ得た。コノ留分
をガスクロマトグラフィー、マススペクトル。

プロトン核磁気共鳴スペクトル、赤外線吸収スペクトル
から目的とする純度９９Ｘの１．６−シメチルー５−ピ
ラゾリドンであることを同定した。なお、ガスクロマト
グラフィー分析条件は以下の通りである。

機　　橿：　）Ｃ−６４（島淳製作所製）検出部：　Ｆ
ＩＤカ　ラ　ム：　ガラスカラム、内径６懇、長さ１ｍ充　
填　剤：　Ｐ巳Ｇ−２０Ｍ（ガスクロ工業製）５１ｑｔ
イ。

担体ＵｎｉｐＯｒｔ　ＨＰＳ　、　８０〜１００メツシ
ユ力ラム温度：　１２０〜２００℃　昇温速度　６℃／
分注入ロ温度：２８０℃ ギヤリヤガス：　　Ｎ、　　６０ｒｎｔ／ｒｎｉｎＨ８
：　　α６ゆ−Ｇ４λ Ａｉｒ　　　：　　１１ｗ−Ｇ／ｃｊ内部標内部標準物質−メチルビＱＩＪトン〔実施例２〕ヒドラゾｙ４５．５　ｆ　（純Ｖ　９８　Ｘ　、　　ｌ
　４　％　ｔし）、水５ｏａｐと５％パラジウム−活性
炭ｔ８ｆｆ５００ｍｌＢＵｄ　　オートクレーブに仕込
み。

さらに水素圧力１５ｋｆ−Ｇ〜　定圧で１００℃。

６時間攪拌を続けると約１４モルの蓄圧器の水素圧の減
少が認められ水素吸収が停止した。

室温に戻してからオートクレーブ中の残余水素を開放後
１反応液を取り出し、触媒を戸別後。

濃縮すると４５ｆの反応組物が得られた。この反応組物
を蒸留すると沸点７６〜８０℃／ＣＬ２＃、８２の留分
２７９が得られた。この留分は、ガスクロマトグラフィ
ーから純ｑ９６３４；で、マススベクトヤ、プロトン核
磁気共鳴スペクトル。

赤外線吸収スペクトルから目的とする１、５−ジメチル
−５−ピラゾリドンであることを同定した。

〔実施例３〕実施列１に於てクロトンニトリルをアリルシアナイドに
代えた他は、同様に反応させ１選択的にＨｉ（’ｉ合成
した。続いて実施例１と同様に穣脱水縮合反応を行ない、ヒドラゾンの反応合物を得比。

これを蒸留することにより沸点８５〜８８℃／（Ｌ７鞄
Ｅ’ｌｆの純度９８Ｎのヒドラゾン４９２が得られ友。

さらに、このヒドラゾン１１．５Ｆ（純度９８Ｘ、（１
１モル）と水６０２さらに５％Ｉレテニウムー活性炭１
．８２を１００デｄｓＵｌ：ｌ　　オートクレーブに仕込み、さらに水素
圧力１８　ｋｇ／ＬｙＩ定圧で１００℃、２時間攪拌を
続けると約α１モルの蓄圧器の水素圧の減少が認められ
て水素吸収が停止し次。室温に戻してからオートクレー
ブ中の残余水素を開放後９反応液を取り出し触媒をｐ別
後反応液をガスクロマトグラフィーで定量の結果、１．
５−ジメチル−５−ピラゾリドンが９．５１含有してい
ることが判明した。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次式（II）：▲数式、化学式、表等があります▼
（II）で表されるＮ−メチル、Ｎ′−α−メチル−β−シアノ
エチルヒドラジンを加水分解環化することを特徴とする次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で表される１，３−ジメチル−５−ピラゾリドンの製造
法。
（２）次式（II）：▲数式、化学式、表等があります▼
（II）で表されるＮ−メチル、Ｎ′−α−メチル−β−シアノ
エチルヒドラジン。
（３）次式（III）：▲数式、化学式、表等があります
▼（III）で表されるホルムアルデヒド−α−メチル−β−シアノ
エチルヒドラゾンを水素化してＮ−メチル、Ｎ′−α−
メチル−β−シアノエチルヒドラジンを得て、続いて、
これを加水分解環化することを特徴とする１，３−ジメ
チル−５−ピラゾリドンの製造法。
（４）次式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）で表されるホルムアルデヒド−α−メチル−β−シアノ
エチルヒドラゾン。
（５）次式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）で表されるホルムアルデヒド−α−メチル−β−シアノ
エチルヒドラゾンを水または含水有機溶媒中で水素化す
ることを特徴とする１，３−ジメチル−５−ピラゾリド
ンの製造法。
（６）次式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）で表されるα−メチル−β−シアノエチルヒドラジンと
ホルムアルデヒドとを反応させることを特徴とするホル
ムアルデヒド−α−メチル−β−シアノエチルヒドラゾ
ンの製造法。