JPH01203380A - メチルテトラヒドロピリジルオキサジアゾール類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は中枢ムスカリン性アセチルコリン受容体を刺激
するため、臨床上の発現がコリン作動性欠損による神経
及び精神病の治療に有用である置換オキサジアゾール化
合物の種類に関する。かかる疾病には、初老期痴呆及び
老年痴呆（各々アルツハイマー病及びアルツハイマー型
の老年痴呆としても知られる）、ハンチントン舞踏病、
晩発性運動障害、多動繰病及びツーレット症候群を含ん
でいる。最も一般的な痴呆病であるアルツハイマー病は
記憶力、注意力、言語力及び視覚に関する知覚を含む認
識機能の著しい欠損を特徴とする緩慢な進行性の神経障
害である０本発明の化合物は鎮痛剤としても有用である
ため、リウマチ、関節炎及び末期症状のような重い疼痛
状態の治療に有用である。

公開された欧州特許出願第２３９３０９号には神経変性
障害の治療に有用なオキサジアゾール化合物の種類が開
示されている。その開示の範囲内の特定化合物が明細書
中には詳細に記載されていないが、神経変性病の治療の
用途に特に有利な選択特性を有することが見い出された
。本発明の化合物は、皮質においてムスカリン性コリン
作動性伝達を刺激し、それによってコリン作動性欠損を
逆転するものである。これは欧州特許出願第２３９３０
９号にも同様な化合物が挙げられているが、本発明の化
合物は皮質に選択的な機構により達成する。即ち本化合
物は心臓、平滑筋及び腺組織のような末梢組織のコリン
作動性伝達を刺激しない。それ故零発明の化合物はより
選択的な作用を有し、心臓血管合併症、下痢及び唾液過
多といった望ましくない副作用がほとんどなくなる。

本発明は、式■の化合物又はその塩又は前駆体（ｐｒｏ
ｄｒａｇ）を提供する。

（式中Ｒ’　は水素又はメチルを表わし、Ｒ２は水素、
メチル、エチル、エテニル、アミノ、メチルアミノ、ジ
メチルアミノ、クロロ、ブロモ、シアノ又はメトキシを
表わす）Ｒ２はメチル、エチル又はジメチルアミノであ
ることが好ましい。

本発明の化合物は、不斉中心を有し、従って鏡像異性体
として存在することができる０本発明はかかる異性体及
びその混合物の全てを包含するものと理解されるべきで
ある。

本発明の化合物の前駆体の１つはＲ２が生体内でアミノ
基に加水分解され得る基である式！の化合物を包含して
いる。

本発明の化合物について生体内でアミノ基に加水分解さ
れ得る基は、化合物をヒト又は動物に投与し、ヒト又は
動物の尿中にアミノ置換基を有する対応する化合物の存
在を通常の分析手法によって検出することにより容易に
確認することができる。かかる基の具体例は、例えば、
アミド及びウレタン置換基、特にＱがＣＨＯ，ＣＯＲ又
はＣＯ！Ｒを表わし、Ｒが任意に置換された炭化水素基
を表わす式−ＮＨ，Ｑを包含する。

更に新規な化合物の塩も本発明の範囲内に包含される。

薬剤に使用される化合物の塩は、無毒性の医薬的に使用
し得る塩であることは認識される。

しかしながら他の塩は、本発明の化合物又はその無毒性
の医薬的に使用し得る塩の製造に有用である。酸付加塩
は例えば化合物の溶液を塩酸、フマル酸、マレイン酸、
コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸及びリン酸の
ような医薬的に使用し得る無毒性の酸の溶液と混合する
ことによって生成することができる。

１９８８年３月１６日に公開された欧州特許出願第２５
９６２１号には、上記式■のＲ１が水素又はメチルを表
わし、Ｒ２が水素、メチル又はエチルを表わす本発明と
重複する化合物の種類が開示されている。

本発明による化合物の下位の種類にはＲ１が水素又はメ
チルを表わし、Ｒ２がエテニル、アミノ、メチルアミノ
、ジメチルアミノ、クロロ、ブロモ、シアノ又はメトキ
シを表わす上で定義した式■の化合物、又はその塩又は
前駆体を包含している。

本発明の範囲内の特定化合物は、 ３−メチル−５−（５−メチル−１，２，５゜６−テト
ラヒドロピリド−３−イル”）−１，２゜４−オキサジ
アゾール； ３−メチル−５−（１，５−ジメチル−１，２゜５．６
−テトラヒドロピリド−３−イル）−１゜２．４−オキ
サジアゾール； ３−エチル−５−（１，５−ジメチル−１，２゜５．６
−テトラヒドロピリド−３−イル）−１゜２．４−オキ
サジアゾール； ３−ジメチルアミノ−５−（５−メチル−１゜２．５．
６−テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，４−オ
キサジアゾール； ３−ジメチルアミノ−５−（１，５−ジメチル−１，２
，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，
４−オキサジアゾール；３−アミノ−５−（５−メチル
−１，２，５゜６−テトラヒドロピリド−３−イル）−
１，２゜４−オキサジアゾール； ３−アミノ−５−（１，５−ジメチル−１，２゜５．６
−テトラヒドロピリド−３−イル）−１゜２．４−オキ
サジアゾール； ３−シアノ−５−（５−メチル−１，２，５゜６−テト
ラヒドロピリド−３−イル）−１，２゜４−オキサジア
ゾール； ３−シアノ−５−（１，５−ジメチル−１，２゜５．６
−テトラヒドロピリド−３−イル）−１゜２．４−オキ
サジアゾール； ３−エテニル−５−（５−メチル−１，２，５゜６−テ
トラヒドロピリド−３−イル）−１，２゜４−オキサジ
アゾール； ３−エテニル−５−（１，５−ジメチル−１゜２．５．
６−テトラヒドロピリド−３−イル）−１、２，４−オ
キサジアゾール； ３−メトキシ−５−（５−メチル−１，２，５゜６−テ
トラヒドロピリド−３−イル）−１，２゜４−オキサジ
アゾール； ３−メトキシ−５−（１，５−ジメチル−１゜２．５．
６−テトラヒドロピリド−３−イル）−１、２，４−オ
キサジアゾール； ３−メチルアミノ−５−（５−メチル−１，２゜５．６
−テトラヒドロピリド−３−イル）−１゜２．４−オキ
サジアゾール； ３−メチルアミノ−５−（１，５−ジメチル−１，２，
５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，４
−オキサジアゾール； 及びその塩及び前駆体である。

本発明の化合物によって説明される選択的非末梢伝達は
２種の別の機構により達成されると考えられる。１つの
機構は、特に皮質に於ける前シナプスアセチルコリン放
出の相乗作用である。化合物はアセチルコリンの放出を
調節することになる前シナプス受容体に拮抗する。かか
る化合物は末梢組織に位置する受容体を刺激しないため
、それらの組織に於ける副作用は減少される。

別の機構は、末梢組織に存在するサブタイプに影響せず
に皮質に位置するムスカリン性受容体のサブタイプの１
種以上を直接選択活性化することを包含し、これも望ま
しくない副作用かほどんどない化合物にするものである
。

本発明による化合物は、ムスカリン性受容体に対する親
和性を示すことが見い出されており、それらの組織選択
性は３種の機能モデル即ち（ｉ）ラット上類神経節（ｉ
ｉ）ラット心房、及び（ｉｉｉ　）モルモット回腸に於
て評価されている。これらの機能モデルはＪ、　Ｍｅｄ
、　ＣｈｅＩｌｌ、　１９８７年、３０巻、９６９頁に
記載されている。化合物のい（つかは心房及び回腸受容
体に関する神経節ムスカリン性受容体に於て選択的興奮
作用が証明されている。一方、他の化合物は、心房及び
回腸部位を選択的に拮抗すると思われ、従って皮質に於
てアセチルコリン放出を刺激することにより作用するこ
とができる。

本発明による化合物の効果は、アセチルコリン伝達を刺
激することにあるため、これらの化合物は、更に鎮痛剤
として有用である。

本発明の治療方法は新規な化合物の１種以上の有効量を
治療を必要としている患者に投与することによりアルツ
ハイマー病、アルツハイマー型の老年痴呆、ハンチント
ン舞踏病、晩発性運動障害、運動性過剰症、繰病又はツ
ーレフト症候群を治療する方法を含む。

更に本発明は、本発明による鎮痛化合物の１種以上の有
効量を鎮痛治療を必要としている患者に投与することを
包含する重い疼痛症状（例えばリウマチ、関節炎及び末
期症状）を治療する方法を提供するものである。

また本発明は、本発明の化合物と医薬的に使用し得る担
体を包含している医薬組成物を提供するものである。

本発明の化合物は、日用量的０．０１〜１０■／体重１
　ｋｇ、好ましくは約０．１〜１■／ｋｇで経口的に、
非経口的に又は直腸的に投与することができ、１日１〜
４回の用法で投与することができる。

本発明の医薬処方は、経口、非経口又は直腸投与に対し
て錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口
溶剤又は懸濁液剤又は生薬のような単位投与形態にある
ことが好ましい。錠剤のような固体組成物を調製するた
めには有効な主成分を医薬担体、例えばコーンスターチ
、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ス
テアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カル
シウム又はゴムのような通常の錠剤成分及び他の医薬試
剤、例えば水と混合して本発明の化合物又はその無毒性
の医薬的に使用し得る塩の均一混合物を含む固体処方前
組成物を生成する。これらの処方前組成物が均一である
場合、有効成分は、組成物中に均等に分散されるので組
成物を錠剤、乳剤及びカプセル剤のような均一に有効な
単位投与形態に容易に細別することができることを意味
する。

次いでこの固体処方前組成物は本発明の有効成分約０．
１〜５００■を含む上述したタイプの単位投与形態に細
別される。新規な組成物の錠剤又は乳剤は被覆或は、配
合されることにより、作用が延長される利点を生じる投
与形態を提供することができる。具体的には錠剤又は乳
剤は、内部投与成分及び外部投与成分を包含し、後者は
前者の外包の形態にある。２つの成分は胃での崩壊に抵
抗するのに役立ち、内部成分をそのまま十二指腸に通過
させるか或は放出を遅らせる腸溶層によって区切ること
ができる。様々な材料をかかる腸溶層又は剤皮に使用す
ることができ、かかる材料には、多数の重合体酸及び重
合体酸とセラック、セチルアルコール及びセルロースア
セテートのような材料との混合物を包含する。

本発明の新規な組成物を経口又は注射投与用に混合する
ことができる液体形態は水性液剤、適当に香味されたシ
ロップ剤及び綿実油、ごま油、やし油及び落花生油のよ
うな食用油で香味された乳剤並びにエリキシル剤と類似
の医薬賦形剤を包含する。水性懸濁液に適当な分散又は
懸濁化剤はトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デ
キストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
メチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びゼラチン
のような合成及び天然ゴムを包含する。

本発明の化合物は式■ （式中ＲＸはＲ１基又はＮ−保護基を表わす）のカルボ
ン酸の反応性誘導体を弐■ （ＩＩＩ） と反応させることを包含している方法によって製造する
ことができる。

又、弐■の化合物は別の互変異性形態１１１Ａ（ＩＩＩ
Ａ） と考えることもできると認識される。

式■の酸の適当な反応性誘導体は、エステル、例えばＣ
１〜４アルキルエステル；チオエステル、例えばピリジ
ルチオエステル；酸無水物；酸ハロゲン化物、例えば酸
塩化物−オルトエステル；及び第一、第二及び第三アミ
ドを包含する。

式■の酸の好ましい反応性誘導体はＣ９〜４アルキルエ
ステルである。反応はテトラヒドロフラン、ジメチルホ
ルムアミド又はエタノール、プロパツール又はイソプロ
パツールのような低級アルカノール巾約２０〜１００℃
で約１〜６時間行なうことが便利である。

好適なＮ−保護基ＲＸはエステル基、好ましくは後にメ
タノール／水中水酸化カリウムで処理することにより除
去することができるメトキシカルボニル、又は後に塩酸
で処理することができるｔ−ブトキシカルボニルである
。

この工程が完了した後、Ｎ−保護基が存在する場合には
除去され、Ｒ１が水素を表わす式Ｉの化合物は例えばヨ
ウ化メチル又は臭化メチルで処理することによりメチル
化することができる。

上記工程に対する出発物質、即ち式■の酸の反応性誘導
体は式■ Ｒ” （ＩＶ） （式中Ｒｘは上述した通りであり、ＣＯ，Ｘはカルボン
酸の反応性誘導体を表わす）の化合物を脱水することに
よって製造することができる。脱水はトリエチルアミン
のような塩基の存在下、ヒドロキシル基を塩化メタンス
ルホニルで処理することにより活性化し、次いで１．８
−ジアザビシクロ（５，４，ＯＦ　ウンデカ−７−エン
で脱水することによって行なうのが適当である。

式■の中間体は以下の図式Ａ又は図式Ｂに於てＲ”＝Ｃ
Ｏ□ＲＹの化合物に例示される経路によって製造するこ
とができる。

×　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＼　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｘ口　　　　
　　　　　　　　　　　　　　χ　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　ＣＬ）　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　（−）−一ノ 次の実施例は、本発明の化合物の製法を例示するもので
ある。本発明による化合物は、ムスカリン性受容体に対
してＩＣｓ。（ラット皮質膜標本から特異的（’Ｈ）−
Ｎ−メチルスコポラミン結合の５０％を置換するのに必
要とされる濃度）が１０μＭより良好な親和性を示す。

次の実施例の各々の化合物は中枢神経系への透過性を示
し、これは標準“生体外”結合技術（Ｊ、　Ｎｅｕｒｏ
ｓｕｒｇ。

１９８５年、６３巻、５８９〜５９２頁）を使用して放
射性配位子結合の可測置換によって評価された。

１隻貫上 ３−メチル−５−（５−メチル−１，２，５，６−テト
ラヒドロピリジン−３−イル）−１，２゜４−オキサジ
アゾール声 ａ）メチル２−フェニルメチルアミノメチルプロピオネ
ート メチルメタクリレート（２１４ｍｊ！、２モル）、ベン
ジルアミン（２１８ｍｌ、２モル）及びメタノール（２
００＋＋＋４２）を１１時間加熱還流し、次に室温で１
２時間放置した。メタノールを除去した後、残留メチル
メタクリレート及びベンジルアミンを真空下で留去した
。標記生成物を蒸留して無色の油状物が生成した（２３
８　ｇ、５８％）。

ｂｐ１０５−１１０℃（０，７＊寵）　　（ｂｐｌ　５
　（Ｊ　−１５５”Ｃ（１７ｍｍ）　　　、　Ｊ、　　
　　Ｍｅｄ、　　　Ｐｈａｒｍ、　　Ｃｈｅａｐ、　　
　１９６２年、５巻、９１３頁）；Ｒｆ＝０．３０シリ
カによる酢酸エチル中；δ（３６０ＭＨｚ　、　ＣＤＣ
ｊ！ｉ）　　１．１７（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７）１ｚ、　
ＣＨＣＩｈ）　；　２．６３−２．７２（２Ｂ、　ｍ、
　ＮＣＩｈＣＨ）　；２．８５−２．９１（ＩＨ，ｍ、
　ＣＩＣ０ｚＣＨｚ）　；　３．６８（３Ｈ，ｓ。

ＣＯ，ＣＨ３）　；　３．７９（２Ｈ，Ｓ、　ＰｈＣｌ
１Ｊ）　；　７．２１−７．３４（５Ｈ，Ｉｌ、　フェ
ニル） ｂ）メチル２−（Ｎ−２−メトキシカルボニルエチル−
Ｎ−フェニルメチル）アミノメチルプロピオネート メチルアクリレート（１２４ｍｊ？、　１．３８モル）
及びメチル２−フェニルメチルアミノメチルプロピオネ
ート（２３８ｇ、１．１５モル）を２４時間加熱還流し
、次に室温で２日間放置した。蒸留して生成物を無色の
油状物として得た（２１６．７ｇ、６４％）、ｂｐ１５
５−１６０℃（０，６ｍｍ）　　（ｂｐ１４０−１４４
℃（０，８ｍ）、米国特許第４．４８１．３６０号（１
９８４年））；Ｒｆ＝０．７０シリカによる酢酸エチル
中；δ　（３６０Ｍｌ（ｚ、　ＣＤＣｌ　３）　　１．
０９（３Ｈ，・ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ。

ＣＨＣｉｌ、）　；　２．３６−２．４８（３８，ｍ　
）及び２．６４−２．８０（４Ｈ。

ｍ、　ＮＣ３ｌｚＣＨ２，ＮＣＨ２Ｃｆ１２．　ＮＣ１
ｚＣ）ｌ及びＮＣＨｚＣ，ｔ［）；３．６２（３Ｈ，ｓ
、　Ｃ（ｈＣＬ）　；　３．６４（２Ｈ，ｓ、　ＰｈＣ
１１ｚＮ）；３．６５（３Ｈ，ｓ、　ＣＯ□Ｃ１ｂ）　
；　７．１９−７．３２（５）１．　ｍ、フェニル） Ｃ）メチル２−（Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ＝２−メ
トキシカルボニルエチル）アミノメチルプロピオネート メチルクロロホルメート（１７２ｒａｌ、２．２２モル
）を１，２−ジクロロエタン（５００ｍｆ）中メチル２
−（Ｎ−２−メトキシカルボニルエチル−Ｎ−フェニル
メチル）アミノメチルプロピオネート（２１６，７ｇ、
０．７４モル）の攪拌溶液に加えた。８時間加熱還流し
た後、揮発分を真空中で除去した。残渣を蒸留して標記
化合物を無色の油状物として得た（１５５．５ｇ、８０
％）。ｂｐ１３８−１４０℃（０，５ｍｍ）、（実測値
：Ｃ２５０，８６ｉＨ，７，２７ｉＮ、　　５．３８　
　；　　ＣＩＩＨＩＪＯ６の計算値：Ｃ，５０，５７；
Ｈ，？、３３　、Ｎ、　５．３６％）；νｌ１ｌａｘ　
　（液体膜）１７３５及び１７０５ｃｍ−’（Ｃ＝　０
）　　；　ＩＩｌ／ｅ　　（Ｍ′″　）　　；　δ　　
（３６０ＭＨｚ、　　ＣＤＣ１＊）１．１３（３）１．
　ｄ、　Ｊ＝７Ｈ２，Ｃ）ＩＣｌ３　）；　２．５０−
２．６４（２１＋、　ｍ。

Ｃ１ｚＣＯｚＣ１ｌ＋）　；　２．７５−２．９５（Ｉ
ＩＩ、　ｔｔｈ、　ＣｊｉＣＯｚｃｌｈ）　；３．３７
−３．５７（４Ｈ，ｒａ、　　２ＸＮＣ１ｌｚ）　；　
　３．６８（９１１，ｓ。

３ＸＣＯ１Ｃ１ｓ） ｄ）メチル１−メトキシカルボニル−５−メチル−４−
オキソピペリジン−３−カルホキシレートルエン（１０
０ｍ＋１）中メチル２−（Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ
−２−メトキシカルボニルエチル）アミノメチルプロピ
オネート（５４，２ｇ、０．２１モル）の溶液をトルエ
ン（２５０喝り中カリウムｔ−ブトキシド（２３，２８
ｇ、　０．２１モル）の攪拌溶液に２０分にわたって滴
下し、窒素雰囲気下で加熱還流した。さらに１時間還流
した後、反応混合液を室温に冷却し、次に水浴中に１時
間置いた。固形物を集め、水（１５０＋ｃｊりに溶解し
、酢酸エチル（１００ｎ＋Ａ’）で洗浄した後Ｏ℃に冷
却した。ジクロロメタン（１５０ｍＪ）を加え、次に濃
塩酸（１０ｍｊｌりを徐々に攪拌しながら加えた。更に
１５分後有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１０
０ｍβ）で再び抽出した。合わせた有機分を水（１００
ｍｌ＞で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し次に真空中で
蒸発乾固して粗生成物を薄黄色の油状物として得た（１
０．０ｇ）。この油状物をジクロロメタンで溶離するシ
リカショートカラム（キーゼルゲル６０Ｈ，３０ｇ）に
より精製して、ＴＬＣにより純粋な（Ｒｆ　＝０．５５
酢酸工チル／石油エーテル（６０−８０）（１：　１）
を使用してシリカによる）標記化合物を無色の油状物と
して生成した（８．４０ｇ、４８％）。生成物を蒸留し
てｂｐ１３０−１３２℃（０，６ｆｌ）の無色の油状物
として生成した。（実測値：Ｃ，５１，９５；Ｈ，６，
５８；Ｎ、６．３２　；ＣＢ。Ｈ＋５ＮＯｓの計算値　
Ｃ，５２，４０；Ｈ，６，６０；Ｎ、６．１１％）、ν
ｍａｘ（液体膜）　’３７００　３０００ｃｍ−’（Ｏ
Ｈ、エノール）、１７４５．１７０５及び１６６５ｃｍ
−’（Ｃ＝　Ｏ）　、１６２０ｃｍ−’　（Ｃ＝　Ｃ，
エノール）；ａｌｅ　　２３０　　（Ｍ＋Ｈ）　　”ｅ
）メチル４−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニル−５
−メチルピペリジン−３−カルボキシレート 水素化ホウ素ナトリウム（０，６０５ｇ、　０．０１６
モル）をメタノール（２５ｎ／り中メチル１−メトキシ
カルボニル−５−メチル−４−オキソピペリジン−３−
カルボキンレート（７，０ｇ、　０．３１モル）の攪拌
、冷却（０℃）溶液に滴下した。０℃で３０分後、混合
液を水（２５ｍｌりに注ぎ入れ、ジクロロメタン（４０
ｍｊり次に２Ｍ塩酸（７＋ｉｎりを加えた。混合液を１
５分間激しく攪拌した後、有機層を分離し、水層をｃｎ
ｚｃ　１２で再抽出した（４０ｍｌずつで２回）０合わ
せた有機分を水（５０ｍＡりで洗い、乾燥（硫酸ナトリ
ウム）した後真空中で蒸発させて無色の油状物を得た（
５．６２ｇ、７８％）。νｍａｘ（液体膜）３６００−
３１５０ａｍ−’　（ＯＨ）　、１７３５．１７００及
び１６８０ｃｓ−’　（Ｃ＝Ｏ）　；　ａｌｅ　２３１
　　（Ｍ”　）ｆ）メチル４−メタンスルホニルオキシ
−１−メトキシカルボニル−５−メチルピペリジン−３
−カルボキシレート 塩化メタンスルホニル（１，８６ｍ１．０．０２４モル
）を乾燥ジクロロメタン（２５＋ｎｊ２）中部のヒトＯ
キシーエステル（５，５０ｇ、０．０２４モル）及びト
リエチルアミン（３，３３ｎ＋１．０．０２４モル）の
攪拌、冷却（０℃）溶液に滴下した。１時間後水（２５
ｍｆ）を加え有機層を分離し、水洗（２５［０し、乾燥
（硫酸ナトリウム）した後、真空中で蒸発させて標記化
合物を薄黄色ゴム状物として得た（６．５５　ｇ、　８
８％）　、ａｌｅ　３１０　（Ｍ＋Ｈ）１゜ ｇ）メチル１−メトキシカルボニル−５−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレ
ート 乾燥ジクロロメタン（１０ｍＡ）中１，８−ジアザビシ
クロ（５，４，０）ウンデカ−７−エン（２，８８４！
、　０．０１９モル）の溶液を乾燥ジクロロメタン（５
０ａ＋ｊり生前のメシル化物（５，９５ｇ、０．０１９
モル）の攪拌溶液に滴下した。室温で１時間後、２Ｍ塩
酸（３０ｍＡりを加え、混合液を１０分間激しく攪拌し
た。有機層を分離し、水洗（３０＋ｊりＬ、た後乾燥（
硫酸ナトリウム）し、真空中で蒸発させて薄黄色の油状
物（４，４０ｇ）を生成した。酢酸エチル／石油エーテ
ル（６０−８０）（１：３）で溶離するシリカによるカ
ラムクロマトグラフィで精製して、標記化合物を無色の
油状物として得、放置時に凝固した（１．５７ｇ、３９
％）、蒙、ｐ、５１℃。（実測値；Ｃ，５６，３１；Ｈ
，７，１０、Ｎ、　　６．５５　ｉ自。Ｈ，５ＮＯ４の
計算値：Ｃ，５６，３３；Ｈ，７，０９；Ｎ、６．５７
％）、νｍａｘ（ヌジョール）　１７１５ｃｍ−’（Ｃ
＝Ｏ）　、１６５５０１ｍ−’　（Ｃ＝Ｃ）　　；　ａ
ｌｅ２１３（Ｍ”）；δ（３６０ＭＨｚ、　　ＣＤＣｌ
　り　　１．０７（３Ｂ、　ｄ。

Ｊ＝７Ｈ２，ＣＨＣＨ３）　；　２．４６−２．５６（
ＩＨ，ｔｍ、　５−ＣＢ）　；２．８４−２．９４（Ｉ
Ｌ　ｍ、　６−ＣＢ）　：　３．７３（３Ｈ，ｓ）及び
３．７６（３Ｈ，’ｓ、　２ＸＣＯＯＣＨ３）　；　３
．８０−３．９０（ＩＨ，ｉｎ。

６−ＣＨ）　；　３．９２−４．０１（１８，ｎ＋）及
び４．２５−４．３３（ＩＨ，ｍ。

２Ｘ２−ＣＨ）　；　６．９２（Ｉｌｌ、幅広いｓ、　
４−ＣＨ）ｈ）３−メチル−５−（１ｍメトキシカルボ
ニル−５−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリ
ジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール アセトアミドオキシム（１，２１ｇ、　０．０１６モル
）を乾燥テトラヒドロフラン（３５ｍｊ）中４Ａ分子ふ
るい（７ｇ）と窒素雰囲気下で１時間攪拌した。水素化
ナトリウム（油中５５％分散液０．６９８ｇ）を分けて
加え、反応混合液を５０℃で１時間攪拌した。乾燥テト
ラヒドロフラン（２０１ｍ１．４Ａ分子ふるい（３ｇ）
上で３０分間攪拌することにより予め乾燥した）中メチ
ルｌ−メトキシカルボニル−５−メチル−１，２，５，
６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１
，４０ｇ）の溶液を加え、反応混合液を２時間加熱還流
しながら攪拌した。反応混合液を冷却し、水（５０ｍｊ
り次にジクロロメタン（５０ＩＩＩｎ）を加えた。１５
分間攪拌した後混合液をｈｙｆｌｏにより濾過し、次に
有機層を分離し、水層をＣＨ，Ｃｆ　ｔ（５０ＩＩ１１
）で再抽出した。合わせた有機分を乾燥（硫酸ナトリウ
ム）した後真空中で蒸発乾固して粗生成物を得、ジクロ
ロメタン／メタノール（２００：１）で溶離するシリカ
によるカラムクロマトグラフィで精製し、標記化合物を
無色の油状物として生成し、放置時に結晶化した（１．
０３ｇ、６６％）、ｍｐ６４℃。（実測（＋！！　：　
Ｃ，５５，５７；Ｈ，６，３６；　Ｎ、　　１７．５４
、Ｃ＋＋ＨｔｓＮｚＯ＋の計算値：Ｃ，５５，６８；Ｈ
，６，３７；Ｎ、１７．７１％）；ｖｍａｘ　　（液体
膜）　１７１０ｃｍ−’　（Ｃ＝Ｏ）　、１６５５ｃｍ
−’（Ｃ＝Ｎ）　　；　　ｍ／ｅ２３８　　（Ｍ＋Ｈ）
　”　；　δ（３６０ＭＨｚ、　　ＣＤＣｌ５）　１．
１３（３Ｈ，ｄ、　、ｂ７Ｈｚ、　ＣＨＣｔＬ：＋）；
２．４１（３Ｈ，ｓ、オキサジアゾール−Ｃｌ５）；　
２．５６−２．６６（ＬＨ，ｍ、　５−ＣＨ）；　２．
９４−３．０２（１１（、ｔｓ、　６−ＣＨ）；　３．
７５（３８，ｓ、　Ｃ００ＣＨ３）ｉ　３．８２−４．
００（１）１．　ｖａ、　６−ＣＨ）；　４．１９（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ、　２−ＣＩ）；　４．５１（
ＩＨ，ｄｍ、　Ｊ＝１８１１ｚ。

２−ＣＨ）；　６．９９（ＬＨ，ｍ、　４−ＣＨ）ｉ）
３−メチル−５−（５−メチル−１，２，５゜６−テト
ラヒドロピリジン−３−イル）−１゜２．４−オキサジ
アゾールＰ　声 ３−メチル−５−（１−メトキシカルボニル−５−メチ
ル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル
）−１，２，４−オキサジアゾール（０，７５ｇ、　０
．００３モル）及び水酸化カリウム（０，１８ｇ、　０
．００３２モル）をメタノール（４ｎｌ）及び水（４ｎ
ｊり中で９時間攪拌しながら加熱還流した。反応混合液
を蒸発乾固し、残渣を水（３ｍＪ）とジクロロメタン（
２０ｍ’ｆ）に分配した。有機層を分離し、水層をジク
ロロメタンで再び抽出した（２０ｍ１ｔずつで２回）。

合わせた有機分を乾燥した後真空中で蒸発乾固して薄黄
色の油状物を得、ジクロロメタン／メタノール（勾配溶
離、２００　：１−２５　：　１）を使用しシリカによ
るカラムクロマトグラフィで精製して、標記化合物の遊
離塩基を無色の油状物として生成した（０．１３５ｇ、
２５％）。塩酸塩はｍｐ１２５−１２６℃（プロパン−
２−オール／ジエチルエーテル）；Ｒｆ＝０．４０シリ
カによるジクロロメタン／メタノール（９：１）中；ｖ
ｍａｘ　　（ヌジョール）　２８００　２５００ａ＋１
−’　（ＮＨ”　）　、１６６０ｃｍ−’　（Ｃ＝Ｎ）
ｉδ　（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｊ！ｚ）　　１．２４
（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ。

ＣＨＣＨ３）；　２．４１（３Ｈ，ｓ、オキサジアゾー
ル−ＣＨｚ）；２．９５−３．０５　（２１，ｍ、　５
−ＣＨ及び６−ＣＢ）；　３．６０−３．６７（ＩＨ，
ｍ、　　６−ＣＩ）；　４．０９　　（ＩＨ，ｄｍ、　
　Ｊ＝１６Ｈｚ、　　２−ＣＩ）；４．１４（１１，ｄ
ｍ、　Ｊ＝１６Ｈｚ、　２−ＣＨ）；　７．２０（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ。

４−ＣＨ）。（実測値：　Ｃ，４９，５８ｉＨ，６，５
１。

Ｎ、　　１８．８８　；　　Ｃ９）１１３Ｎ３０．ＩＣ
！！、０，２Ｈ２０ノ計算値：Ｃ，４９，２９；Ｈ，６
，６２；Ｎ、　　１９．１６％）　；ｍ／ｅ　１７９　
（Ｍ”遊離塩基）を有した。

１施ｆ１ ３−エチル−５−（５−メチル−１，２，５，６−テト
ラヒドロピリジン−３−イル）−１，２゜４−オキサジ
アゾールシュウ　フ　、声ａ）メチル２−（２−メトキ
シカルボニルエチル）アミノメチルプロピオネート声 メチル２−（Ｎ−２−メトキシカルボニルエチル−Ｎ−
フェニルメチル）アミノメチルプロピオネート（３００
ｇ、１．０２モル、実施例１ｂのように調製した）をメ
タノール（１００＋＋＋１）及び５Ｍ塩酸（２１０Ｉ１
１／）中２０％水酸化パラジウム／炭素（３ｇ）　ニヨ
リ３．５　Ｘ　１０’　Ｎ、ｍ−２（５０ｐｓｉ）で６
時間水素化した。反応混合液をｈｙｆｌｏにより濾過し
、水層を分離した。有機層を水（２００ｎ＋４りで抽出
した後合わせた水層を真空中で蒸発乾固し、次に残渣を
五酸化リンで３日間乾燥して無色のゴム状物（２３５ｇ
、７９％）を得た。Ｒｆ＝０．８０中性アルミナによる
ジクロロメタン／メタノール（９：　１）中、（実測値
：Ｃ２４３，３４；Ｈ，７，３５；Ｎ、　　５．９０　
；Ｃ９Ｈ，ＪＯ４゜ＨＣｎ、Ｈ，ｏの計算値：　Ｃ，４
３，４６；）！、　７．７０　；Ｎ、５．６３％）；δ
　（３６０ＭＨ２，０２０）　　１．２７（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ、　ＣＨＣ，ｔｈ）；　２．８０−２．９３
（２）１．　ｍ、　　ｃ１２ｃｏｇｃｕ３）；３．００
−３．０４（ＩＨ，ｍ、　ＣＨＣ（ｈｃｌ（ｚ）；　　
３．１４−３．２２（ｌｔｌ、　ＩＩ。

ＮＣＩｈＣ）Ｉ）；　３．３１−３．４２（３Ｈ，ｍ、
　　ＮＣＩＬ２ＣＨ，ＮＣｔＬ□ＣＨｚ）；３．７６（
３８，ｓ、　Ｃ０ｚＣ１ｈ）；　３．７７（３Ｈ，ｓ、
　Ｃ０２ＣＨ３）ｂ）メチル２−（Ｎ−ｔ、−ブチルオ
キシカルボニル−Ｎ＝２−メトキシカルボニルエチル）
アミノメチルプロピオネート′ トリエチルアミン（２７２ｍｌ、　１．９６モル）を乾
燥ジクロロメタン（１，５ｊ２）中メチル−２−（２−
メトキシカルボニルエチル）アミノメチルプロピオネー
ト塩酸塩（２３４ｇ、０．９８モル）の攪拌懸濁液に滴
下した。１５分後ジーｔ−ブチルジカーボネート（２８
５ｇ、１．３０モル）を４０分にわたって滴下した。室
温で１８時間後混合液を濾過し、０，５Ｍ塩酸（５００
＋ｎｊ！ずつで２回）、水（５００ｔａｔｔずつで２回
）飽和炭酸水素ナトリウム（５００＋／りで洗浄し、次
に乾燥（硫酸すトリウム）し、真空中で蒸発乾固して無
色の油状物を得、これを減圧蒸留した（１５１．５ｇ、
５１％）、ｂｐ１５５−１５８℃（２１１ｍ）　　ＨＲ
ｆ＝Ｏ２６５シリカにより酢酸エチル中（実測値：Ｃ９
５５，６８；Ｈ，８，３２；Ｎ、　　４．６０　；ＣＩ
ＪｚｓＮＯ６の計算値：　Ｃ，５５，４３；Ｈ，８，３
１、Ｎ、　　４．６２％）；νＩＩＩａｘ　　（液体膜
）１７４０及び１７００ｃｍ−’（Ｃ＝Ｃ）　　；＋＋
／ｅ　３０４　（Ｍ＋Ｈ）”、（実測値：（Ｍ　＋　Ｈ
）”　、３０４．１７４７　）Ｃ＋ｎＨｚｉＮＯｉの計
算値（Ｍ　＋　Ｈ）　、３０４．１７６０；　　δ（３
６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｊ！　３）１．１３（３）１．　
ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＣＩＣＨｓ）；　１．４５（９Ｈ
，Ｓ。

（ＣＬ）ｉｃ）？　　２．５０−２．．６２（１Ｂ、　
ｔａ、　Ｃ１ｃ（ｈｃＨｓ）：２．７２−２．９０（Ｉ
Ｈ，ｒａ、Ｃｊｊ２ＣＯ＊ＣＨ＋）　；　３．２Ｂ−３
，５６（４Ｈ，ｍ。

２　　Ｘ　　ＮＣＨｚ）；　　３．６８（６Ｈ，ｓ、　
　２　　Ｘ　　Ｃ（ｈｃＨｉ）Ｃ）メチル１−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−５−メチル−４−オキソピペリジ
ン−３−カルボキシレート トルエン（３０悄１）中メチル２−（Ｎ−ｔ−ブチルオ
キシカルボニル−Ｎ−２−メトキシカルボニルエチル）
アミノメチルプロピオネート（３０ｇ、０．０９９モル
）の溶液を窒素雰囲気下８０℃（油浴温度）に於てトル
エン（１００ｍｊり中カリウムーｔ−ブトキシド（１１
，１ｇ、　０．０９９モル）の攪拌溶液に２０分にわた
って滴下した。

８０℃で更に１時間後反応混合液を室温に冷却した後水
浴中に１時間置いた。固形物を濾別し、酢酸エチル（１
００＋ｊりで洗浄した後、水（１００１１１）に溶解し
た。ジクロロメタン（１００ｍｆ）を加え、水性分を濃
塩酸でｐＨ〜４に激しく攪拌しながら酸性にした。有機
層を分離し、水層をジクロロメタン（１００ｍｊ？）で
再び抽出した。合わせた有機層を水（１００ｗｎ）で洗
い乾燥（硫酸ナトリウム）後蒸発乾固して無色の油状物
を得た（２０　ｇ）。この油状物をジクロロメタンで溶
離するショートシリカカラム（キーゼルゲル６０Ｈ：４
０ｇ＞により精製してＴＬＣ（１７ｆ＝０．７０．シリ
カによる酢酸エチル／石油エーテル（６０−８０）（１
：１）中）による純粋な標記化合物を無色の油状物とし
て生成した。生成物を蒸留してｂｐ１２０−１２２℃（
０，２龍）の無色の油状物を生成した。（実測値ＥＣ，
５６，９６；Ｈ，？。７２；Ｎ、　　５．０５　；　Ｃ
＋３１ｈ＋ＮＯｓの計算値二Ｃ，５７，５５；Ｈ，７，
８０；　Ｎ、　５．１６％　；νｍａｘ（液体膜）３３
００−２７００Ｃ１１−’　（ＯＨ，エノール）１７５
０．１７００及び１６６５ｃｍ−’　（Ｃ＝Ｃ）、１６
２０ｃｍ−’　（Ｃ＝Ｃ，エノール）；ａ＋／ｅ２１４
（Ｍ　　Ｃ（ＣＬ）３）″ ｄ）メチル１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ヒド
ロキシ−５−メチルピペリジン−３−カルボキシレート 水素化ホウ素ナトリウム（０，９８ｇ、０．０２６モル
）をメタノール（３０ＬＩ１１）中メチル１−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−５−メチル−４−オキラピペリジ
ン−３−カルボキシレート（１４，０ｇ、０．０５２モ
ル）の攪拌冷却（０℃）溶液に滴下した。０℃で３０分
後、混合液を水（３０ｍ１）に注ぎ入れ、次にジクロロ
メタン（４０…ｌりを加えた後２Ｍ塩酸を滴下してｐＨ
〜４にした。１５分間激しく攪拌した後、有機層を分離
し、水層をジクロロメタンで再び抽出した（４０ｎｌず
つで２回）。合わせた有機層を水（４０＋ｓｌ）で洗い
乾燥（硫酸ナトリウム）した後真空中で蒸発して無色の
油状物を得た（１４．０５ｇ、９９％）。νｌｌ１ａｘ
（液体膜）３６００−３４００ＣＩ１１−’　（ＯＨ）
、１７４０．１６８０及び１６６０ｃｍ−’　（Ｃ＝Ｏ
）、ｍ／ｅ　２７４　（Ｍ＋Ｈ）　” ｅ）メチル１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−メタ
ンスルホニルオキシ−５−メチルピペリジン−３−カル
ボキシレート 塩化メタンスルホニル（３，９ｍｊ！、０．０５０モル
）を乾燥ジクロロメタン（５０ＩＩＩ！り中前のヒドロ
キシ−エステル（１３，８０ｇ、　０．０５０モル）と
トリエチルアミン（６，９ｎｌ、ｏ、ｏ　５０モル）の
攪拌、冷却（０℃）溶液に滴下した。２時間後水（５０
ｎｌりを加え、有機層を分離し、水洗（５０ｎｊりし、
乾燥（硫酸ナトリウム）した後、真空中で蒸発して標記
化合物を黄色ゴム状物として得た（１５．５ｇ、８８％
）、ｍ／ｅ　３５２　（Ｍ＋Ｈ）＋ ｆ）メチル１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−５−メチ
ル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カル
ボキシレート 乾燥ジクロロメタン（２０ｎｌ）中１，８−ジアザビシ
クロ（５，４，０）ウンデカ−７−エン（６，６ｍβ、
０．０４４モル）の溶液を乾燥ジクロロメタン（８０ｎ
ｌり中前のメシル化合物（１５，４ｇ、０．０４４モル
）の攪拌溶液に滴下した。室温で２時間後水（５０ｎｌ
りを加え、混合液を１５分間攪拌した。有機層を分離し
、水層をジクロロメタン（５０ｎｌりで再び抽出し、次
に合わせた有機層を０．５　Ｍ塩酸（５０ｎｌ）、水（
５０ｎ／りで洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空中
で蒸発乾固して黄色ゴム状物を得た（１２．２０ｇ）。

ジクロロメタン／メタノール（１００：ｌ）で溶離する
シリカによるカラムクロマトグラフィで精製して標記化
合物を薄黄色の油状物として生成した（５．７２ｇ、５
１％）　、ｂｐｌ　１５−１１６”ｃ（０，２Ｍ）。Ｒ
ｆ＝０．６５シリカによる酢酸エチル中（実測値：Ｃ，
５６，８７、Ｈ，８，０７；Ｎ。

４、９８　；　Ｃ，３１１□、ＮＯ４，Ｈ，０の計算値
：Ｃ，５７，１２；Ｈ，８，４Ｂ　、Ｎ、　５．１２％
）；νｍａｘ（液体膜）１７１０及び１６９５ｃｍ−’
　（Ｃ＝Ｏ）　、１６５５ｃｍ−’　（Ｃ＝Ｃ）　　；
　ｍ／ｅ　２５６　（Ｍ　＋Ｈ）　”、（実測値：　　
（Ｍ＋Ｈ）　”　、２５６．１５２７；　　ｃ１３Ｌ□
ＮＯａの計算値（Ｍ＋Ｈ）　、２５６．１５４９）　　
；δ（３６０ＭＨｚ。

ｄｉ、ＤＭＳＯ）　０．９９（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７１（
ｚ、　ＣＨＣｌ１ｓ）；　１．４１（９Ｈ１ｓ、　Ｃ（
Ｃｌｈ）＊）；　２．３８−２．５６（ＩＨ，ｍ、　５
−ＣＨ）；　２．８０−３．１０（ＩＨ，ｍ、　６−Ｃ
１１）；　３．５７−３．６３（ＩＨ，ｍ、　６−Ｃ１
１）；３．９６　（３）１．　ｓ、　Ｃ０２ＣＨ：ｌ）
；　３．９３（１■１．　ｄｎ＋、　Ｊ＝１８Ｈｚ。

２−ＣＨ）；４．００−４．０８（ＩＨ，ｍ、　２−Ｃ
Ｈ）；　６．８４−６．８７（ＬＨ。

ｍ、　４−ＣＨ） ｇ）３−エチル−５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−５−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジ
ン−３−イル）−１，２゜４−オキサジアゾール 窒素雰囲気下でプロピオンアミドオキシム（１，７２ｇ
、０．０１９５モル）を４Ａ分子ふるい（１２ｇ）と乾
燥テトラヒドロフラン（４０…ｌ）中で１時間攪拌した
。水素化ナトリウム（油中５５％分散液０．８５ｇ、０
．０１９５モル）を分けて加え、反応混合液を５０℃で
１時間攪拌した。

乾燥テトラヒドロフラン（４０ｎｌ２．４Ａ分子ふるい
（８ｇ）上で攪拌することにより予め乾燥した）中メチ
ルー１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−５−メチル−１
，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシ
レート（２，０ｇ　、　０．００７８モル）の溶液を加
え、反応混合液を２時間加熱還流しながら攪拌した。反
応混合液を冷却し、水（８０ｎｌ２）次にジクロロメタ
ン（８０ｎｌりを加えた。１５分間攪拌した後、混合液
をｈｙｆｌｏにより濾過し、有機層を分離し水層をジク
ロロメタン（８０ＩＩＩｎりで再び抽出した。合わせた
有機層を０．５Ｍ塩酸（５０Ｉ１１１）、水（５０ｎｌ
）で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）した後、真空中で蒸
発乾燥して粗生成物を得、酢酸エチル／石油エーテル（
６０−８０）（１：４）で溶離するシリカにょるカラム
クロマトグラフィで精製して、標記生成物を無色の油状
物として生成した（１．５ｇ、５０％）。Ｒｆ＝０．６
３シリカによる酢酸エチル／石油エーテル（６０−８０
）（１：１）中（実測値：Ｃ，６４，３１；Ｈ，８，５
８；Ｎ、１２．５３；Ｃｒ５Ｈｘ３ＮｓＯｓ、　０．５
　（：ｂＨｒａの計算値：Ｃ，６４，２６；Ｈ，８，９
８ｉＮ、１２．４９％）Ｈνｍａｘ（液体膜）１７０５
ＣＩｌ−’　（Ｃ＝Ｏ）　、１６６０ｃｍ−’　（Ｃ＝
Ｃ。

Ｃ＝Ｎ）　　；ｍ／ｅ　２９３　（Ｍ”　）、（実測値
二Ｍ゛、２９３．１７３６　；Ｃｌ５Ｈ２３Ｎ３０．（
７）計算値：　Ｍ、　２９３．１７３９）　　ｉδ（３
６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ！：＋）　　１．１１（３）１
．　ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＣＨＣＨ３）；１．３３（３
Ｂ、　ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　　ＣＨｚＣＨ３＞：　　１
．４９（９Ｈ，ｓ。

Ｃ（ＣＨ３）１）；　　２．５２−２．６４（ＩＨ，ｍ
、　５−ＣＨ）；　２．７６（２Ｈ。

ｑ＋　Ｊ＝８Ｈｚ、　　Ｃ１ｚＣｔ１３）；　２．８６
−３．０８（ＩＨ，ｍ、　６−ＣＩ）；３．７０−３．
９６（１）１．　ｍ、　６−ＣＨ）；　４．１０−４．
２６（１）１．　ｒｎ、　２−ＣＩ）；４．２８（ＩＨ
，ｄｍ、　Ｊ＝１８Ｈｚ、　２−Ｃ３）；　６．９６−
７．０２（１１，ｔｍ。

４−ＣＨ） ｈ）３−エチル−５−（５−メチル−１，２，５゜６−
テトラヒドロピリジン−３−イル）−１゜２４−オキサ
ジアゾールシュウ　　、声部のオキサゾアゾール（１，
０５ｇ、０．００３６モル）を乾燥ジクロロメタン（１
０ｎｌ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１，６５ｎｌ
、０．０２１モル）を加え、この溶液を室温で２４時間
攪拌した。この溶液を蒸発乾固し、残渣を水（１０ｎｌ
）に溶解し、炭酸カリウムでｐＨ＝１０に塩基性にし、
ジクロロメタンで抽出した（２０ｎｌずつで３回）。

合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）した後真空中
で蒸発乾固してＴＬＣ（Ｒｆ＝０．４４シリカによるジ
クロロメタン／メタノール（９：１）中）により純粋な
標記化合物遊離塩基を薄黄色の油状物（０，６６ｇ、９
６％）として生成した。シュウ酸水素塩はｍｐ１２８−
１３０℃（プロパン−２−オール／メタノール（３：　
１）　）を有した。（実測値：Ｃ，５０，６９；Ｈ，６
，ＯＯ，Ｎ、１４．７２ｉＣ３゜Ｈ＋５Ｎ３０、Ｃ２Ｈ
２０４の計算値：　Ｃ，５０，８Ｂ　、Ｈ。

６．０５．Ｎ、１４．８３％）；νｍａｘ（ヌジョール
）３６００−３１００ｃｍ　−’　（シュウ酸のＯＨ）
　、２８００−２４００ａｍ−’　（ＮＨ”　）　、１
７３５ｃｍ−’　（シュウ酸のＣ＝Ｏ＞１６６０ｃｍ−
’　（シュウ酸のＣ＝Ｃ，Ｃ＝Ｎ及びＣ＝Ｏ）；ｍ／ｅ
　１９３　（Ｍ”遊離塩基）；δ（３６０ＭＨ２，０２
０）１．２２（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７）１ｚ、　　Ｃｔ
ｌＣＬ）；　　１．２Ｂ（３１（、ｔ、　　Ｊ＝７．５
Ｈｚ、　　ＣＨｚＣ１ｉ３）；　　２．７８（２Ｈ，ｑ
、　　７．５Ｈｚ、　　Ｃｌ１ｚＣＨ３）；２．９０−
３．０４（２Ｈ，ｍ、　５−ＣＨ及び６−ＣＨ）　；　
３．５８−３．６６（ＩＨ，ｔａ、　　６−ＣＩ）；　
　４．０９（１Ｂ、　　ｄｔ、　　Ｊ＝３．　１６１１
ｚ、　　２−ＣＨ）；４．１３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１６
Ｈｚ、　２−ＣＨ）；　７．２０（ＩＨ，幅広い３゜４
−ＣＩ（） ス新ｕ」走 ３−ジメチルアミノ−５−（５−メチル−１，２゜５．
６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１゜２．４−
オキサジアゾール　　声 ａ）メチル１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−５−メチ
ル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カル
ボキシレート 乾燥ジクロロメタン（８０１１１１）中メチル１−ｔ−
ブチルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−５−メチル
ピペリジン−３−カルボキシレート（２８，８５ｇ、０
．１１モル、実施例２ｄのように調製）の攪拌溶液にト
リエチルアミン（３０ｎｌ、０．２２モル）を滴下し、
次に塩化メタンスルホニル（１７ｎｌ、０．２２モル）
を緩和な還流を維持するような速度で滴下した。添加し
た後、反応混合液を室温で４時間攪拌した。１，８−ジ
アザビシクロ（５，４，０）ウンデカ−７−エン（３３
ｎｌ、０．２２モル）を滴下し、反応混合液を室温で６
時間攪拌した。水（１００Ｉ１１１）次にジクロロメタ
ン（５０ｎｌ）を更に加えた。１５分間攪拌した後、有
機層を分離し、水層をジクロロメタンで再び抽出した（
１００ｎｌずつで２回）。合わせた有機層を０．５Ｍ塩
酸（１００ｍｊり　、水（１００ｎｌ）で洗い、次に乾
燥（硫酸ナトリウム）し、真空中で蒸発させて赤色油状
物を得（３１，６ｇ）、これをジクロロメタン／メタノ
ール（１００：１）で？容離するシリカゲルによるカラ
ムクロマトグラフィで精製して標記化合物を薄黄色油と
して生成（１３，０ｇ、４６％）し、これは実施例２ｆ
で得られた生成物と分光及びクロマトグラフィ特性が一
致した。

ｂ）３−ジメチルアミノ−５−（１−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−５−メチル−１，２，５゜６−テトラヒド
ロピリジン−３−イル）−１゜２４−オキサジアゾール 標記化合物を実施例２ｇで記載したのと同様の方法でＮ
、Ｎ−ジメチルヒドロキシグアニジン塩酸塩（２，０２
ｇ、　０．０１４５モル）及びメチル１ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−５−メチル−１゜２．５．６−テトラヒ
ドロピリジン−３−カルボキシレート（１，５０ｇ、　
０．００５９モル）から製造した。生成物を薄黄色の油
状物として分離（１，２４ｇ、６８％）し、放置時に凝
固した。ｍｐ３４−３５℃；Ｒｆ＝０．７０シリカによ
る酢酸中；！／ｍａｘ（液体膜）　　１７００ｃｍ−’
　（Ｃ＝Ｃ）　、１６６０ｃｍ−’（Ｃ＝Ｃ，Ｃ＝Ｎ）
　　；ｍ／ｅ　３０８　（Ｍ”　）、（実測値：　Ｍ”
　、３０８．１８３２　；　Ｃ＋ｓｌｌ□４Ｎ４０３の
計算値Ｍ、　３０８．１８４８）　　；δ（３６０ＭＨ
ｚ、　ＣＤＣ１ｚ）　　１．１０（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７
Ｈ２，ＣＨＣＬＩ３）；　１．４９（９Ｆｌ、　ｓ、　
Ｃ（ＣＨ３）５）；２．５０−２．６２（ＩＨ，ｍ、　
５−ＣＨ）；　２．８４−３．１０（ＩＨ，ｍ。

６−ＣＨ）７３．０１（６Ｌ　　ｓ、　　Ｎ（ＣＬ）ｚ
）；　３．６４−３．８６（１）１゜ｍ、　６−Ｃ１１
）；　４．０４−４．２２（ＩＨ，ｍ、　２−Ｃ）ｌ）
；　４．３７（１）１゜ｄａ、　Ｊ＝１８Ｈｚ、　　２
−ＣＩ）；　６．８６−６．９０（１Ｂ、　ｍ、　４−
Ｃ１１）ｃ）３−ジメチルアミノ−５−（５−メチル−
１゜２．５．６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−
１，２，４−オキサジアゾールＰＭＬ標記化合物遊離塩
基を実施例２ｈに記載した操作により前のオキサジアゾ
ール（１，２０ｇ、０、００３９モル）から薄黄色油状
物として得た（７５０ｍｇ、９２％）。塩酸塩はｍｐ２
０７　２０９℃　（プロパン−２−オール／ジエチルエ
ーテル）、Ｒｆ＝０．３５シリカによるジクロロメタン
／メタノール（９：　１）を有した。

（実測値：Ｃ，４８，５４；Ｈ，６，９７；Ｎ、　２２
．４５；Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４０　、　ＨＣＩ　、　０．２
５Ｈ！０　（７）計算値：　Ｃ，４８，２０；Ｈ，７，
０７；Ｎ、２２．４８％）；ｐｍａｘ（ヌジョール）　
２８００−２４００ｃｍ−’　（ＮＨ’　）　、１６６
０（Ｊ−’　（Ｃ＝Ｃ，Ｃ−Ｎ）　　；ｍ／ｅ　２０９
　（Ｍ＋Ｈ）　”遊離塩基、δ（３６０ＭＨｚ、　Ｄｚ
Ｏ）　　１．２３（３８，ｄ、　Ｊ＝’ｌＨｚ。

ＣＨＣｌｈ）吃２．９２−３．０３（２８，ｔａ、　５
−ＣＨ及び６−ＣＨ）　；３．００（６Ｈ，ｓ、Ｎ（Ｃ
！ｈ）ｚ）；　　３．５８−３．６５（ＩＨ，ｍ、６−
ＣＨ）；４．０６（ＬＨ，ｄｍ、　　Ｊ＝１６Ｈｚ、　
　２−ＣＩ）；　　４．１３（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝１６
Ｈｚ、２−ＣＨ）；　　７．１２−７．１５（ＩＨ，ｍ
、４−ＣＨ）ス新１１先 ３−メチル−５−（１，５−ジメチル−１，２゜５．６
−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１゜２．４−オ
キサジアゾールシュウ　　、声窒素雰囲気下、乾燥テト
ラヒドロフラン（１０ｍＪ）中３−メチル−５−（５−
メチル−１，２゜５．６−テトラヒドロピリジン−３−
イル）−１゜２．４−オキサジアゾール（０，３３５ｇ
、　０．００１９モル、実施例１ｉ）の攪拌溶液に水素
化ナトリウム（８７１ｒｇ、油中５５％分散液０．　Ｏ
Ｏ２モル）を加えた。２０分後ブロモメタン（ＩＩＩＩ
！、ジエチルエーテル中２Ｍ溶液０．００２０モル）を
滴下した。６時間後更にブロモメタン（２Ｍ溶液ｌｎ／
りを加え混合液を更に６時間攪拌した。水（２０ＩＩ１
１）次にジクロロメタン（２０ｍｊ２）を加えた。

１０分間攪拌した後、有機層を分離し、水層をジクロロ
メタンで再び抽出した（２０ｍｇずつで２回）。合わせ
た有機層を水洗（２０Ｉ１１１）シ、乾燥（硫酸ナトリ
ウム）した後、真空中で蒸発乾固して黄色油状物を生成
（０，３１ｇ）Ｌ、これをジクロロメタン／メタノール
（勾配溶離）で溶離するシリカによるカラムクロマトグ
ラフィで精製して標記化合物遊離塩基を薄黄色の油状物
として生成した（１１５■、３２％）。

シュウ酸水素塩はｍｐＨ５−１２０℃（プロパン−２−
オール／メタノール（２：１）、Ｒｆ＝０．６０（シリ
カによるジクロロメタン／メタノール（９：１）中）を
有した。（実測値：　Ｃ，４８，１８；Ｈ，５，７８；
　Ｎ、　　１３．３６　；Ｃ１１ｌＨＩＳＮ３０　、１
．２５ＣＪｚ（Ｌ、　０．２５８ｚＯの計算値：　Ｃ，
４８，３８、Ｈ。

５．８４．Ｎ、１３．５４％）；νｍａｘ（ヌジョール
）３６００　３２００ｃｍ−’　（シュウ酸のＯＨ）　
、２８５０−２４００ｃｍ−’　（ＮＨ”　）　、１７
００ｃｍ−’　（シュウ酸のＣ＝０）、１６４０及び１
６２０ａｎ−’　（シュウ酸のＣ＝Ｃ，Ｃ＝Ｎ及びＣ＝
Ｃ）　　；ｍ／ｅ　１９３　（Ｍ’遊離塩基）；δ（３
６０ＭＨｚ、　ｄＪＭｓｏ　）　　１．１０（３８，ｄ
、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＣＨＣｌ＋）；２．３５（３Ｈ，ｓ
、オキサジアゾール−ＣＨ５）　；　２．６０（ＬＨ。

ｄｄ、　　Ｊ＝８．　１１Ｈｚ、　　６−Ｃ３）；　　
２．６９（３８，ｓ、　　ＮＣＨｚ）；２．７５−２．
８５（ＩＨ，ｍ、　　５−ＣＩ）；　　３．１９（ＩＨ
，ｄｄ、　　ＪＰ６゜１１Ｈｚ、　　６−ＣＨ）；　　
３．６６（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１６１１ｚ、　　２−Ｃ
Ｈ）；　　３．８５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１６Ｈｚ、　２
−ＣＨ）；　７．０１（ＩＨ，幅広いｓ、　４−ＣＨ）
ス１１江ｉ ３−エチル−５−（１，５−ジメチル−１，２゜５．６
−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１゜２．４−オ
キサジアゾールシュウ 乾燥アセトン（８＋＋／り中３−エチルー５−（５−メ
チル−１，２，５，６−テトラヒドロビリジン−３−イ
ル）−１，２，４−オキサジアゾール（０，４６ｇ、　
０．００２４モル、実施例２ｈ）の攪拌溶液にヨードメ
タン（０，１５ｍ１．０．００２４モル）を滴下した。

２４時間後反応混合液を蒸発させ、残渣を水（１５ｍ１
）に溶解し、炭酸カリウムでｐＨ＝ｉｏに塩基性にし、
ジクロロメタンで抽出した（２０ｍｊｌずつで２回）。

合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）した後真空中
で蒸発乾固し°ζ薄黄色油状物を得（０，４８５ｇ）、
これをジクロロメタン／メタノール（勾配溶離）で溶離
するシリカによるカラムクロマトグラフィで精製して標
記生成物遊離塩基を薄黄色油状物（１００■、２０％）
として生成した。シュウ酸水素塩はｍｐ１０９　１１０
℃（プロパン−２−オール／ジエチルエーテル）、Ｒｆ
　＝０．７５　　（シリカによるジクロロメタン／メタ
ノール（９：１．）中）を有した。（実測値：Ｃ，５１
，３５；Ｈ，６，５０、Ｎ。

１３、７２　；　ＣＩＩＨ１７Ｎ３０　、　ＣＪｚ０４
．０．５Ｈ２０の計算値Ｃ，５０，９７；Ｈ，６，５８
；Ｎ、１３．７２％）；ｍ／ｅ　２０７　（Ｍ”遊離塩
基）；δ（３６０ＭＨｚ、　Ｉ）ｚｏ）１．２１（３Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　　ＣＨＣｌ１）；　１．２８（
３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　ＣＨｔｃＩｈ）；　２
．７８（２）１．Ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、　Ｃ１１ｚＣＨ
３）；２．９４−３．００（２Ｈ，ｍ、　５−ＣＨ及び
６−ＣＨ）　；　３．０９（３Ｈ，ｓ。

ＭＣＩ＋３）；　３．６８−３．７２（ＩＨ，ｍ、　６
−Ｃ３）ｉ　４．０３（ＩＨ，ｄｍ。

Ｊ＝１６Ｈｚ、　２−ＣＨ）；　４．３４（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ＝１６Ｈｚ、　２−ＣＩ）；７．１８（ＩＩｌ、幅
広いｓ、　４−ＣＨ）実旌拠工 ３−ジメチルアミノ−５−（１，５−ジメチル−１，２
，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１，２
，４−オキサジアゾールセスキシュウ　　声 標記化合物遊離塩基を実施例５に記載した操作により３
−ジメチルアミノ−５−（５−メチル−１，２，５，６
−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１，２，４−オ
キサジアゾール（０，４１ｇ。

０、００２０モル、実施例３ｃ）及びヨードメタン（０
，１２ｍｌ、　０．００２０モル）から薄黄色の油状物
として得た（６５■、１５％）。セスキシュウ酸塩はｍ
ｐ１３Ｂ−１４０℃（プロパン−２−オール／ジエチル
エーテル）　、Ｒｆ　＝０．６７　（シリカによるジク
ロロメタン／メタノール（９：　１）中）を有した。（
実測値：　Ｃ，４６，９２；Ｈ。

５．８９　；　Ｎ、　　１５．６１　；ＣＩＩＨ１ｌＩ
Ｎ４０　、１．５ＣＪｚＯｎの計算値：Ｃ，４７，０６
、Ｈ，５，９２；Ｎ、　１５．６８％）；　　ｍ／ｅ　
２２４　（Ｍ＋２Ｈ）＋遊離塩基；δ（３６０ＭＨｚ、
ＤｚＯ）　　１．１９（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈ２，ＣＨ
Ｃ，［１３）；２．９２−３．０４（２Ｈ，ｒａ、　５
−ＣＨ及び６−Ｃｌ１）　；　２．９８（９８，ｓ。

Ｎ（ＣＩ＋３）２及びＮＣＨ３）　；　３．６４−３．
７２（ＩＨ，ｍ、　６−ＣＨ）　；３．９７（ＩＨ，ｄ
ｍ、　Ｊ＝１６１１ｚ、　２−ＣＨ）；　４．３２（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１６Ｈｚ、　２−ＣＩ）；　７．１０（
ＩＨ，幅広いｓ、　４−Ｃｔ（）ス１１１Ｌ 次の化合物１．０．２．０，２５．０．２６．０，５０
．０及び１００．０■を各々含む錠剤を以下に例示され
る通り調製する。

３−メチル−５−（５−メチル−１，２，５，６−テト
ラヒドロピリド−３−イル）−１，２，４−オキサジア
ゾール ｔ　人　１−２５　を１む　　　の 用量−■ 有効化合物　　　　　　　　１．０　　２．０　　２５
．０微晶性セルロース　　　　　４９．２５　４Ｂ、７
５　３７．２５変性食品コーンスターチ　　４９．２５
　４８．７５　３７．２５ステアリン酸マグネシウム　
０．５０　　０．５０　　０．５０ｔ　人　２６−１０
０■を４む　　　の用量−■ 有効化合物　　　　　　　　２６．０　　５０．０　１
００．０微晶性セルロース　　　　　５２．０５　１０
０．０　２００．０変性食品コーンスターチ　　２．２
１　　４．２５　　８．５ステアリン酸マグネシウム　
０．３９　　０．７５　　１．５有効化合物、ラクトー
ス及び一部のコーンスターチを全部混合し、１０％コー
ンスターチペーストに顆粒化する。得られた顆粒をふる
いにかけ、乾燥し、残りのコーンスターチ及びステアリ
ン酸マグネシウムとブレンドする。次に得られた顆粒を
１錠当り有効成分１．０■、２．０■、２５．０■、２
６．０■、５０．０■及び１００．０■を含む錠剤に圧
縮する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I の化合物又はその塩又は前駆体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） （式中Ｒ＾１は水素又はメチルを表わし、 Ｒ＾２は水素、メチル、エチル、エテニ ル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、クロロ、
   ブロモ、シアノ又はメトキシを表わす。） ２、Ｒ＾２がメチル、エチル又はジメチルアミノである
   請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＾１が水素又はメチルを表わし、Ｒ＾２がエテニ
   ル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、クロロ、
   ブロモ、シアノ又はメトキシを表わす請求項１記載の化
   合物。 ４、３−メチル−５−（５−メチル−１，２，５，６−
   テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，４−オキサ
   ジアゾール； ３−メチル−５−（１，５−ジメチル−１，２，５，６
   −テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，４−オキ
   サジアゾール； ３−エチル−５−（１，５−ジメチル−１，２，５，６
   −テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，４−オキ
   サジアゾール； ３−ジメチルアミノ−５−（５−メチル− １，２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−１
   ，２，４−オキサジアゾール； ３−ジメチルアミノ−５−（１，５−ジメ チル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル
   ）−１，２，４−オキサジアゾール； ３−アミノ−５−（５−メチル−１，２， ５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，４
   −オキサジアゾール； ３−アミノ−５−（１，５−ジメチル−１，２，５，６
   −テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，４−オキ
   サジアゾール； ３−シアノ−５−（５−メチル−１，２， ５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，４
   −オキサジアゾール； ３−シアノ−５−（１，５−ジメチル−１，２，５，６
   −テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，４−オキ
   サジアゾール； ３−エテニル−５−（５−メチル−１，２，５，６−テ
   トラヒドロピリド−３−イル）−１，２，４−オキサジ
   アゾール； ３−エテニル−５−（１，５−ジメチル− １，２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−１
   ，２，４−オキサジアゾール； ３−メトキシ−５−（５−メチル−１，２，５，６−テ
   トラヒドロピリド−３−イル）−１，２，４−オキサジ
   アゾール； ３−メトキシ−５−（１，５−ジメチル− １，２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−１
   ，２，４−オキサジアゾール； ３−メチルアミノ−５−（５−メチル−１，２，５，６
   −テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，４−オキ
   サジアゾール； ３−メチルアミノ−５−（１，５−ジメチ ル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）
   −１，２，４−オキサジアゾール；及びその塩及び前駆
   体 から選択される請求項１記載の化合物。 ５、医薬的に使用し得る担体又は賦形剤と前述の請求項
   のいずれかに記載された化合物を包含している医薬組成
   物。 ６、治療薬剤として使用される請求項１〜４のいずれか
   に記載された化合物。 ７、神経及び精神障害及び／又は重い疼痛症状の治療及
   び／又は予防用薬剤の製造のための請求項１〜４のいず
   れかに記載された化合物の用途。 ８、式II ▲数式、化学式、表等があります▼ （II） （式中Ｒ＾Ｘは請求項１で定義されたＲ＾１基又はＮ−
   保護基を表わす）のカルボン酸の反応性誘導体を式III ▲数式、化学式、表等があります▼ （III） （式中Ｒ＾２は請求項１で定義した通りである）の化合
   物と反応させ、その後必要があればＮ−保護基を除去し
   、次に所望により、得られた式 I （Ｒ＾１は水素を表
   わす）の化合物をメチル化することを特徴とする請求項
   １〜４項のいずれかに記載された化合物の製造方法。