JPS617281A - 新規なスルフエンアミド - Google Patents

新規なスルフエンアミド

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JPS617281A
JPS617281A JP60126398A JP12639885A JPS617281A JP S617281 A JPS617281 A JP S617281A JP 60126398 A JP60126398 A JP 60126398A JP 12639885 A JP12639885 A JP 12639885A JP S617281 A JPS617281 A JP S617281A
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hydrogen
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アーネ・エロフ・ブレンドストリヨーム
ペル・レンナート・リンドベルイ
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、特に胃酸分泌
の抑制および胃腸細胞を保護する作用をもたらすことに
おいて重要な治療特性を有する新規なスルフェンアミド
塩、ならびにこれらの新規な化合物の製造方法、該新規
化合物を含有する医薬品組成物、およびこれらを用いて
胃酸分泌を抑制し、また胃腸細胞を保護する作用をもた
らす方法に関するものである。
例えばヨーロッパ特許出願ＥＰ−ＡＩ−０００５１２９
号に記載されて因るように、一般式■（式中、Ｒ１およ
びＲ２は同一または異なり、いずれの位置にあってもよ
い水素、アルキル、ハロゲン、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、アルコキシまたはアルカノイルであ
シ、Ｒ６は水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ’、Ｒ
４およびＲ５は同一または異なり、各々水素、メチル、
メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシまたはエトキシ
エトキシであるが、Ｒ５、Ｒ４およびＲ５の全てが水素
であることはなく　、Ｒ’、Ｒ’およびＲ５の２個が水
素であるときには３個目のＲ５、Ｒ４およびＲ５はメチ
ルではない。） を有するベンズイミダゾール型のスルホキシドおよびこ
れらの製薬的に許容しうる塩は公知である。これらの一
般式Ｉを有する化合物は、胃腸疾患の治療に使用するこ
とができる。
これらの化合物は、胃酸分泌を抑制し、更に胃細胞の保
護作用をも有することが知られている。これらはその抗
分泌作用を有することから、消化性潰瘍の治療に使用す
ることができる。
一般式■を有する置換されたベンズイミダゾールの抗分
泌活性は、胃のＨ、Ｋ−ＡＴＰアーゼ、即ち胃の中へ陽
子を放出する働きをする酵素の抑制を介して発現される
ことが見出されている。
この酵素は胃粘膜の壁細胞中に局在している。
しかしながら、一般式１を有する化合物のこの生体内抑
制作用は、これらの化合物そのものによってではなく、
１以上の減成生成物によってもたらされている。
本発明によシ、驚くべきととに、一般式Ｉを有するスル
ホキシドの上記の減成反応は、一般（式中、Ｒ１、Ｒ２
、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記と同様であり、Ｘ
−は製薬的に許容しうるアニオンである。） を有する新規なスルフェンアミドへの複雑な変換反応で
あることが見出された。
（式中、ＲＩａ　、　Ｈ２Ｎ　、　Ｈ５ＮおよびＨ４Ｎ
は同種または異種であって、水素、弗素もしくは塩素に
よって任意的に完全にまたは優勢に置換されたアルキル
またはアルコキシ基、ハロゲン、−ＣＮ１−ＣＦ３、−
Ｎ０２、−ＣＯＲ，−ＣＯＯＲ，アリール基、アリーロ
キシ基またはアリールアルコキシ基であり、あるいは隣
接するＲ１”　、　Ｈ２Ｎ　、　Ｒ５’およびＨ４Ｎの
基がベンズイミダゾール環中の隣接する炭素原子と一緒
になって単環式の５−１６−もしくは７−員環または二
環式の９−１１０−もしくは１１−員環を形成しておシ
、これらの環は飽和または不飽和であってよく、またＮ
およびＯから選ばれる異種原子を０〜３個含有すること
ができ、またこれらの環は１〜３個の炭素原子を有する
アルキル基、ハロゲン好ましくはＦまたはＣＶ、スピロ
化合物を形成する４〜５個の炭素原子を含有するアルキ
レン基から選ばれる１〜４個の置換基によって任意的に
置換されていてよく、または２もしくは４個のこれらの
置換基が一緒になって１もしくは２個のオキシ基（Ｊｔ
−）を形成しており、そしてもしもＨ１ａ１Ｒ２”、　
Ｈ５ＮおよびＨ４Ｎがベンズイミダゾール環中の隣接す
る炭素原子と一緒になって２個の環を形成しているとき
は、それらは互いに縮合していてよ（、Ｈ５Ｎは水素ま
たはアルキル基であシ、Ｒ６”は水素またはアルキル基
であり、またはＨ５ＮとＲ６１Ｌとが互いに結合してア
ルキレン鎖を形成しておｊ）、Ｈ２Ｎは水素、アルキル
アルコキシ、アルケニルオキシまたはアルキニルオキシ
基であＪ）、１８ｍは水素またはアルキル基であり、ま
たはＨ６ＮとＨ２ＮとがまたはＨ２ＮとＨ８Ｎとがピリ
ジニウム環中の隣接する炭素原子と一緒になって環を形
成しており、その環において、Ｈ２ＮおよびＲ７１Ｌま
たはＨ２ＮおよびＨ８Ｎによって構成された部分は−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−１−ｏ−（ＣＨ２）ｐ−１−Ｃ
Ｈ２（ＣＨ２）−１−０−Ｃ’Ｈ＝ＣＨ−１−ＮＨ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−１け常に化合物ｍａの位置３に結合しておシ
、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアリ
ールアルキル基であり、Ｘ−は製薬的に許容しうるアニ
オンである。） を有する化合物である。
Ｒｌａ、　　Ｒ２’、　Ｒ５”、　　Ｒ４ａ、　　Ｂ５
ａ、　　Ｒ６”、　　Ｒｌａ。
ＢａａおよびＲがアルキル基を表わす場合、好ましくは
１〜７個の炭素原子、特に好ましくは１〜４個の炭素原
子を有する低級アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはイソブチ
ルである。
Ｒ１’　ＳＲ２’　、　Ｒ”　Ｎ　Ｒ”　オｊヒＲ”　
ｙｊＺ７にコキシ基を表わす場合、好ましくは１〜７個
の炭素原子、特に好ましくは１〜６個の炭素原子を有ス
る、低級アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシまたはイソプロポキシである。
Ｒ’ａ　、　Ｒ２”　、　Ｒ５＆およびＢ４ａがハロゲ
ンを表わす場合、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨー
ドである。
Ｒ”、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ４’　おｊびＲカフ　ＩＪ　−ル
基を表わす場合、好ましくは１０個以下の炭素原子、特
に好ましくは６個以下の炭素原子を有するフェニル等で
ある。
Ｒ１，Ｒ２１Ｌ、　Ｒ５ａ　オヨＵ　Ｒ４ａカフ　リ−
ｏ　キシ基を表わす場合、好ましくは１０個以下の炭素
原子、特に好ましくは６個以下の炭素原子を有するフェ
ノキシ等である。
Ｒ”　、　Ｒ２”　、　Ｒ３’　オよびＲ４１１がアリ
ールアルコキシ基を表わし、かつＲがアリールアルキル
基を表わす場合、好ましくは、各々アリール基中に１０
個以下の炭素原子を有し、アルコキシ基まだはアルキル
基中に１〜７個の炭素原子を有し、特に好ましくは、各
々アリール基中に６個以下の炭素原子を有し、アルコキ
シ基またはアルキル基中に１〜３個の炭素原子を有する
基であシ、例えばフェニルメトキシおよびフェニルメチ
ルである。
Ｈ５ｓ−およびＢａａが３個の炭素原子を有するアルケ
ニレン鎖を表わし、キノリン環を形成していることが特
に好ましい。
Ｈ７ａがアルクニルオキシまたはアルキニルオキシ基を
表わす場合、好ましくは２〜５個の炭素原子、特に好ま
しくは３個の炭素原子を有する。
Ｒがシクロアルキル基を表わす場合、好ましくは６〜１
０個の炭素原子、特に好ましくは３個の炭素原子を有す
る。
一般式１１ａを有する化合物の中でも好ましいものはＲ
ｌａ　、　Ｒ２ａ　、　Ｒ３ａおよびＲ４’（７）少な
くとも２個が水素であり、残る１または２個がメチル基
であり、Ｒ５”が水素であり、Ｒ６”およびＢａａの少
なくとも１個がメチル基であシ、Ｒｌａが水素またはメ
トキシ基であるものである。
本発明による特に好ましい化合物は、２．４−ジメチル
−３，９−ジメトキシ−阻−ピリド（１／、２／：４．
５　）　（１，２，４）チアシアジノ〔２，３−生〕ベ
ンズイミダゾールー１３−イウムテトラフルオ四ボレー
トおよび２，４−ジメチル−３，１０−ジメトキシ−５
旦−ピリド（１／、２’　：　４．５）（１，２，４）
チアシアジノＣ２，３−ａ　）ベンズイミダゾール−１
３−イウムテトラフルオ日ボレートの異性体混合物であ
る。
本発明による一般式１１ａを有する新規な化合＝２２− 物は強力な酵素抑制物質であシ、主としてＨｌに−ＡＴ
Ｐアーゼ酵素を抑制する物質である。更に、本発明の新
規な化合物は、胃腸の細胞保護作用を有する。本発明の
新規化合物は、適当な医薬品組成物の形態として治療に
使用することができ、主として、胃障害、例えば、胃炎
、胃および十二指腸潰瘍等を含む胃腸の炎症性疾患など
の治療に用いることができる。これら化合物は、更に、
胃腸の細胞保護剤として使用することもできる。
上記の一般式１１［ａを有する化合物は、下記の７ａ １１ａ 一般式Ｉａを有するスルホキシドを投与した場合、それ
自体も生体内抑制物質であるスルフェン酸１１ａを経て
変換反応が進行するものと思われる。しかしながら、こ
のスルフェン酸は単離することができない化合物である
と思われる。
スルホキシドふらスルフェンアミドへの変換は、２つの
異なる経路、即ち、 ａ）酸触媒下級路　および ｂ）非−酸触媒下級路 を経て進行する。しかし、どちらの経路を経ても、同一
のスルフェンアミドｎｌａが得られる。
一般式ｌ１１ａを有する化合物の製造に特に好ましい酸
は、ＨＰＦ６、ＨＢＦ４、ＨＡｕＣｌ４およびＨＣＩｊ
である。
一般式Ｉａを有し、式中Ｒ５ａおよびＲ６ａが共にアル
ケニレン鎖を形成している化合物は新規な化合物であり
、本発明に含まれる。
一般式Ｕａを有する化合物は新規な化合物であシ、本発
明に含まれる。
方法ａ） 一般式Ｉａを有するスルホキシド０００５モルを３７℃
においてＣＨ３０Ｈ中の０．２Ｍ　ＨＣＩ　　５０　ａ
ｉｌ（ＨＣＩＩ　１ＭおよびｃＨ３ｏＨ４９ｕ　）に溶
解せしめ、７分間攪拌する。ＨＰＦ６、ＨＢＦ４または
ＨＡｕＣｌ４の酸１ゴを加え、得られる溶液を１０℃に
冷却する。一般式１［１ａを有するスルフェンアミドの
結晶が沈澱し、それをろ別し乾燥する。
方法ｂ） 一２５＝ 一般式Ｉａを有するスルホキシド０００５モルをＣＨ３
０Ｈ中の０．２Ｍ　ＨＣＩ　５０　ｔｎｌ　（ＨＣｌ１
　ｍｇおよびＣＨ３０Ｈ４９ｍｌ　）に３７℃において
溶解せしめ、７分間攪拌する。得られる溶液を冷却する
ことによシ、一般式＋１１ａを有するスル７エンアミド
がｃｆ−塩として沈澱する。この沈澱物をろ別し乾燥す
る。
方法ｂ） 一般式Ｉａを有するスルホキシド０．０１モルを０．２
Ｍのメタノール性ＨＢＦ４１０　ｏｙ　（５咋Ｉ（ＢＦ
４２．５ｄオ！ヒｃＨ３ｏＨ９ｚ５ｓｕ）中に３７℃に
おいて溶解せしめ、２分間攪拌する。ＭｅＯＨ５ｏｍｚ
を加え、次いでその混合物を３７℃において更に３分間
攪拌する。その混合物を５℃に冷却する。
一般式［１ａを有するスルフェンアミドの結晶が沈澱し
、それをろ別し乾燥する。
更に、本発明は、本発明の新規なスルフェン２６一 アミドを活性成分として含有する医薬品組成物；本発明
の新規なスルフェンアミドの療法における使用、特に哺
乳動物およびヒトにおいて胃腸細胞の保護作用をもたら
すための使用；本発明の新規なスルフェンアミドの哺乳
動物およびヒトにおける胃腸の炎症性疾患の予防および
治療における使用；式１［１ａの化合物を投与すること
により、哺乳動物およびヒトにおける胃酸分泌を抑制す
るための方法；式１ｉｒａの化合物を投与することによ
シ、哺乳動物およびヒトにおける胃腸の炎症性疾患を治
療するだめの方法纂および式１１１ａの化合物を投与す
ることにより、哺乳動物およびヒトにおいて胃腸細胞の
保護作用をもたらすだめの方法にも関するものである。
臨床用には、本発明の化合物を経口、直腸、非経口また
はその他の形式の投与のための医薬品製剤に調製して用
いる。該医薬品製剤は、本発明の化合物を製薬的に許容
しうる担体と組み合わせて含有する。担体は固体、半個
体もしくは液体希釈剤、またはカプセルの形態であるこ
とができる。これらの医薬品製剤もまた本発明の対象で
ある。通常、活性化合物の量は製剤の０．１〜９５重量
％である。
本発明の化合物を含有する医薬品製剤を経口投与用の投
与単位の形態に調製する場合、各化合物を固体、粉状担
体、例えばリン酸カルシウム、ラクトース、サッカロー
ス、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アミＨ−＜ク
チン、セルロース誘導体またはゼラチン、ならびに潤滑
剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カ
ルシウム、ステリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチ
レングリコールワックスなどと混合することができる。
次いでこの混合物を処理して顆粒とし、または圧縮して
錠剤とする。錠剤は適当な被膜形成物質で塗膜すること
ができる。
一種または一種以上の本発明の活性化合物と適当なソフ
トゼラチンカプセル用賦形剤との混合物を含有するカプ
セルを用い、ソフトゼラチンカプセルを製造することが
できる。また、活性化合物を固形粉状担体、例えばラク
トース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、
ジャガイモ澱粉、コーンスターチ、アミロペクチン、セ
ルロース誘導体またはゼラチンと組み合わせて含有する
ハードゼラチンカプセルとすることもできる。
経口投与形態とする場合、腸溶被覆剤の形（ｅｎｔｅｒ
ｉｃ　ｃｏａｔ、ａｄ　）とすることができる。この腸
溶被覆剤は、製薬的に許容しうる腸溶被覆物質例えばミ
ツ四つ、セラックまたはアニオンフィルム形成ポリマー
、例えばフタル酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、部分的にメチルエステル化
されたメタクリル酸ポリマー等から選ばれたものであり
、好ましくは適当な可塑剤と組み合わせて用いる。
活性化合物を含有する錠剤または顆粒を、含有する化合
物の種類別に、または活性化合物の含有量刑に区別する
ため、上記の被覆に種々の色素を加えることができる。
活性物質の典型的な投与量は、種々の要因、例えば各患
者毎の必要量、投与の方法および疾患の違いに応じ、広
範囲に変化する。通常、経口および非経口投与量は活性
物質１〜４００Ｍｇ／日の範囲で変化する。
実施例　ＩＡ　＋　ＩＢ ２．４−ジメチル−３，９−ジメトキシ−５旦−ピリド
（１’、２’　：　４，５　）　（１，２，４）チアシ
アジノ〔２，３−生〕ベンズイミダゾールー１３−イウ
ムテトラフルオロボレー）（ＩＡ）および２，４−ジメ
チル−３，１０−ジメトキシ−５旦−ピリド［１’、２
／：４，５）［１，２，４）チアシアジノ〔２，３−生
〕インズイミダゾールー１３−イウムテトラフルオロボ
レー）（ＩＢ）（異性体混合物） 方法　ａ ５−メトキシ−２−（（（４−メトキシ−３，５−ジメ
チル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−咀−
ベンズイミダゾール（１，７２ｇ、０．００５モル）を
０．２Ｍメタノール性ＭＣＩ　（ｓ　ｏＷＪ）（濃ＨＣ
Ｉ　１　ｍ＋７およびＣＨ５０Ｈ４９ｍ）中に溶解し、
３７℃で７分間攪拌した。濃ＨＢＦ４　（１ｖｒｌ　）
を添加し、得られた溶液を１０℃に冷却した。目的とす
る異性体スルフェンアミド生成物の混合物を結晶性物質
としてろ別し、乾燥した。収量＝１．２５Ｎ（６０％）
、ＮＭＲによる分析の結果を表２に表わす。
方法　ｂ ５−メトキシ−２−［（（４−メトキシ−３，５−ジメ
チル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル）−１Ｈ
−はンズイミダゾール（３，４５ｇ、０．０１モル）を
０．２Ｍメタノール性ＨＢＦ４（１００１１７）（５０
％ＨＢＦ４２．５ｍおよびＣＨ３０Ｈ９７，５ｍｌ　）
中に溶解し、３７℃で２分間攪拌した。更にメタノール
（ＳＯＷ）を添加し、得られた混合物を３７℃で更に６
分間攪拌した。得られた混合物を５℃に冷却したところ
、目的とする異性体スルフェンアミド生成物の混合物（
１Ａ　＋　ｌＢ　）が沈澱した。異性体混合物の形態の
生成物をろ別し、乾燥した。収量は５．３　ｇ（７９％
　’）であった。Ｍによる分析の結果を表２に表わす。
実施例　１１ ３−メトキシ−４，９，１０−）リメチルー５且−ピリ
ド（１’、２’　：　４．５　）　（１，２，４）チア
シアジノ〔２，６−ａ）ベンズイミダゾール−１３−イ
ウムクロライド（１１） （方法ｂ） ５．６−シメチルー２−［［（４−メトキシ−３−メチ
ル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕づ旦−ベ
ンズイミダゾール（１，６０ｇ、０．００５モル）を０
，２Ｍメタノール性ＨＣ１（５０１）（濃ＨＣＩ　Ｉ　
ＭおよびＣＨ３０Ｉ（４９Ｍ　）中に溶解し、３７°で
７分間攪拌した。得られた溶液を冷却し、目的のスルフ
ェンアミド塩を沈澱させた。生成物をろ別し乾燥した。
収量は０．３．！ｉ’（１７％）であった。願による分
析結果を表２に表わした。
実施例　１２ ベンズイミダゾ〔１，２−ｋ〕ピリド［１，２，、り　
−ｄｅ）　（１，２，４）ベンゾチアジアジン−１４−
イウム、ヘキサフルオロホスフェート（１２）（方法ａ
） ２−（８−キ／リニル〕−スルフィニルー１旦ベンズイ
ミダゾール（１，５０ｇ、０．００５モル）を０．２Ｍ
メタノール性Ｈｃｇ　（５０ｍｔ　）　（濃ＨＣＩ　１
１およびＣＨ３０Ｈ４９１１Ｌｌ）中に溶解し、得られ
た溶液を３７°で７分間攪拌した。濃ＨＰＦ６（１ｍｌ
　）を添加し、得られた溶液を１０℃に冷却した。目的
とするスルフェンアミド塩を結晶性物質としてろ別し、
乾燥した。融点１９９℃。
出発化合物は下記の方法に従って製造した。
２−１：８−キノリニルコーチオー旭−ペンズイミダゾ
ールの製造 エタノール（２ｓｏｍＺ）中の塩酸８−メルカプトキノ
リン（５，００ｇ、０．０２５モルに濃ＨＣＪ　（２，
２５１）および２−クロロはンズイミダゾール（３，８
６ｐ、０．０２５モル）を添加した。この混合物を一晩
還流した。２　Ｍ　ＮａＯＨを添加してｐＨを１３．０
に調整した。溶媒成分を蒸発させて除去した。得られた
混合物を氷水上に注いだ。ろ過およびＣＨ３ＣＮからの
再結晶により、目的とする生成物（４，５０ｇ、６５％
）を得た。融点２１５℃。
２−（８−キノリニル〕−スルフィニル−１Ｈ−ベンズ
イミダゾールの［Ｉ ＣＨ２Ｃ１２（１００ｍｌ　）中に溶解し、−１０℃に
冷却した８２％ｍ−クロロ過安息香酸（３，４２ｇ、０
．０１６モル）を、ＣＨ２（’Ｊ２　（１５０ν）中に
溶解しｆｃ２−ＣＢ−キノリ＝ル〕−チオー旭−ペンズ
イミダゾール（４，５０，９，０，０１６モル）に、温
度を一５℃に維持しながら、攪拌下で添加した。
−５℃で１０分間攪拌を続けた。このＣＨ２Ｃｌ２−溶
液を、水（１ｏｏｍ））に溶解したＮａＨＣ’０５　（
２，６９Ｐ、０．０３２モル）で洗浄した。有機層を乾
燥しく　Ｎａ２ＳＯ４）　、ろ過し、次いで溶媒を蒸発
させて除去した。ＣＨ３ＣＮを残留物に添加し１得られ
た混合物を攪拌下で熱した。沈澱をろ別し、熱したＣＨ
３０Ｎで洗浄し、目的とする生成物（２，４０ｇ、５１
チ）（融点、２０５℃）を得た。
＝ １）　閃　　１）　＝　　１）　１）　１）　＝　　夏
１）　１？１　　１）　１）　１）　１）　１）　１）
　閃１１１ｊ　　　１）　１）　１）　１）　１）　１
）　１）　田Ｉ：ｌ　　＜ｍ＜　　　ロ　　　　　　　
　　　　　　く−ヘ　　ヘ　　哨　　哨　　賃　　哨　
　リ　　Ｎ田 の １）１）１）１）１）１）１）１）１）１）１）＝　１
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）　１）　１）　：　　１）　Ｉ　　１）　＝　　１）
　田１）　１）　１）　１）　１）　１）　−１）　１
）　田実施例１〜５．７．８．１０．１１および１６に
よる化合物の同定データを、下記の表２に示す。
表　　２ ３Ｈ）、９．３０（ｅｊＩＨ） ３Ｈ）、９．３０（日、１Ｈ） ３Ｈ）、９．３０（日、１Ｈ） ４　　　　　　　　　　２．５０（８，３Ｈ）、２．６
３（ｓ、３Ｈ）、４．３７（ｓ、３Ｈ）、４．８７（８
ｔ２Ｈ）、７．３ドア、６０（ｍ、３Ｈ）、Ｚ６〜ａＯ
（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、９．３７　（Ｅｌ　、　Ｉ　Ｈ）５
　　　　　　　　　　２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．６０
（ｓ、３Ｈ）、４．３３　（ｓ　ｔ　３　Ｈ）、４．８
７（ｓｓ２Ｈ）、７１０〜７．７０（ｍ、３Ｈ）、７７
５〜ｓ、０（ｍ＊　１Ｈ）、９．３７（ｓ、ＩＨ）７．
６０〜７８３（ｍ、ＩＨ入ａ　１　！ｒ”８．３３　（
ｍ　、　２Ｈ）、８．７０〜８．９７（ｍ、ＩＨ）、９
．６７（”＋ＩＦ（）８　　　　　　　　　　１．６０
（ｄ、３１（入２．４７（ｅ、３Ｈ）、２．５０（ｅ、
３Ｈ入５．２３（ｒｔ、ＩＨ）、７．５０（ｓ、Ｈ工人
１７７　（ｓ　ｒ　Ｉ　Ｈ）、８．３３（ｓ、ＩＨ）、
８．４３（ｓ、ＩＨ）、８．９０（ｔｌ、１Ｈ）、９．
８０（（１，ＩＩ（） １０　　　　　　　　　２．４６（ｓ、９Ｈ）、４．３
０（ｅ、３Ｈ）、４．８３（日、２Ｈ）、７．４１１−
７．８０（ｍ、３Ｈ）、９．５０（ｄ、ＩＩ（）ｉｆ　
　　　　　　　　　２．４３（ｓｒ６Ｈ）ｓ　２Ａ７（
８１３Ｈ）、４．３０（ａ、３Ｈ入４．９７（ｓ、２Ｈ
）、７．２０（ｓ、２Ｈ）、７．４０（、ｉ、ＩＨ）、
９．５０（ｄ、ＩＨ） １３　　　　　　　　　２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．５
０（ｓ、３Ｈ入２．６５ＣＢ、５Ｈ）％２．７０（８，
３Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、ＩＨ）
、７．７０（ｓｊＩＨ）、ａ６　Ｑ　（ｓ　＊　Ｉ　Ｈ
）、９．４７（ａ、ＩＨ）。
本発明の新規なスルフェンアミドを医薬品製剤中にとり
こむ場合の具体例を、下記の実施例によって示す。
実施例８０　錠剤 ３−メトキシ−４，９，１０−）ジメチル−５一旦−ピ
リド［１’、２’　：４，５）［１，２，４）チアジア
ジノー（２，３−ａ）−ベンズイミダゾール−１６−イ
ウムクロライド（２５０ｆ）を、ミキサー中で、無水ラ
クトース　　　　　　　　　５００Ｆ微結晶セルロース
　　　　　　　　５００ｖ架橋したポリビニルピロリド
ン　　１００ｆと混合した。ステアリン酸マグネシウム
５Ｆを添加し、得られた混合物を圧縮し、各重量が２７
５ｗｆの錠剤とした。
生物学的試験 ■。生体内における胃のＨ”、に＋−ＡＴＰアーゼの抑
制豚の冑のＨ＋、Ｋ”−ＡＴＰアーゼを、Ｂ１０ｃｈ１
．ｍ、　Ｂｉｏｐｌｙｓ。
第４６５巻、６１１〜３３０頁、１９７７年に記載され
たサツコマニ等による方法に従い、精製した。
膜蛋白１０μＶ（上記の引例に記載されている胃腸の断
片）を、２ｍｍｏｌ／Ｊ！のピペラジン−Ｎ、Ｎ’−ビ
ス−（２−エタンスルホン酸）　Ｍ　衝Ｙｆ、　（ｐＨ
７、４）および最終容量１　ｍｅ中の濃度１０　〜１０
Ｍの試験化合物と共に培養した。（試験化合物はメタノ
ール中に溶解した。これらのストック溶液の一定部分を
１多未満の最終メタノール濃度に希釈した。この溶液自
体は酵素活性に影響をおよぼさない）６０分間培養した
後、　Ｂｉｏｃｈｉｍ。
ＢｉＯｐｈｙｇ　、第７２８巻、３１〜３８頁、１９８
３年に記載されたウオールマーク等による方法に従い、
残存するＨ”、に＋−ＡＴＰアーゼ活性を測定した。
投与量−感応曲線を作成することにより、半一最大値抑
制（ｌ０５０　）における濃度を測定することができた
。実施例１人および１Ｂによる異性体混合物を試験した
結果、ＩＣ，＋ｏ＝６．１０　　Ｍか得られた。
■、意識のある犬の青酸分泌に対する生体内抑制作用試
験方法 慢性胃フイステルの疾患を有する犬を用いた。
それらの犬に外科手術を施し、胃に胃カニユーレを挿入
し、試験化合物を十二指腸へ直接投与するための十二指
腸フイステルをつくった。手術後４週間の回復期を経た
後、−週間に一度、各犬に試験を行った。各試験の前１
８時間は、食物および水を与えなかった。
試験化合物を０．５％メトセル■（９０ＨＧ、１５．０
００、ダウ・ケミカル社製）中に懸濁させ、直ちに塩酸
を加えて声を約４に調整し、胃チューブを用いてこの懸
濁液を経口投与した。１時間後、ヒスタミンを１時間に
４００〜６００　ｎｍｏｌ／に９の投与蓋で連続的に注
入することにより胃酸分泌を誘発し、胃酸分泌を最大値
の約９０％とした。胃液を、胃カニユーレからの自由流
出により、２時間、連続３０分間試料に収集した。
線量計自動滴定機を用い、これらの試料を０，１ＭＮａ
ＯＨでｐＨ７，０に滴定し、酸の産出量を算出した。
それぞれの犬において、試験中の酸の産出量と、媒体の
みを与えた場合の対照試験における酸の産出量とを比較
することにより、酸分泌の抑制割合を算出した。各化合
物について、最大抑制作用を測定した。実施例ＩＡ＋Ｉ
Ｂによる異性体混合物を４μｍｏβ／匂の濃度で用いた
試験の結果、４０％の抑制が得られた。
■、生体内細胞保護作用：ラットにおけるエタノールに
よって誘発された胃の損傷に対する作用 ２グループのメスのスジ２クードーレイラツ）　（１９
０〜２２Ｏｆ）を用い、一方には試験化合物による試験
を、他方には対照試験を行った。
試験前２４時間は水のみを与え、食物は与えなかった。
試験グループの動物には、試験の直前に０．［］ｊＭＨ
ｃ、Ａ中に溶解した試験化合物を経口的に投与し、対照
グループの動物には、媒代（０，０１Ｍ　ＨＯｆｉ　）
を１　ｍｌ　／　Ｋｇの投与量で与えた。５または３０
分後、ラットに純粋エタノール（胃粘膜の損傷を誘発す
るための標準試薬）１−を経口的に与えた。
３０分後、ラットを二酸化炭素で窒息死させ、それらの
胃を解剖により摘出し、胃粘膜におけるえ死損傷の存在
を観察した。胃の損傷の長さの合計を試験グループおよ
び対照グループについて測定したが、それに先立ち、い
ずれのグループも５および３０分前にエタノールで処置
した。
４８一 実施例１ＡおよびＩＢによる異性体混合物を２０μｍｏ
Ｒ，／　Ｋｇで試験した場合、損傷の全長は対照試験に
おける全長が１１．４ｍ（５分）および１０．４ｚ　（
３０分）であったのに比較して、５．３画（５分）およ
び４．４　ｃｍ　（３０分）に減少した。
このことはＫＤ５Ω−値が２０μｍａｉｌ　／　Ｋｇで
あることを示す。
上記の生物学的試験により、一般式ｌ１１ａを有する化
合物は、胃酸分泌を抑制し、また胃腸粘膜の保護作用を
も有することがわかる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）次の式IIIａ ▲数式、化学式、表等があります▼　IIIａ （式中、Ｒ＾１＾ａ、Ｒ＾２＾ａ、、Ｒ＾３＾ａおよび
    Ｒ＾４＾ａは同一または異なり、水素、弗素もしくは塩
    素によつて任意的に完全にまたは支配的に置換されたア
    ルキルまたはアルコキシ基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ
    ＿３、−ＮＯ＿２、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、アリール基
    、アリーロキシ基またはアリールアルコキシ基であり、
    あるいは隣接するＲ＾１＾ａ、Ｒ＾２＾ａ、Ｒ＾３＾ａ
    およびＲ＾４＾ａの基がベンズイミダゾール環中の隣接
    する炭素原子と一緒になつて単環式の５−、６−もしく
    は７−員環または二環式の９−、１０−もしくは１１−
    員環を形成しており、これらの環は飽和または不飽和で
    あつてよく、かつＮおよびＯから選ばれる異種原子を０
    〜３個含有することができ、またこれらの環は１〜３個
    の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン好ましくはＦ
    またはＣｌ、スピロ化合物を形成する４〜５個の炭素原
    子を含有するアルキレン基から選ばれる１〜４個の置換
    基によつて任意的に置換されていてよく、または２もし
    くは４個のこれらの置換基が一緒になつて１もしくは２
    個のオキシ基（▲数式、化学式、表等があります▼）を
    形成しており、そしてもしもＲ＾１＾ａ、Ｒ＾２＾ａ、
    Ｒ＾３＾ａおよびＲ＾４＾ａがベンズイミダゾール環中
    の隣接する炭素原子と一緒になつて２個の環を形成して
    いるときは、それらは互いに縮合していてよく、Ｒ＾５
    ＾ａは水素またはアルキル基であり、Ｒ＾６＾ａは水素
    またはアルキル基であり、またはＲ＾５＾ａとＲ＾６＾
    ａとが互いに結合してアルキレン鎖を形成しており、Ｒ
    ＾７＾ａは水素、アルキルアルコキシ、アルケニルオキ
    シまたはアルキニルオキシ基であり、Ｒ＾８＾ａは水素
    またはアルキル基であり、またはＲ＾６＾ａとＲ＾７＾
    ａとが、またはＲ＾７＾ａとＲ＾８＾ａとがピリジニウ
    ム環中の隣接する炭素原子と−緒になつて環を形成して
    おり、その環において、Ｒ＾６＾ａおよびＲ＾７＾ａま
    たはＲ＾７＾ａおよびＲ＾８＾ａによつて構成された部
    分は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−（ＣＨ＿２）
    ＿ｐ−、−ＣＨ＿２（ＣＨ＿２）＿ｐ−、−Ｏ−ＣＨ＝
    ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、▲数式、化学式、表等
    があります▼または−Ｓ−（ＣＨ＿２）ｐ−であり、そ
    してｐは２、３または４であり、Ｏ、ＳおよびＮ原子は
    常に化合物IIIａの位置３に結合しており、Ｒはアルキ
    ル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル
    基であり、Ｘ＾−は製薬的に許容しうるアニオンである
    。） で表わされる新規な化合物。 ２）製薬的に許容しうるアニオンがＣｌ＾−、Ｂｒ＾−
    、Ｉ＾−、ＢＦ＿４＾−、ＰＦ＿６＾−またはＡｕＣｌ
    ＿４＾−である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）Ｒ＾１＾ａ、Ｒ＾２＾ａ、Ｒ＾３＾ａおよびＲ＾４
    ＾ａが同−または異なり、各々が水素、１〜７個の炭素
    原子を有する低級アルキル基、１〜７個の炭素原子を有
    する低級アルコキシ基、クロロ、ブロモ、フルオロもし
    くはヨード、１０個以下の炭素原子を有するアリール基
    、１０個以下の炭素原子を有するアリーロキシ基、アリ
    ール基中に１０個以下の炭素原子を有し、アルコキシ基
    中に１〜５個の炭素原子を有するアラルコキシ基、−Ｃ
    ＯＲおよび／または−ＣＯＯＲ（Ｒは１〜７個の炭素原
    子を有する低級アルキル基、３〜５個の炭素原子を有す
    るシクロアルキル基、好ましくは１０個以下の炭素原子
    を有するアリール基、またはアリール基中に１０個以下
    の炭素原子を有し、アルキル基中に１〜７個の炭素原子
    を有するアリールアルキル基である。）であり、Ｒ＾５
    ＾ａが水素または１〜７個の炭素原子を有する低級アル
    キル基であり、、Ｒ＾６＾ａが水素または１〜７個の炭
    素原子を有する低級アルキル基であり、またはＲ＾５＾
    ａとＲ＾６＾ａとが共に結合して５個の炭素原子を有す
    るアルケニレン鎖を形成しており、Ｒ＾７＾ａが水素、
    １〜７個の炭素原子を有する低級アルキル基、１〜７個
    の炭素原子を有するアルコキシ基、各各が２〜５個の炭
    素原子を有するアルケニルオキシ基またはアルキニルオ
    キシ基であり、Ｒ＾８＾ａが水素または１〜７個の炭素
    原子を有する低級アルキル基である特許請求の範囲第１
    項または第２項記載の化合物。 ４）Ｒ＾１＾ａ、Ｒ＾４＾ａ、Ｒ＾５＾ａおよびＲ＾８
    ＾ａが各々水素であり、Ｒ＾２＾ａおよびＲ＾３＾ａが
    メチル基であり、Ｒ＾７＾ａがメトキシ基であり、Ｒ＾
    ６＾ａが水素またはメチル基であり、Ｘ＾−がＢＦ＿４
    ＾−である特許請求の範囲第１項、第２項または第３項
    記載の化合物。 ５）Ｒ＾１＾ａ、Ｒ＾３＾ａ、Ｒ＾４＾ａおよびＲ＾５
    ＾ａが各々水素であり、Ｒ＾６＾ａおよびＲ＾８＾ａが
    メチル基であり、Ｒ＾７＾ａがメトキシ基であり、Ｒ＾
    ２＾ａが水素またはメトキシ基であり、Ｘ＾−がＰＦ＿
    ６＾−またはＡｕＣｌ＿４＾−である特許請求の範囲第
    １項、第２項または第３項記載の化合物。 ６）２，４−ジメチル−３，９−ジメトキシ−５￥Ｈ￥
    −ピリド−〔１′，２′：４，５〕〔１，２，４〕−チ
    アジアジノ〔２，３−￥ａ￥〕ベンズイミダゾール−１
    ３−イウムテトラフルオロボレートと２，４−ジメチル
    −３，１０−ジメトキシ−５￥Ｈ￥−ピリド〔１′，２
    ′：４，５〕〔１，２，４〕−チアジアジノ〔２，３−
    ￥ａ￥〕ベンズイミダゾール−１３−イウムテトラフル
    オロボレートとの異性体混合物。 ７）一般式 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼　Ｉａ の化合物をａ）酸触媒下またはｂ）非−酸触媒下で変換
    反応させることにより式IIIａの塩を生成せしめること
    を特徴とする式IIIａ ▲数式、化学式、表等があります▼　IIIａ （式中、Ｒ＾１＾ａ、Ｒ＾２＾ａ、Ｒ＾３＾ａおよびＲ
    ＾４＾ａは同一または異なり水素、弗素もしくは塩素に
    よつて任意的に完全にまたは支配的に置換されたアルキ
    ルまたはアルコキシ基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ＿３
    、−ＮＯ＿２、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、アリール基、ア
    リーロキシ基またはアリールアルコキシ基であり、ある
    いは隣接するＲ＾１＾ａ、Ｒ＾２＾ａ、Ｒ＾３＾ａおよ
    びＲ＾４＾ａの基がベンズイミダゾール環中の隣接する
    炭素原子と一緒になつて単環式の５−、６−もしくは７
    −員環または二環式の９−、１０−もしくは１１−員環
    を形成しており、これらの環は飽和または不飽和であつ
    てよく、またＮおよびＯから選ばれる異種原子を０〜３
    個含有することができ、またこれらの環は１〜３個の炭
    素原子を有するアルキル基、ハロゲン好ましくはＦまた
    はＣｌ、スピロ化合物を形成する４〜５個の炭素原子を
    含有するアルキレン基から選ばれる１〜４個の置換基に
    よつて任意的に置換されていてよく、または２もしくは
    ４個のこれらの置換基が一緒になつて１もしくは２個の
    オキシ基（▲数式、化学式、表等があります▼）を形成
    しており、そしてもしもＲ＾１＾ａ、Ｒ＾２＾ａ、Ｒ＾
    ３＾ａおよびＲ＾４＾ａが互いにベンズイミダゾール環
    中の隣接する炭素原子と一緒になつて２個の環を形成し
    ているときは、それらは互いに縮合していてよく、Ｒ＾
    ５＾ａは水素またはアルキル基であり、Ｒ＾６＾ａは水
    素またはアルキル基であり、またはＲ＾５＾ａとＲ＾６
    ＾ａとが互いに結合してアルキレン鎖を形成しており、
    Ｒ＾７＾ａは水素、アルキルアルコキシ、アルケニルオ
    キシまたはアルキニルオキシ基であり、Ｒ＾８＾ａは水
    素またはアルキル基であり、またはＲ＾６＾ａとＲ＾７
    ＾ａとがまたはＲ＾７＾ａとＲ＾８＾ａとがピリジニウ
    ム環中の隣接する炭素原子と一緒になつて環を形成して
    おり、その環において、Ｒ＾６＾ａおよびＲ＾７＾ａま
    たはＲ＾７＾ａおよびＲ＾８＾ａによつて構成された部
    分は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−（ＣＨ＿２）
    ＿ｐ−、−ＣＨ＿２（ＣＨ＿２）＿ｐ−、−Ｏ−ＣＨ＝
    ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、▲数式、化学式、表等
    があります▼または−Ｓ−（ＣＨ＿２）＿ｐ−であり、
    そしてｐは２、３または４であり、Ｏ、ＳおよびＮ原子
    は常に化合物IIIａの位置３に結合しており、Ｒはアル
    キル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキ
    ル基であり、Ｘ＾−は製薬的に許容しうるアニオンであ
    る。） の化合物の製造方法。 ８）酸を触媒として反応せしめる特許請求の範囲第７項
    記載の方法。 ９）ＨＰＦ＿６、ＨＢＦ＿４またはＨＡｕＣｌ＿４を触
    媒として反応せしめる特許請求の範囲第７項および第８
    項記載の方法。 １０）次の一般式 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ａ （式中、Ｒ＾１＾ａ、Ｒ＾２＾ａ、Ｒ＾３＾ａ、Ｒ＾４
    ＾ａ、Ｒ＾７＾ａおよびＲ＾８＾ａは特許請求の範囲第
    １項に記載されたとおりであり、Ｒ＾５＾ａおよびＲ＾
    ６＾ａは３個の炭素原子を有するアルケニレン鎖の形成
    により結合している。） で表わされる化合物。 １１）活性成分として特許請求の範囲第１項〜第６項の
    いずれかに記載された化合物を含有する医薬品組成物。 １２）哺乳動物およびヒトにおいて胃酸分泌の抑制に用
    いるための特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに
    記載された化合物。 １３）哺乳動物およびヒトにおいて胃腸細胞保護剤とし
    て用いるための特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれ
    かに記載された化合物。 １４）哺乳動物およびヒトにおいて胃腸の炎症性疾患の
    治療に用いるための特許請求の範囲第１項〜第６項のい
    ずれかに記載された化合物。 １５）特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載
    された化合物を哺乳動物およびヒトに投与することによ
    り胃酸分泌を抑制する方法。 １６）特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載
    された化合物を投与することにより哺乳動物およびヒト
    において胃腸の炎症性疾患を治療する方法。 １７）特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載
    された化合物を投与することにより哺乳動物およびヒト
    において胃腸の細胞保護作用を生ぜしめる方法。 １８）特許請求の範囲第１項〜第１７項に記載された、
    また記載されたと実質的に同様な化合物、医薬品製剤、
    それらの製造方法およびそれらの医療のための使用。
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