JPH0696581B2 - 新規なスルフエンアミド - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、特に胃酸分泌
の抑制および胃腸細胞を保護する作用をもたらすことに
おいて重要な治療特性を有する新規なスルフエンアミド
塩、ならびにこれらの新規な化合物の製造方法、該新規
化合物を含有する医薬品組成物、およびこれらを用いて
胃酸分泌を抑制し、また胃腸細胞を保護する作用をもた
らす方法に関するものである。

例えばヨーロツパ特許出願EP−A1−０ 005129号に記載
されているように、一般式Ｉ （式中R¹およびR²は同一または異なり、いずれの位置に
あつてもよい水素、アルキル、ハロゲン、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、アルコキシまたはアルカ
ノイルであり、R⁶は水素、メチルまたはエチルであり、
R³、R⁴およびR⁵は同一または異なり、各々水素、メチ
ル、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシまたはエト
キシエトキシであるが、R³、R⁴およびR⁵の全てが水素で
あることはなく、R³、R⁴およびR⁵の２個が水素であると
きには３個目のR³、R⁴およびR⁵はメチルではない。） を有するベンズイミダゾール型のスルホキシドおよびこ
れらの製薬的に許容しうる塩は公知である。これらの一
般式Ｉを有する化合物は、胃腸疾患の治療に使用するこ
とができる。

これらの化合物は、胃酸分泌を抑制し、更に胃細胞の保
護作用をも有することが知られている。これらはその抗
分泌作用を有することから、消化性潰瘍の治療に使用す
ることができる。

一般式Ｉを有する置換されたベンズイミダゾールの抗分
泌活性は、胃のH⁺、K⁺−ATPアーゼ、即ち胃の中へ陽子
を放出する働きをする酵素の抑制を介して発現されるこ
とが見出されている。この酵素は胃粘度膜の壁細胞中に
局在している。

しかしながら、一般式Ｉを有する化合物のこの生体内抑
制作用は、これらの化合物そのものによつてではなく、
１以上の減成生成物によつてもたらされている。

本発明により、驚くべきことに、一般式Ｉを有するスル
ホキシドの上記の減成反応は、一般式III （式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵およびR⁶は上記と同様であ
り、X^-は製薬的に許容しうるアニオンである。） を有する新規なスルフエンアミドへの複雑な変換反応で
あることが見出された。

本発明の化合物は一般式IIIa （式中、R^1a、R^2a、R^3a、およびR^4aは同種または異種で
あつて、水素、弗素もしくは塩素によつて任意的に完全
にまたは優勢に置換されたアルキルまたはアルコキシ
基、ハロゲン、−CN、−CF₃、−NO₂、−COR、−COOR、
アリール基、アリーロキシ基またはアリールアルコキシ
基であり、あるいは隣接するR^1a、R^2a、R^3a、およびR^4a
の基がベンズイミダゾール環中の隣接する炭素原子と一
緒になつて単環式の５−、６−もしくは７−員環または
二環式の９−、10−もしくは11−員環を形成しており、
これらの環は飽和または不飽和であつてよく、またＮお
よびＯから選ばれる異種原子を０〜３個含有することが
でき、またこれらの環は１〜３個の炭素原子を有するア
ルキル基、ハロゲン好ましくはＦまたはCl、スピロ化合
物を形成する４〜５個の炭素原子を含有するアルキレン
基から選ばれる１〜４個の置換基によつて任意的に置換
さていてよく、または２もしくは４個のこれらの置換基
が一緒になつても１もしくは２個のオキシ基 を形成しており、そしてもしもR^1a、R^2a、R^3aおよびR^4a
がベンズイミダゾール環中の隣接する炭素原子と一緒に
なつて２個の環を形成しているときは、それらは互いに
縮合していてよく、R^5aは水素またはアルキル基であ
り、R^6aは水素またはアルキル基であり、またはR^5aとR
^6aとが互いに結合してアルキレン鎖を形成しており、R
^7aは水素、アルキルアルコキシ、アルケニルオキシまた
はアルキニルオキシ基であり、R^8aは水素またはアルキ
ル基であり、またはR^6aとR^7aとがまたはR^7aとR^8aとがピ
リジニウム環中の隣接する炭素原子と一緒になつて環を
形成しており、その環において、R^6aおよびR^7aまたはR
^7aおよびR^8aによつて構成された部分は−CH＝CH−CH＝C
H−、−Ｏ−(CH₂)_P−、−CH₂(CH₂)_P−、−Ｏ−CH＝CH
−、−NH−CH＝CH−、 または−Ｓ−(CH₂)_P−であり、そしてＰは２、３または
４であり、Ｏ、ＳおよびＮ原子は常に化合物IIIaの位置
３に結合しており、Ｒはアルキル、シクロアルキル、ア
リールまたはアリールアルキル基であり、X^-は製薬的に
許容しうるアニオンである。） を有する化合物である。

R^1a、R^2a、R^3a、R^4a、R^5a、R^6a、R^7a、R^8aおよびＲがア
ルキル基を表わす場合、好ましくは１〜７個の炭素原
子、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する低級ア
ルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチルまたはイソブチルである。

R^1a、R^2a、R^3a、R^4aおよびR^7aがアルコキシ基を表わす
場合、好ましくは１〜７個の炭素原子、特に好ましくは
１〜３個の炭素原子を有する、低級アルコキシ基、例え
ばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはイソプロ
ポキシである。

R^1a、R^2a、R^3aおよびR^4aがハロゲンを表わす場合、クロ
ロ、ブロモ、フルオロまたはヨードである。

R^1a、R^2a、R^3a、R^4aおよびＲがアリール基を表わす場
合、好ましくは10個以下の炭素原子、特に好ましくは６
個以下の炭素原子を有するフエニル等である。

R^1a、R^2a、R^3aおよびR^4aがアリーロキシ基を表わす場
合、好ましくは10個以下の炭素原子、特に好ましくは６
個以下の炭素原子を有するフエノキシ等である。

R^1a、R^2a、R^3aおよびR^4aがアリールアルコキシ基を表わ
し、かつＲがアリールアルキル基を表わす場合、好まし
くは、各々アリール基中に10個以下の炭素原子を有し、
アルコキシ基またはアルキル基中に１〜７個の炭素原子
を有し、特に好ましくは、各々アリール基中に６個以下
の炭素原子を有し、アルコキシ基またはアルキル基中に
１〜３個の炭素原子を有する基であり、例えばフエニル
メトキシおよびフエニルメチルである。

R^5aおよびR^6aが３個の炭素原子を有するアルケニレン鎖
を表わし、キノリン環を形成していることが特に好まし
い。

R^7aがアルケニルオキシまたはアルキニルオキシ基を表
わす場合、好ましくは２〜５個の炭素原子、特に好まし
くは３個の炭素原子を有する。

Ｒがシクロアルキル基を表わす場合、好ましくは３〜10
個の炭素原子、特に好ましくは３個の炭素原子を有す
る。

一般式IIIaを有する化合物の中でも好ましいものは
R^1a、R^2a、R^3aおよびR^4aの少なくとも２個が水素であ
り、残る１または２個がメチル基であり、R^5aが水素で
あり、R^6aおよびR^8aの少なくとも１個がメチル基であ
り、R^7aが水素またはメトキシ基であるものである。

本発明による特に好ましい化合物は、2,4−ジメチル−
3,9−ジメトキシ−５Ｈ−ピリド〔１′,2′:4,5〕〔1,
2,4〕チアジアジノ〔2,3−ａ〕ベンズイミダゾール−13
−イウムテトラフルオロボレートおよび2,4−ジメチル
−3,10−ジメトキシ−５Ｈ−ピリド〔１′,2′:4,5〕
〔1,2,4〕チナジアジノ〔2,3−ａ〕ベンズイミダゾール
−13−イウムテトラフルオロボレートの異性体混合物で
ある。

本発明による一般式IIIaを有する新規な化合物は強力な
酸素抑制物質であり、主としてH⁺、K⁺−ATPアーゼ酵素
を抑制する物質である。更に、本発明の新規な化合物
は、胃腸の細胞保護作用を有する。本発明の新規化合物
は、適当な医薬品組成物の形態として治療に使用するこ
とができ、主として、胃障害、例えば、胃炎、胃および
十二指腸潰瘍等を含む胃腸の炎症性疾患などの治療に用
いることができる。これら化合物は、更に、胃腸の細胞
保護剤として使用することもできる。

上記一般式IIIaを有する化合物は、下記の方法によつて
製造することができる。

一般式Iaを有するスルホキシドを投与した場合、それ自
体も生体内抑制物質であるスルフエン酸IIaを経て変換
反応が進行するものと思われる。しかしながら、このス
ルフエン酸は単離することができない化合物であると思
われる。スルホキシドからスルフエンアミドへの変換
は、２つの異なる経路、即ち、 ａ）酸触媒下経路および ｂ）非−酸触媒下経路 を経て進行する。しかし、どちらの経路を経ても、同一
のスルフエンアミドIIIaが得られる。

一般式IIIaを有する化合物の製造に特に好ましい酸は、
HPF₆、HBF₄、HAuCl₄およびHClである。

一般式Iaを有し、式中R^5aおよびR^6aが共にアルケニレン
鎖を形成している化合物は新規な化合物であり、本発明
に含まれる。

一般式IIaを有する化合物は新規な化合物であり、本発
明に含まれる。

方法ａ） 一般式Iaを有するスルホキシド0.005モルを37℃におい
てCH₃OH中の0.2M HCl50ml（HCl1mlおよびCH₃OH49ml）に
溶解せしめ、７分間攪拌する。HPF₆、HBF₄またはHAuCl₄
の酸mlを加え、得られる溶液を10℃に冷却する。一般式
IIIaを有するスルフエンアミドの結晶が沈澱し、それを
ろ別し乾燥する。

方法ｂ） 一般式Iaを有するスルホキシド0.005モルをCH₃OH中の0.
2M HCl50ml（HCl1mlおよびCH₃OH49ml）に37℃において
溶解せしめ、７分間攪拌する。得られる溶液を冷却する
ことにより、一般式IIIaを有するスルフエンアミドがCl
^-−塩として沈澱する。この沈澱物をろ別し乾燥する。

方法ｂ） 一般式Iaを有するスルホキシド0.01モルを0.2Mのメタノ
ール性HBF₄100ml（50％HBF₄2.5mlおよびCH₃OH97.5ml）
中に37℃において溶解せしめ、２分間攪拌する。MeOH50
mlを加え、次いでその混合物を37℃において更に３分間
攪拌する。その混合物を５℃に冷却する。一般式IIIaを
有するスルフエンアミドの結晶が沈澱し、それをろ別し
乾燥する。

更に、本発明は、本発明の新規なスルフエンアミドを活
性成分として含有する医薬品組成物；本発明の新規なス
ルフエンアミドの療法における使用、特に哺乳動物およ
びヒトにおいて胃腸細胞の保護作用をもたらすための使
用；本発明の新規なフスルフエンアミドの哺乳動物およ
びヒトにおける胃腸の炎症性疾患の予防および治療にお
ける使用；式IIIaの化合物を投与することにより、哺乳
動物およびヒトにおける胃酸分泌を抑制するための方
法；式IIIaの化合物を投与することにより、哺乳動物お
よびヒトにおける胃腸の炎症性疾患を治療するための方
法；および式IIIaの化合物を投与することにより、哺乳
動物およびヒトにおいて胃腸細胞の保護作用をもたらす
ための方法にも関するものである。

臨床用には、本発明の化合物を経口、直腸、非経口また
はその他の形式の投与るための医薬品剤に調製して用い
る。該医薬品製剤は、本発明の化合物を製薬的に許容し
うる担体と組み合わせて含有する。担体は固体、半固体
もしくは液体希釈剤、またはカプセルの形態であること
ができる。これらの医薬品製剤もまた本発明の対象であ
る。通常、活性化合物の量は製剤の0.1〜95重量％であ
る。

本発明の化合物を含有する医薬品製剤を経口投与用の投
与単位の形態に調製する場合、各化合物を固体、粉状担
体、例えばリン酸カルシウム、ラクトース、サツカロー
ス、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アミロペクチ
ン、セルロース誘導体またはゼラチン、ならびに潤滑
剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カ
ルシウム、ステリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチ
レングリコールワックスなどと混合することができる。
次いでこの混合物を処理して顆粒とし、または圧縮して
錠剤とする。錠剤は適当な被膜形成物質で塗膜すること
ができる。

一種または１種以上の本発明の活性化合物と適当なソフ
トゼラチンカプセル用賦形剤との混合物を含有するカプ
セルを用い、ソフトゼラチンカプセルを製造することが
できる。また、活性化合物を固形粉状担体、例えばラク
トース、サツカロース、ソルビトール、マンニトール、
ジヤガイモ澱粉、コーンスターチ、アミロペクチン、セ
ルロース誘導体またはゼラチンと組み合わせて含有する
ハードゼラチンカプセルとすることもできる。

経口投与形態とする場合、腸溶被覆剤の形（enteric co
ated）とすることができる。この腸溶被覆剤は、製薬的
に許容しうる腸溶被覆物質例えばミツロウ、セラツクま
たはアニオンフイルム形成ポリマー、例えばフタル酸酢
酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、部分的にメチルエステル化されたメタクリル酸
ポリマー等から選ばれたものであり、好ましくは適当な
可塑剤と組み合わせて用いる。活性化合物を含有する錠
剤または顆粒を、含有する化合物の種類別に、または活
性化合物の含有量別に区別するため、上記の被覆に種々
の色素を加えることができる。

活性物質の典型的な投与量は、種々の要因、例えば各患
者毎の必要量、投与の方法および疾患の違いに応じ、広
範囲に変化する。通常、経口および非経口投与量は活性
物質１〜400mg/日の範囲で変化する。

実施例1A＋1B 2,4−ジメチル−3,9−ジメトキシ−５Ｈ−ピリド
〔１′,2′:4,5〕〔1,2,4〕チアジアジノ〔2,3−ａ〕ベ
ンズイミダゾール−13−イウムテトラフルオロボレート
（1A）および2,4−ジメチル−3,10−ジメトキシ−５
Ｈ、ピリド〔１′,2′:4,5〕〔1,2,4〕チアジアジノ
〔2,3−ａ〕ベンズイミダゾール−13−イウムテトラフ
ルオロボレート（1B）（異性体混合物） 方法ａ ５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチ
ル−２−ピリジニル）メチル〕スルフイニル〕−１Ｈ−
ベンズイミダゾール（1.72g、0.005モル）を0.2Mメタノ
ール性HCl（50ml）（濃HCl1mlおよびCH₃OH49ml）中に溶
解し、37℃で７分間攪拌した。濃HBF₄（1ml）を添加
し、得られた溶液を10℃に冷却した。目的とする異性体
スルフエンアミド生成物の混合物を結晶性物質としてろ
別し、乾燥した。収量:1.25g（605）、NMRによる分析の
結果を表２に表わす。

方法ｂ ５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチ
ル−２−ピリジニル）メチル〕スルフイニル〕−１Ｈ−
ベンズイミダゾール（3.45g、0.01モル）を0.2Mメタノ
ール性HBF₄（100ml）（50％HBF₄2.5mlおよびCH₃OH97.5m
l）中に溶解し、37℃で２分間攪拌した。更にメタノー
ル（50ml）を添加し、得られた混合物を37℃で更に３分
間攪拌した。得られた混合物を５℃に冷却したところ、
目的とする異性体スルフエンアミド生成物の混合物（1A
＋1B）が沈澱した。異性体混合物の形態の生成物をろ別
し、乾燥した。収量は3.3g（79％）であつた。NMRによ
る分析の結果を表２に表わす。

実施例11 ３−メトキシ−4,9,10−トリメチル−５Ｈ−ピリド
〔１′,2′:4,5〕〔1,2,4〕チアジアジノ〔2,3−ａ〕ベ
ンズイミダゾール−13−イウムクロライド（11） （方法ｂ） 5,6−ジメチル−２−〔〔（４−メトキシ−３−メチル
−２−ピリジニル）メチル〕スルフイニル〕−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール（1.60g、0.005モル）を0.2Mメタノー
ル性HCl（50ml）（濃HCl1mlおよびCH₃OH49ml）中に溶解
し、37°で７分間攪拌した。得られた溶液を冷却し、目
的のスルフエンアミド塩を沈澱させた。生成物をろ別し
乾燥した。収量は0.3g（17％）であつた。NMRによる分
析結果を表２に表わした。

実施例12 ベンズイミダゾ〔1,2−ｂ〕ピリド〔1,2,3−de〕〔1,2,
4〕ベンゾチアジアジン−14−イウム，ヘキサフルオロ
ホスフエート（12） （方法ａ） ２−〔８−キノリニル〕−スルフイニル−１Ｈベンズイ
ミダゾール（1.50g、0.005モル）を0.2Mメタノール性HC
l（50ml）（濃HCl1mlおよびCH₃OH49ml）中に溶解し、得
られた溶液を37°で７分間攪拌した。濃HPF₆（1ml）を
添加し、得られた溶液を10℃に冷却した。目的とするス
ルフエンアミド塩を結晶性物質としてろ別し、乾燥し
た。融点199℃。

出発化合物は下記の方法に従つて製造した。２−〔８−
キノリニル〕−チオ−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造 エタノール（250ml）中の塩酸８−メルカプトキノリン
（5.00g、0.025モルに濃HCl（2.25ml）および２−クロ
ロベンズイミダゾール（3.86g、0.025モル）を添加し
た。この混合物を一晩還流した。2M NaOHを添加してpH
を13.0に調製した。溶媒成分を蒸発させて除去した。得
られた混合物を氷水上に注いだ。ろ過およびCH₃CNから
の再結晶により、目的とする生成物（4.50g、65％）を
得た。融点215℃。

２−〔８−キノリニル〕−スルフイニル−１Ｈ−ベンズ
イミダゾールの製造 CH₂Cl₂（100ml）中に溶解し、−10℃に冷却した82％ｍ
−クロロ過安息香酸（3.42g、0.016モル）を、CH₂Cl
₂（150ml）中に溶解した２−〔８−キノリニル〕−チオ
−１Ｈ−ベンズイミダゾール（4.50g、0.016モル）に、
温度を−５℃に維持しながら、攪拌下で添加した。−５
℃で10分間攪拌を続けた。このCH₂Cl₂−溶液を、水（10
0ml）に溶解したNaHCO₃（2.69g、0.032モル）で洗浄し
た。有機層を乾燥し（Na₂SO₄）をろ過し、次いで溶媒を
蒸発させて除去した。CH₃CNを残留物に添加し、得られ
た混合物を攪拌下で熱した。沈澱をろ別し、熱したCH₃C
Nで洗浄し、目的とする生成物（2.40g、51％）（融点、
205℃）を得た。

実施例１〜５、７、８、10、11および13による化合物の
同定データを、下記の表２に示す。

本発明の新規なスルフエンアミドを医薬品製剤中にとり
こむ場合の具体例を、下記の実施例によつて示す。

実施例80 錠剤 ３−メトキシ−4,9,10−トリメチル−５−Ｈ−ピリド
〔１′,2′:4,5〕〔1,2,4〕チアジアジノ−〔2,3−ａ〕
−ベンズイミダゾール−13−イウムクロライド（250g）
を、ミキサー中で、 無水ラクトース 500g 微結晶セルロース 500g 架橋したポリビニルピロリドン 100g と混合した。ステアリン酸マグネシウム5gを添加し、得
られた混合物を圧縮し、各重量が275mgの錠剤とした。

生物学的試験 I.生体内における胃のH⁺，K⁺−ATPアーゼの抑制 豚の胃のH⁺，K⁺−ATPアーゼを、Biochim.Biophys,第465
巻、311〜330頁、1977年に記載されたサツコマニ等によ
る方法に従い、精製した。膜蛋白10μｇ（上記の引例に
記載されている胃腸の断片）を、2mmol/lのピペラジン
−N,N′−ビス−（２−エタンスルホン酸）緩衝液（pH
7.4）および最終容量1ml中の濃度10^-7〜10^-4Ｍの試験化
合物と共に培養した。（試験化合物はメタノール中に溶
解した。これらのストツク溶液の一定部分を１％未満の
最終メタノール濃度に希釈した。この溶液自体は酵素活
性に影響をおよぼさない）30分間培養した後、Biochim.
Biophys.第728巻、31〜38頁、1983年に記載されたウオ
ールマーク等による方法に従い、残存するH⁺，K⁺−ATP
アーゼ活性を測定した。投与量−感応曲線を作成するこ
とにより、半−最大値抑制（IC₅₀）における濃度を測定
することができた。実施例1Aおよび1Bによる異性体混合
物を試験した結果、IC₅₀＝6.10^-7Ｍが得られた。

II.意識のある犬の胃酸分泌に対する生体内抑制作用試
験方法 慢性胃フイステルの疾患を有する犬を用いた。それらの
犬に外科手術を施し、胃に胃カニユーレを挿入し、試験
化合物を十二指腸へ直接投与するための十二指腸フイス
テルをつくつた。手術後４週間の回復期を経て後、一週
間に一度、各犬に試験を行つた。各試験の前18時間は、
食物および水を与えなかつた。

試験化合物を0.5％メトセル （90HG、15,000、ダウ・
ケミカル社製）中に懸濁させ、直ちに塩酸を加えてpHを
約４に調整し、胃チユーブを用いてこの懸濁液を経口投
与した。１時間後、ヒスタミンを１時間に400〜600nmol
/Kgの投与量で連続的に注入することにより胃酸分泌を
誘発し、胃酸分泌を最大値の約90％とした。胃液を、胃
カニユーレからの自由流出により、２時間、連続30分間
試料に収集した。線量計自動滴定機を用い、これらの試
料を0.1M NaOHでpH7.0に滴定し、酸の産出量を算出し
た。それぞれの犬において、試験中の酸の産出量と、媒
体のみを与えた場合の対照試験における酸の産出量とを
比較することにより、酸分泌の抑制割合を算出した。各
化合物について、最大抑制作用を測定した。実施例1A＋
1Bによる異性体混合物を４μmol/Kgの濃度で用いた試験
の結果、40％の抑制が得られた。

III.生体内細胞保護作用：ラツトにおけるエタノールに
よつて誘発された胃の損傷に対する作用 ２グループのメスのスプラクード−レイラツト（190〜2
20g）を用い、一方には試験化合物による試験を、他方
には対照試験を行つた。試験前24時間は水のみを与え、
食物は与えなかつた。試験グループの動物には、試験の
直前に0.01M HCl中に溶解した試験化合物を経口的に投
与し、対照グループの動物には、媒代（0.01M HCl）を1
ml/Kgの投与量で与えた。５または30分後、ラツトに純
粋エタノール（胃粘膜の損傷を誘発するための標準試
薬）1mlを経口的に与えた。

30分後、ラツトを二酸化炭素で窒息死させ、それらの胃
を解剖により摘出し、胃粘膜におけるえ死損傷の存在を
観察した。胃の損傷の長さの合計を試験グループおよび
対照グループについて測定したが、それに先立ち、いず
れのグループも５および30分前にエタノールで処置し
た。

実施例1Aおよび1Bによる異性体混合物を20μmol/Kgで試
験した場合、損傷の全長は対照試験における全長が11.4
cm（５分）および10.4cm（30分）であつたのに比較し
て、5.3cm（５分）および4.4cm（30分）に減少した。こ
のことはED₅₀−値が20μmol/Kgであることを示す。

上記生物学的試験により、一般式IIIaを有する化合物
は、胃酸分泌を抑制し、また胃腸粘膜の保護作用をも有
することがわかる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 513/22 8415−4Ｃ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の式IIIa （式中、R^1a、R^2a、R^3aおよびR^4aは同一または異なり、
   水素、弗素もしくは塩素によつて任意的に完全にまたは
   支配的に置換されたアルキルまたはアルコキシ基、ハロ
   ゲン、−CN、−CF₃、−NO₂、−COR、−COOR、アリール
   基、アリーロキシ基またはアリールアルコキシ基であ
   り、あるいは隣接するR^1a、R^2a、R^3aおよびR^4aの基がベ
   ンズイミダゾール環中の隣接する炭素原子と一緒になつ
   て単環式の５−,6−もしくは７−員環または二環式の９
   −、10−もしくは11−員環を形成しており、これらの環
   は飽和または不飽和であつてよく、かつＮおよびＯから
   選ばれる異種原子を０〜３個含有することができ、また
   これらの環は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、
   ハロゲン好ましくはＦまたはCl、スピロ化合物を形成す
   る４〜５個の炭素原子を含有するアルキレン基から選ば
   れる１〜４個の置換基によつて任意的に置換されていて
   よく、または２もしくは４個のこれらの置換基が一緒に
   なつて１もしくは２個のオキシ基 を形成しており、そしてもしもR^1a、R^2a、R^3aおよびR^4a
   がベンズイミダゾール環中の隣接する炭素原子と一緒に
   なつて２個の環を形成しているときは、それらは互いに
   縮合していてよく、R^5aは水素またはアルキル基であ
   り、R^6aは水素またはアルキル基であり、またはR^5aとR
   ^6aとが互いに結合してアルキレン鎖を形成しており、R
   ^7aは水素、アルキル、アルコキシ、アルケニルオキシま
   たはアルキニルオキシ基であり、R^8aは水素またはアル
   キル基であり、またはR^6aとR^7aとが、またはR^7aとR^8aと
   がピリジニウム環中の隣接する炭素原子と一緒になつて
   環を形成しており、その環において、R^6aおよびR^7aまた
   はR^7aおよびR^8aによつて構成された部分は−CH＝CH−CH
   ＝CH−、−Ｏ−(CH₂)_P−、−CH₂(CH₂)_P−、−Ｏ−−CH
   ＝CH−、−NH−CH＝CH−、 または−Ｓ−(CH₂)_P−であり、そしてＰは２、３または
   ４であり、Ｏ、ＳおよびＮ原子は常に化合物IIIaの位置
   ３に結合しており、Ｒはアルキル、シクロアルキル、ア
   リールまたはアリールアルキル基であり、X^-は製薬的に
   許容しうるアニオンである） で表わされる化合物。
2. 【請求項２】製薬的に許容しうるアニオンがCl^-、Br^-、
   I^-、BF₄ ^-、PF₆ ^-またはAlCl₄ ^-である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。
3. 【請求項３】R^1a、R^2a、R^3aおよびR^4aが同一または異な
   り、各々が水素、１〜７個の炭素原子を有する低級アル
   キル基、１〜７個の炭素原子を有する低級アルコキシ
   基、クロロ、ブロモ、フルオロもしくはヨード、10個以
   下の炭素原子を有するアリール基、10個以下の炭素原子
   を有するアリーロキシ基、アリール基中に10個以下の炭
   素原子を有し、アルコキシ基中に１〜５個の炭素原子を
   有するアラルコキシ基、−CORおよび／または−COOR
   （Ｒは１〜７個の炭素原子を有する低級アルキル基、３
   〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル基、好ましく
   は10個以下の炭素原子を有するアリール基、またはアリ
   ール基中に10個以下の炭素原子を有し、アルキル基中に
   １〜７個の炭素原子を有するアリールアルキル基であ
   る。）であり、R^5aが水素または１〜７個の炭素原子を
   有する低級アルキル基であり、R^6aが水素または１〜７
   個の炭素原子を有する低級アルキル基であり、またはR
   ^5aとR^6aとが共に結合して３個の炭素原子を有するアル
   ニレン鎖を形成しており、R^7aが水素、１〜７個の炭素
   原子を有する低級アルキル基、１〜７個の炭素原子を有
   するアルコキシ基、各各が２〜５個の炭素原子を有する
   アルケニルオキシ基またはアルキニルオキシ基であり、
   R^8aが水素または１〜７個の炭素原子を有する低級アル
   キル基である特許請求の範囲第１項または第２項記載の
   化合物。
4. 【請求項４】R^1a、R^4a、R^5aおよびR^8aが各々水素であ
   り、R^2aおよびR^3aがメチル基であり、R^7aがメトキシ基
   であり、R^6aが水素またはメチル基であり、X^-がBF₄ ^-で
   ある特許請求の範囲第１項、第２項または第３項記載の
   化合物。
5. 【請求項５】R^1a、R^3a、R^4aおよびR^5aが各々水素であ
   り、R^6aおよびR^8aがメチル基であり、R^7aがメトキシ基
   であり、R^2aが水素またはメトキシ基であり、X^-がPF₆ ^-
   またはAuCl₄ ^-である特許請求の範囲第１項、第２項また
   は第３項記載の化合物。
6. 【請求項６】2,4−ジメチル−3,9−ジメトキシ−５H−
   ピリド−〔１′,2′:4,5〕〔1,2,4〕−チアジアジノ
   〔2,3−a〕ベンズイミダゾール−13−イウムテトラフル
   オロボレートと2,4−ジメチル−3,10−ジメトキシ−５H
   −ピリド〔１′,2′:4,5〕〔1,2,4〕−チアジアジノ
   〔2,3−a〕ベンズイミダゾール−13−イウムテトラフル
   オロボレートとの異性体混合物の形態である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。
7. 【請求項７】一般式Ia の化合物をａ）酸触媒下またはｂ）非−酸触媒下で変換
   反応させることによりIIIaの塩を生成せしめることを特
   徴とする式IIIa （式中、R^1a、R^2a、R^3aおよびR^4aは同一または異なり、
   水素、弗素もしくは塩素によつて任意的に完全にまたは
   支配的に置換されたアルキルまたはアルコキシ基、ハロ
   ゲン、−CN、−CF₃、−NO₂、−COR、−COOR、アリール
   基、アリーロキシ基またはアリールアルコキシ基であ
   り、あるいは隣接するR^1a、R^2a、R^3aおよびR^4aの基がベ
   ンズイミダゾール環中の隣接する炭素原子と一緒になつ
   て単環式の５−,6−もしくは７−員環または二環式の９
   −、10−もしくは11−員環を形成しており、これらの環
   は飽和または不飽和であつてよく、またＮおよびＯから
   選ばれる異種原子を０〜３個含有することができ、また
   これらの環は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、
   ハロゲン好ましくはＦまたはCl、スピロ化合物を形成す
   る４〜５個の炭素原子を含有するアルキレン基から選ば
   れる１〜４個の置換基によつて任意的に置換されていて
   よく、または２もしくは４個のこれらの置換基が一緒に
   なつて１もしくは２個のオキシ基 を形成しており、そしてもしもR^1a、R^2a、R^3aおよびR^4a
   が互いにベンズイミダゾール環中の隣接する炭素原子と
   一緒になつて２個の環を形成しているときは、それらは
   互いに縮合していてよく、R^5aは水素またはアルキル基
   であり、R^6aは水素またはアルキル基であり、またはR^5a
   とR^6aとが互いに結合してアルキレン鎖を形成してお
   り、R^7aは水素、アルキル、アルコキシ、アルケニルオ
   キシまたはアルキニルオキシ基であり、R^8aは水素また
   はアルキル基であり、またはR^6aとR^7aとがまたはR^7aとR
   ^8aとがピリジニウム環中の隣接する炭素原子と一緒にな
   つて環を形成しており、その環において、R^6aおよびR^7a
   またはR^7aおよびR^8aによつて構成された部分は−CH＝CH
   −CH＝CH−、−Ｏ−(CH₂)_P−、−CH₂(CH₂)_P−、−Ｏ−C
   H＝CH−、−NH−CH＝CH−、 または−Ｓ−(CH₂)_P−であり、そしてＰは２、３または
   ４であり、Ｏ、ＳおよびＮ原子は常に化合物IIIaの位置
   ３に結合しており、Ｒはアルキル、シクロアルキル、ア
   リールまたはアリールアルキル基であり、X^-は製薬的に
   許容しうるアニオンである。） の化合物の製造方法。
8. 【請求項８】酸を触媒として反応せしめる特許請求の範
   囲第７項記載の方法。
9. 【請求項９】HPF₆、HBF₄またはHAuCl₄を触媒として反応
   せしめる特許請求の範囲第７項および第８項記載の方
   法。
10. 【請求項１０】哺乳動物およびヒトにおいて胃酸分泌の
    抑制のため、胃腸細胞保護剤としてまたは胃腸の炎症性
    疾患の治療に用いるための、次の式IIIa （式中、R^1a、R^2a、R^3aおよびR^4aは同一または異なり、
    水素、弗素もしくは塩素によつて任意的に完全にまたは
    支配的に置換されたアルキルまたはアルコキシ基、ハロ
    ゲン、−CN、−CF₃、−NO₂、−COR、−COOR、アリール
    基、アリーロキシ基またはアリールアルコキシ基であ
    り、あるいは隣接するR^1a、R^2a、R^3aおよびR^4aの基がベ
    ンズイミダゾール環中の隣接する炭素原子と一緒になつ
    て単環式の５−,6−もしくは７−員環または二環式の９
    −、10−もしくは11−員環を形成しており、これらの環
    は飽和または不飽和であつてよく、かつＮおよびＯから
    選ばれる異種原子を０〜３個含有することができ、また
    これらの環は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、
    ハロゲン好ましくはＦまたはCl、スピロ化合物を形成す
    る４〜５個の炭素原子を含有するアルキレン基から選ば
    れる１〜４個の置換基によつて任意的に置換されていて
    よく、または２もしくは４個のこれらの置換基が一緒に
    なつて１もしくは２個のオキシ基 を形成しており、そしてもしもR^1a、R^2a、R^3aおよびR^4a
    がベンズイミダゾール環中の隣接する炭素原子と一緒に
    なつて２個の環を形成しているときは、それらは互いに
    縮合していてよく、R^5aは水素またはアルキル基であ
    り、R^6aは水素またはアルキル基であり、またはR^5aとR
    ^6aとが互いに結合してアルキレン鎖を形成しており、R
    ^7aは水素、アルキル、アルコキシ、アルケニルオキシま
    たはアルキニルオキシ基であり、R^8aは水素またはアル
    キル基であり、またはR^6aとR^7aとが、またはR^7aとR^8aと
    がピリジニウム環中の隣接する炭素原子と一緒になつて
    環を形成しており、その環において、R^6aおよびR^7aまた
    はR^7aおよびR^8aによつて構成された部分は−CH＝CH−CH
    ＝CH−、−Ｏ−(CH₂)_P−、−CH₂(CH₂)_P−、−Ｏ−−CH
    ＝CH−、−NH−CH＝CH−、 または−Ｓ−(CH₂)_P−であり、そしてＰは２、３または
    ４であり、Ｏ、ＳおよびＮ原子は常に化合物IIIaの位置
    ３に結合しており、Ｒはアルキル、シクロアルキル、ア
    リールまたはアリールアルキル基であり、X^-は製薬的に
    許容しうるアニオンである） で表わされる化合物を含有する医薬組成物。