JPS59181277A - 新規な薬理学的に活性な化合物 - Google Patents

新規な薬理学的に活性な化合物

Info

Publication number
JPS59181277A
JPS59181277A JP59022067A JP2206784A JPS59181277A JP S59181277 A JPS59181277 A JP S59181277A JP 59022067 A JP59022067 A JP 59022067A JP 2206784 A JP2206784 A JP 2206784A JP S59181277 A JPS59181277 A JP S59181277A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
formula
compound
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP59022067A
Other languages
English (en)
Inventor
アーネ・エロフ・ブレンドストリヨーム
ステイツグ・オーケ・インゲマル・カールソン
ブリツト・インゲル・モニカ・ケツルソン
ペル・レンナート・リンドベルイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hassle AB
Original Assignee
Hassle AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hassle AB filed Critical Hassle AB
Publication of JPS59181277A publication Critical patent/JPS59181277A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の目的は外因的にまたは内因的に刺激された胃酸
分泌を抑制しそして胃腸細胞保護作用を与え従つて消化
性潰瘍の予防および治療に使用されうる新規化合物およ
びその治療上受容しうる塩を提供することにある。
本発明は哺乳動物および人間における胃酸分泌抑制なら
びに胃腸細胞保護作用付与への本発明化合物またはその
治療上受容しうる塩の使用に関する。もつと一般的な意
味においては、本発明化合物は例えば胃炎、胃潰瘍およ
び十二指腸潰腸を含む哺乳動物および人間の胃腸炎症疾
患の予防および治療に使用されうる。さらに、これら化
合物は細胞保護および／または胃酸分泌防止作用が望ま
しい場合例えばガストリノマス（ｇａｓｔｒｉｎｏｍａ
ｓ）患者、急性上部胃腸出血の患者、および慢性および
過剰のアルコール飲用歴のある患者における他の胃腸障
害の予防および治療に使用されうる。本発明はまた本発
明化合物またはその治療上受容しうる塩の少くとも１釉
を活性成分として含有する薬学的組成物にも関する。も
う一つの局面においては、本発明はかかる新規化合物の
製法および本発明化合物の製造における新規な中間体に
関する。
胃酸分泌の抑制が意図されるベンズイミダゾール誘導体
は英国特許第１，５００，０４３号および同第１，５２
５，９５８号、米国特許第４，１８２，７６６号、ヨー
ロツパ特許第０，００５，１２９号およびベルギー特許
第８９０，０２４号明細書に記載されている。特殊な胃
腸炎症疾患の治療または予防における使用が提案される
ベンズイミダゾール誘導体はヨーロツパ特許出願公開番
号第００４５，２００号明細書に記載されている。
式Ｉ 〔上式中 Ｘは−Ｓ−またはであり、 Ｒ１５はＨ、ＣＨ３またはＯ２Ｈ５であり、Ｒ１、Ｒ２
、Ｒ５およびＲ４は同一または相異なりて（ａ）Ｈ、 （ｂ）ハロゲン、 （ｃ）ＣＮ、 （ｄ）−ＣＨＯ、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ） （ｇ） （ｈ）−ＣＨ（ＯＲ１３）２、 （ｉ）−（Ｚ）ｎ−Ａ−Ｄ、 （ｊ）アリール、 （ｋ）アリールオキシ、 （ｌ）１〜６個の炭素原子を含有するアルキルチオ、 （ｍ）−ＮＯ２、 （ｎ）１〜６個の炭素原子を含有するアルキルスルフイ
ニルであるかまたは上式中 （ｏ）隣接する基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がペンズ
イミダゾール環中の隣接する炭素原子と一緒になつて５
−、６−または７−員の単環系または９−、１０−また
１１−員の二環系を構成し、これらの環は飽和または不
飽和であることができそして−Ｎ−および−Ｏ−から選
ばれる０〜３個のへテロ原子を含有でき、そしてこれら
の環は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基およびス
ピロ化合物を生ずる４〜５個の炭素原子を含有するアル
キレン基から選ばれる１〜４個の置換基により場合によ
り置換されていることができる、またはこれら置換基の
２個または４個が共同して１個または２個のオキソ基を
構成し、もしＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がベンズイミ
ダゾール環中の隣接炭素原子と一緒になつて２個の環を
構成する場合はこれらは相互に縮合していることができ
、 ここで上式中Ｒ１１およびＲ１２は同一または相異なり
て（ａ）アリール、（ｂ）１〜４個の炭素原子を有する
アルコキシ、（ｃ）それぞれのアルコキシ部分中に１〜
３個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ、（ｄ
）アルコキシ部分中に１〜２個の炭素原子を含有するア
リールアルコキシ、（ｅ）アリールオキシ、（ｆ）アル
キル部分中に１〜３個の炭素原子を含有するジアルキル
アミノ、または（ｇ）１〜３個の炭素原子を含有するア
ルキルによつて場合により置換されていてもよいピロリ
ジノまたはピペリジノ、であり、 Ｒ１３は（ａ）１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
、または（ｂ）２〜３個の炭素原子を含有するアルキレ
ンであり、 Ｚは−Ｏ−またはであり、 ｎは０または１であり、 Ａは（ａ）１〜６個の炭素原子を含有するアルキレン、
（ｂ）３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキレン
、（ｃ）２〜６個の炭素原子を含有するアルケニレン、
（ｄ）３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルケニレ
ンまたは（ｅ）２〜６個の炭素原子を含有するアルキニ
レン、であり、Ｄは（ａ）−ＣＮ、（ｂ）または（ｃ）
でありここでＲ９は（ａ）１〜５個の炭素原子を含有す
るアルコキシであるかまたは（ｂ）アルキル部分中に１
〜３個の炭素原子を含有するジアルキルアミノであり、
ｍは０または１でありｒは０または１でありＹは（ａ）
−Ｏ−、（ｂ）−ＮＨ−または（ｃ）−ＮＲ１０−であ
りそしてＲ１０は（ａ）Ｈ、（ｂ）１〜３個の炭素原子
を含有するアルキル、（ｃ）アルキル部分中に１〜２個
の炭素原子を含有するアリールアルキル、または（ｄ）
アリールであり、 Ｒ５は （ａ）Ｈまたは （ｂ） であり、ここでＲ１４け（ａ）１〜６個の炭素原子を含
有するアルキル、（ｂ）アルキル部分中に１〜２個の炭
素原子を含有するアリールアルキル、（ｃ）アリール、
（ｄ）１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ、（ｅ
）アルキル部分中に１〜２個の炭素原子を含有するアリ
ールアルコキシ、（ｆ）アリールオキシ、（ｇ）アミノ
、（ｈ）アルキル部分中に１〜４個の炭素原子を含有す
るモノ−またはジアルキルアミノ、（ｉ）アルキル部分
中に１〜２個の炭素原子を含有するアリールアルキルア
ミノ、または（ｊ）アリールアミノであり、 Ｒ６およびＲ８は同一または相異なりて（ａ）Ｈまたは （ｂ）１〜５個の炭素原子を含有するアルキルであり、 Ｒ７は （ａ）Ｈ （ｂ）１〜８個の炭素原子を含有するアルキル、（ｃ）
１〜８個の炭素原子を含有するアルコキシ、 （ｄ）２〜５個の炭素原子を含有するアルケニルオキシ
、 （ｅ）２〜５個の炭素原子を含有するアルキニルオキシ
、 （ｆ）各アルコキシ基中に１〜２個の炭素原子を含有す
るアルコキシアルコキシ、 （ｇ）アミノ窒素上のアルキル置換基中に１〜２個の炭
素原子を含有しそしてアルコキシ基中に１〜４個の炭素
原子を含有するジアルキルアミノアルコキシ、 （ｈ）１個の酸素原子および３〜７個の炭素原子を含有
するオキサシクロアルキル （ｉ）２個の酸素原子および４〜７個の炭素原子を含有
するオキサシクロアルコキシ、（ｊ）１個の酸素原子お
よび４〜７個の炭素原子を含有するオキサシクロアルキ
ルアルキル、（ｋ）２個の酸素原子および４〜６個の炭
素原子を含有するオキサシクロアルキルアルコキシであ
るかまたは （ｌ）Ｒ６とＲ７、またはＲ７とＲ８がビリジン環中の
隣接炭素原子と一緒になつて、Ｒ６とＲ７、またはＲ７
とＲ８により構成される部分が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−、 −Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、 −ＣＨ２（ＣＨ２）ｐ−、 −Ｏ−ＣＨ−ＣＨ−、 −ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または （これら式中ｐは２、３または４でありそしてＯ原子お
よびＮ原子は常にピリジン環の４位に結合している）で
ある環を構成するものとする、ただし、 （ａ）Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１個以内が水素であり、 （ｂ）ＸがＳＯであり、Ｒ５がＨでありそしてＲ６、Ｒ
７およびＲ８が水素、メチル、メトキシ、エトキシ、メ
トキシエトキシおよびエトキシエトキシからのみ選択さ
れそして同時にＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１個より
多い数が水素である場合は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ
４はアルキル基、ハロゲン、アルコキシカルボニル、ア
ルコキシまたはアルカノイルからのみ選択されることは
できず、（ｃ）ＸがＳであり、Ｒ５がＨ、アルカノイル
またはアルコキシカルボニルであり、そしてＲ６、Ｒ７
およびＲ８が水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキ
シ、メトキシエトキシおよびエトキシエトキシからのみ
選択されそして同時にＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１
個より多い数が水素である場合は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３お
よびＲ４はアルキル基、ハロゲン、アルコキシカルボニ
ル、アルコキシ、アルカノイル、トリフルオロメチルま
たはＮＯ２からのみ選択されることはできず、 （ｄ）ＸがＳＯであり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１個が
ＨでありそしてＲ６、Ｒ７およびＲ８の他の２個がアル
キルであり、そして同時にＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４
の１個より多い数が水素である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
およびＲ４のＨでない基はアルキル、ハロゲン、シアノ
、 アルコキシ、ヒドロ キシアルキル、ＣＦ３またはか らのみ選択されることはできず、 （ｅ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１５がＨでありそして
同時にＲ６およびＲ８がＨまたはＣＨ３でありそしてＲ
７がＯＣＨ４である場合、Ｒ１はＲ２がＨである場合は
ＣＦ３でなく、そしてＲ２はＲ１がＨである場合はＣＦ
３でないものとする〕を有する化合物およびＸがＳであ
る場合の式Ｉの化合物の生理学的に受容しうる塩が前記
したように哺乳動物および人間における胃腸細胞保護剤
および胃酸分泌抑制剤として有効であることが判明した
。
式Ｉにおける種々の基の例にあげれば次のとおりである
。これらの例はそれぞれの基について規定された炭素原
子の数に応じ種々の基に適用されうる。「アルキル」お
よび「アルコキシ」なる表現には直鎖、分枝状および環
状構造が包含されることは理解されよう。
ハロゲン：Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ アルキル：ＣＨ３，Ｃ２Ｈ５，ｎ−Ｃ３Ｈ７，ｉ−Ｃ３
Ｈ７，ｎ−Ｃ４Ｈ９，第２−Ｃ４Ｈ９，イソ−Ｃ４Ｈ９
，第３−Ｃ４Ｈ９，ｎ−Ｃ５Ｈ１１，ｎ−Ｃ６Ｈ１３，
アルキレン：−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−，−（ＣＨ
２）３−，−（ＣＨ２）４−，−（ＣＨ２）５−，−（
ＣＨ２）６−シクロアルキレン： アルケニレン：−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ
−，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−，−（ＣＨ２）２
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−，−（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＨ２−アルキルチオ：−Ｓ−ＣＨ３，−Ｓ−Ｃ２Ｈ
５，−Ｓ−ｉ−Ｃ３Ｈ７シクロアルケニレン： アルキニレン：−Ｃ≡Ｃ−，−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−アルコ
キシ：−ＯＣＨ３，−ＯＣ２Ｈ５，−Ｏ−ｎ−Ｃ３Ｈ７
，−Ｏ−ｉ−Ｃ３Ｈ７，−Ｏ−ｎ−Ｃ４Ｈ９，−Ｏ−イ
ソ−Ｃ４Ｈ９，−Ｏ−第２−Ｃ４Ｈ９，−Ｏ−第３−Ｃ
４Ｈ９，−Ｏ−ｎ−Ｃ５Ｈ１１，アルコキシアルコキシ
：−ＯＣＨ２ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，−
ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３アリール： アリールアルコキシ： アリールオキシ： アリールアルキル： アルケニルオキシ：−ＯＣＨ＝ＣＨ２，−Ｏ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ３，−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ２−Ｃ２Ｈ５，アルキニ
ルオキシ：−Ｏ−Ｏ≡ＣＨ，−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ，
−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−
ＣＨ２ＣＨ３ 基−ＣＨ（ＯＲ１３）２の例をあげれば次のとおりであ
る。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４を包含する環構造の例をあ
げれば次のとおりである。
（式中Ｋは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、 −ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、 −ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）５
−、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、 −（ＣＨ２）２−ＮＨ、 −ＯＣＨ２Ｏ−、 −ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、 −Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−、 −Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−、 −ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、 または である）。
基−（Ｚ）ｎ−Ａ−Ｄは下記の基からなる。（アルキル
１〜３Ｃ）他なる表現は１、２または３個の炭素原子を
含有するアルキル基を意味する。
Ａ−ＣＮ Ａ−Ｈ Ａ−（アルキル１〜３Ｃ） Ａ−（アルキル１〜２Ｃ）−アリール Ａ−アリール Ａ−Ｏ−Ｈ Ａ−Ｏ−（アルキル１〜３Ｃ） Ａ−Ｏ−（アルキル１〜２Ｃ）−アリールＡ−Ｏ−アリ
ール Ａ−ＮＨ−Ｈ Ａ−ＮＨ−（アルキル１〜３Ｃ） Ａ−ＮＨ−（アルキル１〜２Ｃ）−アリールＡ−ＮＨ−
アリール Ａ−ＮＨ−アリール −Ｏ−Ａ−ＣＮ −Ｏ−Ａ−Ｈ −Ｏ−Ａ−（アルキル１〜３Ｃ） −Ｏ−Ａ−（アルキル１〜２Ｃ）−アリール−Ｏ−Ａ−
アリール −Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｈ −Ｏ−Ａ−Ｏ−（アルキル１〜３Ｃ） −Ｏ−Ａ−Ｏ−（アルキル１〜２Ｃ）−アリール−Ｏ−
Ａ−Ｏ−アリール −Ｏ−Ａ−ＮＨ−Ｈ −Ｏ−Ａ−ＮＨ−（アルキル１〜３Ｃ）−Ｏ−Ａ−ＮＨ
−（アルキル１〜２Ｃ）−アリール−Ｏ−Ａ−ＮＨ−ア
リール −Ｏ−Ａ−ＮＨ−アリール 基には下記の基が包合される。
基には以下の基が包合される。
基には下記の基が包含される。
式Ｉにおける基についてさらに例示すれば次のとおりで
ある。
アルキルスルフイニル：ＳＯＣＨ３，ＳＯＣ２Ｈ５，Ｓ
ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，ＳＯ−ｉ−Ｃ３Ｈ７，Ｓｏ−ｎ
−Ｃ４Ｈ９，Ｓｏ−ｎ−Ｃ５Ｈ１１ オキサシクロアルキル： オキサシクロアルコキシ： オキサシクロアルキル−アルキル： オキサシクロアルキル−アルコキシ： スルホキサイド（Ｘ＝ＳＯ）である本発明の化合物は硫
黄原子において不斉中心を有する、すなわちこれら化合
物は２種の光学異性体（鏡像異性体）として存在するか
、またはそれらがまた１個またはそれ以上の不斉炭素原
子を含有している場合はその化合物はそれぞれ２種の鏡
像異性体形で存在する２種またはそれ以上のジアステレ
オマー形態を有する。かかる不斉炭素原子は（Ｒ１５が
水素でない場合は）Ｒ１５が結合した炭素原子であるか
またはどれかの置換基中の炭素原子でありうる。
純粋な鏡像異性体、ラセミ混合物（各鏡像異性体の５０
％）および不均等な２種類の混合物のいずれも本発明の
範囲内に包含させる。ありうるすべてのジアステレオマ
ー形態（純粋な鏡像異性体またはラセミ混合物）が本発
明の範囲内に包含されることは理解されるべきである。
スルフイツド（Ｘ＝Ｓ）である本発明の化合物は前記し
たように１個またはそれ以上の不斉炭素原子によつて不
斉でありうる。ありうる異なるジアステレオマー形態な
らびに純粋な鏡像異性体およびラセミ混合物は本発明の
範囲に包含される。
Ｒ５がＨである本発明のすべての化合物にとつて置換基
Ｒ１とＲ４ならびにＲ２とＲ３は等価であると見なされ
ることに留意されるべきである。
これは２個のありうる＞ＮＨ−形態の間の平衡を惹起す
るベンズイミダゾール核のイミダゾール部分における互
変異性による。これは下記に例により示される。
Ｉ　基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４についての好ましい
基をあげれば次のとおりである。
１、Ｈ、 ２、ハロゲンＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび基ＣＮ、ＣＨＯ、Ｃ
Ｏ（アリール）、ＣＯＯ（アルキル）、ＣＦ３、ＳＣＨ
３、ＳＯＣＨ３およびＮＯ２、 ３、基アルキレン−Ｄ、Ｏ−アルキレン−ＤおよびＣＯ
−アルキレン−Ｄ（ここでＤはＣＮ、ＣＯＯ（アルキル
）、ＣＯＲ１０、ＯＲ１０またはＲ１０である）、 ４、アリールおよびアリールオキシ、 ５、 ６、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、 ７、 ８、２個の酸素原子を有する飽和複素環構造、９、１個
の窒素原子を有する不飽和６員複素環構造。
ＩＩ　基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４についてさらに好
ましい基をあげれば次のとおりである。
１、Ｈ、 ２、ハロゲンＣｌおよびＢｒおよび基ＣＯ（フエニル）
、ＣＯＯＣＨ３、ＣＦ３、ＳＣＨ３およびＳＯＣＨ３、
３、基アルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシ
アルキル、アリールアルキルおよびアリール、 ４、基アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオ
キシアルコキシ、アリールアルコキシおよびアリールオ
キシ、 ５、基アルカノイル、 ６、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、 ７、 ８、４，５−、５，６−または６，７−「カテコール位
置」に２個の酸素原子を有する飽和複素環構造、例えば
（５，６−位を示す） （ここでＭ＝＞ＣＨ２またはである）。
■　基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４についてのまださら
に好ましい基をあげれば次のとおりである。
１、Ｈ、 ２、Ｂｒおよび基ＣＯＯＣＨ３およびＣＦ３、３、基Ｃ
Ｈ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｃ
Ｈ２−およびフエニル、 ４、基ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３（ＣＨ２）６Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ
Ｈ２ＣＨ２Ｏ−、（フエニル）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
２Ｏ−、（フエニル）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−および（フエニ
ル）Ｏ−、 ５、基ＣＨ３ＣＯ−およびＣ２Ｈ５ＣＯ−、６、−ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−
、７、５，６−「カテコール位置」における−ＯＣＨ２
Ｏ−および。
ＩＶ　基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の特に好ましい基
は次のとおりである。
Ｈ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ（
ＣＨ３）２、ＣＨ３Ｏ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＯＣＨ２Ｏ−。
Ｖ　好ましい態様化においては、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３お
よびＲ４のうちの少くとも６個が水素ではないか、また
はそれらが少くとも１個の環を構成する。
ＶＩ　もう一つの好ましい態様化においては、基Ｒ１お
よびＲ２が環状構造を構成する。
ＶＩＩ　もう一つの好ましい態様化においては基Ｒ２お
よびＲ３が環状構造を構成する。
ＶＩＩＩ　好ましい態様化においては基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
３およびＲ４のうちの少くとも３個が水素ではない。
ＩＸ　好ましい態様化においては基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３お
よびＲ４はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、アルキルおよびアル
コキシ基から選択される。
Ｘ　好ましい態様化においては基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およ
びＲ４はＨ、アルキルおよびアルコキシ基から選択され
る。
ＸＩ　好ましい態様化においては基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３お
よびＲ４はＨおよびアルキル基から選択される。
ＸＩＩ　好ましいＸ基はＳである。
ＸＩＩＩ　好ましいＸ基はＳＯである。
ＸＩＶ　好ましいＲ１５基はＨである。
ＸＶ　好ましいＲ５基はＨ、アリールカルボニル、アル
コキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ジ
アルキルアミノカルボニルおよびアリールアミノカルボ
ニルである。
ＸＶＩ　さらに好ましいＲ５基はＨ、フエニルカルボニ
ル、メトキシカルボニル、第３ブトキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニル、ジメチルアミノカルボニルお
よびフエニルアミノカルボニルである。
ＸＶＩＩ　特に好ましいＲ５基はＨである。
ＸＶＩＩＩ　好ましいＲ６およびＲ８基に次のとおりで
ある。
１、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７およびＣＨ（ＣＨ
３）２、２、ピリジン環の４位で結合する環状構造。
ＸＩＩ　特に好ましいＲ６およびＲ８基はＨ、ＣＨ３、
Ｃ２Ｈ５およびピリジン環の４位でまた結合する環状構
造である。
ＸＸ　好ましいＲ７基は次のとおりである。
１、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、 ２、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ
（ＣＨ２）３ＣＨ３、および ３、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、４、Ｏ
ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、 ５、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ ６、３位および４位に結合した−ＯＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−、４位および５位に結合した−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝
ＣＨ−、３位および４位に結合した−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
２−、４位および５位に結合した−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２
−、３位および４位に結合した−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ２−、４位および５位に結合した−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ２−、３位および４位に結合した−ＯＣＨ２ＣＨ
２−、４位および５位に結合した−ＯＣＨ２ＣＨ２−、
３位および４位に結合した−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
４位および５位に結合した−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−。
ＸＸＩ　さらに好ましいＲ７基は次のとおりである。
１、ＣＨ３、 ２、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ
３）２、３、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ３、 ４、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、 ５、３位および４位に結合した−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−
、４位および５位に結合した−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
２−、３位および４位に結合した−ＯＣＨ２ＣＨ２−、
４位および５位に結合した−ＯＣＨ２ＣＨ２−、３位お
よび４位に結合した−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、４位お
よび５位に結合した−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−。
ＸＸＩＩ　特に好ましいＲ７基はＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、３位および４位または
４位および５位に結合した−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−で
ある。
ＸＸＩＩＩ　好ましいピリジル置換パターンは次のとお
りである。
ＸＸＩＶ　さらに好ましいピリジル置換パターンは次の
とおりである。
ＸＸＶ　さらになお好ましいピリジル置換パターンは次
のとおりである。
ＸＸＶＩ　特に好ましいピリジル置換パターンは次のと
おりである。
ＸＸＶＩＩ　好ましい態様化においては基Ｒ６、Ｒ７お
よびＲ８のうちの２個が１個の環状構造を構成しそして
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの第３番目の基がＨである
。
ＸＸＶＩＩＩ　好ましい態様化においてはＲ１５および
Ｒ５がＨであり、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち
少くとも３個がＨではなく、Ｒ６およびＲ８がＨまたＣ
Ｈ３でありそしてＲ７がＣＨ３、ＯＣＨ３またはＯＣＨ
２ＣＨ＝ＣＨ２である。
ＸＸＩＸ　好ましい態様化においてはＲ１５およびＲ５
がＨであり、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が少くとも
１個の環状構造を構成し、Ｒ６およびＲ８がＨまたはＣ
Ｈ３でありそしてＲ７がＣＨ３、ＯＣＨ３またはＯＣＨ
２ＣＨ＝ＣＨ２である。
ＸＸＸ　好ましい化合物は式 ％式％ （式中Ｒ２はアルキルまたはアルコキシ好ましくはＣＨ
３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ（ＣＨ３）２またはＯＣＨ３であり
、そしてＸはＳまたはＳＯである）を有するものである
。
式Ｉにおける基の他の例は実施例中に記載されておりそ
して詳細な化合物の一覧表が本明細書中に示されている
。
本発明の範囲に包含される化合物の例を以下の第１表に
示す。
Endpage: 22 本発明は構造的に式Ｉから逸脱する化合物が生きた有機
体に投与された後に式Ｉの化合物に変換されそしてこの
構造形態においてそれらの作用を働かすことを考慮に入
れる。式Ｉの化合物から構造的に逸脱するかかる化合物
は本発明の範囲内に包含される。
同様に、式Ｉのある種の化合物はそれらの作用を働かす
前に他の式ｌの化合物に代謝されうる。従つてＸがＳで
ある本発明化合物はＸがＳＯである化合物に代謝された
後にそれらの分泌防止および細胞保護作用を働かすと信
じられ、そしてＲ５がＲ１４ＣＯである本発明の化合物
はＲ５がＨである化合物への代謝後に分泌防止および細
胞保護作用を働かすと信じられる。これらの考慮も本発
明のもう一つの局面である。
さらに、ＸがＳＯである式Ｉのすべての化合物は生きた
有機体に投与された後、他の反応性の種類に代謝的にま
たは純化学的に変換されたのちそれらの分泌防止および
細胞保護作用を働かすと信じられる。従つて、同じこと
はＸがＳである式Ｉの化合物にとつても、最初にＸがＳ
Ｏである相当する式Ｉの化合物への変換を経由すること
を除けば、真実である。これらの考慮ならびにかかる反
応性の種類自体が本発明の範囲内に包含される。
製造 前記式Ｉの化合物は下記の方法で製造されうる。
ａ）式Ｉ （式中ＸはＳでありそしてＲ１５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前記した意味を有
する）を有する化合物を酸化してＸがＳＯである同じ式
Ｉを有する化合物となす。この酸化は硝酸、過酸化水素
、過酸、過エステル、オゾン、四酸化二窒素、ヨードソ
ベンゼン、Ｎ−ハロスクシンイミド、１−クロロベンゾ
トリアゾール、次亜塩素酸第３ブチル、ジアザビシクロ
〔２，２，２〕−オクタン臭素複合物、メタ過沃素酸ナ
トリウム、二酸化セレン、二酸化マンガン、クロム酸、
硝酸セリツクアンモニウム（ｃｅｒｉｃａｍｍｏｎｉｕ
ｍｎｉｔｒａｔｅ）、臭素、塩素およびスルフリルクロ
ライドからなる群から選ばれる酸化剤を使用して実施さ
れうる。この酸化はその酸化剤が酸化される予定の生成
物に関して幾分過剰に存在する溶媒中で通常行われる。
酸化はまた酸化酵素を使用することにより酵素的にまた
は適当な微生物を使用することにより微生物的にも実施
されうる。
ｂ）式ＩＩ を有する化合物を式ＩＩＩ （式ＩＩおよびＩＩＩにおいてＲ１５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前記定義のと
おりでありそして式中Ｚ１およびＺ２のうちの一方はＳ
Ｈでありそしてもう一方は離脱する基である）を有する
化合物と反応させてＸがＳである式Ｉの化合物となす。
化合物ＩＩおよびＩＩＩ中の離脱基Ｚ１およびＺ２の例
をあげればハロゲン好ましくは塩素、臭素または沃素、
アシルオキシ基、強有機スルホン酸例えばアリールスル
ホン酸の残基例えばトシルオキシ、またはアルキルスル
ホン酸の残基例えばメシルオキシ、アルキルメルカプト
基例えばメチルメルカプト、アルキルスルフイニル基例
えばメチルスルフイニル等である。
従つて、離脱基を表示する場合のＺ１またはＺ２は反応
性のエステル化されたヒドロキシ基であることができる
。エステル化は有機酸を用いてまたはＨＣｌ、ＨＢｒま
たはＨ２ＳＯ４のような無機酸を用いて実施されうる。
上記式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は以下
に記載の用いられる反応条件下に不活性である適当な溶
媒の存在下に実施されるのが好都合である。この反応は
さらに適当な塩基の存在下にも実施されうる。適当な塩
基には、例えば、ナトリウムまたはカリウム水酸化物、
ナトリウムまたはカリウムアルコキサイド、ナトリウム
またはカリウム水素化物等のような無機塩基および第３
アミン例えばトリエチルアミンのような有機塩基が包含
される。
前記反応にとつて適当な溶媒には、例えば、アルコール
好ましくはメタノールおよびエタノールのような低級ア
ルカノール、かかるアルコールと水との混合物、テトラ
ヒドロフランのようなエーテル、メチレンクロライドの
ようなハロゲン化炭化水素が包含される。エーテルおよ
びハロゲン化炭素のような非プロトン性溶媒が水素化ナ
トリウムおよびカリウムの場合には必要である。
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は周囲温度
と反応混合物の沸騰温度との間の温度で実施されうる。
しかしながら、Ｒ５がＨである式Ｉの化合物を調製する
には反応を反応混合物の沸点またはその付近の温度で実
施するのが好ましい ｃ）式ＩＶ 〔式中Ｒ１５、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前記定義
のとおりでありそしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はそ
れぞれ前記定義のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４であるか
または基（Ｚ）ｎ−Ａ−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨおよび（
Ｚ）ｎ−Ａ−ＯＨ（ここでＺ、ｎおよびＡは前記定義の
とおりである）を表わす〕を有する化合物を適当なアル
コールＲ９ＯＨ、Ｒ１ＯＯＨまたはカルボン酸Ｒ１ＯＣ
ＯＯＨと反応させることによりエステル化してエステル
基（Ｚ）ｎ−Ａ−ＣＯＯＲ、ＣＯＯＲ１０または（Ｚ）
ｎ−Ａ−ＯＣＯＲ１０のいずれかである基Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３および／またはＲ４を含有する式Ｉの化合物を形成
させる。
エステル化は硫酸、塩酸およびｐ−トルエンスルホン酸
のような酸触媒の存在下そして必要ならばトルエンのよ
うな不活性温媒の存在下に通常のエステル化として実施
される。
ｄ）式Ｖ （式中Ｒ１５、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ
７およびＲ８は前記定義のとおりである）を有する化合
物を適当なアシル化剤（Ｒ１４ＣＯ）２Ｏ、Ｒ１４ＣＯ
Ｘ１（ここでＸ１はＣｌ、Ｎ３およびｐ−ニトロフエノ
キシのような離脱基である）またはＲａＮＣＯ（ここで
ＲａはＲａＮＨがＲ１４に等しいという関係により定義
されるが但しＲａはＲ１４がアミノである場合はカリウ
ムであるものとする）と反応させることによりアシル化
してＲ５が前記定義のＲ１４ＣＯである式Ｉの化合物を
形成させる。
アシル化は好ましくはトリエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３お
よびＮａＣＨのような塩基の存在下にそしてテトラヒド
ロフラン、アセトニトリルおよび水のような溶媒を用い
て実施される。通常、ベンズイミダゾール部分が不斉置
換されている場合はＮ（１）−およびＮ（３）−アシル
誘導体の両方が得られ、そしてそれゆえ、必要な場合は
この２種の成分を分離せねばならない。これは再結晶ま
たは抽出またはクロマトグラフイー技法によりなされう
る。
ｅ）式ＶＩ （式中Ｘ、Ｒ１５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ
７およびＲ８は前記定義のとおりでありそしてＺ３はア
ルカノイル、カルボアルコキシおよびトリメチルシリル
のような適当なＮ−保護基である）を有する化合物を加
水分解してＲ５がＨである式Ｉの化合物を形成させる。
Ｚ３中のアルカノイル基は１〜６個の炭素原子を、そし
てカルボアルコキシ基は２〜６個の炭素原子を有しうる
。加水分解はアルカリ性溶液または酸性溶液中で実施で
き、後者の場合は主にＸがＳである化合物について行わ
れる。
しかるのちＸが−Ｓ−である場合は得られた式Ｉの化合
物を所望の場合は生理学的に受容しうる塩に変換するか
または酸化してＸが−ＳＯ−である式Ｉの化合物を形成
させる。
操作条件および出発物質の如何により、ＸがＳである式
Ｉの最終生成物は遊離塩基または塩のいずれかとして得
られる。Ｘが−ＳＯ−である式Ｉの最終生成物は遊離塩
基として得られる。これら最終生成物の遊離塩基および
塩のいずれも本発明の範囲内に包含される。従つて、塩
基性、中性または混合塩ならびにヘミ、モノ、セスキま
たはポリ水和物が得られうる。新規スルフイツドの酸付
加塩は自体既知方法でアルカリのような塩基性試薬を使
用してまたはイオン交換により遊離塩基に変換されうる
。得られるスルフイツドの遊離塩基はまた有機または無
機酸と塩を形成しうる。酸付加塩の調製においては好ま
しくは適当な治療上受容しうる塩を形成する酸が使用さ
れる。
かかる酸の例をあげればハロゲン化水素酸、スルホン酸
、燐酸、硝酸および過塩素酸、脂肪族、脂環式、芳香族
または複葉環式カルボキシルまたはスルホン酸、例えば
蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、
乳酸、シんご酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、
マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フエ
ニル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸、サリチル酸またはｐ−アミノサリチル酸
、エンポン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレン−スルホン酸、
ハロゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナ
フチルスルホン酸またはスルファニル酸、メチオニン、
トリプトファン、リジンまたはアルギニンである。
新規スルフイツド化合物のこれらの塩または例えばピク
リン酸塩のような他の塩は得られる遊離塩基の精製剤と
して役立てられうる。塩基の塩は形成され、溶液から分
離されそして次に遊離塩基が新規な塩溶液から高純度で
回収されうる。
得られるラセミ化合物は、既知方法例えば光学活性な溶
媒からの再結晶、微生物の使用、分離されうるジアステ
レオマー塩を形成する光学活性な酸との反応（例えばジ
アステレオマーの溶解度相異に基く分離）、ベンズイミ
ダゾール窒素（Ｒ５＝Ｈ）または置換基中の他の窒素ま
たは酸素原子を光学的に活性な活性化されたカルボン酸
（例えば酸クロライド）によりアシル化し、続いてクロ
マトグラフイー分離および脱アセチル化することにより
分離されうる。
塩形成に適当な光学活性な酸は酒石酸、ジ−ｏ−トリル
−酒石酸、りんご酸、マンデル酸、カンファースルホン
酸またはキナ酸のＬ−またはＤ−形であり、そしてアシ
ル化に適するものはＯ−メチルマンデル酸である。２種
の対掌体のより活性な方が単離されるのが好ましい。
ジアステレオマー混合物（ラセミ化合物混合物）の場合
はこれらはクロマトグラフイーまたは分別結晶化により
立体異性（ジアステレオマー）的に純粋なラセミ化合物
に分離されうる。
方法ａおよびｃ〜ｅにおいて使用される出発物質は方法
ｂから得られる。方法ｂに使用される出発物質はある場
合には知られているが、しかし大抵の場合は知られてい
ない。しかしながらこれら未知出発物質は自体既知方法
により取得されうる。
式ＩＩ （式中Ｚ１はＳＨである）を有する出発物質は相当する
ｏ−フエニレンジアミンからカリウムエチルキサンテー
ト（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．第３０巻、第５６頁参照）ま
たはチオホスゲンとの反応により得られうる。
式ＩＩ（式中Ｚ１はアルキルメルカプトまたはアルキル
フルフイニルである）の化合物は前記化合物からアルキ
ルハライドで単純にＳ−アルキル化しそしてＳ−アルキ
ル化生成物を酸化することによりそれぞれ得られうる。
式ＩＩ（式中Ｚ１はハロゲンまたはアシルオキシである
）の化合物はＺ１がＯＨである同じ式の化合物からそれ
ぞれＰＯＣｌ３、ＰＯＢｒ３等でまたは適当なアシルハ
ライドで処理することにより得られうる。出発物質（Ｚ
１＝ＯＨ）は相当するｏ−フエ二レンジアミンからホス
ゲンとの反応により得られる。
必要なｏ−フエニレンジアミンは相当する置換ベンゼン
から自体既知の方法、例えばニトロ化、還元、アセチル
化、ニトロ化、脱アセチル化および還元なる連続する方
法により、またはこれらの中間段階の１つから得られう
る。Ｒ５がＨではないｏ−フエニレンジアミンを得るた
めには、アシル化（基Ｒ１４ＣＯによる）がニトロ−ア
ニリン段階で行われるのが好ましい。
式ＩＩＩ （式中Ｒ１５はＨである）を有する出発物質は相当して
置換された（Ｒ６、Ｒ７およびＲ８）２−メチル−置換
ピリジンＮ−オキサイドから中間体２−ピリジニルメタ
ノールへの既知転位を経て、または置換（Ｒ６、Ｒ７お
よびＲ８）ピリジンのヒドロキシメチル化を経て同じ中
間体となし、そして次に２−ピリジニルメタノールをチ
オニルクロライドのようなハロゲン化剤またはｐ−トル
エンスルホニルクロライドのようなＯ−アシル化剤で処
理してＺ２がそれぞれハロゲンおよびスルホニルオキシ
基である式ＩＩＩの化合物となすことにより得られうる
。
これら離脱基は次に例えばナトリウムアルキルメルカプ
チドで処理することによりアルキルメルカプト基に置換
でき、これを次にアルキルスルフイニル基に酸化するか
、または例えばＮａＳＨで処理することによりＳＨに置
換しうる。
式ＶＩＩ （式中Ｒ７はアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニ
ルオキシ、アルコキシアルコキシまたはジアルキルアミ
ノアルコキシである）を有する中間体を製造するには、
式ＶＩＩ（Ｒ７＝ＮＯ２）の化合物を相当するナトリウ
ムアルコキサイドと反応させる。同様に、式ＶＩＩ（式
中Ｒ６とＲ７またはＲ７とＲ８が４位の酸素原子を含む
環構造を形成する）の中間体を製造するには、式ＶＩＩ
（式中Ｒ７はＮＯ２でありそしてＲ６またはＲ８がヒド
ロキシアルキルである）の化合物を非求核性塩基と反応
させる。
下記中間体Ａ）およびＢ）は本発明の範囲内に包含され
る。
Ａ）式ＶＩＩＩ 〔ここで上式中Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａは
同一または相異なりておりそしてＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３
ａおよびＲ４ａの１個以内がＨであるという条件で下記
（ａ）〜（ｋ）項、すなわち （ａ）Ｈ、 （ｂ）シクロアルキルを含め１〜６個の炭素原子を含有
するアルキル、 （ｃ）アルコキシ部分中に１〜３個の炭素原子を含有し
そして アルキル部分中に１〜６個の炭素原子を含有するアルコ
キシアルキル、 （ｄ）アルキル部分中に１〜６個の炭素原子を含有する
アリールオキシアルキル、 （ｅ）アルキル部分中に１〜６個の炭素原子を含有する
アリールアルキル、 （ｆ）アリール、 （ｇ）１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ、 （ｈ）外側の部分に１〜３個の炭素原子を含有しそして
芳香環に最も近接した部分に１〜６個の炭素原子を含有
するアルコキシアルコキシ、（ｉ）アルコキン部分中に
１〜６個の炭素原子を含有するアリールオキシアルコキ
シ、（ｊ）アルコキシ部分中に１〜６個の炭素原子を含
有するアリールアルコキシ、および（ｋ）アリールオキ
シ、 からなる群から選択され、 Ｒ５ａは （ａ）Ｈ、 （ｂ）アルコキシ部分中に１〜４個の炭素原子を含有す
るアルコキシカルボニル （ｃ）アルコキシ部分中に１〜２個の炭素原子を含有す
るアリールアルコキシカルボニル、（ｄ）各アルキル基
中に１〜４個の炭素原子を含有するジアルキルアミノカ
ルボニル、または（ｅ）アリールアミノカルボニル であり、そして Ｚ１ａは （ａ）ＳＨ （ｂ）ＣｌまたはＢｒ である〕 を有する新規化合物は方法ｂによる式Ｉ（式中Ｒ１、Ｒ
２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＲ１ａ、Ｒ２ａ、
Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａと同じ意味を有する）の化
合物を製造するための適当な中間体である。
Ｂ）式ＩＸ （式中Ｒ６ａおよびＲ８ａの１個以内がＨであるという
条件でＲ６ａおよびＲ８ａは （ａ）Ｈまたは （ｂ）１〜５個の炭素原子を含有するアルキルであり、
そして Ｒ７ａは （ａ）２〜５個の炭素原子を含有するアルケニルオキシ
、 （ｂ）２〜５個の炭素原子を含有するアルキニルオキシ
、 （ｃ）１個の酸素原子および３〜７個の炭素原子を含有
するオキサシクロアルキル、 （ｄ）２個の酸素原子および４〜７個の炭素原子を含有
するオキサシクロアルコキシ、（ｅ）１個の酸素原子お
よび４〜７個の炭素原子を含有するオキサシクロアルキ
ルアルキル、（ｆ）２個の酸素原子および４〜６個の炭
素原子を含有するオキサシクロアルキルアルコキシ、で
あるかまたは （ｇ）Ｒ６ａとＲ７ａ、またはＲ７ａとＲ８ａがピリジ
ン環中の隣接炭素原子と一緒になつて、Ｒ６ａとＲ７ａ
、またはＲ７ａとＲ８ａにより構成される部分が−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐａ−、−Ｃ
Ｈ２（ＣＨ２）ｐａ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−（これら式
中ｐａは２、３または４でありそしてＯ原子は常にＲ７
ａ位に結合する）である環を構成し、 Ｚ２ａは （ａ）ＳＨ、 （ｂ）ハロゲンのＣｌ、ＢｒまたはＩ、または（ｃ）Ｏ
Ｈ である）を有する新規化合物は方法ｂによる式Ｉ（式中
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれＲ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８
ａと同じ意味を有する）の化合物を製造するための適当
な中間体である。
臨床的に使用するには本発明の化合物を経口、直腸用、
非経口またはその他の投与様式のための医薬製剤に製剤
化する。医薬製剤は薬学的に受容しうる担体と組み合せ
て本発明化合物を含有する。担体は固体、半固体または
液体希釈剤の形態であるか、またはカプセルでありうる
。
これら医薬製剤は本発明のもう一つの目的である。通常
活性化合物の量はその製剤の０．１〜９５重量％、非経
口使用のための製剤においては０．２〜２０重量％、そ
して経口投与のための製剤においては１〜５０重量％で
ある。
経口投与のための薬量単位の形態をした本発明化合物を
含有する医薬製剤の製造においては選択された化合物を
固形の粉末化された担体、例えば乳糖、蔗糖、ソルビト
ール、マンニトール、殿粉、アミロペクチン、セルロー
ス誘導体、ゼラチン、または他の適当な担体、ならびに
潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
カルシウム、ナトリウムステアリルフマレートおよびポ
リエチレングリコールワツクスと混合しうる。次にこの
混合物顆粒形成させるかまたは錠剤に圧縮する。本発明
のスルホキサイドは酸性〜中性媒体中で壊変を受け易い
ので、スルホキサイドを含有する顆粒および錠剤は投薬
形態物が胃の中に滞留している間酸による壊変から活性
化合物を保護する腸溶剤で被覆するのが好ましい。腸溶
剤は薬学的に受容しうる腸溶性物質例えばみつろう、セ
ラツクまたは陰イオン性膜形成性重合体例えば酢酸フタ
ル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、部分的にメチルエステル化されたメタクリル
酸重合体等の中から選択され、好ましければ適当な可塑
剤と組み合せて使用される。
この被覆には、異なる活性化合物または異なる量の活性
化合物を含有する錠剤または顆粒を区別するために種々
の染料が添加されうる。
軟質ゼラチンカプセルは本発明の活性化合物または活性
化合物類、植物油、脂肪または他の適当な軟質ゼラチン
カプセル用ビヒクルの混合物を含有するカプセルを用い
て調製されうる。
軟質ゼラチンカプセルはまた、前記のようにして腸溶被
覆されうる。硬質ゼラチンカプセルは活性化合物の顆粒
または腸溶性顆粒を含有しうる。硬質ゼラチンカプセル
はまた活性化合物を乳糖、蔗糖、ソルビトール、マンニ
トール、バレイシヨ殿粉、コーンスターチ、アミロペク
チン、セルロース誘導体またはゼラチンのような固形の
粉末化された担体と組み合せて含有することもできる。
硬質ゼラチンカプセルは前記のように腸溶被覆されうる
。
直腸投与のための薬量単位は活性物質を中性脂肪基剤と
混合して含有する坐薬の形態で調製されうる、または活
性物質を植物油、パラフイン油または他の適当なゼラチ
ン直腸カプセル用ビヒクルと混合して含有するゼラチン
直腸カプセルの形態で調製されうる、または既製のミク
ロ浣腸の形態で調製されうる、または投与直前に適当な
溶媒中で再構成される乾燥したミクロ浣腸展剤の形態で
調製されうる。
経口投与のための液体製剤はシロツプまたは懸濁液の形
態、例えば０．２〜２０重量％の活性成分を含有しそし
て残りは糖または糖アルコールおよび、エタノール、水
、グリセリン、プロピレングリコールおよびポリエチレ
ングリコールの混合物からなる溶液または懸濁液の形態
で調製されうる。所望の場合は、かかる液体製剤は着色
剤、香味剤、サツカリンおよびカルボキシメチルセルロ
ースまたは他の濃厚化剤を含有しうる。経口投与のため
の液体製剤はまた使用前に適当な溶媒で再構成される乾
燥粉末の形態で調製することもできる。
非経口投与のための溶液は好ましくは０．１〜１０重量
％の濃度における薬学的に受容しうる溶媒中の本発明化
合物の溶液として調製されうる。これらの溶液はまた安
定剤および／または緩衝剤をも含有できそして異なる単
位量のアンプルまたはバイアル中に調製されうる。非経
口投与のための溶液はまた使用直前に適当な溶媒を用い
て再構成される乾燥製剤として調製することもできる。
活性物質の代表的な一日量は広範囲に変動しそして例え
ば各患者の個々の要求、投与径路および疾患のような種
々の因子の如何によるであろう。一般に、経口および非
経口投薬量は一日当り活性物質５〜５００ｍｇの範囲で
あろう。
以下に本発明を実施例により説明する。
実施例　１ ４，６−ジメチル−５−メトキシ−２−〔〔（３，４−
ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフイニル〕−
１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造（方法ａ） ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）に溶解しそして−１０℃に冷
却したｍ−クロロ過安息香酸、９１％（０．５３ｇ、０
．００２８モル）を、温度を一５℃に維持しながらＣＨ
２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中に溶解した４，６−ジメチル−
５−メトキシ−２−〔〔（３，４−ジメチル−２−ピリ
ジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール（
０．９１ｇ、０．００２８モル）に撹拌しながら加えた
。−５℃で５分間撹拌を続けついで水（２５ｄ）中に溶
解したＮａＣＨ（０．３４ｇ、０．００８５モル）を激
しく撹拌しながら加えた。
その二相を分離しそして水性相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍ
ｌ）で洗浄した。さらにＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）をこ
の水性相に加えそして２ＭＨＣｌを加えることによりｐ
Ｈを９．５に調整しそしてそれらの相を撹拌した後に分
離した。有機相は乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、ろ過し
そして溶媒を蒸発させて油状物を得、これをＣＨ３ＣＮ
（１５ｍｌ）から晶出させて融点が１６１℃である所望
の生成物（０．３ｇ、３２％）を得た。
実施例　２ ４，６−ジメチル−５−へブチルオキシ−２−〔〔（４
−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチ
ル〕スルフイニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造
（方法ａ） ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）に溶解しそして−１０℃に冷
却したｍ−クロロ過安息香酸、９１％（１．１３ｇ、０
．００５９モル）を、温度を−５℃に維持しながらＣＨ
２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中に溶解した４，６−ジメチル−
５−へプチルオキシ−２−４〔〔（４−メトキシ−３，
５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ
−ベンズイミダゾール（２．７ｇ、０．００５９モル）
に撹拌しながら加えた。−５℃で１０分間撹拌を続けた
。その二相を分離しついで水（５０ｍｌ）中に溶解した
ＮａＣＨ（０．２６ｇ、０．００６６モル）を激しく撹
拌しながら加えた。
その二相を分離した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４
で）、ろ過しそして溶媒を蒸発させて残留油状物を得、
これをＮＭＲにより調べたところこれは３０％の未反応
出発物質を含有していた。この油状物を溶離剤としてＣ
Ｈ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２５：９５を使用してシリカカラ
ム上でクロマトグラフイーにかけ、ついで生成物をＣＨ
３ＣＮから再結晶させて融点が１１６℃である所望の生
成物を結晶形態（０．８５ｇ、３２％）で得た。
種々のスルホキシドの製造のために使用されたこれら２
つの方法のどちらか一方が下記表２には示されている。
実施例２にしたがつて合成された化合物の大部分のため
にはクロマトグラフイーによる分離は実施されなかつた
。
実施例　６ ４，６−ジメチル−５−メトキシ−２−〔〔（３，４−
ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾールの製造（方法ｂ）メタノール（５０ｍ
）中における４，６−シメチル−５−メトキシ−２−メ
ルカプト−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．０４ｇ、０
．００５０モル）に（以下の順序で）水（２ｍｌ）中に
溶解されたＮａＣＨ（０．２ｇ、０．００５０モル）お
よび３，４−ジメチル−２−クロロメチルピリジン塩酸
塩（０．９６ｇ、０．００５０モル）を加えた。この混
合物を還流するまで加熱した。水（２ｍｌ）中に溶解し
たＮａＣＨ（０．２ｇ、０．００５０モル）を滴加しつ
いで還流を３時間続けた。−混合物を水−水（２００ｍ
ｌ）上に注いだ。これをろ過しそしてＣＨ３ＣＮから再
結晶させて所望の生成物（１．１ｇ、６７％）を得た。
最終生成物のためのＮＭＲデーターは後に示されている
。
実施例　４および５ Ｎ１−ベンゾイル−５−メトキシ−２−〔〔（４−メト
キシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕チ
オ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよびＮ１−ベンゾイ
ル−６−メドキシ−２−〔〔（４−メトキシ−３，５−
ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾールの製造（方法ｄ） ５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−３，５−ジメ
チル−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール（３．０ｇ、０．００９モル）をＣＨ３Ｃ
Ｎ（３０ｍｌ）中に溶解し、これにトリエチルアミン（
１．９ｍｌ）を加えた。ベンゾイルクロライド（１．４
ｇ、０．０１０モル）を１５分間撹拌しながら滴加した
。ついで混合物を４５分間５５℃で撹拌した。溶媒を蒸
発させそして水冷却しながら残留物にエーテルを加えた
。こうして得られた結晶性残留物を水と共に撹拌し、ろ
去しついで乾燥させて所望の２生成物の白色結晶性混合
物（１．９ｇ、４８％）を７５：２５モル比（ＨＰＬＣ
−分析およびＮＭＲによる）で得た。最終生成物のため
のＮＭＲデーターは後に示されている。
実施例　６ Ｎ−メトキシカルボニル−５，６−メチレンジオキシ−
２−〔〔（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリ
ジニル）メチル〕スルフイニル〕−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾールの製造（方法ｄ）ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中に
おける５，６−メチレンジオキシ−２−〔〔（４−メト
キシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕ス
ルフイニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．８０ｇ
、０．００２２モル）およびトリエチルアミンの撹拌溶
液にＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中に溶解したクロロメチル
ホルメート（０．２４ｇ、０．００２６モル）を滴加し
た。ついでこの混合物を室温で１９時間撹拌した。その
ＣＨ２Ｃｌ２溶液を水洗し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）
そして溶媒を蒸発させて所望の生成物（０．０６ｇ、６
％）を油状物として得た。最終生成物のためのＮＭＲデ
ーターは後に示されている。
実施例　７ Ｎ１−（Ｎ−フエニルカルバモイル）−５，６−メチレ
ンジオキシ−２−４〔〔（４−メトキシ−３，５−ジメ
チル−２−ピリジニル）メチル〕スルフイニル〕−１Ｈ
−ベンズイミダゾールの製造（方法ｄ） ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中における５，６−メチレン
ジオキシ−２−〔〔（４−メトキシ−３，５−ジメチル
−２−ピリジニル）メチル〕スルフイニル〕−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール（０．５０ｇ、０．００１３９モル）
およびトリエチルアミン（０．２８ｇ、０．００２７８
モル）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中に溶解した
フエニルイソシアネート（０．２０ｇ、０．００１６７
モル）を加えた。ついでこの混合物を５０時間室温で撹
拌した。そのＣＨ２Ｃｌ２溶液を水洗し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４で）そして溶媒を蒸発させて所望の生成物（０
．０３ｇ、５％）を油状物として得た。最終生成物のた
めのＮＭＲデーターは後に示されている。
実施例　８ ４，６−ジメチル−５−メトキシ−２−〔〔（４−メト
キシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕ス
ルフイニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造（方法
ｅ） 窒素雰囲気下、撹拌しながらＮ１−プロピオニル−４，
６−ジメチル−５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ
−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフ
イニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．０ｇ、０．
００２３モル）を１時間１Ｍ　ＮａＣＨ（１５ｍｌ）中
で加熱した。２ＭＨＣｌを添加してｐＨを９．５に調整
した。これをＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、各相を分離し、そ
の有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させついでＣＨ３ＣＮ
から再結晶させて融点が１３７℃である所望の生成物（
０．３Ｏｇ、３５％）を得た。
以下の表２には本発明化合物のさらに別の例のためのデ
ーターが示されている。
中間体の製法 実施例　１１ ４，５，７−トリメチル−２−メルカプト−１Ｈ−ベン
ズイミダゾールの製造（方法ａ） ２−ニトロ−５，４，６−トリメチルアニリン（１０．
２ｇ、０．０５７モル）を９５％エタノール（９００ｍ
）に溶解しそして理論量の水素が消費されるまで（１時
間）Ｐｄ／Ｃ−触媒の存在下において水素化した。全混
合物を別のフラスコに移し、これに水（１２．５ｍｌ）
に溶解されたカリウムエチルキサンテート（１２．８ｇ
、０．０８０モル）を加えた。
この混合物を一夜、還流し、２ＭＮａＣＨ（２０ｍｌ）
を加えそして揮発物を蒸発させた。残留物をメタノール
（３００ｍｌ）中に溶解しそして触媒をろ去した。溶媒
の一部分（２０Ｍ）は蒸発させた。
水（１００ｍｌ）を加えそしてその混合物を水（２０ｍ
ｌ）に溶解した酢酸（１０ｍｌ）で酸性にした。
結晶性沈殿をろ去し、水洗しついで減圧下で乾燥させて
所望の生成物（７．２ｇ、６６％）を得た。
ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）２．０（ｓ、３Ｈ）、２．０
５（ｓ、３Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、３．３（巾広ｓ
，１Ｈ）、６．５（ｓ、１Ｈ）。
実施例　１２ ４，６，７−ドリメチル−５−メトキシ−２−メルカプ
ト−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造（方法ｂ） ＣＨＣｌ３（１５ｍｌ）中における４−メトキシ−３，
５，６−トリメチル−１，２−フエニレンジアミン（１
．８ｇ、０．０１０モル）およびトリエチルアミン（２
．１ｇ、０．０２１モル）の溶液をＣＨＣｌ３（５ｍｌ
）中におけるチオホスゲン（０．６Ｏｇ、０．００５２
モル）の撹拌溶液に滴加した。ついでこの混合物を１時
間室温で撹拌した。水（１５ｍｌ）およびトリエチルア
ミン（０．５ｇ）を加えそしてその混合物を１時間撹拌
した。沈殿をろ去し、水洗しついで風乾させて所望の生
成物（０．９６ｇ、４３％）を得た。ＮＭＲ：δ（ＣＤ
Ｃｌ３）２．５（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，６Ｈ）、
３．６５（ｓ，３Ｈ）、１２．０（巾広ｓ，１Ｈ）。
実施例　１３ ４−アリルオキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル
−メタノールの製造（方法ｃ） ８０℃に予熱された酢酸無水物（８．０ｍｌ、０．０６
２モル）に４−アリルオキシ−２，３，５−トリメチル
−ピリジンＮ−オキシド（４．０ｇ、０．０２１モル）
を撹拌しながら滴加して１２０℃の最終温度を得た。つ
いでこの混合物を１時間８０℃で加熱した。メタノール
（１５．０ｍｌ）を加えそしてその混合物を１５分間８
０℃に保持した。揮発物を減圧下で蒸発させた。１０％
ＨＣｌ（２０ｍｌ）に加えそしてその混合物を１時間９
０℃で加熱しついで室温に冷却した。過剰の２ＭＮａＣ
Ｈを加え、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機
相を分離しついで乾燥させた。揮発物を蒸発させて所望
の生成物を油状物（３．０ｇ、７５％）として得た。
ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）２．１（ｓ，３Ｈ）、２．２
５（ｓ，３Ｈ）、４．４（ｍ，２Ｈ）、４．６５（ｓ，
２Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ）、５．２〜５．６５（ｍ
，２Ｈ）、５．９〜６．４５（ｍ，１Ｈ）、８．３（ｓ
、１Ｈ）。
実施例　１４ ４−アリルオキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル
−メチルクロライド塩酸塩の製造（方法ｄ） 温度を６℃以下に維持しながらＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ
）中における４−アリルオキシ−３，５−ジメチル−２
−ピリジニルメタノール（８．０ｇ、０．０４１モル）
の撹拌溶液にＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）中に溶触したチ
オニルクロライド（４．８ｍｌ）を滴加した。
ついでその混合物を４５分間室温で撹拌した（最終温度
１５℃）。イソプロパノール（２ｍｌ）を加えそしてそ
の溶液を３５℃で直ちに加熱した。溶媒を蒸発させそし
て結晶性残留物をエタノール／エーテルから再結晶させ
て融点が１１５℃である所望の生成物（３．０ｇ、２９
％）を得た。
以下に、活性成分として本発明化合物を含有している製
剤を実施例で説明する。
実施例１６７　シロツプ １％（容量当たりの重量）の活性物質を含有するシロツ
プは以下の成分から調製された。
４，６−ジメチル−５−エチル−２−〔〔（４−メトキ
シ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕チオ
〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ＨＣｌ　　　　　　　
　　　１．０ｇ糖（粉末状）　　　　　　　　　　　３
０．０ｇサツカリン　　　　　　　　　　　　　０．６
ｇグリセロール　　　　　　　　　　　　５．０ｇ香味
剤　　　　　　　　　　　　　　　０．０５ｇ９６％エ
タノール　　　　　　　　　　５．０ｇ蒸留水を加えて
１００ｍｌの最終容量にする。
糖およびサツカリンを６０ｇの温水中に溶解した。冷却
後その酸付加塩を糖溶液およびグリセロールに溶解しそ
してこれにエタノール中に溶解した香味剤の溶液を加え
た。この混合物を水で希釈して１００ｍｌの最終容量に
した。
前記活性物質は他の薬学的に許容しうる酸付加塩で置換
されうる。
実施例１６８　腸溶錠 ２０ｍｇの活性化合物を含有する腸溶錠は以下の成分か
ら調製された。
Ｉ　５，６−メチレンジオキシ−２−〔〔（４−メトキ
シ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スル
フイニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール　　　　　　　
　　　　　　　２００ｇラクトース　　　　　　　　　
　　　　　７００ｇメチルセルロース　　　　　　　　
　　　　　６ｇ交叉結合されたポリビニルピロリドン　
　　５０ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　
１５ｇ炭酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　６
ｇ蒸留水　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量Ｉ
Ｉ　セルロースアセテートフタレート　２００ｇセチル
アルコール　　　　　　　　　　　１５ｇインプロパノ
ール　　　　　　　　　　２０００ｇメチレンクロライ
ド　　　　　　　　　２０００ｇＩ、５，６−メチレン
ジオキシ−２−４〔〔（４−メトキシ−３，５−ジメチ
ル−２−ピリジニル）メチル〕スルフイニル〕−１Ｈ−
ベンズイミダゾール（粉末）をラクトースと混合しそし
てメチルセルロースおよび炭酸ナトリウムの水溶液で顆
粒にした。この湿つた塊を篩に通してそしてその顆粒を
オープン中で乾燥させた。乾燥後この顆粒をポリビニル
ピロリドンおよびステアリン酸マグネシウムと共に混合
した。この乾いた混合物を６ｍｍ直径穴あけ器を使用す
る錠剤機中で各錠剤が２０■の活性物質を含有するよう
に錠剤芯（１００００個の錠剤）中に圧搾させた。
ＩＩ、イソプロパノール／メチレンクロライド中におけ
るセルロースアセテートフタレートおよびセチルアルコ
ールの溶液をマネステイーコーテイング装置のアクセラ
コタ■中で前記錠剤Ｉ上に噴霧した。最終錠剤の重量は
１１０ｍｐｇあつた。
実施例１６９　静脈内投与用溶液 １ｍｌ当たり４ｍｇの活性化合物を含有している静脈内
用の非経口製剤は以下の成分から調製された。
４，６−ジメチル−５−エチル−２−〔〔（４−メトキ
シ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕チオ
〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール　　　　　　　　　　　
　　　　　　４ｇ注射用のポリエチレングリコール４０
０　４００ｇりん酸水素ジナトリウム　　　　　　　　
　　適量蒸留水を加えて１０００ｍｌの最終容量にする
４，６−ジメチル−５−エチル−２−〔〔（４−メトキ
シ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕チオ
〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールをポリエチレングリコー
ル４００中に溶解し、これに５５０ｍｌの水を加えた。
この溶液のｐＨはシん酸水素ジナトリウムの水溶液を加
えることによりｐＨ７．４にしそして水を加えて１００
０ｍｌの最終容量にした。この溶液を０．２２μｍフイ
ルターを通してろ過しそして直ちに１０ｍｌ滅菌アンプ
ル中に配薬した。それらのアンプルは密閉された。
生物学的試験 １、単離されたうさぎの胃腺中の酸分泌に関する生体外
抑制効果 試験法 胃腺の調製 単離されたうさぎの胃腺はＢｅｒｇｌｉｎｄｈ氏等によ
る「Ａｃｔａ　ｐｈｙｓｉｏｌ．ａｃａｎｄ．」第９６
巻　第１５０〜１５９頁（１９７６）に記載のようにし
て調製された。この方法は胃動脈によるうさぎの胃の血
管潅流、分離された胃粘膜のこすり取りおよび鋏での切
りきざみそして膠原酵素（０．１％−シグマ・ケミカル
社製のＩ型）による６０〜９０分間の３７℃における消
化からなる。ついでこれらの胃腺を取り入れそしてナイ
ロン布を通してろ過して粗い砕片を除去する。その後こ
れらの胃腺をＮａＣｌ３２．４ｍＭ、ＫＣｌ５．４ｍＭ
、ＮａＨ２ＰＯ４５．ＯｍＭ、ＮａＨ２ＰＯ４１．０ｍ
Ｍ、ＭｇＳＯ４１．２ｍＭ、ＣａＣｌ２１．０ｍＭ、グ
ルコース１０ｍＭおよび１ｍｇ／ｍｌうさぎアルブミン
を含有する媒体（ｐＨ７．４）中で３７℃において培養
する。
酸分泌の測定 単離された胃腺調製中の酸分泌はＢｅｒｇｌｉｎｄｈ氏
等による「Ａｃｔａ　ｐｈｙｓｉｏｌ．ｓｃａｎｄ．」
第９７巻第４０１〜４１４頁（１９７６）に記載のよう
にして胃腺中への１４Ｃ−ラベルされたアミノピリンの
吸収を測定することにより記録された。胃腺中のアミノ
ピリンの蓄積は胃腺内における胃酸分泌を示す。標準媒
体は１０−６Ｍ１４Ｃ−アミノピリンを含有した（アメ
ルシャム社製）。培養期間後、それらの胃腺を遠心分離
し、上澄み液を除去しそして胃腺を乾燥させ、重量測定
しついでンルエン−３５０（パツカード社製）中に溶解
させた。
上澄み液の試料および胃腺をシンチレーシヨン計数管で
別個に数えた。胃腺中における１４Ｃ−ラベルされたア
ミノピリンの蓄積はＢｅｒｇｌｉｎｄｈ氏等による「Ａ
ｃｔａ　ｐｈｙｅｉｏｌ．ｓｃａｎｄ．」第９７巻第４
０３頁（１９７６）に記載のようにして計算された。
実験 胃腺を５Ｘ１０−５Ｍヒスタミンおよび調査すべき試験
化合物の存在下で６０分間培養した。遊離塩基の試験化
合物はメタノール中に溶解した。
メタノールの最終濃度は培養媒体中１％であり、アミノ
ピリン蓄積比に全く影響しなかつた。各試験化合物につ
いて１０−７Ｍ〜１０−４Ｍの濃度範囲で投与試験を二
度くり返すことにより一つの完全な投与量−反応曲線が
形成された。それらの胃腺中におけるアミノピリン蓄積
の５０％抑制（ＩＣ５０）をもたらす試験化合物の濃度
（モル）の対数は後記表４に示されている。
ＩＩ、意識のある犬における胃酸分泌に対する生体内抑
制効果 試験法 慢性胃瘻犬が使用された。これらの犬は外科的に胃中に
胃カニユーレを具備しそして試験化合物を直接十二指腸
内に投与するために十二指腸瘻が使用された。手術後４
週間の回復期間に続いて各犬について一週間に一度試験
を実施した。食物および水は各試験１８時間前に取り上
げられた。
胃酸分泌は個々の投与量（毎時１００〜３００μｍｏｌ
／Ｋｇ）でヒスタミンを連続的に注入することにより引
き起こされてほぼ最高に近い胃酸分泌を生じた。刺激の
開始後少なくとも２時間目、胃酸分泌が定常レベルに達
した時、０．５％メソセル■（９０ＨＧ、１５，０００
、ダウ・ケミカル社製）中に懸濁した遊離塩基形態の試
験化合物音１〜８μｍｏｌ／Ｋｇの投与量で十二指腸内
に投与した。
３時間、連続する３０分試料中において胃カニユーレか
らの自由流れによつて胃液を集めた。
これらの試料を、放射計自動滴定器を使用して０．１Ｍ
ＮａＯＨで滴定してｐＨ７．０にしそして酸量を計算し
た。
酸分泌の抑制％は各犬において試験中の酸量をビヒクル
のみが投与された際の対照試験における酸量と比較する
ことにより計算された。各化合物に対する最大の抑制効
果は後の表５に示されている。
前記の表４および表５において試験された化合物が生体
外および生体内の両方において胃酸分泌を有効に抑制し
たことがわかる。
特許出願人　アクチエポラゲツト・ヘツスレ代理人　弁
理士　山下　白

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式Ｉ を有する化合物およびＸがＢである場合の式Ｉの化合物
    の生理学的に受容しうる塩〔ここで上式中、 Ｘは−Ｓ−またはあり、 Ｒ１５はＨ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５であり、Ｒ１、Ｒ２
    、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なりて（ａ）Ｈ、 （ｂ）ハロゲン、 （ｃ）−ＣＮ、 （ｄ）−ＣＨＯ、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｈ）−ＣＨ（ＯＲ１３）２、 （ｉ）−（Ｚ）ｕ−Ａ−Ｄ、 （ｊ）アリール、 （ｋ）アリールオキシ、 （ｌ）１〜６個の炭素原子を含有するアルキルチオ、 （ｍ）−ＮＯ２、 （ｎ）１〜６個の炭素原子を含有するアルキルスルフイ
    ニルであるかまたは上式中 （ｏ）隣接する基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がベンズ
    イミダゾール環中の隣接する炭素原子と一緒になつて５
    −、６−または７−員の単環系または９−、１０−また
    は１１−員の二環系を構成し、これらの環は飽和または
    不飽和であることかできそして−Ｎ−および−Ｏ−から
    選ばｎる０〜３個のへテロ原子を含有でき、そしてこれ
    らの環は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基および
    スピロ化合物を生ずる４〜５個の炭素原子を含有するア
    ルキレン基から選ばれる１〜４個の置換基により場合に
    より置換されていることができる、またはこれら置換基
    の２個または４個が共同して１個または２個のオキソ基
    を構成し、もしＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がベンズイ
    ミダゾール環中の隣接炭素原子と一緒になつて２個の環
    を構成する場合はそれらは相互に縮合していることがで
    き、 ここで上式中Ｒ１１およびＲ１２は同一または相異なり
    て（ａ）アリール、（ｂ）１〜４個の炭素原子を有する
    アルコキシ、（ｃ）それぞれのアルコキシ部分中に１〜
    ３個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ、（ｄ
    ）アルコキシ部分中に１〜２個の炭素原子を含有するア
    リールアルコキシ、（ｅ）アリールオキシ、（ｆ）アル
    キル部分中に１〜３個の炭素原子を含有するジアルキル
    アミノ、または（ｇ）１〜３個の炭素原子を含有するア
    ルキルによつて場合により置換されていてもよいピロリ
    ジノまたはピペリジノ、であり、 Ｒ１３は（ａ）１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
    、または（ｂ）２〜３個の炭素原子を含有するアルキレ
    ンであり、 ２は−Ｏ−またはであり、 ｎは０または１であり、 Ａは（ａ）１〜６個の炭素原子を含有するアルキレン、
    （ｂ）３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキレン
    、（ｃ）２〜６個の炭素原子を含有するアルケニレン、
    （ｄ）３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルケニレ
    ンまたは（ｅ）２〜６個の炭素原子を含有するアルキニ
    レンであり、 Ｄは（ａ）−ＣＮ、（ｂ）または（ｃ）であり、 ここでＲ９は（ａ）１〜５個の炭素原子を含有するアル
    コキシであるかまたは（ｂ）アルキル部分中に１〜３個
    の炭素原子を含有するジアルキルアミノであり、ｍは０
    または１でありｒは０または１でありＹは（ａ）−Ｏ−
    、（ｂ）−ＮＨ−または（ｃ）−ＮＲ１０−でありそし
    てＲ１０は（ａ）Ｈ、（ｂ）１〜３個の炭素原子を含有
    するアルキル、（ｃ）アルキル部分中に１〜２個の炭素
    原子を含有するアリールアルキル、または（ｄ）アリー
    ルであり、Ｒ５は （ａ）Ｈまたは （ｂ） であり、ここでＲ１４は（ａ）１〜６個の炭素原子を含
    有するアルキル、（ｂ）アルキル部分中に１〜２個の炭
    素原子を含有するアリールアルキル、（ｃ）アリール、
    （ｄ）１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ、（ｅ
    ）アルキル部分中に１〜２個の炭素原子を含有るアリー
    ルアルコキシ、（ｆ）アリールオキシ、（ｇ）アミノ、
    （ｈ）アルキル部分中に１〜４個の炭素原子を含有する
    モノ−またはジアルキルアミノ、（１）アルキル部分中
    に１〜２個の炭素原子を含有するアリールアルキルアミ
    ノ、または（ｊ）アリールアミノであり、 Ｒ６およびＲ８は同一または相異なりて（ａ）Ｈまたは （ｂ）１〜５個の炭素原子を含有するアルキル であり、 Ｒ７は （ａ）Ｈ、 （ｂ）１〜８個の炭素原子を含有するアルキル、 （ｃ）１〜８個の炭素原子を含有するアルコキシ、 （ｄ）２〜５個の炭素原子を含有するアルケニルオキシ
    、 （ｅ）２〜５個の炭素原子を含有するアルキニルオキシ
    、 （ｆ）各アルコキシ基中に１〜２個の炭素原子を含有す
    るアルコキシアルコキシ、 （ｇ）アミノ窒素上のアルキル置換基中に１〜２個の炭
    素原子を含有しそしてアルコキシ基中に１〜４個の炭素
    原子を含有するジアルキルアミノアルコキシ、 （ｈ）１個の酸素原子および６〜７個の炭素原子を含有
    するオキサシクロアルキル、（ｉ）２個の酸素原子およ
    び４〜７個の炭素原子を含有するオキサシクロアルコキ
    シ、（ｊ）１個の酸素原子および４〜７個の炭素原子を
    含有するオキサシクロアルキルアルキル、 （ｋ）２個の酸素原子および４〜６個の炭素原子を含有
    するオキサシクロアルキルアルコキシであるかまたは （ｌ）Ｒ６とＲ７、またはＲ７とＲ８がピリジン環中の
    隣接炭素原子と一緒になつて、Ｒ６とＲ７またはＲ７と
    Ｒ８により構成される部分が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ
    −、 −Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、 −ＣＨ２（ＣＨ２）ｐ−、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、 −ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または （これら式中９は２、３または４でありそしてＯ原子お
    よびＮ原子は常にピリジン環の４位に結合している）で
    ある環を構成するものとする、ただし （ａ）Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１個以内が水素であり、 （ｂ）ＸがＳＯであり、Ｒ５がＨでありそしてＲ６、Ｒ
    ７およびＲ８が水素、メチル、メトキシ、エトキシ、メ
    トキシエトキシおよびエトキシエトキシからのみ選択さ
    れそして同時にＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１個より
    多い数が水素である場合はＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４
    はアルキル基、ハロゲン、アルコキシカルボニル、アル
    コキシまたはアルカノイルからのみ選択されることはで
    きず、 （ｃ）ＸがＳであり、Ｒ５がＨ、アルカノイルまたはア
    ルコキシカルボニルであり、そしてＲ６、Ｒ７およびＲ
    ８が水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メト
    キシエトキシおよびエトキシエトキシからのみ選択され
    そして同時にＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１個より多
    い数が水素である場合は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４
    はアルキル基、ハロゲン、アルコキシカルボニル、アル
    コキシ、アルカノイル、トリフルオロメチルまたはＮＯ
    ２からのみ選択されることはできず、 （ａ）ＸがＳＯであり、Ｒ６、Ｒ７オ、およびＲ８の１
    個がＨでありそしてＲ６、Ｒ７およびＲ８の他の２個が
    アルキルであり、そして同時にＲ１、Ｒ２、Ｒ５および
    Ｒ４の１個より多い数が水素である場合、Ｒ１、Ｒ２、
    Ｒ３およびＲ４のＨでない基はアルキル、ハロゲン、シ
    アノ、 アルコキシ、 ヒドロキシアルキル、ＣＦ３または（アルキル）からの
    み選択されることはできず、 （ｅ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１５がＨでありそして
    同時にＲ６およびＲ８がＨまたはＣＨ３でありそしてＲ
    ７がＯＣＨ３である場合、Ｒ１はＲ２がＨである場合は
    ＣＦ３でなく、そしてＲ２はＲ１がＨである場合はＣＦ
    ５でないものとする〕。 ２）基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少くとも３
    個が水素以外のものであるか、またはそれらが少くとも
    １個の環を構成することからなる前記特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ３）基Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの２個が１個の環状
    構造を構成しそしてＲ６、Ｒ７およびＲ８のうちの第３
    番目の基がＨまたはアルキルであることからなる前記特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４）Ｒ５およびＲ１５がＨであり、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
    およびＲ４のうちの少くとも３個が水素以外のものであ
    り、Ｒ６およびＲ８がそれぞれＨまたはＣＨ３でありそ
    してＲ７がＣＨ３、ＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ
    ２であることからなる前記特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ５）前記特許請求の範囲第１〜４項のいずれかの項に記
    載の化合物を活性成分として含有する薬学的組成物。 ６）哺乳動物および人間において胃酸分泌抑制に使用す
    るための前記特許請求の範囲第１〜４項のいずれかの項
    に定義された化合物またはその治療上受容しうる塩。 ７）哺乳動物および人間において胃腸細胞保護剤として
    使用するための前記特許請求の範囲第１〜４項のいずれ
    かの項に定義された化合物またはその治療上受容しうる
    塩。 ８）哺乳動物および人間において胃腸炎症疾患の治療に
    使用するための前記特許請求の範囲第１〜４項のいずれ
    かの項に定義された化合物またはその治療上受容しうる
    塩。 ９）哺乳動物および人間に前記特許請求の範囲第１〜４
    項のいずれかの項に定義された化合物またはその治療上
    受容しうる塩を投与することによる胃酸分泌抑制法。 １０）前記特許請求の範囲第１〜４項のいずれの項に定
    義された化合物またはその治療上受容しうる塩を投与す
    ることによる哺乳動物および人間における胃腸炎症疾患
    の治療法。 １１）式Ｉ （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ
    ８、Ｒ１５およびＸは前記特許請求の範囲第１項に定義
    されたとおりである）を有する化合物を製造するに当り
    、 ａ）式Ｉ （式中ＸはＳでありそしてＲ１５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前記した意味を有
    する）を有する化合物を酸化してＸがＳＯで、ある同じ
    式Ｉを有する化合物となす、 ｂ）式ＩＩ を有する化合物を式ＩＩＩ （上式ＩＩおよびＩＩＩにおいてＲ１５、Ｒ１、Ｒ２、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前記定義の
    とおりでありそして式中Ｚ１およびＺ２のうちの一方は
    ＳＨでありそしてもう一方は離脱する基である）を有す
    る化合物と反応させてＸがＳである式Ｉの化合物となす
    、 ｃ）式ＩＶ 〔式中Ｒ１５、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前記定義
    のとおりであり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は
    それぞれ前記定義のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４である
    かまたは基（Ｚ）ｎ−Ａ−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨおよび
    （Ｚ）ｎ−Ａ−ＯＨ（ここでＺ、ｎおよびＡは前記定義
    のとおりである）を表わす〕を有する化合物を適当なア
    ルコールＲ９ＯＨ、Ｒ１０ＣＨまたはカルボン酸Ｒ１０
    ＣＯＯＨと反応させることによりエステル化してエステ
    ル基（Ｚ）ｎ−Ａ−ＯＣＯＯＲ９ＣＯＯＲ１０または（
    Ｚ）ｎ−Ａ−ＯＣＯＲ１０のいずれかである基Ｒ１、Ｒ
    ２、Ｒ３および／またはＲ４を含有する式Ｉの化合物を
    形成させる、 ｄ）式Ｖ （式中Ｒ１５、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ
    ７およびＲ８は前記定義のとおりである）を有する化合
    物を適当なアシル化剤（Ｒ１４ＣＯ）２Ｏ、Ｒ１４ＣＯ
    Ｘ１（ここでＸ１はＣｌ、Ｎ３およびｐ−ニトロフエノ
    キシのような離脱基である）またはＲａＮＣＯ（ここで
    ＲａはＲａＮＨがＲ１４に等しいという関係により定義
    されるがただしＲａはＲ１４がアミノである場合はカリ
    ウムであるものとする）と反応させることによりアシル
    化してＲ５が前記定義のＲ１４ＣＯである式Ｉの化合物
    を形成させる、 ｅ）式ＶＩ （式中Ｘ、Ｒ１５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｐ１４、Ｒ６、
    Ｒ７およびＲ８は前記定義のとおりでありそしてＺ３は
    アルカノイル、カルボアルコキシおよびトリメチルシリ
    ルのような適当なＮ−保護基である）を有する化合物を
    加水分解してＲ５がＨである式Ｉの化合物を形成させ、 しかるのちＸが−Ｓ−である場合は得られた式Ｉの化合
    物を所望の場合は生理学的に受容しうる塩に変換するか
    または酸化してＸが−ＳＯ−である式Ｉの化合物を形成
    させることからなる方法。 ２）式ＶＩＩＩ を有する化合物〔ここで式中Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａお
    よびＲ４ａは同一または相異なりておりそしテＲ１ａ、
    Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａの１個以内がＨであるとい
    う条件で下記（ａ）〜（ｋ）項、すなわち（ａ）Ｈ （ｂ）シクロアルキルを含め１〜６個の炭素原子を含有
    するアルキル （ｃ）アルコキシ部分中に１〜３個の炭素原子を含有し
    そしてアルキル部分中に１〜６個の炭素原子を含有する
    アルコキシアルキル、（ｄ）アルキル部分中に１〜６個
    の炭素原子を含有するアリールオキシアルキル、 （ｅ）アルキル部分中に１〜６個の炭素原子を含有する
    アリールアルキル、 （ｆ）アリール、 （ｇ）１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ、 （ｈ）外側の部分に１〜３個の炭素原子を含有しそして
    芳香環に最も近接した部分に１〜６個の炭素原子を含有
    するアルコキシアルコキシ、 （ｉ）アルコキシ部分中に１〜６個の炭素原子を含有す
    るアリールオキシアルコキシ、（ｊ）アルコキシ部分中
    に１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルコキシ、
    および（ｋ）アリールオキシ、 からなる群から選択され、 Ｒ５ａは （ａ）Ｈ、 （ｂ）アルコキシ部分中に１〜４個の炭素原子を含有す
    るアルコキシカルボニル、 （ｃ）アルコキシ部分中に１〜２個の炭素原子を含有す
    るアリールアルコキシカルボニル、（ｄ）各アルキル基
    中に１〜４個の炭素原子を含有するジアルキルアミノカ
    ルボニル、または （ｅ）アリールアミノカルボニル であり、そして Ｚ１ａは （ａ）ＳＨ （ｂ）ＣｌまたはＢｒ である〕。 １３）式ＩＸ 含有する化合物〔ここで式中Ｒ６ａおよびＨ８ａの１個
    以内がＨであるという条件でＲ６ａおよびＲ８ａは （ａ）Ｈまたは （ｂ）１〜５個の炭素原子を含有するアルキル であり、そして Ｒ７ａは （ａ）２〜５個の炭素原子を含有するアルケニルオキシ
    、 （ｂ）２〜５個の炭素原子を含有するアルキニルオキシ
    、 （ｃ）１個の酸素原子および３〜７個の炭素原子を含有
    するオキサシクロアルキル、（ｄ）２個の酸素原子およ
    び４〜７個の炭素原子を含有するオキサシクロアルコキ
    シ、（ｅ）１個の酸素原子および４〜７個の炭素原子を
    有するオキサシクロアルキルアルキル、 （ｆ）２個の酸素原子および４〜６個の炭素原子を含有
    するオキサシクロアルキルアルコキシであるかまたは （ｇ）Ｒ６ａとＲ７ａまたはＲ７ａとＲ８ａがピリジン
    環中の隣接炭素原子と一緒になつて、Ｒ６ａとＲ７ａま
    たはＲ７ａとＲ８ａにより構成される部分が −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、 −Ｏ−（ＣＨ２）ｐａ−、 −ＣＨ２（ＣＨ２）ｐａ−または −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （これら式中ｐａは２，３または４でありそしてＯ原子
    は常にＲ７ａ位に結合する）である環を構成し、そして Ｚ２ａは （ａ）ＳＨ、 （ｂ）ハロゲンのＣｌ、ＢｒまたはＩ、または（ｃ）Ｏ
    Ｈ である〕。 １４）前記特許請求の範囲第１〜１３項に特許請求され
    そして実質上記載された化合物、医薬製剤、それらの製
    法、およびそれらの医薬としての使用。
JP59022067A 1983-02-11 1984-02-10 新規な薬理学的に活性な化合物 Pending JPS59181277A (ja)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8300736A SE8300736D0 (sv) 1983-02-11 1983-02-11 Novel pharmacologically active compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS59181277A true JPS59181277A (ja) 1984-10-15

Family

ID=20349994

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59022067A Pending JPS59181277A (ja) 1983-02-11 1984-02-10 新規な薬理学的に活性な化合物

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5039806A (ja)
JP (1) JPS59181277A (ja)
AT (1) AT386825B (ja)
AU (1) AU578891B2 (ja)
BE (1) BE898880A (ja)
CH (1) CH666892A5 (ja)
CY (1) CY1555A (ja)
DE (1) DE3404610A1 (ja)
DK (1) DK59184A (ja)
FI (1) FI840547L (ja)
FR (1) FR2543551B1 (ja)
GB (3) GB2134523B (ja)
IT (1) IT1177553B (ja)
LU (1) LU85209A1 (ja)
NL (1) NL8400446A (ja)
NO (1) NO840504L (ja)
NZ (1) NZ207102A (ja)
SE (3) SE8300736D0 (ja)
ZA (1) ZA841011B (ja)

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6036483A (ja) * 1983-07-01 1985-02-25 ジ・アツプジヨン・カンパニー 置換ベンズイミダゾール
JPS60139689A (ja) * 1983-12-05 1985-07-24 ジ・アツプジヨン・カンパニー 置換２‐ピリジルメチル―チオおよびスルフイニルベンズイミダゾール
WO1989000566A1 (fr) * 1987-07-21 1989-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes de pyridine et leurs utilisations en medecine
JPS6479177A (en) * 1987-06-17 1989-03-24 Eisai Co Ltd Pyridine derivative and remedy containing said derivative for ulcer
WO1992012976A1 (fr) * 1991-01-16 1992-08-06 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de pyridine utilise comme medicament selectif et nouveau compose de pyridine
WO1993024480A1 (fr) * 1992-06-01 1993-12-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de pyridine et son utilisation medicinale
EP0649655A1 (en) 1993-10-15 1995-04-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Injectable solutions containing anti-ulcer benzimidazoles and amides
JP2006515353A (ja) * 2003-01-15 2006-05-25 シプラ・リミテッド 製薬的方法、及び該方法により製造された化合物
WO2006112442A1 (ja) * 2005-04-15 2006-10-26 Eisai R & D Management Co., Ltd. ベンズイミダゾール化合物
EP1736144A2 (en) 1998-05-18 2006-12-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally disintegrable tablets
WO2007074856A1 (ja) 2005-12-28 2007-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 口腔内崩壊性固形製剤の製造法
WO2007122686A1 (ja) * 2006-04-14 2007-11-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. ベンズイミダゾール化合物
WO2008047681A1 (en) 2006-10-13 2008-04-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. Benzimidazole compound having gastric acid secretion inhibitory activity
WO2008075462A1 (ja) 2006-12-18 2008-06-26 Arigen Pharmaceuticals, Inc. 胃酸分泌抑制作用を併せ持つヘリコバクター・ピロリ除菌剤
WO2008080092A2 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising bile acid sequestrants for treating esophageal disorders
US7781452B2 (en) 2004-04-22 2010-08-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazopyridine compound
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
JP2013518826A (ja) * 2010-02-02 2013-05-23 シュエンジュウ・ファーマ・カンパニー・リミテッド ベンズイミダゾール誘導体、並びにその医薬組成物及び使用
WO2014113377A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Gastro-retentive sustained-release oral dosage form of a bile acid sequestrant
US9040564B2 (en) 2005-04-28 2015-05-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Stabilized composition
WO2016126625A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating upper gastrointestinal disorders in ppi refractory gerd

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
US5077407A (en) * 1983-07-01 1991-12-31 The Upjohn Company Substituted 2-[monoannelated (3,4-,4,5-, and 5,6-) pyridylalkylenesulfinyl]benzimidazoles
ZW4585A1 (en) * 1984-04-19 1985-11-20 Hoffmann La Roche Imidazole derivatives
EP0174717B1 (en) 1984-07-06 1992-01-22 FISONS plc Benzimidazoles, and their production formulation and use as gastric acid secretion inhibitors
SE8404065D0 (sv) * 1984-08-10 1984-08-10 Haessle Ab Novel biologically active compounds
JPS6150979A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
US4619997A (en) * 1984-09-06 1986-10-28 The Upjohn Company Substituted 2-pyridylmethylthio and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents
AU568441B2 (en) * 1984-09-24 1987-12-24 Upjohn Company, The 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives
KR890000387B1 (ko) * 1984-09-24 1989-03-16 디 엎존 캄파니 2-(피리딜알켄술 피닐)벤즈 이미드아졸류의 n-치환 유도체의 제조방법
IL76839A (en) * 1984-10-31 1988-08-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
DE3509333A1 (de) * 1985-03-15 1986-09-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer
US5869513A (en) * 1985-05-24 1999-02-09 G. D. Searle & Co. 2- (1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl!benzenamines
AU5768886A (en) 1985-05-24 1986-11-27 G.D. Searle & Co. 2-((1-h-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl)benzenamines
US4738975A (en) * 1985-07-02 1988-04-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents
DK337086A (da) * 1985-08-12 1987-02-13 Hoffmann La Roche Benzimidazolderivater
SE8505112D0 (sv) * 1985-10-29 1985-10-29 Haessle Ab Novel pharmacological compounds
US6749864B2 (en) 1986-02-13 2004-06-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
US5433959A (en) 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
CA1327010C (en) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
ES2032394T3 (es) * 1986-02-20 1993-02-16 Hoechst Aktiengesellschaft Procedimiento para preparar derivados de tienoimidazol sustituidos.
JPS62201884A (ja) * 1986-02-28 1987-09-05 Tokyo Tanabe Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体及びその製造法
JPH064625B2 (ja) * 1986-07-01 1994-01-19 塩野義製薬株式会社 置換イソキノリン誘導体および抗潰瘍剤
US4772619A (en) * 1986-07-17 1988-09-20 G. D. Searle & Co. [(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-2-pyridinamines
US4687775A (en) * 1986-07-17 1987-08-18 G. D. Searle & Co. 2-[(Imidazo[1,2-a]pyridinylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles
US4721718A (en) * 1986-08-18 1988-01-26 G. D. Searle & Co. 2-[(imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles useful in the treatment and prevention of ulcers
SE8604566D0 (sv) * 1986-10-27 1986-10-27 Haessle Ab Novel compunds
EP0786461A1 (en) * 1986-11-13 1997-07-30 Eisai Co., Ltd. Pyridine derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments having therapeutic or preventative value, and a process for preparing the same
FI90544C (fi) * 1986-11-13 1994-02-25 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
NZ234564A (en) * 1986-11-21 1991-04-26 Haessle Ab 1-substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions
US5026560A (en) * 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
US4942245A (en) * 1987-04-20 1990-07-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole Derivatives
US4839365A (en) * 1987-05-19 1989-06-13 Shinogi & Co., Ltd. Thienopyridine derivatives useful in treating gastric ulcers
FI96860C (fi) * 1987-06-17 1996-09-10 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä lääkeaineena käytettävän pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi
US4920230A (en) * 1987-06-29 1990-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing nitrogen-containing heteroaromatic compounds having an alkoxy group
WO1990003373A1 (fr) * 1988-09-20 1990-04-05 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. NOUVEAUX DERIVES DE DIBENZ[b,e]OXEPINE
AT391693B (de) * 1988-11-15 1990-11-12 Cl Pharma Verfahren zur herstellung von 3-5-dimethyl-4methoxypyridinderivaten sowie neues zwischenprodukt hierfuer
IE64199B1 (en) * 1988-12-22 1995-07-12 Haessle Ab Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation
US4965269A (en) * 1989-12-20 1990-10-23 Ab Hassle Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
SE9002043D0 (sv) * 1990-06-07 1990-06-07 Astra Ab Improved method for synthesis
SE9002206D0 (sv) 1990-06-20 1990-06-20 Haessle Ab New compounds
ES2037608B1 (es) * 1991-12-02 1994-04-01 Techquin Etablissment Procedimiento para la obtencion del 2 (((3-metil-4-(2,2,2,-trifluoroetoxi)-2-piridinil)-metil)sulfinil)-1h-benzimidazol".
ES2037609B1 (es) * 1991-12-02 1994-04-01 Techquin Etablissment Procedimiento para la obtencion del 2-(((3-metil-4-(2,2,2-trifluroetoxi)-2-piridinil)-metil)sulfinil)-1h-benzimidazol.
US5504082A (en) * 1992-06-01 1996-04-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridine compound and pharmaceutical compostions
BR9306702A (pt) * 1992-07-08 1998-12-08 Monsanto Co Benzimidazóis para aliviar úlceras estomacais em suínos
EP0652751B1 (en) * 1992-07-28 1996-10-23 Astra Aktiebolag Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs
HU217298B (hu) 1993-12-01 1999-12-28 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. (Helyettesített amino)-alkil-amino-piridil-metil-tio-benzimidazol- és -imidazo [5,4-b]piridin-származékok, előállításuk és alkalmazásuk, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
KR0142815B1 (ko) * 1994-12-02 1998-07-15 정도언 신규한 5-피롤릴-6-할로게노-2피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체
KR0179401B1 (ko) * 1994-02-28 1999-03-20 송택선 신규한 5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체
US5945425A (en) * 1994-04-29 1999-08-31 G.D. Searle & Co. Method of using (H+ /K+)ATPase inhibitors as antiviral agents
CA2192206A1 (en) * 1994-06-10 1995-12-21 Bernhard Kohl Thiopyridines for use in the control of helicobacter bacteria
CN1093855C (zh) * 1995-09-21 2002-11-06 帕斯医药股份有限公司 新的含有对酸不稳定的奥美拉唑的组合物及其制备方法
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US7230014B1 (en) 1997-10-14 2007-06-12 Eisai Co., Ltd. Pharmaceutical formulation comprising glycine as a stabilizer
US6093734A (en) * 1998-08-10 2000-07-25 Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin Prodrugs of proton pump inhibitors
TR200100431T2 (tr) * 1998-08-10 2001-06-21 Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs & Jai Moo Proton pompalama önleyici ilaçlar
WO2000027841A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Dong-A Pharmaceutical Co., Ltd. Method of preparing sulfide derivatives
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
RU2232159C2 (ru) * 1999-07-29 2004-07-10 Регентский Совет Университета Калифорнии Производные бензимидазола и фармацевтические композиции, содержащие пролекарство ингибитора протонного насоса
US6369087B1 (en) * 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
EP1595879A3 (en) * 1999-08-26 2010-01-27 aaiPharma Inc. Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6262085B1 (en) * 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
CN1636564A (zh) * 1999-08-26 2005-07-13 艾伊法马公司 含烷氧基取代苯并咪唑化合物的组合物和药物制剂及其制法
AU5424500A (en) 2000-02-24 2001-09-03 Kopran Res Lab Ltd Orally administrable acid stable anti-ulcer benzimidazole derivatives
US6544556B1 (en) * 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
AU2001296908A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-08 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitor formulation
CN1876647A (zh) * 2001-02-02 2006-12-13 特瓦制药工业有限公司 苯并咪唑化合物产品
US6903126B2 (en) * 2001-07-09 2005-06-07 Schering Ag 1-Aryl-2-N-, S- or O-substituted benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
DE10135050A1 (de) * 2001-07-09 2003-02-06 Schering Ag 1-Ary1-2-N-, S- oder O-substituierte Benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
US20040248941A1 (en) * 2001-09-25 2004-12-09 Keiji Kamiyama Benzimidazone compound, process for producing the same, and use thereof
US20040006111A1 (en) * 2002-01-25 2004-01-08 Kenneth Widder Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
AU2003242388A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Prodrug and process for producing the same
US7507829B2 (en) 2002-12-19 2009-03-24 Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates
EP1603537A4 (en) * 2003-02-20 2009-11-04 Santarus Inc NOVEL FORMULATION, ANTICIPATED COMPLEX IMMEDIATE RELEASE FOR A FAST AND CONTINUOUS SUPPRESSION OF MAGIC ACID
MXPA05013316A (es) 2003-06-10 2006-03-17 Teva Pharma Proceso para preparar bencimidazoles 2[-(piridinil)metil]sulfinil-sustituidos y derivados clorados novedosos de pantoprazol.
JP2007521314A (ja) * 2003-07-15 2007-08-02 アラーガン、インコーポレイテッド プロトンポンプ阻害薬の異性体純粋なプロドラッグを製造するための方法
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AR046893A1 (es) * 2003-12-16 2005-12-28 Altana Pharma Ag Bencimidazoles triciclicos
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20060024362A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
EP1790647B1 (en) 2004-09-13 2013-05-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing oxidized compound
MY151167A (en) * 2005-04-15 2014-04-30 Eisai R&D Man Co Ltd Benzimidazole compound
US7786309B2 (en) * 2006-06-09 2010-08-31 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of esomeprazole and salts thereof
CA3036250C (en) * 2016-09-14 2023-09-26 Yufeng Jane Tseng Novel substituted benzimidazole derivatives as d-amino acid oxidase (daao) inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1013069B (it) * 1973-03-29 1977-03-30 Du Pont Processo di preparazione di 2 benzimidazoltiolo
US3857769A (en) * 1973-11-08 1974-12-31 Scm Corp Photopolymerizable coating compositions and process for making same which contains a thioxanthone and an activated halogenated azine compound as sensitizers
SE418966B (sv) * 1974-02-18 1981-07-06 Haessle Ab Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan
US4045564A (en) * 1974-02-18 1977-08-30 Ab Hassle Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors
SE416649B (sv) * 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
HU178454B (en) * 1979-07-02 1982-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new isoquinoline derivatives containing sulphur
NL8002540A (nl) * 1979-05-09 1980-11-11 Rhone Poulenc Ind Nieuwe isochinoline derivaten, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die de nieuwe derivaten bevatten.
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
IL66340A (en) * 1981-08-13 1986-08-31 Haessle Ab Pharmaceutical compositions comprising pyridylmethyl-thiobenzimidazole derivatives,certain such novel derivatives and their preparation
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
JPS6150979A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法

Cited By (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6036483A (ja) * 1983-07-01 1985-02-25 ジ・アツプジヨン・カンパニー 置換ベンズイミダゾール
JPS60139689A (ja) * 1983-12-05 1985-07-24 ジ・アツプジヨン・カンパニー 置換２‐ピリジルメチル―チオおよびスルフイニルベンズイミダゾール
JPS6479177A (en) * 1987-06-17 1989-03-24 Eisai Co Ltd Pyridine derivative and remedy containing said derivative for ulcer
WO1989000566A1 (fr) * 1987-07-21 1989-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes de pyridine et leurs utilisations en medecine
WO1992012976A1 (fr) * 1991-01-16 1992-08-06 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de pyridine utilise comme medicament selectif et nouveau compose de pyridine
WO1993024480A1 (fr) * 1992-06-01 1993-12-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de pyridine et son utilisation medicinale
EP0649655A1 (en) 1993-10-15 1995-04-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Injectable solutions containing anti-ulcer benzimidazoles and amides
EP2263660A2 (en) 1998-05-18 2010-12-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally disintegrable tablets
EP1736144A2 (en) 1998-05-18 2006-12-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally disintegrable tablets
JP2006515353A (ja) * 2003-01-15 2006-05-25 シプラ・リミテッド 製薬的方法、及び該方法により製造された化合物
US7781452B2 (en) 2004-04-22 2010-08-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazopyridine compound
US7425634B2 (en) 2005-04-15 2008-09-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Benzimidazole compound
WO2006112442A1 (ja) * 2005-04-15 2006-10-26 Eisai R & D Management Co., Ltd. ベンズイミダゾール化合物
NO339502B1 (no) * 2005-04-15 2016-12-19 Eisai R&D Man Co Ltd Benzimidazolforbindelser
JP4949246B2 (ja) * 2005-04-15 2012-06-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ベンズイミダゾール化合物
US8124780B2 (en) 2005-04-15 2012-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Benzimidazole compound
AU2006237974B2 (en) * 2005-04-15 2011-07-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. Benzimidazole compound
US9040564B2 (en) 2005-04-28 2015-05-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Stabilized composition
WO2007074856A1 (ja) 2005-12-28 2007-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 口腔内崩壊性固形製剤の製造法
WO2007122686A1 (ja) * 2006-04-14 2007-11-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. ベンズイミダゾール化合物
WO2007122755A1 (ja) * 2006-04-14 2007-11-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルフィニルベンズイミダゾール化合物の塩およびそれらの結晶ならびに非晶質体
JP5492417B2 (ja) * 2006-10-13 2014-05-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 胃酸分泌抑制作用を有するベンズイミダゾール化合物
WO2008047681A1 (en) 2006-10-13 2008-04-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. Benzimidazole compound having gastric acid secretion inhibitory activity
WO2008075462A1 (ja) 2006-12-18 2008-06-26 Arigen Pharmaceuticals, Inc. 胃酸分泌抑制作用を併せ持つヘリコバクター・ピロリ除菌剤
WO2008080092A2 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising bile acid sequestrants for treating esophageal disorders
EP2478894A2 (en) 2006-12-22 2012-07-25 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions for treating esophageal disorders
EP2478895A2 (en) 2006-12-22 2012-07-25 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions for treating esophageal disorders
EP3628307A1 (en) 2006-12-22 2020-04-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising bile acid sequestrants for treating esophageal disorders
JP2013518826A (ja) * 2010-02-02 2013-05-23 シュエンジュウ・ファーマ・カンパニー・リミテッド ベンズイミダゾール誘導体、並びにその医薬組成物及び使用
US9315513B2 (en) 2010-02-02 2016-04-19 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Benzimidazole derivatives and their pharmaceutical compositions and uses
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
WO2014113377A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Gastro-retentive sustained-release oral dosage form of a bile acid sequestrant
EP3991719A1 (en) 2013-01-15 2022-05-04 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Gastro-retentive sustained-release oral dosage form of a bile acid sequestrant
WO2016126625A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating upper gastrointestinal disorders in ppi refractory gerd

Also Published As

Publication number Publication date
GB2174988B (en) 1987-08-26
ZA841011B (en) 1984-09-26
SE8700498D0 (sv) 1987-02-10
GB2134523A (en) 1984-08-15
GB2134523B (en) 1987-08-12
SE8700499D0 (sv) 1987-02-10
NL8400446A (nl) 1984-09-03
FR2543551A1 (fr) 1984-10-05
LU85209A1 (de) 1985-09-12
AU2445684A (en) 1984-08-16
GB8610503D0 (en) 1986-06-04
SE8700498L (sv) 1987-02-10
AT386825B (de) 1988-10-25
US5039806A (en) 1991-08-13
AU578891B2 (en) 1988-11-10
GB8403540D0 (en) 1984-03-14
GB8610790D0 (en) 1986-06-11
DK59184A (da) 1984-08-12
FI840547A7 (fi) 1984-08-12
SE8700499L (sv) 1987-02-10
IT8447675A0 (it) 1984-02-10
FI840547A0 (fi) 1984-02-10
FR2543551B1 (fr) 1987-08-21
GB2174988A (en) 1986-11-19
IT1177553B (it) 1987-08-26
BE898880A (fr) 1984-08-10
CH666892A5 (de) 1988-08-31
DK59184D0 (da) 1984-02-10
DE3404610A1 (de) 1984-08-16
NO840504L (no) 1984-08-13
CY1555A (en) 1991-03-22
NZ207102A (en) 1987-09-30
ATA43584A (de) 1988-03-15
FI840547L (fi) 1984-08-12
SE8300736D0 (sv) 1983-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5021433A (en) Novel pharmacological compounds
US5039808A (en) Therapeutically active cyclopropyl substituted compound
US4746667A (en) Pharmaceutical composition containing 2-(2-benzimidazolyl thiomethyl) pyridine
US4725691A (en) 2-[8-quinolinyl]-sulphinyl-1H-benzimidazole
US5039806A (en) Novel pharmacologically active compound pyridyl methylsulfinyl benzimidazole
JP3187838B2 (ja) 新規ギンクゴリド誘導体及びその製造方法
JPS6128673B2 (ja)
IL98472A (en) Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives process for their preparation and their pharmaceutical use
CZ279772B6 (cs) Substituované benzimidazoly, způsob jejich výroby a jejich farmaceutické použití
HK15284A (en) Substituted pyridylsulfinylbenzimidazoles having gastric acid secretion properties, pharmaceutical preparations containing same, and intermediates for their preparation
KR0142815B1 (ko) 신규한 5-피롤릴-6-할로게노-2피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체
EP0451188A1 (en) Therapeutically active substituted benzimidazole and process for its preparation.
EP0449935B1 (en) Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation
EP0242341A1 (en) Benzimidazoles, process for their preparation and preparations containing same
EP0181846A1 (en) New substituted benzimidazoles, a process for their preparation and their use for inhibiting gastric acid secretion
JP2002510293A (ja) 抗潰瘍剤として新規なベンゾイミダゾール誘導体、それらの製造方法、及びそれらを含有する薬学的組成物
JPH03163074A (ja) フラン誘導体
US5278158A (en) Oxazinobenzazole compounds
EP1098888A1 (fr) Derives de piperazinones et leurs applications
JPS63183577A (ja) ベンズイミダゾ−ル誘導体
PT96256A (pt) Processo para a preparacao de novos benzimidazois fluoro-substituidos e de composicooes farmaceuticas que os contem
KR20000016484A (ko) 신규 화합물