JPS6178737A - 新規なテトラリン誘導体 - Google Patents

新規なテトラリン誘導体

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JPS6178737A
JPS6178737A JP60206720A JP20672085A JPS6178737A JP S6178737 A JPS6178737 A JP S6178737A JP 60206720 A JP60206720 A JP 60206720A JP 20672085 A JP20672085 A JP 20672085A JP S6178737 A JPS6178737 A JP S6178737A
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alkyl group
tetramethyl
tetrahydro
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
（技術分野） 本発明は医薬として有効な新規のテトラリン誘導体に関
する。 （従来技術） 例えば西独特許出願公開才２８５４３５４号及び１司牙
３２０２１）８号公報により、ビニル安息香酸誘導体ｂ
’−植鳴、座噴、乾−及びその他の皮膚疾患の局所的治
療に際し薬理的効果を示すことは公知である。 しかしながらこのビニル安息香酸誘導体は必ずしも満足
すべき効果を示さな（・。 （発明の要約） しかるに、以下の式（１） 〔式中、Ｒ”、！水素原子、Ｃ１−４のアルキル基もし
く　ｉｔ　Ｃ１−４のアルコキシ基或（言〕・ロゲン原
子、　Ｒ２Ｙス水素原子或ｉｊ　ＣＨ−６のアルキル基
もしくはＣ，−０のシクロアルキル基を意味し、ｘ１ζ
ま−ＣＨ，−ＣＯ　−１−（Ｈｚ　−ＣＨＯＨ−１−Ｃ
Ｈ，−Ｃ（Ｒ’）ＯＨ−１−ＣＨ，−Ｃ（υＣＱＲ’　
）　Ｈ−１−ＣＨ１Ｃ１’）　（ＯＣＨｕＲ’）　−、
−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−１−ＣＨ＝ＣＨ−１−ＣＨ（Ｏ
ＣＯＲ’）−ＣＨ（ＯＣＯＲ”）−１−ＣＨ，−０１−
４のアルキル基を表わｆ）を意味し、Ｒ３はニトリル基
、Ｃ７−１゜のケタール基、−ＣＨ（Ｒ’　）　（Ｒ’
　）　−或は−〇〇　−Ｒ’−基を意味し、上記Ｒ７は
水素原子或はＣ１−５のアルキル基を、上記Ｒａハ水素
原子、ｃ、　−３のアルキル基或は残基−ＯＲ１０もし
くは−ＮＲ１ｌ　Ｒ１２（但しＲＩＯは水素原子、Ｃｌ
−４のアルキル基、Ｃ・−２゜のアルカノイル基、或は
場合により置換ベンゾイル基を、Ｒ１）、Ｒ１２は水素
原子、Ｃｌ−１４のアルキル基、或は場合により置換ベ
ンゾイル基を、或はＨ１ｌＲ１２は窒素原子と相合して
ここで結合される複素環残基を表わす）を、上記Ｒ９は
水素原子、ハロゲン原子、Ｃ０−４のアルキル基、アン
ド、イミダゾールもしくはトリアゾールの各残基或ｉｔ
　−０Ｒ１３もしくは−ＮＲ７：　Ｒ１′（但しＲ１３
は水素原子、Ｃ１−６のアルキル基、１個或は複数個の
ヒトミキシ基又はＣｌ−４のアルコキシ基で置換された
Ｃ２−６のアルキル基、場合により置換されたアリール
基、場合によりアリール部分で置換されたアルアルキル
基を、Ｒ１４、Ｒ１５は水素原子、Ｃ５−０のアルキル
基、１個或は複数個のヒドロキシ基で置換されたＣ２−
６のアルキル基、アリール基或はテトラゾイル基を表わ
し、或はＲ１４、Ｈ”　’ｔｌ　Ｎ素原子と相合してこ
こで結合される３乃至６の環員を有する複素環残基を表
わす）を意味する〕で°表わされるテトラリン誘導体或
は生理学的に容認される塩が改善された薬効スペクトル
を示すことが見出された。 ことに全Ｅタイプであって、上記式中Ｘが−ＣＨ２−Ｃ
Ｏ−１−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−１ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−或
は−ＣＨ＝ＣＨ−基を、Ｒ’が水素原子、メチル基、メ
トキシ基或は弗素原子を、Ｒ２が水素或はメチル基を、
Ｒ３が−Ｃ０ＯＨ，−ｃｏｏ　−ｔ＝、−４アルキル、
−ＣＨｏｌ−Ｃ’Ｈ，ＯＨ或１２　ＣＨ２−０−ＣＯ　
−ＣＨ３を意味するテトラリン誘導体が好ましい。 （発明の構成） 本発明化合物の典型的例は、フェニル環のパラ位に更に
導入される残基（上記式■中のＲ３）でで置換された以
下の如きテトラリン誘導体である。 １．２，３．４−テトラヒドロ−１，１，４゜４−テト
ラメチル−３−オキソ−６−（１−メチル−２−フェニ
ルエチニル）−＋７タリン、１．２，３．４−テトラヒ
ドロ−１，１，４゜４−テトラメチル−２−オキソ−６
−（１−メチ＃　−２−７ｘニルエチニル）−ナフｊｌ
　ｌ）　７．１．２，３．４−テトラヒドロ−１，１，
４゜４−テトラメチル−３−ヒドロキシ−３−メチル−
５−（１−メチル−２−フェニルエチニル）ナフタリン
。 １．２，３．４−テトラヒドロ−１，１，４゜４−テト
ラメチル−３−ヒドロキシ−３−エチル−６−（１−メ
チル−２−フェニルエチニル）ナフタリン、 １．２，３．４−テトラヒドロ−１，１，４゜４−テト
ラメチル−３−ヒドロキシ−３−プロピル−６−（１−
メチル−２−フェニルエチニル）ナフタリン、 １．２，３．４−テトラヒドロ−１，１，４゜４−テト
ラメチル−３−ヒドロキシ−３−ブチル−５−（］−］
メチルー２−フェニルエチニルナフタリン、 １．２，３．４−テトラヒドロ−１，１，４゜４−テト
ラメチル−２−メトキシ−６−（１−メチル−２−フェ
ニルエチニル）ナフタリン、１．２，３．４−テトラヒ
ドロ−１，１，４゜４−テトラメチル−３−メトキシ−
６−（１−メ−ｆ　／Ｌ／　−２−７ｘニルエチニル）
ナフ／　ＩＪ　７．１．２，３．４−テトラヒドロ−１
，１，４゜４−テトラメチル−２−エトキシ−６−（ｌ
−メｆルー２−７二二ルエテニル）ナフタリン、１．２
，３．４−テトラヒドロ−１，１，４゜４−テトラメチ
ル−３−エトキシ−６−（１−メチル−２−フェニルエ
チニル）ナフタリン。 １．２，３．４−テトラヒドロ−１，１，４゜４−テト
ラメチル−３−プロポキシ−６−（１−）ｉｆルー２−
フェニルエチニル）ナフタリン、１．２．３；　４−テ
トラヒドロ−１，１，４゜４−テトラメチル−２−グロ
ポキシー６−　（１−メチル−２−７二二ルエテニル）
ナフタリン、１．２，３．４−テトラヒドロ−１，１，
４゜４−テトラメチル−２−ブトキシ−６−（１−メｆ
ｋ−２−フェニルエチニル）ナフタリン、１．２．３．
４−テトラヒドロ−１，１，４゜４−テトラメチル−３
−ブトキシ−６−（１−メチル−２−フェニルエチニル
）ナフタリン、１　、２　、．３　、４−テトラヒドロ
−１，１，４゜４−テトラメチル−２−アセトキシ−６
−（１−メチル−２−フェニルエチニル）ナフタリン。 １．２，３．４−テトラヒドロ−１，１，４゜４−テト
ラメチル−３−アセトキシ−６−（１−メチル−２−フ
ェニルエチニル）ナフタリン、１．２，３．４−テトラ
ヒドロ−１，１，４゜４−テトラメチル−２−プロパノ
イルオキシ−６−（１−メチル−２−フェニルエステル
）ナフタリン、 １．２，３．４−テトラヒドロ−１，１，４゜４−テト
ラメチＡ！−３−プロパノイルオキシ−６−（１−メチ
ル−２−フェニルエチニル）ナフタリ　ン　、 １，２，３．４−テトラヒドロ−１，１，４゜４−テト
ラメチル−２−ブタノイルオキシ−６−（ｌ−メチル−
２−フェニルエチニル）ナフタリン、 １．２．３．４−テトラヒドロ−１，１，４゜４−テト
ラメチル−３−ブタノイルオキシ−６−（１−メチル−
２−７エニルエテニル）ナフタリン、 １．２．３．４−テトラヒトＯ−１，１，４゜４−テト
ラメチル−２−ペンタノイルオキシ−６−（１−メチル
−２−７エニルエテニル）ナフタリン、 １．２，３．４−テトラヒドロ−１，１，４゜４−テト
ラメチル−３−ペンタノイルオキシ−６−（］−］メチ
ルー２−７エニルエテニルす７／リ　ン　、 １．２．３．４−テトラヒドロ−１，１，４゜４−テト
ラメチル−２−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−フ
ェニルエチニル）ナフタリン、１．２，３．４−テトラ
ヒドロ−１，１，４゜４−ナト２メチルー３−ヒドロキ
シ−６−（１−メチル−２−７エニルエテニル）ナフタ
リン、１．２，３．４−テトラヒドロ−１，１，４゜４
−テトラメチル−２，３−ジヒドロキシ−６−（１−メ
チル−２−フェニルエチニル）ナフタリン。 １　、２　、．３　、４−テトラヒドロ−１，１，４゜
４−テトラメチル−２−ヒドロキシ−２−メチル−６−
（１−メチル−２−フェニルエチニルフナフタリン、 １．２，３．４−テトラヒドロ−１，１，４゜４−テト
ラメチル−２−ヒドロキシ−２−エチル−６−（１−，
７１チル−２−フェニルエチニル）ナフタリン、 １．２．３．４−テトラヒドロ−１，１，４゜４−テト
ラメチル−２−とドロキン−２−プロピル−６−（１−
メｆ−ルー２−７　ニルエチニル）ナフタリン、 １．２，３．４−テトシヒ：’　ｒｒ　−＋　＋　１．
４　。 ４−テトラメゾ−ルー２−ヒドロキシ−２−ブチル−６
−（１−ノナルー２−フェニルエチニル）ナフタリン、 １．２．３．４−テトラヒドロ−１，１，４゜４−テト
ラメチル−３−ヒドロ千シー３−メチル−６−（１−メ
ｆルー２−フェニルエテニルンナフタリン、 １．２，３．４−テトラヒドロ−１，１，４゜４−アト
ラメチル−２，３−ジアセトキシ−６−（ｌ−メｆルー
２−フェニルエチニル）ナフタリン、 １．２，３．４−テトラヒドロ−１，１，４゜４−テト
ラメチル−２，３−ジブロパノイルオキン−６−（１−
メチル−２−フェニルエチニル）ナフタリン。 ２．２，４，４，９．９−へキサメチル−６−（ｌ−メ
チル−２−フェニルエチニル）−３ａ。 ４．９．９ａ−テトラヒドロナフト［：２，３ｄ］−１
，３−ジオキソール、 １．４−ジヒドロ−１，１，４，４−テトラメチル−６
−（１−メ＋ルー２−フェニルエチニル）ナフタリン、 上述化合物は上記式中Ｒ２としてメチル基を有するもの
である。本発明化合物は、Ｒ２として水ｆ−原子、エチ
ル、プロピル、シクロプロピル、ブチル、３−メチルフ
ロビル、ペンチル或ハヘキシルの各基を持つことができ
る。 これら化合物はフェニルｒｌのバラ位で以下の如き基（
一般式ＩのＲＪ）で更に置換されることができる。すな
わち、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ブロビルオキン力ルゲニル、（１−メチル）
エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、オクチルオ
キシカルボニル、（２−、）’ｌ−キシ）−エトキシカ
ルボニル　（２−ヒドロキシ）−エトキシカルボニル、
（２，３−ジヒドロキシ）プロポキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、シアン、ホルミル、ヒトＣＩ−
ｆジメチル、メチル、エチル、フロビル、クロル−トル
ミル、フルオルホルミル、アジドホルミル、メトキシメ
チル、エトキシメチル、プロピルオキシメチル、ベンジ
ルオキシメチル、アセトオキシメチル、プロピオニルオ
キシメチル、ヘキサデカノイルオキシメチル、アミノメ
チル、ペンツ°イルオギシメチル、ｔ３＋４−ジメトキ
シ）ベンゾイルオキシメチル、メチルアミノメチル、エ
チルアミノメチル、ブチルアミノメチル、プロピルアミ
ノメチル、アセチル、ベンゾイルアミノメチル、（４−
メトキシフペンゾイルアミノメチル、アセチルアミノメ
チル、プロピオニルアミノメチル、バルミトイルアミノ
メチル、カルバモイル、（Ｎ−メチル−カルバモイル）
、ｌ：Ｎ−（２，３−ジヒドロキシフロピル）〕−カル
バモイル、（Ｎ−エチル）カルバモイル、（Ｎ−ヘキシ
ル）−カルバモイル、（Ｎ、Ｎ’−ジメチル）−カルバ
モイル、モルホリノ−カルバモイル、３−（Ｎ−イミダ
ゾリル）−カルボニル、３−　（Ｎ−）’Ｊ７ゾイル）
−カルボニル等の如き基である。 本発明による新規化合物は、以下の式（［）（式中、Ｘ
、Ｒ’及びＲ２は上述の意味を有する）の化合物を、以
下の式（ＩＩＤ Ｒ１）１Ｏ′ （式中、Ｒ”はＣｌ−１３のアルキル基を、Ｒ”はＣ１
−７のアルキル基、カルボ−０１−６アルコキシ基或は
（Ｃ１−４アルコキシ）メチル基を表わす）の燐化合物
とウィティッヒーホルナー反応に服せしめることにより
製造される。 このウィティッヒーホルナー反応は１００℃までの温度
、ことに２０℃乃至５０°Ｃの温度で行わｎる。 該反応は常圧下或は密閉容器内で加圧下、上記温度範囲
に加熱して行われる。 また上記反応は、希釈剤或は溶剤、例えばジエチルエー
テル、エチル−ｔｅｒｔ　−７’　ｆルエーテル、１．
２−ジメトキシエタン、テトラヒドロ７ラン、ジオキサ
ンの如き低級飽和ジアルキルエーテル、ジアルキルグリ
コールエーテル或は環式エーテル、ペンゼルの如き芳香
族炭化水素、トルエン或はキシレンの如きアルキルベン
ゼン、ヘキサン、ヘプタン、インオクタンの如き脂肪族
炭化水素、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソ
ブチルケトンの如き低級脂肪族ケトン、ジメチル或はジ
エチルホルムアミドの如きジアルキルホルムアミド、或
は上記溶媒混合物の存在下に行うことができる。 ことにジオキサン或はテトラヒドロフランの如き環式エ
ーテル、ならびに特にジメチルホルムアミド或はこれら
の混合・物を使用することが好ましく、この場合反応は
一般に３０℃までの温度で行われる。 反応は燐酸塩（ＩＩ）のための脱プロトン剤の存在下に
行われる。アルカリ金属の、ことにナトリウム°及びカ
リウλのヒドリド及びアミド、ジメチルスルホキシドの
ナトリウム及びカリウム塩、或はｎ−ブチルリチウムの
如きアルキルリチウム化合物、ナトリウムメタノラード
及びナトリウムエタノラードの如きアルカリ金属アルコ
ラードが使用される。 式（１）においてＲ３がカルボアルコキシ基を意味スる
酸エステルは、必要に応じて、エステル鹸化により遊離
カルボン酸に変えらｎる。遊離酸は当然に公知の方法で
エステルに変えられる。 加水分解は゛慣用の方法で一般的に１２０°Ｃまでの温
度において行われ、好ましくは室温において実施されろ
。これは大気圧下に、或は密閉容器中で加圧下に行われ
る。 鹸化／エステル化は、希釈剤乃至溶剤、例えば１．２−
ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン或はジオキサン
の如きジアルキルグリコールエーテルもしくは環式エー
テル、例えばアセトン、メチルエチルケトン或はメチル
イソブチルケトンの如き低級脂肪族ケトンの存在下に行
うのが好ましく、ことにエステル化はメタノール、エタ
ノール、フロバノールもしく１マイソゲロバノール、場
合ニより水の、或）家水と上記溶媒との混合物の存在下
に行わ、ｎろ。 持に好ましい溶媒はエタノール及びメタノールと水の混
合物であって、反応は反応混合物の沸点において行われ
ろ。 鹸化）よ、アルカリ金属、ことにナトリウム及びカリウ
ムのヒドロキシド、カルボナート及ヒ炭酸水素アルカリ
金属の如き塩基、ピリジンの如き有機３級塩基、トリメ
チルアミン、トリエチルアミンの如きトリアルキルアミ
ンと水との混合物の存在下に行われることが好ましい。 この場合、使用されろ塩基のエステルに対する量割合は
化学童論的量、或はわずかにこれをこえる程度が好まし
い。 ことにナトリウムヒドロキシド或はカリウムヒドロキシ
ドの使用が好ましい。 エステル化１ま、反応混合物中に塩化水素ガスを導入し
つつ行われるのが好ましい。メチルエステルは、また遊
離酸にジアゾメタンを作用させても得られる。 式（１）においてＲ３がＣ０ＯＨである場合のカルボン
酸誘導体シま、以下の式（ＩＶ） （式中、Ｘ％Ｒ１及びＲ２は前述の意味を有し、Ｙシま
混合される酸アンヒドリドの一般的な反応性残基或は水
素原子を意味する）の反応性酸ｇ４体に変えることがで
きる。これは溶媒中において、また場合により酸結合剤
の存在下に、アミンＮＨ，Ｒ＋４゜＼Ｒ と、或はアルコールＨＯＲ１３と反応させ、アミド及び
エステルに変えるのが好ましい。上記式ｔｌＶｌにおい
てＹはハロゲン原子、ことに塩素もしくは臭素、或はＮ
−オキシスクシンイミド残基な意味する。 この式（ＩＶ）の置換は５０℃までの温度において、大
気圧下に或は密閉容器中で加圧下に行われろ。 この置換）ま、例えばジエチルエーテル、エチル−ｔｅ
ｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジェトキシエタン、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンの如き低級飽和ジアルキ
ルエーテル、ンアルキルグリコールエーテル或１ｔ　Ｒ
式エーテル、ベンゼンノ如キ芳香族炭化水素、トルエン
、キシレンの如きアルキルベンゼン、ヘキサン、ヘプタ
ン、イソオクタンの如き飽和脂肪族炭化水系、アセトン
、メチルエチルケトン、メチルインブチルケトンの如き
低級脂肪族ケトン、ジメチル及びジエチルホルムアミド
の如きジアルキルホルムアミド、或は上記溶媒の混合物
のような稀釈剤乃至赳媒の存在下に行われ得る。ことに
直鎖性或は環式のチーチル、例えばジエチルエーテル或
はテトラヒドロフランと、ことにジメチルホルムアミド
とを使用することが好ましく、この場合の反応：ま一般
に３０　’Ｃまでの温度におい１行われろ。 この反応は一般的に酸結合剤として塩基を使用すること
（より行われる。適当な塩基は、ことにナトリウム及び
カリウムのアルカリ金属カルボナート、炭酸水素アルカ
リ金属２ピリジンの如き有機３級塩基、トリメチルアば
ン或ハトリエチルアミンの如き低級アルキルアミンであ
る。この場合使用される塩基の添加されろべぎ安息香酸
ハロゲニドに対する量割合は、化学ｉｋ論的量或はわず
かに過剰量である。 本発明化合物製造のための他の可能性：・まＹがＯＨを
表わ丁上記式（ＩＶ）の相当する酸から出発して、反応
注水分裂剤のカルボキシル基の存在下、溶媒中において
アミンＨＮ−：、、、と反に５３せろことでｈる。 この反応注水分裂剤としＣｌマ、ペプチド合成に慣用さ
れる試薬が使用され得る。こｎ（ま例えば「ザ、ペプチ
ドＪ　（’ｒｈｅ　Ｐｔｐｔｘｄｅｓ　）；（′１巻７
７乃至１２８頁（１９６５年ニューヨーク在、アカデミ
ツクブレス刊）に記載されている。反応の一般的原理は
、例えばＮ　９　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミ
ドの如ぎカルぎジイミドで処理することにより、或は相
当するカルボンｆｆＧＶ１の混合アンヒドリド（例えば
炭酸モノエステルの）、活性エステル（９１）；ｔ＝　
ハル−ニトロフェニルエステルの）、或ｅ−！複素環式
アミド（例えばイミダゾリドの）の酸アジド介在形成に
より、上記カルボキシル基を活性化することに在る。 カルボキシル基において活性化された化合物のされろ。 この活性化反応乃至カップリング反応は。 溶媒、ことにＮ９Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、メチレンクロリド、ニトロメ
タン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホン酸トリ
アミド中において行われることができる。２段階、すな
わち酸とカンプリング剤との反応段階及び活性化中間生
成物とア′Ｃの間にある。この場合、活性化中間生成物
をアミン添加前において分離する段階的方法によるか或
ｋｔ中間段階の分４を行うことなく反応干与体をそのま
ま反応させるかの何れかである。好ましいカップリング
法において＆’！、Ｎ、Ｎ−カルボニルジイミダゾール
を使用し、ジメチルホルムアミド中において処理し、両
段階における反応温度を２０°乃至６０℃に認定する。 上記Ｒ１５が水素原子を表わす場合の本発明によるアミ
ド化合物を製造するためには、エステル（残基−□Ｒ１
３を有する）を、溶媒の不存在下に或はアルコール、エ
ーテル、ジアルキルホルムアミド或はこれらの混合物の
如き有機溶媒の存在下に、室温（おいて、１級アミンＨ
２Ｎ　−Ｒ”　ンこより直接アミツリシス処理に附すこ
とが好ましい。 上記式（ｌ■のカルボン酸ハロゲン化物、ことにクロリ
ドは、２−アミノエタノール或は２−アミノ−２−メチ
ルプロパノ−ルー１との反応を経て閉環することにより
、式（１）のオキサゾリン誘導体を得ることができる。 式ｔ１）のカルボン酸、カルボン識エステル或’ｔまカ
ルボン酸アミドは、それ自体公知の方法により還元して
式（Ｉ）のアルコール或はアミンとすることができる。 この環元は適当な溶媒の存在下において金属ヒドリド乃
至アルカリ金属ヒドリドにより処理することで行われる
。金属ヒドリドとしてリチウムアルミニウムヒドリド或
はジイソブチルアルミニウムヒドリドの如き金属ヒドリ
ド錯化合物を使用することが好ましい。溶媒としては、
リチウムアルミニウムヒドリドで処理する場合には、ジ
エチルエーテル、ジオキサン或はテトラヒドロフランの
如きエーテルが使用される。しかしながらこの還元がジ
イソブチルアルミニウムにより行われろ場合には、ヘキ
サン或はトルエンの如き炭化水素が使用される。 弐（Ｉ）のアミン或１まアルコールは、それ自体公知の
方法により、好ましく１′！不活性の稀釈剤乃至溶剤、
例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチ
ルケトンの如き低級脂肪族ケトン、ジアルキルアミド、
或は稀釈剤乃至溶剤としての過網１）のアミン化剤の存
在下に、アルカノイルハロゲン化物乃至アルカノイルア
ンヒドリド、アルキルハロゲン化物乃至アルキルアンヒ
ドリド或はアルオイルハロゲン化物もしくは複素アルカ
イルノ・ロゲン化物或はアルオイルアンヒドリドもしく
は複素アルオイルアンヒドリドにより処理して、式（１
）の本発明によるアミド及びエステルとすることができ
る。この反応は、好ましくは酸結合剤としての塩基の存
在下に、−２０°Ｃと反応混合物の沸点との温度範囲に
おいて行われる。適当な塩基’ｔｔアルカリ金属カルボ
ナート、炭酸水素アルカリ金属、アルカリ金属ヒドロキ
シド或はアルカリ金属アルコラードであって、アルカリ
金属としてはことにナトリウム、カリウムが好ましい。 好ましい塩基としては、更にアルミニウムオキシド、カ
ルシウムオキシドの如き塩基性酸化物、ピリジンの如き
有機３級塩基、トリメチルアミン、トリエチルアミンの
如き低級トリアルキルアミンが挙げられる。この場合、
塩基は使用されろアルキル化剤に対し触媒的量もしくは
化学量論的量、或はわずか過剰量において使用される。 式（Ｉ）のアルコールは、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−
ブチルエーテルの如き有機溶媒中において、ナトリウム
ヒドリドの如きアルカリ金属ヒドリドの存在下或ｋｔ　
ｎ−ブチルリチウムの如きアルキルリチウム化合の存在
下においてアルキルハロゲンｆヒ物Ｒ”−Ｊ　、　Ｒ１
０−Ｂｒ或ｉ′！Ｒ”　−ＣＩ　Ｋより、或はジメチル
ホルムアミド中においてナトリウムヒドリドを使用し、
−１００乃至４０’Ｃの温度範囲において式ｔ［）のエ
ーテルに変えられることができる。 式＋１）のアルコールは、適当な酸化剤、ことに酸化マ
ンガン（ＩＶ）、或は場合罠よりシリカゲル或はアルミ
ニウムオキシドの如き無機担体上に置かれ酸ｆヒマンガ
ン（ＩＹ）により、弐ｍのアルデヒドに変えられること
ができろ。ことに不活性溶媒、例えばヘキサンの如き炭
化水素或はテトラヒドロフランの如きエーテル或は上述
の溶媒乃至稀釈剤の混合物中において、−１０°乃至３
０℃の温度範囲において処理するのが適当である。必要
な反応時間は使用されろ酸化マンガン０■の酸化能力に
より変化する。 式（１）のアルデヒドハ、トルエン、ヘキサン、テトラ
ヒドロフランの如き溶媒或はこれら溶媒の混合物中にお
いて一４０℃乃至室温間の温度範囲において式ｆｌ）の
ニトリルを還元することＫよっても得られる。 出発材料とし
【使用さｎる式（１）１のカルボニル化合
物は１種々の態様で製造され得ろか、その原理髪まそれ
ぞれ公知である。ことに好ましい方法は、下記の式（■ （式中、Ｘ及びＲ１は上述の意味を有する）の基本化合
物を、典型的態様においてフリーゾルタラフッ反応によ
りカルボニル化合物に変えることが好ましい。 式（Ｉ）の本発明化合物は、シス構造成はトランス構造
の何れか一方のみであることもでき、或はＥ及び２両異
性体の混合体であることもできる。また上述した反応罠
際して、異性化を排除することができない。そし工、こ
のようにして生じた弐（１）の本発明化合物である異性
混合体は、ＨＰＬＣ分析或は１ｓＣ−凪伍スベクトルに
より定量分析し、それぞれの場合に必要とする異性体を
、或は分別結晶法により、或はシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー法により、或は調整用ＨＰＬクロマドグ２
フィー法により単離する。 本発明化合物中若干のものは、酸性水素を有するが、こ
れは慣用の方法で塩基により生理学的に容認し得る水溶
性塩にすることができる。適当な塩は、アンモニウム塩
、アルカリ金属塩、ことにナトリウム、カリウム及びリ
チウムの塩、土類アルカリ金属塩、ことにカルシウム或
はマグネシウムの塩、適当な有機塩基、例えばメチルア
ミン、エチルアミンのような低級アルキルアミン、置換
低級アルキルアミン、ことにヒドロキシ置換されたアル
キルアミン、例えばジェタノールアミン、トリエタノー
ルアミン、トリス−（ヒドロキシメチル）−アばツメタ
ン、ピペリジン或はモルホリンを有する塩である。 本発明による式（１）のアミンは、生理学的に容認し得
る酸（より公知の方法で酸附加塩に変えることができる
。生理学的に容認し得る無機酸として、例えば塩酸、臭
化水素酸、燐酸、硫酸が挙げられ、有機酸としてｌｔオ
キサル酸、マレイン酸、フマル酸、酪酸、ＷＡ石酸、リ
ンゴ酸、クエン酸、サリチル酸、アジピン酸、安息香酸
、その他バーゼル及びシュツットガルト在ビルクホイゼ
ル、フヱルラーク（Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ　Ｖｅｒｌａ
ｇ）　１９６６年刊、フォルトシュリッチ、チル、アル
ツナイミッテルフォルシ二ング（Ｆｏｒ、ｔｓｃｈｒｉ
ｔｔｅ　ｄｅｒ　ＡｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅＬｆｏｒｓｃ
ｈ−ｕｎｇ　）　１０巻２２４乃至２２５頁所載のもの
が挙げらｎる。 本発明化合物及びその生理学的に容認し得る塩は、皮膚
、粘膜及び内部臓器の前癌性疾患及びの局部的及び組織
的治療及び予防、座１．乾ソその他の病的角質化に随伴
して生起する皮膚の科学的疾患の局部的及び組織的治療
、リューマチ性疾患、ことに関節、筋肉、婁その他の運
動器部位に生起する炎症性乃至変性疾患の処置において
薬理学的効果を示すものとして使用され得る。ことに好
適な適用範囲シま、皮膚科学的疾患の治療のほかに、前
陽性疾患及び腫瘍の予防的及び治療的処置にある。 皮膚化学的効果は、以下に示されるテストモデルに例示
されろ。本発明化合物はビタミンＡ欠除により角質化さ
せたハムスタの試験管内気管組織に対して用いられた。 この角質化は発癌の初期相に相当するものであって、こ
れは類似する手法で化学物質により、エネルギ線照射に
より、或はピルスにより体内で生起する組織変化と同様
に式ＣＩ）の本発明化合物により抑圧される。上記手法
については［キャンサーリサーチＪ　（Ｃａｎｃｅｒ　
Ｒｅｓ　）３６号（１９７６）　９６４−９７２頁或は
「ネイチュア」（Ｎａｔｕｒｅ　）　２５３号（１９７
５年）４７−５０頁に記載されている。 更に本発明化合物により一定の悪性変質細胞の増殖率が
抑制された。この手法は［ジャーナル、オプ、ナショナ
ル、キャンサー、インスチチェートＪ　（Ｊ、Ｎａｔｌ
、　Ｃａｎｃｅｒ　ｆｎｓｔ、　）　６０号（１９７８
年）１０３−１０４１　頁、　ｒ−１−クスベリメンタ
ル、セル、リサーチＪ　（Ｅｘｐｅｒｉ−ｍｅｎｔａｌ
　Ｃｅ１ｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　）　１）７゛号（１９
７８年）１５−２２員及び「ユナイテッド、スティソ、
ブロク、ナショナル、アカデミツク、ソサエテ４　Ｊ　
（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　Ｕ
、Ｓ、Ａ。）７７号（１９８０年）　２９３６−２９４
０頁に記載されている。 本発明化合物の対関節炎効果は、補助関節炎モデ／Ｌ／
　（Ａｄｊｕｖａｎｓ−Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ−Ｍｏｄｅ
ＬＬ　）中の動物実験により確認される。皮膚科学的効
果、例えば座噴治療の効果シま対面皮包活性及び性能に
より実証することができ、これはり一ノマウスの瀉腫の
数から推測できる。 上記の手法は［ザ、ジャーナル、オプ、インヴエスティ
ゲイティブ、ダーマトロジーＪ　（Ｔｈｅ　Ｊｏ−ｕｒ
ｎａｌ　ｏｆ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ　Ｄｅｒｍ
ａｔｏｌｏｇｙ　）　７３号（１９７９年）　３５４−
３５８頁におけるエル、エイテ、クリグマン等（Ｌ、Ｈ
，Ｋｌｉｇｍａｎ　ｅｔ　ａｌの輪禍及び「モデルズ、
オプ、ダーマトロジーＪ　（Ｍｏｄｅｌｓｏｆ　Ｄｅｒ
ｍａｔｏｌｏｇｙ　）　１９８５年バーゼル在カルゲル
社刊、２号、５９−６３頁におけるジエイ、エイ、メジ
ク等（Ｊ、Ａ、Ｍｅｚｉｃｋ　’ｅｔ　ａｔ　）の輪禍
に記載すれている。 試験試料は、液通な賦形剤としてり一７マウスの背中に
毎ＥＩＩ１）１）′、毎週連続５０．２週間にわたり局
所的に投与（１００μりシ、最後の投与から約７２１）
＋７間後、背中の皮廐をａｌｌ離し、０．５％醋酸中に
４１−５°Ｃで１８１）！７間放置した８次いで約２Ｘ
５、シ大の面積に１／／断し、表皮を利殖しスライドガ
ラＡ１に８−可した（皮ｈ’−ｒ側を上にして）。次い
で表皮が透明となるまで無水アルシール／キシレ／によ
り洗１争した。試験片を展張固定し顕微鏡で観察した。 自由に選Ｉ１．！された５区Ｌ１）中のそれぞれ１０ν
（のン゛６胞のｔ１゛１径を測定し、これを未処理の対
象１）′ｐた比較することに上り嚢胞直径の平均れ１少
度を計３７シた。以十の表は」を記した所から得られた
結果を示す。 実施例３　　　　　　０．２　　　　　　　　　７１３
．５０．０２　　　　　　　　　　　Ｇ５．４″、Ａ施
例５　　　　　　０．０２　　　　　　　　５２．０実
施例０　　　　　　０．０＋　　　　　　　　　５２．
５上述した所に相応して本発明化合物は局所的及び組織
治療剤として使用され、これはイ１゛効物質としての式
ＣＩ）の化合物のほかに慣用の基剤及至稀釈剤が附加さ
れる。 治療剤の製造乃至調合は、せ１川の液状乃至固状の基剤
乃至稀釈剤と、製薬のために慣用されているその他め助
剤とを添加して行なう。所４７４の役！ｊ方法に（（１
応して、また辺当な投与量をＩｕＪ案して、本発明によ
る有効物質とこのようなユリ剤にｕ′を川の固状或は液
状の基剤乃至稀釈剤を混合して製剤になされる。 ５２１）Ｉ１）は経口的に、腸管外或は局所的に用いら
れる。従ってその形通は錠剤、フィルムタブレット、糖
衣錠、カプセル、ビル、８）末、＋８故、！！濁我、ペ
ースト、軟１′ｆ１ゲル、クリーム、＋１−シ？／、バ
ウグ、乳濁液、スプレー等である。 本発明により治療剤として使用されるべき化合物の：設
は、局＋ｆｉ的治療の場合には０．０００１乃１％、こ
とに０．０００１乃至１％程度であり、組織的治療の場
合にはｌ　ｌ！！ｌ　ｉ；ｔ　ｏ、＋乃至５０弓を疾病
の社類、医吠に応じて１日１回乃至数回を与える。 １）−述した５３薬助剤としては、局所的治療剤用のイ
ンプロパツール、オキシエチルヒマシ油乃至オキシエチ
ル水木添加ヒマ７１ＩＩＩ、ポリアクリル酸、グリセリ
ンモノステアラード、パラフィン油、ワセリン、ラノリ
ン、ポリエチレングリコール４００、ポリエヂレ／グリ
コール４００ステアラード、組織的治療剤用には乳糖、
プリビレ／グリコール、エタノール、スターチ、クルク
、ポリビニルピロリド７などがあるｅ’ｕ合により製剤
には更にトコフェロール、ブチルヒトａ−キシアニンー
ル、ブチルヒドロキシトルエンの如き酸化防止剤、味覚
改良添加剤、安定化剤、乳化剤、滑剤等ら添加され得る
。Ｓするにイ丁Ｖ）性の懸念がなり、「効９Ｉｆｊｊｊ
と併存しくがるものであれば、必要に応じあらゆる物が
添加され得る。 以下の実施例により本発明を更に具体的に説明する。 Ａ、出発物質の二１製 メチレンクロリド２００ｍ／にアセチルクロリド４７１
ノ８１へ加した＋８液中に、塩化アルミニウム（ＩＩＩ
）Ｉ　１７　、、Ｉｉ　Ｈｇを分割添加する。ブチル／
り【Ｉリド１２０ｍ１にｌ、ｌ、４．４−テトラメチル
−２−ゾ°トソＩＩ７　ＲＯＪ：を添加した溶液を１時
間にねたりＷ＋　トする。次いで室温において１夜１５
２弾し、翌日３００腸ノの氷水上に注下して沈ｎ物をブ
チル／りＵリドで３回ｈｌ＋出する。有機相を硫化ナト
リウムにより乾燥させる。溶液を蒸／ＡＯ縮し、残流を
蒸溜に附する。　＋０４”　と１２５°　（０，２バー
ル）の間で沸騰する。十記両化合物のｌ：ｌ混合物８０
［が得られた。 口０本発明化合物のユ１袈 実施例１ あらかじめ２０％のパラフィン分を合作する石油エーテ
ルで処理されたジメチルスルホキシド４８０　ｃｃ及び
８０％ナトリウムヒドリド１８ｇの懸濁液に、　Ｄ＆１
５０１２０ｇ１中にＰ−力ルボキシエチルベ／ジ／ホス
ホル７ｍジエチルエステル１８０を溶解させた溶液を約
３５゛Ｃにおいて１）！！間にわたり演トした０次いで
、４５分間室温において撹拌し、テトンヒドａフラン１
８０ｃｃ中に６−アセチル−１゜１．４．．１−デｒラ
メチルー２．３−テトラａ７のケトン混合ｖ！Ｊ７１．
２　ｒを溶解させた＋８液を２５分間にわたり滴下した
。 翌日２）の氷水上に演下し、稀釈塩酸で酸性化する。生
成する固体用を４別し、得られる６−オキンー及び７−
オキンー安怠香階エチルエステル混合°物を水及びエタ
ノールで洗浄し、＾１酸エチルエスノ゛・ルで内結晶さ
せる。昌出分をブチル／り１リド１ｌｉｏｃｃ中に役人
し、これにｎ−ベブタ７＋、ａｌを添加する。生成沈設
物を４則し、乾燥して表１）．１の目的物２７．Ｉ＄；
を得た。１７３°−１７４’Ｃ０実施例２ （Ｅ）−４−（２−（５，８，７，８−テトラヒドロ−
５，５，８，８−テトラメチル−７−オキ７−２−−７
−７タレニル）−１−プロペニル〕安息ｆｒａ　”チル
ニスゾル２ｇをカリウムヒト１）キシド０．７ｇと共に
、エタ、ノール２５　ｍｌ及び水１．５ｍ／の混合物中
に入れ、８０°Ｃにおいて３時間ｔ５１）’Ｐした０反
応生成混合物を１ｏｏｑｌの水に入れて２Ｎ塩酸で酸性
化し、生成沈澱物を冷メタノールで洗浄する。乾燥後表
出の目的化合物１．３ｇが得られた。沸点２００°−２
Ｏ２°Ｃ１ 実施例３ ジエヂルエー１ル３３０−７中にリチウムアルミニウム
ヒドリド１ｇを加えた撹Ｉ′Ｉ！懸濁液中に、テト５　
ヒＦ　Ｃ＋　７５７２００１）中に（Ｅ）−４−（２−
（５０，７，８−テトラヒト０−５．５，８．８−テト
ラメチル−７−オキソ−２−ナフタレニル）−１−プａ
ベニル〕安息香酸エチルエステル８．８ｇを溶解させた
溶液８．８ｇを滴下する。還？ｌＬ温度において４時間
後、飽和酒石酸溶液滴下し、ジエチルエーテルで何回か
抽出を行う０合併有機相を中Ｐ１刃先浄　し　、　硫酸
　リ・　ト　リ　ウ　ム　上で　免燥　し　、　溶　媒
　を　蒸散させる。残留固体沈設物を約８０℃において
、Ｔ）シヒド１ノフラノ１０■！及びメタ／−ル１００
１７２中に溶解させ、これに水４００１）Ｊｆ：添加す
る。生成混合物を濾別し、屹燥して表出の目的物４．７
１７を得た。　１８４＠−１８５℃。 実施例４ あらかじめ２０％パラフィン分を合作する石油エーテル
で処珪された、８０％ナトリマクムヒドリド７ｇとジメ
チルスルホオキシド２３０ｍ１の懸濁１夜中に、ＤＭＳ
Ｏ１）５ｄ中にＰ−シアノ−ベアジル−ホスよン酸エチ
ルエステル５８ｇを溶解させた溶液を約４０°Ｃで１）
１！７間にわたり滴下する０次いで室温にゐいて３０分
間にわたり撹拌し、Ｇ−アセチル−１，１，４，４−テ
トラメチル−３−テトラ０７及び６−アセチル−１，１
，４，４−テトラメチル−２−テトラロアケトン混合物
３８ｇをジメチルホキシト５０鳳ノ及びテトラヒドロ７
ラン１５０ｍｊ中に溶解させた溶液を１０分間にわたり
滴下する。３時間抜水水上に注下し、稀釈塩酸で酸性化
する。生成固体分を濾別し、メタノール及びＩＷ　ｌｆ
ｆ１エチルエステルにより相次いで洗浄する。 次いで固体用をアセ）　７３５（ｉｍ／及びテトラヒト
１−１フラン３５０ｓ／の混合溶媒中に溶解させ、この
溶液に水３５０■ｌを除々に添加する。７−オキソ化合
物の７部と表出の目的物３部との混合物２５ｇが得られ
る。ＮＯ装置により構造整合を行い、母液よりの品出に
より表出の目的物３．３ｇを得た。沸点＋７０’　−１
７１℃。 べ７ゾニトリル ７−オキソベンゾニトリル７部と６−オ、トソベ／ゾニ
トリル３部とから成る上記混合物２５ｇから、醋酸エス
テルで何回か再結晶させ、表出の目的物１５．１ｇを得
た。沸点２２２°−２２３℃。 実施例５ ６酸 実施例２と同様にして、（Ｅ）−４−（２−（５６，７
，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−
６−オキソ−２−す７タレニル）−１−プＶベニル〕べ
／ジニトリル２．１　Ｈ、ＩＯＮ苛性ソータ３０　ｍｌ
及び３０１７のプロパノ−ルー２から、７時間の反応時
間経過後において、表出の目的物２．５ｇ４：得た。沸
点２５９°−２６０℃。 実施例６ （Ｅ）−４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドｒｌ
−ｆｉ、５．Ｒ，８−テトラメチル−７−ヒド（Ｅ）−
４−（２−（５，８，７，８−テトラヒドロ−５，５，
８，８−テトラメチル−７−オキソ−２−ナフタレニル
）−１−プロペニル）べ／ゾ二トリル５．１ｇノｔｓ！
ｒＩ！！！Ｊａ）、：、Ｄｌ［ｌＡＬ　１，２（−ルの
トルエンｒ？ｓ液５０−！を添加する。′５Ｉ′Ｑにお
いて２時間１）過後、飽和酒石１９１ＩＩ８液を添加し
、ニーデルで何回か抽出する０合（ＩＦ（￥槻相を水で
中性洗１）シ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸散
させる。残留する１【製生成物を７す力ゲルのフラフン
ユクラマトグラフィー処理し、表出の無定形目的９５３
．２ｇを得た。これは場合により直ちにｎ４：！処理に
附される。 実施例７ ベンジルアルコール ′Ａ施例Ｇにおけると同様にして、アルデヒド３．２ｇ
を、″ＡＩ＃ｉ例３と同様にインプロパツール中でナト
リウムポルヒドリドにより還元して表出の目的物１．３
ｇを得た。沸点１８２＠−１８３°Ｃ０実施例８ アルミニウムインゾロピラー）　（３０ｍモル）（ｉ、
ＩＦ７．インプロパツール３０ｔ／及びトルエ／３０ｄ
の温合物に、還流一度で実施例４（ｂ）のケト／ニトリ
ル（Ｇ、５そル）　２．２ｇを添加する。約１００ｍ１
の混合ｔＢ液を８時間にわたり溜去し、同量のインプロ
パ／−ル及びトルエン（９：Ｉ）を添加する。 この処理は溜分申にもはやアセト／が認められなくなる
まで反復する（ジニトロフェニルヒドラジン）。 放冷し、乾燥０箱し、２０ｇの氷及び２Ｎ塩酸２０ｍ１
Ｇ＋ム加する０強（ｔ５１律し、β１体引金濾別し、メ
タノール５０腸ｌ″Ｑ洗浄した後乾燥することにより、
表出の目的物２．１ｇを１ひた。沸点１６３゜−１６５
℃。 実施例て］ 安息６酸 実施例２におけるようにして、（Ｅ）−４−（２−（５
，ｆ（，７，１＋−テトラヒト”　−５＋５　＋８　＋
８−７トンメチルー７−ヒドＩツキシー２−・Ｊ・ツク
レニル）−１−プｊｌベニル〕ベンゾニトリル２．１ｇ
（″Ａ施例１（）、ｌＯＮ苛性ソーダ４２謬ｌ及びエタ
ノール／１２１）から、約５時間の反応時間を経て、表
出の目的物！、５ｇを得た。沸点２５０’　−２５２℃
。 実施例】０ （Ｆ、）−４−（２−（５，０，７，Ｒ−グ・トラヒ谷
酸アジド （Ｅ）−／ｌ　−（２−（５，８，７，８−テトラヒド
ロ−５，５，８，８−テトラメチル−７−オ、トン−２
−９“ツクレニル）−１−プａベニル〕安息ＷＮ＆　（
３５ｍモル）　１２．７ｇ　（ｔ！施例２）７Ｆ）７セ
）７６０１ノ水２０ｓノ中分散液中に、アセト７３０ｍ
１中にトリエヂルγミｙＱ■ｌ’ｅＨ解させたｒｆｔｒ
ｅｔを０°−５℃で添加する。０℃においてりＩＪル蟻
酸エチルエステル（５，２ｇ１５５ｍモＡｔ　）　４．
５ｍ１％　ｔｎドし、１０分間ｔ１２けし、次いで水７
．５−ノ中に９・トリ’７　ム７ジド（５５ｍそル）：
）、５ｇＪｉ：Ｍ解させたＩ８液を雇ドする。０℃にお
いて２時間位けし、微結晶の固体用を吸引し、僅少量の
水及び℃クノールで洗浄し乾燥して、史に精製処理を行
うことなく、表出の「１的０３１０．Ｆ１ｇ１ｇラミり
（火ＪｋＭ　ｌ　ｌ　ｇ照）。 実施例】１ 実施例１０の酸アジド１．９Ｈ、（５ｍモル）の１００
０１のＴＨＦ　溶、Ｉｋに、エタノールアミン１０ｍ／
を添加する。短時間撹拌し、２０分間室温において放置
する。この証明溶液を水４００■ｌ中に添加し、酸性化
した後、生成沈澱物を吸引する。メタノール５■ｔで洗
ｎ乾燥し、醋酸ニスデル／トルエン（３：ｌ）により再
結晶に附した所、表出目的物！、１ｇを得た。沸点２０
１＠−２０３℃。 実施例１２ （Ｅ）−４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
５，５，８，８−テトラメチル−７−オキソ−２−リ°
フクン二ル）−１−プロペニル〕安息８酸（実施例２）
３．０ｇ（１０ｍモル）、トリエチｌレアミニ／１．８
＠ｌ（皿２．５ｍそル）及びアセト７４０■ｌの混合物
に、０℃でアセトン１０■ｌ申にりａル蟻酸エチルエス
テル（１，０ｇ　、　１５ｍモル）１．４ｍ／を溶解さ
せた溶液を滴下する。０℃においで３０分間撹拌し、次
いで０℃においてアセトン２０■ｌ申にｎ−ブチルアミ
：／１．５ｇ（２０ｍモル）を溶解させた溶液を滴下す
る０次いで室温においてアセトン３０−ｌで稀釈し、２
時間後にｎ−ゾチルγミンＣＩ　Ｉｆ　（４０ｍモル）
を更に添加し、Ｉ伐撹拌を枝番Ｊる。 水４００■ｌ中に添加して、２Ｎ塩最で酸性化し、水及
びメク／−ルで洗ｌ事し、乾燥する。得られたｍ′！Ａ
生成分を（３，ＧＩＴ）を２００■ｌのメク／−ルから
）結晶さぜ、次いで７ラツシ、クロマトグラフィー　（
２００ｇＳｒ　ＧＯ；相当量のＩＩ！１ｒ！１）Ｉｆテ
ルＣ有ｎ−へブタノ）処理することにより、表出の目的
物１ｇを得た。沸点１７２°−１７４℃。 実施例１３ ′Ａ施例４のケトニトリル（７−オキソ：６−オキン＝
０：ｔ）５Ｆ（１４，５ｍモル）％Ｐ−）／ｌ／；Ｃン
スル＋１．　ｙ　Ｉ！ｌヒドラジド（ＯＧ　％　）３．
５ｇ　（１８，７ｍモル）及びｐ−）ルエ／スルホ７Ｍ
約２００４を、ジメトキノ中タフ５０厘ノ中において還
流下に加熱する０次いで回転エバポレークにより溶媒を
蒸散させ、残渣をジエチレングリコールージメヂルエー
テル５０−ｌ中に役人する。固相ナトリウムエチラー）
　１）ｒ　（１８，５ｍモル）を添加し、室温において
１５分間撹拌し、次いで還流温Ｉｆ（１４０℃）まで徐
々に加熱する。１４０℃において１時間後に１ｆ索展開
を終結する。エーテル／水により冷却し、エーテル相を
水でよく洗浄し、　Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸散
させる。れ【製生成物をヌクノール／クロロ１）；ルム
から連続的に再結晶させ、フラッシュクロマトグラフィ
ー（Ｓｉ２０　；　ＧＩＩ２１）ｊ　２　）処理し、更
にメタノール／クロロホルムから再結晶さ曽る０表出の
目的物１．１ｇ４：ｔ５な、沸点１４０°−１４２℃。 ：Ｘ！施例１４ 実施例２におけるとトー４様にして（Ｆ、）−／ｌ　−
（２−（５，１（−ジヒドｌ−１−５．５．８．８−デ
トシメチル−２−リ°７クレ二ル）−１−ゾｌｌベニル
〕ベンゾニトリル（実為−例１３）１　ｇ　（２，１３
ｍモル）及びエタノール１５ｄ中にＩＯＮ苛性ソーダ１
５ｓノを溶解させた溶液より、約５時間の反応時間を経
て、表出の目的物０．’３ｇ−ｔ−得た。沸点２３４°
−２３６℃。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）以下の式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、Ｃ＿１＿−＿４のアルキル
    基もしくはＣ＿１＿−＿４のアルコキシ基或はハロゲン
    原子、Ｒ＾２は水素原子或はＣ＿１＿−＿６のアルキル
    基もしくはＣ＿３＿−＿６のシクロアルキル基を意味し
    、Ｘは−ＣＨ＿２−ＣＯ−、−ＣＨ＿２−ＣＨＯＨ−、
    −ＣＨ＿２−Ｃ（Ｒ＾４）ＯＨ−、−ＣＨ＿２−Ｃ（Ｏ
    ＣＯＲ＾４）Ｈ−、−ＣＨ＿２Ｃ（Ｒ＾４）（ＯＣＨＯ
    Ｒ＾３）−、−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−
    、−ＣＨ（ＯＣＯＲ＾４）−ＣＨ（ＯＣＯＲ＾４）−、
    −ＣＨ＿２−ＣＨ（Ｒ＾４）−或は▲数式、化学式、表
    等があります▼基（但しＲ＾４、Ｒ＾５はＣ＿１＿−＿
    ４のアルキル基を表わす）を意味し、Ｒ＾３はニトリル
    基、Ｃ＿２＿−＿１＿０のケタール基、−ＣＨ（Ｒ＾７
    ）（Ｒ＾８）−或は−ＣＯ−Ｒ＾９−基を意味し、上記
    Ｒ＾７は水素原子或はＣ＿１＿−＿３のアルキル基を、
    上記Ｒ＾８は水素原子、Ｃ＿１＿−＿３のアルキル基或
    は残基−ＯＲ＾１＾０もしくは−ＮＲ＾１＾１Ｒ＾１＾
    ２（但しＲ＾１＾０は水素原子、Ｃ＿１＿−＿４のアル
    キル基、Ｃ＿２＿−＿２＿０のアルカノイル基、或は場
    合により置換ベンゾイル基を、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾２
    は水素原子、Ｃ＿１＿−＿１＿４のアルキル基、或は場
    合により置換ベンゾイル基を、或はＲ＾１＾１Ｒ＾１＾
    ２は窒素原子と相合してここで結合される複素環残基を
    表わす）を、上記Ｒ＾９は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ
    ＿１＿−＿４のアルキル基、アジド、イミダゾールもし
    くはトリアゾールの各残基或は−ＯＲ＾１＾３もしくは
    −ＮＲ＾１＾４Ｒ＾１＾５（但しＲ＾１＾３は水素原子
    、Ｃ＿１＿−＿８のアルキル基、１個或は複数個のヒド
    ロキシ基又はＣ＿１＿−＿４のアルコキシ基で置換され
    たＣ＿２＿−＿６のアルキル基、場合により置換された
    アリール基、場合によりアリール部分で置換されたアル
    アルキル基を、Ｒ＾１＾４、Ｒ＾１＾５は水素原子、Ｃ
    ＿１＿−＿６のアルキル基、１個或は複数個のヒドロキ
    シ基で置換されたＣ＿２＿−＿６のアルキル基、アリー
    ル基或はテトラゾイル基を表わし、或はＲ＾１＾４、Ｒ
    ＾１＾５は窒素原子と相合してここで結合される３乃至
    ６の環員を有する複素環残基を表わす）を意味する〕で
    表わされるテトラリン誘導体或は生理学的に容認される
    その塩。
  2. （２）特許請求の範囲（１）に記載されたテトラリン誘
    導体であって、これがＥ型であることを特徴とするテト
    ラリン誘導体。
  3. （３）特許請求の範囲（１）に記載されたテトラリン誘
    導体であって、Ｘが−ＣＨ＿２−ＣＯ−、−ＣＨ＿２−
    ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−或は−ＣＨ＝ＣＨ
    −基を、Ｒ＾１が水素原子、メチル基、メトキシ基或は
    弗素原子を、Ｒ＾２が水素原子或はメチル基を、Ｒ＾３
    が−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ＿１＿−＿４アルキル、−
    ＣＨＯ、−ＣＨ＿２ＯＨ或はＣＨ＿２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ
    ＿３を意味することを特徴とするテトラリン誘導体。
  4. （４）特許請求の範囲（１）のテトラリン誘導体が（Ｅ
    ）−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，
    ５，８，８−テトラメチル−７−ヒドロキシ−２−ナフ
    タレニル）−１−プロペニル〕ベンゾルアルコールであ
    ることを特徴とするテトラリン誘導体。
  5. （５）特許請求の範囲（１）のテトラリン誘導体が（Ｅ
    ）−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，
    ５，８，８−テトラメチル−６−オキソ−２−ナフタレ
    ニル）−１−プロペニル〕安息香酸であることを特徴と
    するテトラリン誘導体。
  6. （６）特許請求の範囲（１）のテトラリン誘導体が（Ｅ
    ）−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，
    ５，８，８−テトラメチル−７−ヒドロキシ−２−ナフ
    タレニル−１−プロペニル〕安息香酸。
  7. （７）特許請求の範囲（１）のテトラリン誘導体が（Ｅ
    ）−４−〔２−（５，８−ジヒドロ−５，５，８，８−
    テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕
    安息香酸。
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