JPS6183118A - 経皮投与用医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明はクロニジン及び／又はその塩酸塩を皮膚を通過
して体内に投与する経皮投与用医薬製剤に関するもので
あり、詳しくは、薬効成分の分解を抑制して良好な経日
安定性を付与したクロニジン及び／又はその塩酸塩を効
果的に皮膚面より吸収させるための経皮投与用医薬製剤
に関するものである。

〈従来技術とその問題点〉 近年、薬物の経口投与や注射による投与に代わって、薬
理効果の持続化及び副作用の軽減を目的とした経皮投与
が注目されており、また使用される薬物種も消炎鎮痛薬
の如き局所系薬から心疾患治療薬の如き全身系薬へと変
遷しているが、製剤中の薬物の経口変化による薬効成分
の含量低下を防止し、薬物を長期間安定的に含量させる
ことは極めて困難であった。経皮吸収性の全身系薬物で
あるクロニジン及び／又はその塩酸塩を用いた経皮吸収
製剤としては米国特許第４２０１２１１号、特開昭５４
−２０１２９号公報及び特開昭５７−１５０６１４号公
報に見られるが、これらは放出速度をコントロールする
という点や、薬理効果の面においてはある程度その目的
を満足しうるちのであるが、薬物の長期間に亘る安定性
に関して未だ不充分なものであった。

〈問題点を解決するための手段〉 本発明者らは上記問題点を解消すべく鋭意研究を重ねた
結果、アクリル系重合物中にクロニジン及び／又はその
塩酸塩からなる薬物と共に、クエン酸及び／又はコハク
酸と、ポリリン酸及び／又はそれらの塩を配合させるこ
とにより薬物の安定性が向上し、長期間に亘って薬効成
分の含量低下を防止しうろことを見いだし、本発明に至
ったものである。

即ち、本発明は製剤中にクロニジン及び／又はその塩酸
塩を分解反応を起こさずに安定的に配合させ、経皮的に
該薬物を体内に投与することを目的とした経皮投与用医
薬製剤であり、ガラス転移温度が一７０℃から一１０℃
で、且つ常温で感圧接着性を有するアクリル系重合物を
基材とする薬物含有層と担持体とを積層した医薬製剤に
おいて、該薬物含有層中に必須成分としてクロニジン及
び／又はその塩酸塩からなる薬物と、クエン酸及び／又
はコハク酸と、ポリリン酸及び／又はそれらの塩とを配
合せしめたことを特徴とする経皮投与用医薬製剤に関す
るものである。

本発明の経皮投与用医薬製剤を構成する担持体としでは
、アクリル系重合物層を基材とする薬物含有層を担持す
るものであれば制限はなく、例えばポリオレフィン、ポ
リウレタン、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニリデ
ン、ポリアミド、エチレン−酢酸ビニル共重合体などの
プラスチックフィルム又はシート、ゴム及び／又は合成
樹脂性発泡フィルム又は／シート、金属箔、紙類、不織
布、織布又はこれらの積層形態のものが挙げられるが、
好ましくは適用皮膚面の湾曲に追従するに充分な柔軟性
を有するものが望ましい。

本発明に用いられるアクリル系重合物はガラス転移温度
（Ｔｇ）が−７０℃がら一１０’Ｃで、且つ常温で感圧
接着性を有するものであり、詳しくはアルキル基の炭素
数が４以上の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主
成分単量体とした単独重合物又は他の共重合可能な単量
体との共重合物及びこれら重合物の混合物である。

アルキル基の炭素数が４以上の（メタ）アクリル酸アル
キルエステルとしては、例えば（メタ）アクリル酸ブチ
ルエステル、（メタ）アクリル酸ペンチルエステル、（
メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリル
酸ヘプチルエステル、（メタ）アクリル酸オクチルエス
テル、（メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メタ）ア
クリル酸デシルエステル、（メタ）アクリル酸ドデシル
エステル、（メタ）アクリル酸ステアリルエステルなど
が挙げられるが、上記単量体はアルキル基が直鎖状又は
分岐状のものを含み、父上記単量体を二種以上併用して
もよい。これらの主成分単量体の望ましい使用量及び種
類は目的に応じてアクリル系重合物を調製する際の全単
量体に対して５０重景％以上で上記単量体中から任意に
選ぶことが出来る。

また前記主成分単量体と共重合可能な単量体としては、
例えば（メタ）アクリル酸、マレイン酸、無水マレイン
酸、クロトン酸などのカルボキシル基含有車量体、（メ
タ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）ア
クリル酸ヒドロキシブロピルエスーテルなどのヒドロキ
シル基含有！ｔｌ、（メタ）アクリルアミド、（メタ）
アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、（メタ）ア
クリル酸ジエチルアミノエチルエステルなどのアミド基
又はアミノ基含有単量体、アクリロニトリルなどのニト
リル基含有単量体の如き官能性単量体や、酢酸ビニル、
プロピオン酸ビニル、ビニルピロリドン、ビニルピリジ
ン、ビニルイミダゾール、（メタ）アクリル酸メトキシ
エチルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエ
ステル、（メタ）アクリル酸ブトキシエチルエステルな
どが挙げられ、これらの望ましい使用量及び種類は目的
に応じてアクリル系重合物を調製する際の全を量体に対
して５０重量％以下で上記単量体中から任意に選ぶこと
が出来る。

本発明に用いられるクロニジン及びその塩酸塩は中枢性
の交感神経のトーヌスを低下させる作用を有する薬物で
あり、高血圧や片頭痛などの予防ないし治療に使用され
ている。また、本発明の明細書中に使用している”クロ
ニジン”なる語は慣用名であり、一般的には２．６−ジ
クロロ−Ｎ＝２−イミダゾリジニリデンベンゼンアミン
を示している。

該薬物の添加量はアクリル系重合物に対して１〜２５重
四％、好ましくは２〜１０重景％が望ましい。

本発明に用いられるクエン酸及び／又はコハク酸と、ポ
リリン酸及び／又はそれらの塩は経皮投与用医薬製剤に
含有させることによってクロニジン及び／又はその塩酸
塩の分解反応を抑制して、含有する薬物を安定に保持さ
せるための成分である。本発明に用いられるポリリン酸
は、所謂縮合リン酸であり、具体的にはジポリリン酸、
トリポリリン酸、テトラポリリン酸、ペンタポリリン酸
、ヘキサポリリン酸、ウルトラポリリン酸などが挙げら
れる。また上記ポリリン酸の塩類としては、例えばナト
リウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、
アルミニウム塩などが挙げられる。上記ポリリン酸及び
その塩類は１％水溶液に調製した際にｐＨ値が２〜７程
度の範囲になるものが特に好ましく、これらの少なくと
も一種と、上記クエン酸及び／又はコハク酸とを該医薬
製剤中に併用、含有させることにより、クロニジン及び
／又はその塩酸塩の分解を抑制することが出来る。

これらのクエン酸及び／又はコハク酸と、ポリリン酸及
びそれらの塩は、アクリル系重合物に対してそれぞれ０
．１〜５重量％、好ましくは１〜４重量％と、Ｏ４１〜
５重量％、好ましくは０．１〜２重量％の範囲で使用に
供され、それぞれの配合量が０．１重量％以下では望ま
しい分解抑制効果が得がたい。また５重量％以上では増
量した添加効果が殆ど見られないばかりか、アクリル系
重合物の凝集力の低下をきたし適用皮膚面上に糊残りを
生じさせることがあるので好ましくないものである。

上記クエン酸及び／又はコハク酸と、ポリリン酸及び／
又はそれらの塩との配合比率は重量比で１１０．１〜１
／１の範□囲がよく、この範囲を外れると併用効果が充
分に発揮されないので好ましくない。

更に本発明の経皮投与用医薬製剤からクロニジン及び／
又はその塩酸塩をより多く放出させるために、プロピレ
ングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレング
リコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレング
リコールの如きグリコール類、Ｎ−メチル−２−ピロリ
ドン、Ｎ−メチルピロリジン−Ｎ−オキシド、サリチル
酸、尿素、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ジエチルセバケート、エチルアルコール、各種界面
活性剤の如き助剤を一種以上添加することが出来るが、
皮Ｍ接着性や凝集性などのバランスを考慮すると、これ
らの添加量はアクリル系重合物に対して０．５〜２０重
量％の範囲で添加することが望ましい。

〈発明の効果〉 以上に述べた如く本発明の経皮投与用医薬製剤はクエン
酸及び／又はコハク酸と、ポリリン酸及び／又はそれら
の塩を配合することによって、含有するクロニジン及び
／又はその塩酸塩の分解を抑制し、長期間に亘って安定
的に保持するという特徴を有し、それによって疾病冶痣
に充分な量のクロニジン及び／又はその塩酸塩を適用及
石面から体内に投与することが出来るものである。

〈実施例〉 以下に本発明を実施例゛により更に具体的に説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではなく、技術的思
想を逸脱しない範囲において種々の応用が可能である。

なお、以下の文中で部とあるのは重量部を意味する。

実施例１ 不活性ガス雰囲気下でフラスコ内にアクリル酸２−エチ
ルヘキシルエステル５５部、アクリル酸２−エトキシエ
チルエステル１５部、酢酸ビニル３０部を仕込み、重合
開始剤として過酸化ベンゾイル０．２部を添加し重合を
開始させた。撹拌速度と外温温度の調節、及び酢酸エチ
ルの滴下によって内温温度を５８〜６２℃に制御し、約
１２時間重合反応を行いアクリル系重合物（Ｔｇ＝−３
０℃）溶液を得た。

得られたアクリル系重合物溶液にクロニジン、コハク酸
、及びトリポリリン酸カリウムを添加混合、離型ライナ
ー上に乾燥後の塗布厚が５０μｍとなるように塗布乾燥
し、これを表面酸化処理を施したポリエチレンフィルム
の処理面上に転着して経皮投与用医薬製剤を得た。得ら
れた経皮投与用医薬製剤中のクロニジン含量、コハク酸
含量、及びトリポリリン酸カリウムの含量はそれぞれ７
゜５重量％、４重量％、及び１重量％であり、通用皮膚
面に貼付した際、高血圧を治療するに充分な量のクロニ
ジンの放出が見られた。またクロニジンの安定性につい
ては第１表に示した。

実施例２ 不活性ガス雰囲気下でフラスコ内にアクリル酸２−エチ
ルヘキシルエステル９０部、Ｎ−ビニル−２−ピロリド
ン１０部を仕込み、重合開始剤としてアブビスイソブチ
ロニトリル０．３部を添加し重合を開始させた。実施例
Ｉと同様の操作にて内温温度を５７〜６０℃に制御して
８時間重合を行いアクリル系重合物（Ｔｇ＝−４１℃）
溶液を得た。

得られたアクリル系重合物溶液にクロニジン、クエン酸
、及びポリリン酸ナトリウムを添加混合し、これを離型
ライナー上に乾燥後の塗布厚が６０μｍとなるように塗
布乾燥し、ポリウレタンフィルム上に転着して経皮投与
用医薬製剤を得た。

得られた経皮投与用医薬製剤中のクロニジン含量、クエ
ン酸含量、及びポリリン酸ナトリウムの含量はそれぞれ
１０重量％、３重量％、及び２重量％であり、通用皮膚
面に貼付した際、高血圧を治療するに充分な量のクロニ
ジンの放出が見られた。

またクロニジンの安定性については第１表に示した。

実施例３ 不活性ガス雰囲気下でフラスコ内にアクリル酸２−エチ
ルヘキシルエステル９５部、アクリル酸５部を仕込み、
重合開始剤としてアゾビスイソブチロニトリル０．３部
を添加し重合を開始させた。

実施例１と同様の操作にて内温温度を５８〜６２℃に制
御して８時間重合を行いアクリル系重合物（Ｔｇ＝−４
３°Ｃ）溶液を得た。

得られたアクリル系重合物溶液に塩酸クロニジン、コハ
ク酸、及びポリリン酸カリウムを添加混合し、これを離
型ライナー上に乾燥後の塗布厚が４０μｍとなるように
塗布乾燥し、エチレン−酢酸ビニル共重合体フィルム（
酢酸ビニル含量２２％）上に転着して経皮投与用医薬製
剤を得た。得られた経皮投与用医薬製剤中の塩酸クロニ
ジン含量、コハク酸含量、及びポリリン酸カリウムの含
量はそれぞれ１０重量％、４重量％、及び２重量％であ
り、適用皮膚面に貼付した際、高血圧を治療するに充分
な量の塩酸クロニジンの放出が見られた。また塩酸クロ
ニジンの安定性については第１表に示した。

比較例１〜３ 比較例１〜３は実施例１〜３に対応しており、各実施例
からそれぞれ添加剤としてのコハク酸及びトリポリリン
酸カリウム、クエン酸及びポリリン酸ナトリウム、コハ
ク酸及びポリリン酸カリウムを除き、他の操作は各実施
例と同様に行い、目的とする経皮投与用医薬製剤を得た
ものである。

第１表 第１表中のクロニジン又はその塩酸塩の残存率は、本発
明の実施例及び比較例によって得られた経皮投与用医薬
製剤を５０℃にて３ケ月密封保存した後、定形に裁断（
ｎ−１０）Ｌ、メタノール抽出を行い高速液体クロマト
グラフィーにて定量した。また以下の式にて残存率を算
出した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）ガラス転移温度が−７０℃から−１０℃で、且つ
   常温で感圧接着性を有するアクリル系重合物を基材とす
   る薬物含有層と担持体とを積層した医薬製剤において、
   該薬物含有層中に必須成分としてクロニジン及び／又は
   その塩酸塩からなる薬物と、クエン酸及び／又はコハク
   酸と、ポリリン酸及び／又はそれらの塩とを配合せしめ
   たことを特徴とする経皮投与用医薬製剤。