JPH0474329B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は狭心症の発作の抑制又は予防に有効な
硝酸イソソルビトール（ISDN）を基剤中に含む
経皮吸収投与型の医薬製剤に関するものである。 狭心症用の薬物（冠状血管拡張剤）としては通
常ニトログリセリンが知られており、該薬物は密
閉保存が可能な軟膏タイプで使用されている。 近時、ニトログリセリンを感圧接着剤に配合し
て担持体上に形成したテープ製剤が提案されてい
るが、揮発性が高くて保存できないという問題
と、過度の経皮吸収性を有するために胃腸障害な
どの副作用の問題があり、実用化されていないの
が現状である。 一方ISDNは狭心症の発作を抑制又は予防する
薬物として知られており、一般には錠剤の形で使
用されている。ISDNは抑制又は予防という点か
ら、体内に定量で、しかも長時間徐々に提供され
ることが望ましいものである。 かかる目的を達成するために、錠剤の溶解能を
種々制御する試みがなされているが、胃又は腸内
のpH、内容物の有無などの状態によつて、薬物
の吸収能が異なるために、一般には定量で長時間
徐々に供給されないものである。 近時、ISDNを経皮的に徐々に供給する医薬包
帯（米国特許第3742951号明細書参照）が提案さ
れている。この包帯は「(1)裏打部材と；(2)壁材中
に固定された冠血管拡張剤を含む独立した中間貯
蔵層であつて、その壁材が薬物の透過性を有する
薬物放出速度を制御する材料から形成されてお
り、長時間に亘つて制御され、且つ予め定められ
た速度で貯蔵層から皮膚へ治療に有効な量の薬物
を連続的に流れさせる貯蔵層と；(3)裏打部材から
離れて貯蔵層の一つの壁に位置している感圧性接
着剤表面；を積層してなる」ものであるが、その
構成は複雑な多層系であると共に、薬物の放出は
貯蔵層と感圧性接着剤層との分配係数に依存する
ために、薬物の有効利用率が少ない、即ち包帯中
の薬物残存率が多いという欠点を有するものであ
る。 このような多層系の医薬包帯の有する欠点を解
決する製剤が西独国特許公開第2920500号明細書
に提案されている。この製剤は水中で膨潤するア
クリルおよびメタクリル酸アルキルエステルの共
重合体からなるフイルムに活性物質を含有させて
経皮的に適用されるものである。 この製剤は外部からの水を吸収、膨潤すること
によつて、含有する活性物質を放出するものであ
るので、用いる共重合体は（メタ）アクリル酸メ
チルエステルや（メタ）アクリル酸エチルエステ
ルのような親水性の高い（メタ）アクリル酸低級
アルキルエステルを共重合したものであつて、通
常云われるような感圧接着性（所謂、粘着性）を
有するものではない。つまり、この製剤では活性
物質の放出には吸水・膨潤が必要不可欠であるの
で湿潤面以外への適用が困難であると共に、長時
間にわたる皮膚接着性に劣るという欠点を有する
ものである。 従つて本発明の目的は、外部からの水を吸収・
膨潤せずともISDNを定量的に、長時間徐々に供
給し、しかもそれ自体で優れた皮膚接着性を有す
る経皮吸収投与タイプの医薬製剤を提供すること
にある。 かかる目的は、ガラス転移温度（Tg）を−70
℃〜−10℃に調整した常温で感圧接着性を有する
アルキル基の平均Ｃ数が４〜13の（メタ）アクリ
ル酸アルキルエステルを少なくとも50重量％含む
下記(イ)〜(ハ)から選ばれるアクリル系共重合物と
ISDNとを必須成分とする基剤を柔軟な担持体上
に均一に形成した医薬製剤とすることによつて達
成される。 (イ) ２種以上の（メタ）アクリル酸アルキルエス
テルの共重合物。 (ロ) （メタ）アクリル酸アルキルエステルと他の
共重合可能な官能性モノマーとの共重合物。 (ハ) （メタ）アクリル酸アルキルエステルと他の
共重合可能な官能性モノマーとビニルエステル
モノマーとの共重合物。 本発明の医薬製剤は、前述の錠剤による投与に
おける種々の欠点を解決するだけではなく、一般
に薬物を含む溶液をスプレー塗布したり、軟膏を
用いたりしたときに多く見られる不正確な投与量
の問題や衣服などに擦り取られるといつた様々な
問題をも充分に解決するものである。 本発明者等は、ISDNが皮膚を経由して確実
に、しかも一定量が長時間徐々に供給される経皮
吸収製剤について、様々な角度から鋭意検討し
た。 その結果、製剤が外部からの水分などによつて
ほとんど膨潤せず、皮膚に所定期間確実に接着し
ており、貼付したまま風呂に入つても剥れないこ
と、基剤を構成する重合物と薬物との間に過度な
相溶性を有していて基剤中に溶解する薬物が濃度
勾配によつて拡散移動すること、薬物が基剤中で
大部分が結晶化しないこと及び基剤から皮膚に対
して適度な持続放出性を有することなどが最低条
件であることを見い出した。 そしてこれらの条件を充分且つ確実に満足しう
る、ISDNと組み合せ可能なものは、常温で感圧
接着性を有しTgが−70℃〜−10℃で、アルキル
基の平均Ｃ数が４〜13の（メタ）アクリル酸アル
キルエステルを少なくとも50重量％含む特定のア
クリル系共重合物であることを知見した。 Tgが−70℃以下のアクリル系共重合物では、
基剤の保型性が低下すると共に皮膚へ残留物がで
き、しかも剥離時物理的な刺激を皮膚に与えるの
で好ましくないものであり、−10℃以上のアクリ
ル系共重合物では、共重合物中での薬物の移動能
が低下するために放出性が悪くなり、しかも皮膚
への接着性が低下するので好ましくないものであ
る。また−10℃以上では、基剤を製造する際の薬
物の共重合物への溶解分散性が不充分となり、大
部分の薬物が治療に寄与しないことがあるので好
ましくないものである。 最も好ましいTgは、−55℃〜−25℃である。 本発明者等の実験によれば、前述の接着性、相
溶性、溶解性及び放出性の各要件を、ISDNとの
組み合せの系において、最も確実に且つ比較的簡
単な製造操作で満足しうる皮膚接着機能とISDN
貯蔵機能とを保有するアクリル系共重合物は、ア
ルキル基の平均Ｃ数が４〜13の（メタ）アクリル
酸アルキルエステルを少なくとも50重量％含む特
定のアクリル系共重合物である。 該共重合物は、水に対して不活性（実質的に非
膨潤）であり、所謂感圧接着剤のように皮膚への
密着性が良好であると共に、薬物に対する溶解性
が良好であり、しかも皮膚を刺激することが少な
く、薬物を安定的に保持する。 このような共重合物としては、まずアルキル基
の平均Ｃ数が４〜13の（メタ）アクリル酸アルキ
ルエステルを２種以上共重合したものを用いるこ
とができる。アルキル基の平均Ｃ数が４〜13の
（メタ）アクリル酸アルキルエステルは得られる
共重合物に感圧接着性を付与するモノマーであ
り、また疎水性が高いので本発明の医薬製剤を皮
膚に貼付したのち皮膚からの汗分などの湿分に対
して不活性であり、長時間にわたつて皮膚接着力
が持続するのである。 また、共重合物には（メタ）アクリル酸アルキ
ルエステルと他の共重合可能な官能性モノマーと
の共重合物を含むものであり、該モルマーは０〜
20重量％、好ましくは0.5〜15重量％の範囲で配
合される。 該官能性モノマーは、その添加部数によつて共
重合物が凝集性を変化させることができるので、
基剤からの薬物の放出速度又は量を制御でき、ま
たモノマーの種類を選択することによつて共重合
物の親水能を高め、外部からの湿分の浸入による
皮膚接着力の低下を防止することができる。 さらに前記の共重合物には（メタ）アクリル酸
アルキルエステルと他の共重合可能な官能性モノ
マーとビニルエステルモノマーとの共重合物をも
含むものであり、これらの共重合可能な該モノマ
ーはそれぞれ０〜20重量％と、０〜40重量％、好
ましくはそれぞれ0.5〜15重量％と、10〜30重量
％の範囲で配合される。該ビニルエステルモノマ
ーを含む共重合物は薬物の溶解性が高いものであ
る。 したがつて皮膚接着性を付与し、外部からの水
に対して不活性で耐水性を付与する成分としての
少なくとも50重量％の（メタ）アクリル酸アルキ
ルエステルと、０〜20重量％の前記エステル類と
共重合可能な凝集性付与成分としての官能性モノ
マーと、０〜40重量％の前記エステル類と共重合
可能な湿分による皮膚接着性低下防止成分として
のビニルエステルモノマーとを主体とするアクリ
ル系共重合物は、ISDNを担持する重合物として
好適なものであることが理解されるであろう。 アクリル系共重合物を構成するのに使用される
前記モノマーとして、以下のものを例示すること
ができる。 （メタ）アクリル酸アルキルエステルとして
は、ｎ−ブチルアクリレート、ｎ−ブチルメタク
リレート、ヘキシルアクリレート、２−エチルブ
チルアクリレート、イソオクチルアクリレート、
２−エチルヘキシルアクリレート、２−エチルヘ
キシルメタクリレート、デシルアクリレート、デ
シルメタクリレート、ドデシルアクリレート、ド
デシルメタクリレート、トリデシルアクリレー
ト、トリデシルメタクリレートなどを挙げること
ができる。 前記エステル類と共重合可能な官能性モノマー
としては、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マ
レイン酸、無水マレイン酸、ヒドロキシエチルア
クリレート、ヒドロキプロピルアクリレート、ア
クリルアミド、ジメチルアクリルアミド、アクリ
ルニトリル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノ
エチル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチルアミノエ
チル、メトキシエチルアクリレート、メトキシエ
チルメタクリレート、エトキシエチルアクリレー
ト、エトキシエチルメタクリレートなどを挙げる
ことができる。 なお、本発明にて用いる「官能性モルマー」な
る語は、上記具体例から理解されるように、共重
合反応時に関与する反応性の不飽和二重結合以外
に、カルボキシル基やヒドロキシル基、アミド
基、アミノ基、アルコキシ基などの何らかの化学
反応を生じる機能を有するモノマーを意味する。 また前記エステル類と共重合可能なビニルエス
テルモノマーとしては、酢酸ビニル、プロピオン
酸ビニルなどを挙げることができる。 前記共重合物と薬物とからなる基剤中の薬物量
は、約0.5〜20重量％、好ましくは２〜15重量％
となるように調整される。 このように調整された基剤は、柔軟な担持体上
に、通常５〜300μmの厚みで形成される。 基剤は、担持体上に全面或いは部分的に例えば
筋状、格子状、波形状などに形成することができ
る。 一つの好ましい製剤の変形は、一つの担持体上
に２つ以上のTgの異なる共重合物を用いた基剤
を、担持体の一方端から順番に所定幅づつ形成し
たり、所定幅で交互に形成したり、或いは海島状
に形成したりすることである。かかる変形された
基剤パターンは、基剤を構成する重合物のTgの
違いによる薬物の放出速度又は量の違いによつ
て、単一のTgからなる共重合物を用いた基剤に
比して、全体として放出時間を長くすることがで
きるという利点がある。かかるパターンの効果
は、基剤の厚み及び／又は薬物含有量を変化させ
ることによつても得られる。 他の一つの好ましい変形は、担持体上に複数の
基剤層を重ね合せることである。このとき基剤層
中の薬物量は内部に行くに従い多くしておき、外
側の基剤層へ順次薬物が供給させるように工夫し
ておく。かかる積層タイプは、製剤を皮膚に密着
させた直後に、大量の薬物が経皮吸収するのを防
止する効果があるが、この逆の積層タイプは短時
間で薬物を経皮吸収させる即効性用の製剤として
使用できることが理解されるであろう。 基剤を保持する担持体は、皮膚に適用させたと
きに著しい違和感を感じさせない程度に柔軟性を
有するものであれば特に制限されない。 担持体を例示すると、ポリオレフイン、ポリエ
ステル、ポリウレタン、ポリビニルアルコール、
塩化ビニリデン、ポリアミド、エチレン−酢酸ビ
ニル共重合体などのフイルム又はシート（或いは
これらに金属蒸着したもの）、ゴム及び／又は合
成樹脂製発泡シート又はフイルム、不織布、織
布、編布、紙、箔などの単体或いはそれらの積層
物を挙げることができる。 しかし、ISDNは、その量によつて皮膚にカユ
ミなどを発生させることがあるので、実質的に通
気性又は透湿性を有しない担持体には、物理的又
は化学的手法により、孔、切れ目などを施しても
よい。 また担持体は、少なくとも10％伸びる材質のも
のを選択するか、或いは伸縮加工を施したものを
使用するのが、製剤が剥がれたり、違和感を少な
くするうえから好ましいものである。 前記基剤には、基剤の保型性を保つために、或
いは皮膚からの薬物の吸収能を高めるためなどの
目的をより確実に達成するために、充填剤又は吸
収促進剤などを配合することができる。また基剤
には一般的な接着性付与樹脂、軟化剤の如き配合
剤を又はカユミ止め剤の如き他の薬物を小量添加
してもよい。 充填剤としては、微粉末シリカ、チタン白、炭
酸カルシウムなどを挙げることができ、吸収促進
剤として、プロピレングリコール、ジエチレング
リコールの如きアルコール類、サリチル酸、尿
素、アラントイン、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジイ
ソプロピルアジペート、ジエチルセバケート、エ
チルラウレートなどを挙げることができる。 前者は基剤に対して20重量％以下の量で、後者
は30重量％以下の量で添加することができる。 本発明の医薬製剤の特徴は、以下の実施例によ
り、具体的に実証されるが、定量的に、長時間皮
膚にISDNが持続的に供給され、吸収される事実
が顕著であると共に、薬物の放出は水に対して不
活性であり、ほとんど膨潤生を示さない基剤層と
皮膚面との分配係数に依存するために、薬物の有
効利用率が多い、即ち製剤中の薬物残存率が少な
いものである。 以下本発明の実施例を示す。文中において部と
あるきは重量部を示す。 実施例 １ 三つ口フラスコにアクリル酸イソオクチル及び
アクリル酸ブチルを夫々50部仕込み、不活性ガス
下でさらに酢酸エチル25部添加する。これを重合
開始剤としてのアゾビスイソブチロニトリルを
0.3部を使用し、酢酸エチルを滴下しつつ反応温
度60〜64℃で８時間重合を行い、固型分濃度40重
量％、粘度（at，30℃）410ポイズの共重合物
（Tg−51℃）の溶液を得る。 該溶液の固型分100部に対してISDNを８部添
加して攪拌し、これを離型ライナー上に乾燥後の
厚みが50μmとなるように塗布乾燥して造膜化し、
これをポリエチレンフイルムに転着して医薬製剤
を得る。 実施例 ２ 下記配合物を用い、以下実施例１と同様の操作
で医薬製剤を得る。 なお共重合物（Tg−55℃）の溶液は、固型分
濃度が40重量％で、粘度は805ポイズであつた。 配合物 アクリル酸２−エチルヘキシル 93部 アクリル酸 ７部 実施例 ３ 下記の配合物を用い、以下実施例１と同様の操
作で医薬製剤を得る。 なお共重合物（Tg−45℃）の溶液は、固型分
濃度が37重量％で、粘度は530ポイズであつた。 配合物 アクリル酸２−エチルヘキシル 74部 アクリル酸 ６部 酢酸ビニル 20部 実施例 ４ 下記の配合物を用い、以下実施例１と同様の操
作で医薬製剤を得る。 なお共重合物（Tg−47℃）の溶液は、固型分
濃度が36重量％で、粘度は690ポイズであつた。
また担持体としてはポリエステルフイルムを用い
た。 配合物 アクリル酸２−エチルヘキシル 55部 アクリル酸エトキシエチル 15部 酢酸ビニル 30部 実施例 ５ ポリエステルフイルムの片面に、実施例２及び
３で得られた基剤溶液を夫々40mm幅で塗布乾燥
し、厚さ50μmの二つの基剤を有する医薬製剤を
得る。 第１表及び第２表は、実施例１〜５の医薬製剤
の試験結果を示すものである。

【表】 第１表中の試験方法 薬物残存率：上腕内側にサンプル（５cm×５
cm）を18時間貼り付け後剥離して、そのまま30ml
の酢酸エチルで溶解（40℃26時間振盪）し、さら
に酢酸エチルで50mlにメスアツプし、ガスクロマ
トグラフイーで定量する。原体を100％として計
算する。 皮膚への薬物の移行性：上腕内側にサンプル
（５cm×５cm）を貼り付け、赤化したとき又は熱
感を感じたときを○とし、ないときは−とした。

【表】 第２表中の試験方法 ウサギ（体重２Kg）の背部を除毛してサンプル
（２cm×４cm）を貼り付け、所定時間後に３mlづ
つ採血を行い、血漿を分離し、これを２mlのｎ−
ヘキサンで抽出して遠心分離し、不活性ガス下で
0.5mlに濃縮する。さらに１mlのアセトリトニル
で抽出して、アセトニトリル層を不活性ガス下で
乾固し、これを100μmのベンゼンに溶解し、ガス
クロマトグラフイーで測定した。 なお第１表及び第２表における実施例５のサン
プルは、二つの基剤が等面積となるようにサンプ
リングされている。 上記実施例からも明らかな如く、本発明の医薬
製剤は、皮膚への密着性に優れ、しかも放出性が
良好である事実が顕著である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ガラス転移温度（Tg）を−70℃〜−10℃に
   調整した常温で感圧接着性を有するアルキル基の
   平均Ｃ数が４〜13の（メタ）アクリル酸アルキル
   エステルを少なくとも50重量％含む下記(イ)〜(ハ)か
   ら選ばれるアクリル系共重合物と硝酸イソソルビ
   トール（ISDN）とを必須成分とする基剤を柔軟
   な担持体上に形成してなる医薬製剤。 (イ) ２種以上の（メタ）アクリル酸アルキルエス
   テルの共重合物。 (ロ) （メタ）アクリル酸アルキルエステルと他の
   共重合可能な官能性モノマーとの共重合物。 (ハ) （メタ）アクリル酸アルキルエステルと他の
   共重合可能な官能性モノマーとビニルエステル
   モノマーとの共重合物。 ２ 基剤中のISDNの含有量が0.5〜20重量％であ
   る特許請求の範囲第１項に記載の医薬製剤。 ３ 基剤が吸収促進剤を含むものである特許請求
   の範囲第１項に記載の医薬製剤。 ４ 担持体上にTgの異なる重合物からなる基剤
   が二種類以上形成されているものである特許請求
   の範囲第１項に記載の医薬製剤。