JPS6183182A - Ｎ−（Ｎ▲α▼−置換ヒスチジル）−ω−（２−オキソ−１−ピロリジニル）低級アルキルアミン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、中枢神経系に作用する下記一般式（Ｉ）で示
される（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−置換低
級アルキルアミンまたはその塩に関する。

に１ （式中、　　Ｈｅｔは式（γ（式中２ｍは１，２または
３を、Ｘは酸素原子またはイミノ 基を意味する）で示される枚素環 キン−４−ピリミタ七基を。

Ｒ１は式８．−６またはと濱Ｒ’　ｃ式中、Ｒ２は水素
原子または低級アルキル基 を意味する）で示されるイミダゾ リル基を。

ｎは２乃至５の整数を 意味する。） （発明の詳細な説明） 上記の定義をさらに説明すると２式　（＝ツに含まれる
複素環基としては、たとえば５−オキノー２−テトラヒ
ドロフリル基（。早）。

６−オキソ−２−テトラヒドロピラニル基（。０）。

４−オキノー２−アゼチジニル基（Ｃ”　　５−オキン
−２−ピロリジニル基（。ｑ）、６−オキノー「低級ア
ルキル基」における”低級パとは炭素数１乃至５個の直
鎖状または分枝状の炭素鎖であってたとえば、メチル基
、エチル基、プロピル基、ブチル基、イングロビルＭ　
＋　　５ｅｅ−ブチル基などである。

また、　　−（ＣＨ，）ｎ−に含まれるアルキレン基と
しては、たとえばエチレン基、プロピレン基、テトラメ
チレン基である。

目的化合物（υに含まれる塩としては、非毒性の酸との
塩である。代表的な塩としては、塩酸塩、硫酸塩などの
無機酸塩およびクエン酸塩。

酢酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩が挙げられる。

さらに２本発明の目的化合物は不斉炭素原子に基づく立
体異性体およびプロトトロピーに基。

づく異性体が存在する。本発明の目的化合物には、これ
らの異性体の分離されたものおよび混合物を包含する。

本発明の目的化合物（１）は、そのままあるいは適宜の
薬理的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、散
剤、顆粒剤９錠剤、カプセル剤、注射剤（静脈内、皮下
、筋肉内）、坐剤などの形態で経口的または非経口的に
投与することができる。

本発明目的化合物（ｉ）の投与量は、化合物（１）の種
類１年令２体重、症状、投与経路などにより異なるが、
たとえば、注射の場合、約０．００１〜１０　ｍｇ好ま
しくは０．０１〜０．１ｍｇ　（１回投与量）であり、
経口の場合約０．０５〜５００　ｍｇ好ましくは０．１
〜ｌＯｆｆｔｇ（１回投与量）である。

本発明の目的化合物（Ｉ）に関連する化合物としては、
別名を［サイロトロピン放出ホルモン」（ＴＲ）Ｉ）と
もいうし・−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル−し−グ
ロリンアミド（ｐＧｌｕ−Ｈｉ　５−Ｐｒｏ−ＮＨ，）
が知られている。

ＴＲＨの存在は１９６０年代から既に知られていたが、
　　１９７０年にその構造が確認されｆｒ、　［Ｅｎｄ
ｏｃｒｉｎｏ−１ｏｇｙ　８６．１１４３（１９７０）
］。ＴＲＨは９本来哺乳動物の脳下垂体におけるサイロ
トロピン（ＴＳＨ）の放−出を調節するホルモンとされ
ていた。しかし。

その後の研究によりて、このトリペプチドＴＲＨの生物
学的機能はＴＳＨ放出の調節に限定されるものではなく
、中枢神経系（ＣＮＳ　）に広く作用することが明らか
になり、この発見によって新しい研究の分野が開かれた
［　５ｃｉｅｎｃｅ　１７８．４１７（１９７２）。

Ｌａｎｃｅｔ　２．９９９（１９７２）］。かぐして、
　ＴＲＨはＴＳＨ放出活性のほかに、バルビッール酸塩
類やアルコールによって起こされた睡眠の継続時間の減
少。

種々の薬剤の刺激による低体温症状の抑制、運動活性の
尤進、ハロペリドールによって起こされる全身強直症の
防止あるいは記憶力増強作用。

精神分裂病の症状の改善、抗うつ内作用等のＣＮＳ　Ｋ
対する作用を有することが知られている。

更にＴＲＨは脳内の機能性もしくは器質性障害たとえば
頭部外傷、脳手術、脳血管障害、脳腫瘍などに起因する
意識障害とりわけ急性ないし亜急性の意識障害の改善、
治療剤であることも見い出されている（特開昭５１−１
１８８４１号）。臨床治療面において、　　ＴＲＨより
ＴＳＨ放出活性は弱いか殆んど示さず、しかも上記した
ＣＮＳに対する作用はＴＲＨと同等かまたはそれ以上の
作用を与えるよりなＴＲＨ誘導体の出現が要望されてい
た。その様な目的で種々のＴＲＨ誘導体が合成され。

ＣＮＳに対する作用も更に拡大されて来た。この目的で
合成された化合物としては２例えば、　　ＴＲＨよりＴ
ＳＨ放出活性が弱いが麻酔拮抗作用、自発運動の増加ま
たはドパミン様作用があり人の睡眠剤中毒、意識障害、
多動児、精神分裂病、うつ病、パーキンソン氏病の改善
治療に有用であるとされているＴＲＨ誘導体（特開昭５
２−１１６４６５号）。

頭部外傷後の意識障害に対する作用、ヘキンバルピター
ルによる睡眠継続時間の減少作用があり、脳内の器質性
もしくは機能性障害に起因する意識障害患者、老衰また
は精神疲労を呈する患者の治療またうつ状態などの治療
に有用であるとされているＴＲＨ誘導体（特開昭５６−
５９７１４号）が知られている。

本発明の目的化合物は、ＴＲＨのプＤ　ＩＪンアミドを
誘導体である点に化学構造上の特徴を有し、しかも薬理
作用上は上記したＴＲＨ及び従来公知のＴＲＨ誘導体よ
りも顕著に強力なＣＮＳ作用を有し。

医薬として有用である。例えば精神分裂病、うつ病、脳
血管障害後遺症１頭部外障、老年痴呆。

てんかん等における意識障害改善剤あるいは意欲減退、
抑うつ症、記憶減退などの改善剤として有用である。

（製造法） 本発明の目的化合物は１次の経路により製造される。

（式中、　Ｈｅｔ、　Ｒ’およびｎは前記の意味を示す
。）すなわち２本発明によれば目的化合物（１）は（ａ
ｔ化合物（■）と化合物（ＩＩＩ）とを反応させて化合
物（１■）を作り９次いでこの化合物（ｒＶ）と化合物
（Ｖ）とを反応させるか、あるいは。

（ｂｌ化合物（ＩＩＩ）と化合物（Ｖ）とを反応させて
、化合物（Ｖｌ）を作り９次いで寿られた化合物（Ｖｌ
）と化合物（Ｉｔ）を反応させることによって製造でき
る。

上記、（ａ）または（ｂｌで採用される化合物（１）の
製造反応はペプチド合成反応であり、それ自体公知の手
法が用いられる。通常使用できる手法としては、ンシク
ロへキフルカルポジイミドを　゛縮合剤とする方法、ア
ンド法、酸クロリド法。

酸無水物法、活性エステル法が挙げられる。これらの方
法を行なうには７通常各工程のペプチド形成反応に先き
たち、原註化合物のその反応に関与しないアミン基、イ
ミノ基、カルボキシル等の官能基を保護することが行な
われ，また、ペプチド形成反応に関与するアミン基，イ
ミノ基またはカルボキシル基は必要により活性化する。

アミン基，イミノ基またはカルボキシル基が活性化され
た化合物例えば活性エステルは，一旦単離してからペプ
チド合成反応に付しても良く，また単離しないでペプチ
ド合成反応に付しても良い。

アミノ基の保護基としては，例えば、ベンジルオキシカ
ルボニル基，ｔ−ブチルオキ７カルボニル基，ｐ−メト
キシベンジルオキ７カルボニル基，フタロイル基，トリ
フルオロアセチル基などが，またイミノ基の保護基とし
ては，例１−１’）シル基，ベンジルオキシカルボニル
基。

ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基，ベンジル基
，２．４−ジニトロフェニル基ナトカ挙げられる。

カルボキシル基の保護基としては，メチルエステル、エ
チルエステル、ベンジルエステル。

ｐ−ニトロベンジルエステル、ｔ−ブチルエステルなど
のエステルの形態が用いられる。

反応に関与する基の活性化は，アミン基，イミノ基であ
るときはたとえば三塩化リンを用いるホスファゾ法、ホ
スゲンを用いるイノンアナート去、するいは亜リン酸エ
ステル法を用いることにより。

また、カルボキシル基のときは、活性エステル（２，４
−ジニトロフェノールエステル、Ｎ−ヒドロキ７サクシ
ンイミドエステルなト）、アジド、カルボン酸無水物の
形で行なわれる。これらの内、化合物（ＩＶ）と（Ｖ）
との合成にはアンド法あるいはシフクロへキシルカルボ
ジイミドを縮合剤とする方法が好まれる。また、アミノ
酸のＮ−カルボキシ無水物を用いて保護基を用いずに直
接ペプチドとする方法を用いる事もできる。

次に、ペプチド形成反応は、常法により不活性溶媒中、
冷却乃至加温して行なわれる。好適な溶媒としてはジメ
チルホルムアミド’　（ＤＭＦ）。

酢酸エチル、ジクロルメタン（塩化メチレン）。

テトラヒドロフラン等が用いられる。

反応生成物から保護基を除去する必要があるときは、た
とえば、ベノジルエステルの場合には接触還元により、
ｐ−トルエンスルホニル基の場合には無水フッ化水素、
　　ＨＯＢＴ、またはフッ化水素−ビリジ／コンプレッ
クスなどヲ用いることにより、保護基がアルキルエステ
ルのトキは加水分解により、保護基がベンジルオキシカ
／ｌ／　ホニル、ｐ−メトキシベンジルオキ７カルボニ
ルのときは接触還元または臭化水素酸−酢酸処理により
、保護基がｔ−ブチルオキシカルボニル基のときは酸分
解により容易に除去できる。

（実施例） 以下、実施例を挙げて１本発明の目的化合物およびその
製造方法をさらに説明する。なお。

実施例で使用した略号はつぎの意味を表わす。

ＮＭＲ核磁気共鳴スペクトル ＩＲ赤外線吸収スペクトル Ｍａｓｓ　　　質量分析スペクトル ｍｐ　　　　融点 ＡｎａＬ　　　元素分析値 Ｈｉｓ　　　　ヒスチジン ｐＧｌｕ　　　ピログルタミン酸 ＤＭＦ　　　ジメチルホルムアミド ＨＯＢＴ　　　　１−ハイドロキシ−１，２，３−ベン
ツ゛トリアゾールＤＣＣジシクロへキシルカルボジイミ
ドＰｈ　　　　フェニル ｚ　　　ベンジルオキシカルボニル 実施例　ｌ Ｎａ−ベンジルオキ７カルボニルーＬ−ヒスチジン　ヒ
ドラジッド１４ｇを４０ｍ１のＩＮ−塩酸に溶解し、酢
酸エチル６０ｍｔを加える。この混合物を水浴中で冷却
し亜硝酸す）　ＩＪウム９１１１１１ｇを水４　ｍｌに
溶かした溶液を加える。３分間撹拌した後、　　５０％
炭酸カリウム水溶液１６　ｍｌを加える。　有機層と水
層を分離し、水層は酢酸エチルで１回抽出する。

有機層を合わせて水冷下に無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。ｒ過後、Ｐ液に１−（３−アミノプロピル）−２−
オキノビロリジン２１．６ｇを加える。

この混合物を水浴中で３時間撹拌する。溶媒を減圧下に
除去し又得られる残留物をシリカゲル（３００ｍｔ　）
のカラムクロマトグラフィーに付す。メタノール−クロ
ロホルム（１５：　８５　）で溶出すると　Ｎ−［Ｎａ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル］−３−
（２−オキソ−ｌ−ピロリジニル）プロピルアミン　３
３．３０ｇが得られる。

（ｉｌ　ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δｐｐｍ　　：　　７．
６（ＩＨ，イミダゾール）。

７．３０（５Ｈ，ｓ、　　Ｐｈ）、６．８４（ＩＨ，イ
ミダゾール）。

５．０４（２Ｈ９ｓ、　ＰｈＣ！ｉ２）、　４．３０（
ｌＨ，ｑ、　Ｈｉｓα−（！！ｌ　ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｍ
−’　：　３２５０．１７１０．１６５０．１５２０゜
１２５（Ｌ （ｊｊｌ　Ｍａｓｓ　　ｍ／ｚ　：　４１４（Ｍ＋１　
）、　３４６．３０６．２６２゜２２５、１９４゜ 化合物３９２０■をメタノール１５　ｍｌに溶解し。

１０％Ｐｄ−Ｃ存在下に水素添加する。常法により後処
理を行なって　Ｎ−Ｌ−ヒスチジル−３−（２−オキノ
ー１−ピロリジニル）プロピルアミン４を泡状物質とし
て定量的収率で得る。これはこのまま次の反応に用いる
。

Ｎ−ベンジルオキ７カルボニルーし一ピログルタミン酸
５　５８６ｍｇトペンタクロルフェノール７１３ｆｆ１
ｇを乾燥ＤＭＦ　３　ｍ４に溶解し氷冷する。

ＤＣＣ５０５１１１ｇを加えた後混合物を水冷下に３．
５時間撹拌する。不溶物をＦ去後、Ｐ液を減圧下に濃縮
する。残留物をシリカゲル（２００＋ｎｔ）のカラムク
ロマトグラフィーに付す。

メタ／−ルークロロホルム（１５：　８５　）で溶出す
ることにより、Ｎ−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
し−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル］−３−（２−オ
キソ−１−ピロリジニル）プロピルアミン６６９０■を
得る。

（ｏ　　　　　ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）　　δｐｐｍ　　
：　　　７．５６（ＩＨ，イ　　ミ　ダ　ン゛−　ル　
）、　　　７．３０（５Ｈ，Ｓ、　　　ｐｈ）、　　　
６．８４（ＩＨ，イ　　ミ　ダゾール）　、　　５．１
６（２Ｈ，！ｌ＋　ｐｈｃ旦、）、　１．４４〜２．６
８１ｉｉ）　　ＩＲ（ＫＢｒ）ｃ＋＋＋−’　　：　　
３２５０．１７８０，１７２０，１６５０゜１５４０、
　１２９０ （ｉ！！Ｉ　　　　Ｍａｓｓｍ／ｚ　　　：　　５０６
（Ｍ−）１，０）、　　４３０．　４１６．　３９５゜
化合物６　６９０ｍｇをメタノール１５　ｍｌに溶解し
１０％Ｐｄ−Ｃ存在下に常法により水素添加する。

触媒と溶媒を除去後エーテルでトリチュレートすると白
色粉末状のＮ−（Ｌ−ピログルタミル−ピ０　１Ｊジニ
ル）プロピルアミン７３３５ｍｇを得る。

ｍ　　　　　ＮＭＲ（ＣＤ，ＯＤ）　　δ　ｐｐｍ　　
　：　　　７．９２（ＩＨ，　　　イ　　ミ　ダ　ソ°
　−ル’）　、　７．０　（　ＩＨ，イミダゾール）、
　４．６０　（　ＩＨ，　ｑ，　４Ｇｌｕα−ＣＨ）、
　４．２０　（　ＩＨ，　ｔ，　Ｈｉｓα−ＣＨ）、１
．５〜２．６　（　ＩＯＨ。

（！り　　ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３２５０．１
６４０　（ブロード）。

１５３０、１４２０．１２７０ （ｉｉｉ）　　Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　：　３９０　（Ｍ”
）　、　　３７２，　３０６，　２６４。

実施例　２ 実施例１　［ｃｌにおいて、化合物５０代りに、−一５
−オキソー２−テトラヒドロフランカルボン酸芝　２６
０　ｍｇを用いて”　　　　　”同様に処理して目的化
合物であるＮ−［Ｎａ−［（Ｓ、） ミー５−オキソー２−テトラヒドロフロイル］−Ｌ−ヒ
スチジル］−３−（２−オキソ−ｌ−ピロリジニル）プ
ロピルアミン　９２６０Ｍを得る。

（ｉｔ　　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、＋Ｃ八へＤ　）δｐｐｍ
　：　　７．７６　（ＬＨ。

イミダゾール）　、　　６．９０　（ＩＨ，イミダゾー
ル）。

４．９６　（Ｉ　Ｈ，。、１手）、　４．６４　（ＩＨ
，Ｈｉｓα−ＣＨ）。

■ １り　　ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　３２５０，１７７
０．１６５０，１５２０゜１４３０、　１１７０ （！Ｉり　　Ｍａｓｓ　ｒｎｌｚ　：　　３！Ｎ　（Ｍ
＋）、　３７３．３０６．２９３゜実施例　３ オロチン酸１０３５１ｍｇとＨＯＢＴ　４１５　ｆａｇ
を乾燥ＤＭＦ８ｏＩｔと混合し　０〜４℃に冷却する。

ＤＣＣ６３３Ｉ［１ｇを加えて２０分間撹拌した後、化
合物４２．０４　ミ１７モルのＤＭＦ　（１０ｍ４）溶
液を加える。　この混合物をＯへ代 令噸−で４０時間撹拌する。不溶物をｒ去後、Ｐ液を減
圧濃縮し残留物をシリカゲル（１５０ｍｔ）のカラムク
ロマトグラフィーに付す。クロロホルム−メタノール−
アンモニア水（７０：３０：２）で溶出することにより
、３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［Ｎ“
−（ウラシル−６−カルボニル）−Ｌ−ヒスチジル］プ
ロピルアミン１１５１４ｍｇを得る。これをメタノール
でトリチュレートし不溶物を戸去した後、メタノール溶
液を濃縮し残留物にエタノールを加えると結晶化する。

ｆｌ　　ｍｐ　　２５０〜２５１’Ｃ １１Ａｎａｌ、　（ＣＩ８Ｈ２３Ｎ？０．として）（Ｃ
）　　　（Ｈ）　　　　（Ｎ） 計算値卵　　５１．７９　　　ｓ、５ｓ、　　　２３．
４９実験値％　　５１．５５　　５．５８　　　２３．
４８（曲　ＮＭＲ（Ｄ２０　）δｐｐｍ　：　　８．０
４（ＩＨ，イミダゾール）。

７．１２（ＩＨ，イミダゾール）　、　６．２０　（Ｉ
Ｈ，ｓ、ウラシル）。

ＱＶＩ　　ＩＲ（ＫＢｒ）ｌ−’　：　　３２７０．３
１５０．３０７０．１６３０〜１７１０　（ブロード）
、１５４０．１４２０Ｍ　Ｍａｓｓ　ｒｎ／／ｚ　：　
４１７（Ｍ”）、　３９９．３３０．３１９．３０５゜
２４７、　２３１ 実施例　４ ０．１Ｎ−水酸化ナトリウム２０　ｒｎｌを０〜５℃に
冷却し。

■ Ｎ”−［４ｊ−４−オキソ−２−アゼチジニルカルボニ
ル］−Ｌ−ヒスチジン　メチルエステル１２　５３２ｍ
ｇを加え同温度で１．５時間撹拌した。次いで同温度で
パラトルエンスルホン酸１水和物７６０　ｍｇを加え減
圧下に水を留去した。残留物をアセトニトリル。

ベンゼンを用いて共沸脱水し減圧下に乾燥した。

得られた粉末をＤＭＦ　２０ｍ７に溶かし１−（３−ア
ミノプロピル）−２−オキソピロリジン　２２８５■を
加え９次いで水冷下ＤＣＣ４１２ｍｇを加え０〜５°Ｃ
で一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、Ｐ液を減圧上濃
縮し残留物をシリカゲル（２００ｇ）を用（・たカラム
クロマトグラフィーに付した。クロロホルム−メタノー
ル−濃アンモニア水（８０：２０：２）で溶出すること
により粗製物５５０ｆｆ１ｇを得た。

これをメタノール４　ｍｌより再結晶し２４０１１１ｇ
の無色結晶として３−（２−オキソ−１−ピロリジニル
）−Ｎ−［Ｎ’−［（Ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジ
＝ルカルボニル］−Ｌ−ヒスチジル］グロビルアミン　
】３　を得た。

１１　　ｍｐ　　１２０〜１２３℃ （ｊｉｌ　　ＮＭＲ（ｄ”−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ　：　
　１．４９　（２Ｈ，ｍ）、　　１．９４（２Ｈ，ｍ）
、　２．１６（２Ｈ，ｍ）、　２．７〜３．４（ＩＯＨ
，ｍ）。

３、！１９（ＩＨ，ｄｄ　　Ｊ＝１０Ｈｚ、　３Ｈｚ）
、　４．４４（ＩＨ，ｍ）。

６１゛７（１’Ｈ）、７．５３（ＩＨ）、７．８９（Ｉ
Ｈ，ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｈｅｔは式▲数式、化学式、表等があります▼
   （（式中、ｍは１、２または３を、Ｘは酸素原子または
   イミ ノ基を意味する））で示される複素 環基または式▲数式、化学式、表等があります▼で示さ
   れる１， ２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジ オキソ−４−ピリミジニル基を、 Ｒ＾１は式▲数式、化学式、表等があります▼または▲
   数式、化学式、表等があります▼（（式中、Ｒ＾２は水
   素原子または低級アルキル基 を意味する））で示されるイミダゾ リル基を、 ｎは２乃至５の整数を 意味する。） で示されるＮ−（Ｎ＾α−置換ヒスチジル）−ω−（２
   −オキソ−１−ピロリジニル）低級アルキルアミンまた
   はその塩。