JPH0545583B2 - - Google Patents
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- JPH0545583B2 JPH0545583B2 JP59148173A JP14817384A JPH0545583B2 JP H0545583 B2 JPH0545583 B2 JP H0545583B2 JP 59148173 A JP59148173 A JP 59148173A JP 14817384 A JP14817384 A JP 14817384A JP H0545583 B2 JPH0545583 B2 JP H0545583B2
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- Japan
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- formula
- represented
- compound
- oxo
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
（産業上の利用分野）
本発明は医薬として、あるいはβ−ラクタム系
抗生物質の製造中間体として有用な新規なα−
（２−オキソ−１−アゼチジニル）酢酸誘導体及
びその塩並びにそれらの製法に関する。 （発明の構成） 本発明の化合物は、下記一般式（）で示され
るα−（２−オキソ−１−アゼチジニル）酢酸誘
導体及びその塩である。 〔式中の記号は以下の意味を有する。 R1；アミノ基又は式
抗生物質の製造中間体として有用な新規なα−
（２−オキソ−１−アゼチジニル）酢酸誘導体及
びその塩並びにそれらの製法に関する。 （発明の構成） 本発明の化合物は、下記一般式（）で示され
るα−（２−オキソ−１−アゼチジニル）酢酸誘
導体及びその塩である。 〔式中の記号は以下の意味を有する。 R1；アミノ基又は式
【式】
で示される基
R2；式
【式】又は
【式】で示
される基
R3；水酸基、低級アルコキシ基又はアミノ基
R4；水素原子又は低級アルキル基。
以下同じ〕
また、本発明の製法は、式（）
で示されるα−（２−オキソ−１−アゼチジニル）
酢酸又はそのカルボキシ基における反応性誘導体
と、一般式（） R1−Ｈ （） で示されるアンモニア、又はヒスチジルプロリン
誘導体若しくはヒスチジルプロリン誘導体のＮ末
端のアミノ基を活性化した化合物とを反応させる
ことを特徴とする一般式（） で示されるα−（２−オキソ−１−アゼチジニル）
酢酸誘導体の製法である。 上記一般式中、R4が意味する低級アルキル基
としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチ
ル基などの炭素数１乃至５個の直鎖又は分枝状の
アルキル基である。また、R3が示す低級アルコ
キシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペン
チルオキシ基などの炭素数１乃至５個の直鎖又は
分枝状のアルコキシ基である。 本発明化合物（）は、不斉炭素原子を有する
場合があり、これにもとづく立体異性体が存在す
る化合物を含んでいる。本発明の目的化合物には
これらの異性体の分離されたもの及び混合物が含
まれる。 また、化合物（）は塩を形成する。塩として
は非毒性の酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸などの無機酸、及びクエン酸、酢酸、酒石
酸などの有機酸との塩、場合によりナトリウム、
カリウム等の塩基との塩が挙げられる。 本発明の目的化合物（）は、そのままあるい
は適宜の薬理的に許容される担体、賦形剤、希釈
剤と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、
注射剤（静脈内、皮下、筋肉内）、坐剤などの形
態で経口的または非経口的に投与することができ
る。 本発明目的化合物（）の投与量は、化合物
（）の種類、年令、体重、症状、投与経路など
により異なるが、たとえば、注射の場合、約
0.001〜10mg好ましくは0.01〜0.1mg（１回投与量）
であり、経口の場合約0.05〜500mg好ましくは0.1
〜10mg（１回投与量）である。 （発明が解決しようとする問題点） 本発明の目的化合物（）に関連する化合物と
しては、別名を「サイロトロピン放出ホルモン」
（TRH）ともいうＬ−ピログルタミル−Ｌ−ヒス
チジル−Ｌ−プロリンアミド（Ｈ−pGlu−His−
Pro−NH2）が知られている。 TRHの存在は1960年代から既に知られていた
が、1970年にその構造が確認された〔Endo−
crinology、86、1143（1970〕。TRHは、本来哺乳
動物の脳下垂体におけるサイロトロピン（TSH）
の放出を調節するホルモンとされていた。しか
し、その後の研究によつて、このトリペプチド
TRHの生物学的機能はTSH放出の調節に限定さ
れるものではなく、中枢神経系（CNS）に広く
作用することが明らかになり、この発見によつて
新しい研究の分野が開かれた〔Science、178、
417（1972）、Lancet、２、999（1972）〕。 かくして、TRHはTSH放出活性のほかに、バ
ルビツール酸塩類やアルコールによつて起こされ
た睡眠の継続時間の減少、種々の薬剤の刺激によ
る低体温症状の抑制、運動活性の亢進、ハロペリ
ドールによつて起こされる全身強直症の防止ある
いは記憶力増強作用、精神分裂病の症状の改善、
抗うつ病作用等のCNSに対する作用を有するこ
とが知られている。更にTRHは脳内の機能性も
しくは器質性障害たとえば頭部外傷、脳手術、脳
血管障害、脳腫瘍などに起因する意識障害とりわ
け急性ないし亜急性の意識障害の改善、治療剤で
あることも見い出されている（特開昭51−118841
号）。臨床治療面において、TRHよりTSH放出
活性は弱いか殆んど示さず、しかも上記した
CNSに対する作用はTRHと同等かまたはそれ以
上の作用を与えるようなTRH誘導体の出現が要
望されていた。その様な目的で種々のTRH誘導
体が合成され、CNSに対する作用も更に拡大さ
れて来た。この目的で合成された化合物として
は、例えば、TRHよりTSH放出活性が弱いが麻
酔拮抗作用、自発運動の増加またはドパミン様作
用があり人の睡眠剤中毒、意識障害、多動児、精
神分裂病、うつ病、パーキンソン氏病の改善治療
に有用であるとされているTRH誘導体（特開昭
52−116465号）、頭部外傷後の意識障害に対する
作用、ヘキソバルビタール睡眠継続時間の減少作
用があり、脳内の器質性もしくは機能性障害に起
因する意識障害患者、老衰または精神疲労を呈す
る患者の治療、また、うつ状態などの治療に有用
であるとされているTRH誘導体（特開昭56−
59714号）が知られている。 （発明の効果） 本発明の目的化合物は、従来TRH誘導体に全
く採用されたことのないα（２−オキソ−１−ア
ゼチジニル）アセチル基を有する点に化学構造上
の特徴を有し、TRH及び従来公知のTRH誘導体
よりも顕著に強力なCNS作用を有するので、例
えば精神分裂病、うつ病、脳血管障害後遺症、頭
部外傷、老年痴呆、てんかん等における意識障害
改善剤あるいは意欲減退、抑うつ症、記憶減退な
どの改善剤として有用である。 また、本発明化合物中にはβ−ラクタム系抗生
物質の製造中間体として有用なものも含まれてい
る。 （本発明の製造法に具体的説明） つぎに、本発明の製造法について説明する。 本発明の製造法における反応経路を式示すると
つぎの通りである。 すなわち、本発明によれば目的化合物（）
は、 (a‐1) 化合物（）と化合物（）とを反応さ
せて化合物（）を作り、次いでこの化合物
（）と化合物（）とを反応させるか、 (a‐2) 化合物（）と化合物（）とを反応さ
せて化合物（−ａ）を作り、次いでこの化合
物（−ａ）と化合物（）とを反応させる
か、 (b) 化合物（）をアンモニア（−ｂ）で処理
することによつて製造できる。 上記（ａ−１）または（ａ−２）で採用される
化合物（−ａ）の製造反応はペプチド合成反応
であり、それ自体公知の手法が用いられる。通常
使用できる手法としては、ジシクロヘキシカルボ
ジイミドを縮合剤とする方法、アジド法、酸クロ
リド法、酸無水物法、活性エステル法が挙げられ
る。これらの方法を行なうには、通常各工程のペ
プチド形成反応に先きだち、原料化合物のその反
応に関与しないアミノ基、イミノ基、カルボキシ
ル基等の官能基を保護することが行なわれ、ま
た、ペプチド形成反応に関与するアミノ基、イミ
ノ基またはカルボキシ基は必要により活性化す
る。 アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジル
オキシカルボキシ基、tert−ブトキシカルボニル
基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、
フタロイル基、トリフルオロアセチル基などが、
またイミノ基の保護基としては、例えばトシル
基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル基、べンジル基、２，
４−ジニトロフエニル基などが挙げられる。 カルボキシ基の保護基としては、メチルエステ
ル、エチルエステル、ベンジルエステル、ｐ−ニ
トロベンジルエステル、tert−ブチルエステルな
どのエステルの形態が用いられる。 反応に関与する基の活性化は、アミノ基、イミ
ノ基であるときはたとえば三塩化リンを用いるホ
スフアゾ法、ホスゲンを用いるイソシアナート
法、あるいは亜リン酸エステル法を用いることに
より、また、カルボキシル基のときは、活性エス
テル（２，４−ジニトロフエノールとのエステ
ル、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドとのエステル
など）、アジド、カルボン酸無水物の形で行なわ
れる。これらの内、化合物（）と（）との反
応にはジシクロヘキシルカルボジイミドを縮合剤
とする方法、活性エステル法あるいはアジド法が
好まれる。また、アミノ酸のＮ−カルボキシ無水
物を用いて保護基を用いずに直接ペプチドとする
方法を用いることもできる。 次に、ペプチド形成反応は、常法により不活性
溶媒中、室温下に乃至加温して行なわれる。好適
な溶媒としてはジメチルホルムアミド（DMF）、
酢酸エチル、ジクロルメタン（塩化メチレン）、
テトラヒドロフラン等が用いられる。 反応生成物から保護基を除去する必要があると
きは、たとえば、ベンジルエステルの場合には接
触還元により、保護基がベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルのと
きは接触還元または臭化水素酸−酢酸処理によ
り、保護基がtert−ブトキシカルボニル基のとき
は酸分解により容易に除去できる。 また、上記(b)で採用される化合物（−ｂ）の
製造反応は酸アミドの合成反応であり、それ自体
公知の手法が採用できる。通常使用できる手法と
しては、過剰のアンモニアを用いて活性アルミナ
を触媒として脱水する方法、酸ハライド法、酸無
水物法、エステルのアンモノリシス法が挙げられ
る。特に、原料化合物の入手の容易さや収率等を
考慮すると、エステルのアンモノリシス法が有利
である。 反応はメタノール、エタノール等の有機溶媒
中、化合物（）を、化合物（）に対して過剰
の液体アンモニア、好ましくは反応を促進するこ
とが知られている水やグリコールとアンモニアと
の混合液で、冷却乃至室温下に処理することによ
つて行われる。なお、反応を促進する上で触媒と
して塩化アンモニウム、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムアミドやブチルリチウムなどを用いる
こともできる。 （実施例） 以下、実施例を挙げて本発明をさらに説明す
る。なお、原料化合物の製造法を参考例で示す。 実施例及び参考例で使用した略号は、以下の意
味を表わす。 NMR 核磁気共鳴スペクトル IR 赤外線吸収スペクトル Mass 質量分析スペクトル mp 融点 His ヒスチジン残基 Pro プロリン残基 DMF ジメチルホルムアミド HOBT １−ハイドロキシ−１，２，３−ベンゾ
トリアゾール DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド 参考例 エチルα−（２−オキソ−１−アゼチジニル）
アセテート１〜 1.44ｇをメタノール28mlに溶解
し、氷冷下で1N−水酸化ナトリウム水溶液10ml
を滴下し10〜15℃で１時間反応させる。反応溶液
を氷冷し、1N−塩酸10mlを加えメタノールを減
圧下に留去し、残つた水溶液を食塩で飽和した
後、酢酸エチル140mlで３回抽出した。酢酸エチ
ル溶液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、濃縮してα−（２−オキソ−１−アゼチジニ
ル）酢酸２〜 950mgを得た。 NMR（CDCl3＋CD3OD）δppm：3.97（2H、ｓ）、
3.45（2H、ｔ、Ｊ＝４Hz）、3.02（2H、ｔ、Ｊ＝
４Hz） IR（CHCl3溶液）cm-1：1740 Mass（ｍ／ｚ）：128（M+） 実施例 １ Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド２臭化水
素酸塩2.18ｇをDMF27mlに溶解し、−15〜−10℃
に冷却しトリエチルアミン1.63mlを加える。この
温度で20分間反応させた後生成した沈でん物を
去するとＬ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミドの
溶液が得られる。これを直ちに次の合成反応に用
いる。化合物２〜を868mgとHOBT859mgをDMF14
mlと塩化メチレン14mlの混液に溶解し、氷冷下で
DCC1.31ｇを加え40分間反応させる。この反応混
合物に上記Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド
のDMF溶液を加え０〜４℃で一晩反応させる。
沈でん物を去し、液を濃縮乾固し、残留物を
シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフイーに
付す。クロロホルム−メタノール−濃アンモニア
水（80：20：２）で溶出することによりN〓−（２
−オキソ−１−アゼチジニルアセチル）−Ｌ−ヒ
スチジル−Ｌ−プロリンアミド４〜を610mg得た。 NMR（CD3OD）δppm：7.60（1H）、6.98（1H）、
4.44（1H、ｍ）、3.91（2H、ｓ）、3.74（1H、ｍ）、
2.9〜3.1（4H、ｍ）、1.8〜2.2（4H、ｍ） IR（KBr）cm-1：3360、1730、1665、1630 Mass（ｍ／ｚ）：362（M+）． 実施例 ２ 化合物１〜 843mgをメタノール0.8mlに溶解し、
氷冷下に濃アンモニア水0.4mlを加え、室温下で
18時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、
残留物をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル
30ｇ、クロロホルム−メタノール、10：１）によ
り精製し、粗精製物550mgを得る。これをクロロ
ホルム（３ml）−エーテル（３ml）の混液で処理
して結晶化し、α−（２−オキソ−１−アゼチジ
ニル）アセトアミド５〜360mgを無色結晶として得
た。 mp 112〜113℃ NMR（CDCl3）δppm：3.04（2H、ｔ、Ｊ＝４
Hz）、3.42（2H、ｔ、Ｊ＝Hz）、3.90（2H、ｓ）、
5.88（1H、ブロード）、6.35（1H、ブロード）
酢酸又はそのカルボキシ基における反応性誘導体
と、一般式（） R1−Ｈ （） で示されるアンモニア、又はヒスチジルプロリン
誘導体若しくはヒスチジルプロリン誘導体のＮ末
端のアミノ基を活性化した化合物とを反応させる
ことを特徴とする一般式（） で示されるα−（２−オキソ−１−アゼチジニル）
酢酸誘導体の製法である。 上記一般式中、R4が意味する低級アルキル基
としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチ
ル基などの炭素数１乃至５個の直鎖又は分枝状の
アルキル基である。また、R3が示す低級アルコ
キシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペン
チルオキシ基などの炭素数１乃至５個の直鎖又は
分枝状のアルコキシ基である。 本発明化合物（）は、不斉炭素原子を有する
場合があり、これにもとづく立体異性体が存在す
る化合物を含んでいる。本発明の目的化合物には
これらの異性体の分離されたもの及び混合物が含
まれる。 また、化合物（）は塩を形成する。塩として
は非毒性の酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸などの無機酸、及びクエン酸、酢酸、酒石
酸などの有機酸との塩、場合によりナトリウム、
カリウム等の塩基との塩が挙げられる。 本発明の目的化合物（）は、そのままあるい
は適宜の薬理的に許容される担体、賦形剤、希釈
剤と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、
注射剤（静脈内、皮下、筋肉内）、坐剤などの形
態で経口的または非経口的に投与することができ
る。 本発明目的化合物（）の投与量は、化合物
（）の種類、年令、体重、症状、投与経路など
により異なるが、たとえば、注射の場合、約
0.001〜10mg好ましくは0.01〜0.1mg（１回投与量）
であり、経口の場合約0.05〜500mg好ましくは0.1
〜10mg（１回投与量）である。 （発明が解決しようとする問題点） 本発明の目的化合物（）に関連する化合物と
しては、別名を「サイロトロピン放出ホルモン」
（TRH）ともいうＬ−ピログルタミル−Ｌ−ヒス
チジル−Ｌ−プロリンアミド（Ｈ−pGlu−His−
Pro−NH2）が知られている。 TRHの存在は1960年代から既に知られていた
が、1970年にその構造が確認された〔Endo−
crinology、86、1143（1970〕。TRHは、本来哺乳
動物の脳下垂体におけるサイロトロピン（TSH）
の放出を調節するホルモンとされていた。しか
し、その後の研究によつて、このトリペプチド
TRHの生物学的機能はTSH放出の調節に限定さ
れるものではなく、中枢神経系（CNS）に広く
作用することが明らかになり、この発見によつて
新しい研究の分野が開かれた〔Science、178、
417（1972）、Lancet、２、999（1972）〕。 かくして、TRHはTSH放出活性のほかに、バ
ルビツール酸塩類やアルコールによつて起こされ
た睡眠の継続時間の減少、種々の薬剤の刺激によ
る低体温症状の抑制、運動活性の亢進、ハロペリ
ドールによつて起こされる全身強直症の防止ある
いは記憶力増強作用、精神分裂病の症状の改善、
抗うつ病作用等のCNSに対する作用を有するこ
とが知られている。更にTRHは脳内の機能性も
しくは器質性障害たとえば頭部外傷、脳手術、脳
血管障害、脳腫瘍などに起因する意識障害とりわ
け急性ないし亜急性の意識障害の改善、治療剤で
あることも見い出されている（特開昭51−118841
号）。臨床治療面において、TRHよりTSH放出
活性は弱いか殆んど示さず、しかも上記した
CNSに対する作用はTRHと同等かまたはそれ以
上の作用を与えるようなTRH誘導体の出現が要
望されていた。その様な目的で種々のTRH誘導
体が合成され、CNSに対する作用も更に拡大さ
れて来た。この目的で合成された化合物として
は、例えば、TRHよりTSH放出活性が弱いが麻
酔拮抗作用、自発運動の増加またはドパミン様作
用があり人の睡眠剤中毒、意識障害、多動児、精
神分裂病、うつ病、パーキンソン氏病の改善治療
に有用であるとされているTRH誘導体（特開昭
52−116465号）、頭部外傷後の意識障害に対する
作用、ヘキソバルビタール睡眠継続時間の減少作
用があり、脳内の器質性もしくは機能性障害に起
因する意識障害患者、老衰または精神疲労を呈す
る患者の治療、また、うつ状態などの治療に有用
であるとされているTRH誘導体（特開昭56−
59714号）が知られている。 （発明の効果） 本発明の目的化合物は、従来TRH誘導体に全
く採用されたことのないα（２−オキソ−１−ア
ゼチジニル）アセチル基を有する点に化学構造上
の特徴を有し、TRH及び従来公知のTRH誘導体
よりも顕著に強力なCNS作用を有するので、例
えば精神分裂病、うつ病、脳血管障害後遺症、頭
部外傷、老年痴呆、てんかん等における意識障害
改善剤あるいは意欲減退、抑うつ症、記憶減退な
どの改善剤として有用である。 また、本発明化合物中にはβ−ラクタム系抗生
物質の製造中間体として有用なものも含まれてい
る。 （本発明の製造法に具体的説明） つぎに、本発明の製造法について説明する。 本発明の製造法における反応経路を式示すると
つぎの通りである。 すなわち、本発明によれば目的化合物（）
は、 (a‐1) 化合物（）と化合物（）とを反応さ
せて化合物（）を作り、次いでこの化合物
（）と化合物（）とを反応させるか、 (a‐2) 化合物（）と化合物（）とを反応さ
せて化合物（−ａ）を作り、次いでこの化合
物（−ａ）と化合物（）とを反応させる
か、 (b) 化合物（）をアンモニア（−ｂ）で処理
することによつて製造できる。 上記（ａ−１）または（ａ−２）で採用される
化合物（−ａ）の製造反応はペプチド合成反応
であり、それ自体公知の手法が用いられる。通常
使用できる手法としては、ジシクロヘキシカルボ
ジイミドを縮合剤とする方法、アジド法、酸クロ
リド法、酸無水物法、活性エステル法が挙げられ
る。これらの方法を行なうには、通常各工程のペ
プチド形成反応に先きだち、原料化合物のその反
応に関与しないアミノ基、イミノ基、カルボキシ
ル基等の官能基を保護することが行なわれ、ま
た、ペプチド形成反応に関与するアミノ基、イミ
ノ基またはカルボキシ基は必要により活性化す
る。 アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジル
オキシカルボキシ基、tert−ブトキシカルボニル
基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、
フタロイル基、トリフルオロアセチル基などが、
またイミノ基の保護基としては、例えばトシル
基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル基、べンジル基、２，
４−ジニトロフエニル基などが挙げられる。 カルボキシ基の保護基としては、メチルエステ
ル、エチルエステル、ベンジルエステル、ｐ−ニ
トロベンジルエステル、tert−ブチルエステルな
どのエステルの形態が用いられる。 反応に関与する基の活性化は、アミノ基、イミ
ノ基であるときはたとえば三塩化リンを用いるホ
スフアゾ法、ホスゲンを用いるイソシアナート
法、あるいは亜リン酸エステル法を用いることに
より、また、カルボキシル基のときは、活性エス
テル（２，４−ジニトロフエノールとのエステ
ル、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドとのエステル
など）、アジド、カルボン酸無水物の形で行なわ
れる。これらの内、化合物（）と（）との反
応にはジシクロヘキシルカルボジイミドを縮合剤
とする方法、活性エステル法あるいはアジド法が
好まれる。また、アミノ酸のＮ−カルボキシ無水
物を用いて保護基を用いずに直接ペプチドとする
方法を用いることもできる。 次に、ペプチド形成反応は、常法により不活性
溶媒中、室温下に乃至加温して行なわれる。好適
な溶媒としてはジメチルホルムアミド（DMF）、
酢酸エチル、ジクロルメタン（塩化メチレン）、
テトラヒドロフラン等が用いられる。 反応生成物から保護基を除去する必要があると
きは、たとえば、ベンジルエステルの場合には接
触還元により、保護基がベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルのと
きは接触還元または臭化水素酸−酢酸処理によ
り、保護基がtert−ブトキシカルボニル基のとき
は酸分解により容易に除去できる。 また、上記(b)で採用される化合物（−ｂ）の
製造反応は酸アミドの合成反応であり、それ自体
公知の手法が採用できる。通常使用できる手法と
しては、過剰のアンモニアを用いて活性アルミナ
を触媒として脱水する方法、酸ハライド法、酸無
水物法、エステルのアンモノリシス法が挙げられ
る。特に、原料化合物の入手の容易さや収率等を
考慮すると、エステルのアンモノリシス法が有利
である。 反応はメタノール、エタノール等の有機溶媒
中、化合物（）を、化合物（）に対して過剰
の液体アンモニア、好ましくは反応を促進するこ
とが知られている水やグリコールとアンモニアと
の混合液で、冷却乃至室温下に処理することによ
つて行われる。なお、反応を促進する上で触媒と
して塩化アンモニウム、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムアミドやブチルリチウムなどを用いる
こともできる。 （実施例） 以下、実施例を挙げて本発明をさらに説明す
る。なお、原料化合物の製造法を参考例で示す。 実施例及び参考例で使用した略号は、以下の意
味を表わす。 NMR 核磁気共鳴スペクトル IR 赤外線吸収スペクトル Mass 質量分析スペクトル mp 融点 His ヒスチジン残基 Pro プロリン残基 DMF ジメチルホルムアミド HOBT １−ハイドロキシ−１，２，３−ベンゾ
トリアゾール DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド 参考例 エチルα−（２−オキソ−１−アゼチジニル）
アセテート１〜 1.44ｇをメタノール28mlに溶解
し、氷冷下で1N−水酸化ナトリウム水溶液10ml
を滴下し10〜15℃で１時間反応させる。反応溶液
を氷冷し、1N−塩酸10mlを加えメタノールを減
圧下に留去し、残つた水溶液を食塩で飽和した
後、酢酸エチル140mlで３回抽出した。酢酸エチ
ル溶液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、濃縮してα−（２−オキソ−１−アゼチジニ
ル）酢酸２〜 950mgを得た。 NMR（CDCl3＋CD3OD）δppm：3.97（2H、ｓ）、
3.45（2H、ｔ、Ｊ＝４Hz）、3.02（2H、ｔ、Ｊ＝
４Hz） IR（CHCl3溶液）cm-1：1740 Mass（ｍ／ｚ）：128（M+） 実施例 １ Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド２臭化水
素酸塩2.18ｇをDMF27mlに溶解し、−15〜−10℃
に冷却しトリエチルアミン1.63mlを加える。この
温度で20分間反応させた後生成した沈でん物を
去するとＬ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミドの
溶液が得られる。これを直ちに次の合成反応に用
いる。化合物２〜を868mgとHOBT859mgをDMF14
mlと塩化メチレン14mlの混液に溶解し、氷冷下で
DCC1.31ｇを加え40分間反応させる。この反応混
合物に上記Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド
のDMF溶液を加え０〜４℃で一晩反応させる。
沈でん物を去し、液を濃縮乾固し、残留物を
シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフイーに
付す。クロロホルム−メタノール−濃アンモニア
水（80：20：２）で溶出することによりN〓−（２
−オキソ−１−アゼチジニルアセチル）−Ｌ−ヒ
スチジル−Ｌ−プロリンアミド４〜を610mg得た。 NMR（CD3OD）δppm：7.60（1H）、6.98（1H）、
4.44（1H、ｍ）、3.91（2H、ｓ）、3.74（1H、ｍ）、
2.9〜3.1（4H、ｍ）、1.8〜2.2（4H、ｍ） IR（KBr）cm-1：3360、1730、1665、1630 Mass（ｍ／ｚ）：362（M+）． 実施例 ２ 化合物１〜 843mgをメタノール0.8mlに溶解し、
氷冷下に濃アンモニア水0.4mlを加え、室温下で
18時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、
残留物をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル
30ｇ、クロロホルム−メタノール、10：１）によ
り精製し、粗精製物550mgを得る。これをクロロ
ホルム（３ml）−エーテル（３ml）の混液で処理
して結晶化し、α−（２−オキソ−１−アゼチジ
ニル）アセトアミド５〜360mgを無色結晶として得
た。 mp 112〜113℃ NMR（CDCl3）δppm：3.04（2H、ｔ、Ｊ＝４
Hz）、3.42（2H、ｔ、Ｊ＝Hz）、3.90（2H、ｓ）、
5.88（1H、ブロード）、6.35（1H、ブロード）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中の記号は以下の意味を有する。 R1；アミノ基、又は式
【式】で示される基 R2；式【式】又は【式】で示 される基 R3；水酸基、低級アルコキシ基、又はアミノ
基 R4；水素原子又は低級アルキル基〕 で示されるα−（２−オキソ−１−アゼチジニル）
酢酸誘導体又はその塩 ２ 式（） で示されるα−（２−オキソ−１−アゼチジニル）
酢酸又はその反応性誘導体と、一般式（） R1−Ｈ （） 〔式中の記号は以下の意味を有する。 R1；アミノ基又は式【式】 で示される基 R2；式【式】又は【式】で示 される基 R3；水酸基、低級アルコキシ基又はアミノ基 R4；水素原子又は低級アルキル基〕 で示されるアンモニア、又はヒスチジルプロリン
誘導体若しくはヒスチジルプロリン誘導体のＮ末
端のアミノ基を活性化した化合物とを反応させる
ことを特徴とする一般式（） で示されるα（２−オキソ−１−アゼチジニル）
酢酸誘導体の製法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14817384A JPS6127960A (ja) | 1984-07-17 | 1984-07-17 | α−（２−オキソ−１−アゼチジニル）酢酸誘導体及びその製法 |
| US06/747,018 US4719207A (en) | 1984-06-25 | 1985-06-20 | CNS active substituted azetidinone compounds |
| AT85304532T ATE53218T1 (de) | 1984-06-25 | 1985-06-25 | Substituierte azetidinonverbindungen, deren herstellung und ihre enthaltenden arzneimittel. |
| CA1270097A CA1270097C (en) | 1984-06-25 | 1985-06-25 | SUBSTITUTED AZETIDINONE DERIVATIVES |
| DE8585304532T DE3577986D1 (de) | 1984-06-25 | 1985-06-25 | Substituierte azetidinonverbindungen, deren herstellung und ihre enthaltenden arzneimittel. |
| EP85304532A EP0171159B1 (en) | 1984-06-25 | 1985-06-25 | Substituted azetidinone compounds, their preparation, and medicaments containing them |
| CA000485150A CA1270097A (en) | 1984-06-25 | 1985-06-25 | Substituted azetidinone compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14817384A JPS6127960A (ja) | 1984-07-17 | 1984-07-17 | α−（２−オキソ−１−アゼチジニル）酢酸誘導体及びその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6127960A JPS6127960A (ja) | 1986-02-07 |
| JPH0545583B2 true JPH0545583B2 (ja) | 1993-07-09 |
Family
ID=15446877
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14817384A Granted JPS6127960A (ja) | 1984-06-25 | 1984-07-17 | α−（２−オキソ−１−アゼチジニル）酢酸誘導体及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6127960A (ja) |
-
1984
- 1984-07-17 JP JP14817384A patent/JPS6127960A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6127960A (ja) | 1986-02-07 |
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