JPS60172996A - ２−アゼチジノン−４−置換体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される２−アゼチジノ
ン−４−置換化合物およびその塩に関する。

（式中、　’Ｒ’、Ｒ３，Ｒ’同一または異なって、水
素原子または低級アルキル基。

水素原子、低級アルキル基、芳 香族アシル基またはアリール基 （Ａｒｙｌ）を意味する。）で示され るイミダゾリル基。

ｎは、０，１．２または３ Ｘは、メチレン基、エチレン基、酸素 原子または硫黄原子。

Ｙは、水酸基、低級アルコキシ基、ア ラルコキシ基または式−Ｎ＜Ｒ： （（式中　１６とＲ７は同一または異 なって、水素原子、低級アルキ ル基、ヒドロキシ低級アルキル 基、低級アルコキシ低級アルキ ル基、シクロアルキル基、アリ ール基、アミン低級アルキル基 またはアノルオキシ低級アルキ ル基である。さらにＲ６とＲ７とは 両者一体となってそれらが結合 する窒素原子と共に酸素原子。

硫黄原子または窒素原子を含む こともある５乃至６員環基を形 成する基を意味する。）で示さ れる未置換または置換アミン基 を意味する。） また２本発明は、一般式 （式中　Ｒ＋およびｎは、前記の意味を有する。）で示
されるカルボン酸またはその反応性誘導体と、一般式 （式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’、ＸおよびＹは前記の意味を
有する。なお、前記Ｙの説明にお℃・て、Ｙが水酸基を
意味する場合、またはＲ６（またはＲ？　）がヒドロキ
シ低級アルキル基またはアミン低級アルキル基を意味す
る場合は、これらの基は保護基を有していてもよい。） で示されるアミンまたはその反応性誘導体とを反応させ
１反応生成物が保護基を有するときは。

これを除去することを特徴とする前記一般式０）で示さ
れる２−アゼチジノン−４−置換化合物およびその塩の
製造法および一般式（式中、Ｒ’ｎおよびＲ２は前記の
意味を有する。）で示されるカルボン酸またはその反応
性誘導体と、一般式 （式中、Ｒ”、Ｒ’、　ＸおよびＹは前記の意味を有す
る。なお、前記Ｙの説明において、Ｙが水酸基を意味す
る場合またはＲ６（またはｒｔ７）がヒドロキシ低級ア
ルキル基またはアミン低級アルキル基を意味する場合は
、これらの基は保護基を有していてもよい。） で示されるアミンまたはその反応性誘導体とを反応させ
９反応生成物が保護基を有するときは。

これを除去することを特徴とする前記一般式（Ｉ）で示
される２−アゼチジノン−４−置換化合物およびそめ塩
の製造法に関する。

本発明の目的化合物（Ｉ）についてさらに説明すると以
下の通りである。

Ｒ１、Ｒ３，Ｒ４およびＲ５の意味する低級アルキル基
としては、メチル基、エチル基、プロピル基。

イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基などの炭素数１
乃至５個の直鎖または分枝状のアルキル基である。Ｒ３
お□よびＲ４が共に低級アルキル基であるときは、これ
らの低級アルキル基は、同一の炭素原子に結合すること
もできる。

Ｒ５の意味する芳香族アシル基としては、未置換または
置換のベンゾイル基またはベンゼンスルホニル基であっ
て、置換基としてはメチル基。

エチル基、プロピル基、イングロビル基、ブチル基、ペ
ンチル基などの炭素数１乃至５個の直鎖または分枝状の
アルキル基を意味する。

Ｒ５の意味するアリール基（Ａｒｙｌ）としては、未置
換または置換のフェニル基である。フェニル基の置換基
としては、ニトロ基を挙げることガできる。この置換基
は、１乃至３個有していてもよい。

Ｙの意味する低級アルコキシ基としては、メトキシ基、
エトキシ基、グロポキシ基、インプロポキシ基、ブトキ
／基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基。

ペンチルオキシ基などの炭素数１乃至５個の直鎖または
分枝状の低級アルコキン基である。

Ｙの意味するアラルコキシ基としては、ベンジルオキシ
基、フェネチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ
基、α−メチルフェネチルアルコキシ基を意味する。

６ Ｙの意味する式−Ｎ＜　Ｒ？で示される置換アミン基に
おける置換基Ｒ８（またはＲ？　）のうち、「低級アル
キル基」としては、上述のＲ＋について説明したものと
同じであり、「ヒドロキシ低級アルキルｉＪとしては、
２−ヒドロキシエチル基。

２−ヒドロキシプロピル基（ＣＨ２，ＣＨＣＨ３）　、
４−Ｈ ヒドロキシブチル基（−ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ
）などの水酸基で置換された炭素数１乃至５個の低級ア
ルキル基を、「低級アルコキシ低級アルキル基」として
は上記ヒドロキシ低級アルキル基の水酸基における水素
原子が、前記炭素数１乃至５個の低級アルキル基で置換
されたものを、「シクロアルキル基」としてはシクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基、アダマンチル基などの架
橋していてもよい炭素数５乃至１０個のシクロアルキル
基を、「アリール基」としてはフェニル基。

ナフチル基などの芳香族炭化水素基を、「アミン低級ア
ルキル基」としては未置換のアミノ基または置換のアミ
ノ基（たとえば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジ
メチルアミノ基、エチル　メチル　アミノ基、ピロリジ
ニル基、ピぺ有する炭素数１乃至５個の直鎖または分校
状のアルキル基を、また「アシルオキシ低級アルキル基
」としてはアセチルオキシ、プロピオニルオキシ、イソ
ブチリルオキシ、ブチリルオキシなどの低級アシルオキ
シを有する炭素数１乃至５個の直鎖または分枝状のアル
キル基を挙げることができる。

「Ｒ６とＲ７が一体となって、それらが結合する窒素原
子と共に、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を含むこ
ともある５乃至６員環基」としては、１−ピロリジニル
基（−Ｃ＋）、ピペリジノ基（−Ｃ＞）、オキサゾリジ
ン−３−イル基（−〇）。

チアゾリジン−３−イル基（−ＮＪ　）、２−ピラゾリ
ジニル基（Ｈ○　）１モルホリノ基（−０）。

チオモルホリノ基（０）＋　１−ピペラジニル基（−０
Ｈ）などを挙げることができる。

本発明の目的化合物〔Ｉ〕は少な（とも３個の不整炭素
原子を有しており、これに基づく立体異性体が存在する
。本発明の目的化合物にはこれらの異性体の分離された
ものおよび混合物を包含する。

また本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、酸または塩基と塩を
形成する。本発明に包含される塩としては、非毒性の酸
との塩（例えば塩酸塩、硫酸塩などの無機酸塩、および
クエン酸塩、酢酸塩。

酒石酸塩などの有機酸塩）、および非毒性の塩基との塩
（例えはナトリウム塩、カリウム塩などの無機塩基との
塩、およびアンモニウム塩。

トリメチルアミン塩などの有機塩基との塩）が挙げられ
る。

本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、そのままあるいは適宜の
薬理的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、散
剤、顆粒剤１錠剤、カプセル剤、注射剤（静脈内、皮下
、筋肉内）、坐剤などの形態で経口的または非経口的に
投与することができる。

本発明目的化合物〔Ｉ〕の投与量は、化合物〔Ｉ〕の種
類１年令１体重、症状、投与経路などにより異なるが、
たとえば、注射の場合、約０．００１〜１０１１１ｇ好
ましくは０．旧〜０．１＋１１ｇ（１回投与量）であり
、経口の場合約００５〜５００１１１ｇ好ましくは０１
〜１０１［１ｇ　（１回投与量）である。

本発明の目的化合物〔Ｉ〕に関連する化合物としては、
別名を「サイロトロピン放出ホルモン」（ＴＲＨ）　ト
モい５Ｌ−ピログルタミル−し−ヒスチジル−Ｌ−プロ
リンアミド（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｒ６−ＮＨ２）が知
られている。

ＴＲＨの存在は１９６０年代から既に知られていたが、
１９７０年にその構造が確認されたＣ　Ｅｎｄｏｃｒｉ
ｎｏ−１ｏｇｙ　８６．１１４３　（１９７０）　）、
　ＴＲＨは２本来哺乳動物の脳下垂体におけるサイロト
ロピン（ＴＳＨ）の放出を調節づ−るホルモンとされて
（・た。しかし。

その後の研究によって、このトリペプチドＴＲＨの生物
学的機能はＴＳＨ放出の調節に限定されるものではな（
、中枢神経系（ＣＮＳ　）に広（作用することが明らか
になり、この発見によって新しい研究の分野が開かれた
（　５ｃｉｅｎｃｅ　１７８．４１７　（１９７２）Ｌ
ａｎｃｅｔ　２．９９９　（１９７２）　）。かくして
、ＴＲＨはＴＳＨ放出活性のほかに、バルビッール酸塩
類ヤアルコールによって起こされた睡眠の継続時間の減
少。

■々の薬剤の刺激による低体温症状の抑制、運動活性の
先進、ハロペリドールによって起こされる全身強直症の
防止あるいは記憶力増強作用。

精神分裂病の症状の改善、抗うつ偶作用等のＣＮＳに対
する作用を有することが知られて（・る。

更にＴＲＨは脳内の機能性もしくは器質性障害たとえば
頭部外傷、脳手術、脳血管障害、脳腫瘍などに起因する
意識障害とりわけ急性ないし亜急性の意識障害の改善、
治療剤であることも見い出されて（・る（特開昭５１−
１１８８４１号）。臨床治療面において、ＴＲＨよりＴ
ＳＨ放出活性は弱いか殆んど示さず、しかも上記したＣ
ＮＳに対する作用はＴＲＨと同等かまたはそれ以上の作
用を与えるようなＴＲＨ誘導体の出現が要望されて（・
た。

その様な目的で種々のＴＲＨ誘導体が合成され。

ＣＮＳに対する作用も更に拡大されて来た。この目的で
合成された化合物としては２例えば、ＴＲＨよりＴＳＨ
放出活性が弱いが麻酔拮抗作用、自発運動の増加または
ドパミン様作用があり人の睡眠剤中毒、意識障害、多動
児、精神分裂病、うつ病、パーキンソン氏病の改善治療
に有用であるとされてし・るＴＲＨ誘導体（特開昭５２
−１１’６４６５号入頭部外傷後の意識障害に対する作
用、ヘキンバルピタールによる睡眠継続時間の減少作用
があリ、脳内の器質性もしくは機能性障害に起因する意
識障害患者、老衰または精神疲労を呈する患者の治療ま
たうつ状態などの治療に有用であるとされているＴＲＨ
誘導体（特開昭５６−５９７１−１号）が知られている
。

本発明の目的化合物は、　ＴＲＨのピログルタミル（ｐ
Ｇｌｕ）構造部分を従来全く採用されていなかったアゼ
チジノン構造（β−ラクタム構造）に変換したＴＲＨ誘
導体である点に化学構造」二の特徴を有し、しかも薬理
作用上は上記したＴＲＨ及び従来公知のＴＲＨ誘導体よ
りも顕著に強力なＣＮＳ作用を有し、医薬として有用で
ある。例えば精神分裂病、うつ病、脳血管障害後遺症２
頭部外傷、老年痴呆、てんかん等における意識障害改善
剤あるいは意欲減退、抑うつ症、記憶減退などの改善剤
として有用である。

実験例１ （ベンドパルビタールによる低体温に対する作用）試験
を検体化合物各投与量につき１８ｇ〜２２ｇの体重を有
する各９匹の雄マウスの群について行なう。ベンドパル
ビタール・ナトリウム塩５５ｍｇ／’ｋｇを腹腔内投与
し、投与１０分後ＴＲＨまたは検体化合物を動物に静脈
内投与する。動物の直腸温を検体化合物投与後３０分に
記録し、その結果を生理食塩水のみを静脈内投与した対
照群と比較して、１５°Ｃ直腸温を上昇させる投与量（
Ｆ、Ｄ　１．５℃）で表わした。

実験例２ （頭部外傷による意識障害に対する作用）試験を検体化
合物各投与量につき１８ｇ〜２２ｇの体重を有する各９
匹の雄マウス群について行なう。

直径１９ｒｒｍ、重さ２０５ｇのアクリル製円柱を１８
ｃｍの高さから動物の頭頂部に対し、垂直に落下させ衝
撃を加えると、マウスは転倒して意識を消失する。

この意識消失状態から、自発運動を起こしはじめるまで
の時間を衝撃を加える１０分前に検体化合物を静脈内に
投与した群と生理食塩水のみを静脈内投与した対照群で
比較測定した。その結果を対照群と比較して、自発運動
出現時間を５０％短縮する薬用量（ＥＤ、。％）として
表わした。結果は表１に示す通りである。

表１ ｚ＝Ｎ”Ｌｃｗ＋−ｚ−ア七チジ／　７−４−ｊＪルボ
３し〕−Ｌ−ヒスチジル）−Ｌ−チアゾリジン−４−７
Ｉルホキ　０，０５す７ミド Ｎ−（＋Ｓｌ−；！−７ゼチジノンー４−カルボニル）
−Ｌ−とスチジルーＮ−（２−）・イドロキン、エチル
）　０３５−Ｌ−−プロリンアミド ＴＲＨＯ，１２，５ 実験例３ （急性毒性） 検体化合物Ｎ−（：（Ｓ）−２−アゼチジノン−４−カ
ルボニル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド１４
９３　ｍｇ／ｋｇの生理食塩水溶液を１群（９例）の成
熟雄マウスの静脈内に投与し、２４時間後まで観察した
が、１例の死亡も認められなかった。すなわち。

本化合物のＬＤ５０　（＋ｖ）は１４９３ｍｇ／ｋｇ以
上であった。

一方、’ＴＲＨのマウスを用いたＬＤ、。（ｉｖ）は７
５１ｍｇ／ｋｇ（１ｖ）であった。

つぎに５本発明の製造法について説明する。

本発明の製造法における反応経路を式示するとつぎの通
りである 〔１１〕 しｌ２Ｊ （式中、Ｒ’、　Ｒｉ　ａｑ　Ｒ’、　ｎ、　Ｘおよび
Ｙは前記の意味を示す。Ｒ２’は、Ｒ２の意味するイミ
ダゾリル基における置換基Ｒ５が水素原子である場合を
、また。

Ｙ′は水酸基または未置換もしくは前述の置換アミン基
を意味する。） すなわち２本発明によれば目的化合物ＣＩ’ｌは（ａ１
化合物〔■〕と化合物〔■〕とを反応させて化合物［Ｉ
Ｖ）を作り２次いでこの化合物〔■〕と化合物〔■〕と
を反応させるか、あるいは。

（ｂ）化合物ＣｌＩＤと化合物〔Ｖ〕とを反応させて、
化合物〔■〕を作り２次いで得られた化合物ＣＶｌ〕と
化合物〔■〕を反応させることによって製造できる。

また、こうして得られた目的化合物〔■、〕は置換基Ｙ
を変換することにより他の目的化合物〔■２〕に導くこ
ともできる。

上記、（ａ）または（ｂ）で採用される化合物〔■〕の
製造反応はペプチド合成反応であり、それ自体公知の手
法が用いられる。通常使用できる手法としては、ジシク
ロへキシルカルボジイミドを縮合剤とする方法、アジド
法、酸クロリド法、酸無水物法、活性エステル法が挙げ
られる。これらの方法を行なうには９通常各工程のペプ
チド形成反応に先きたち、原料化合物のその反応に関与
しないアミノ基、イミノ基、カルボキシル基等の官能基
を保護することが行なわれ、また。

ペプチド形成反応に関与するアミン基、イミノ基または
カルボキシル基は必要により活性化する。

アミン基、イミノ基またはカルボキシル基が活性化され
た化合物例えば活性エステルは、一旦単離してからペプ
チド合成反応に付しても良く、また単離しないでペプチ
ド合成反応に付しても良い。

アミ７基の保護基としては９例えば、ペンジルオキシ力
ルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニル基、フタロイル基、トリ
フルオロアセチル基などが、またイミノ基の保護基とし
ては２例えハトノル基、ペンジルオキシ力ルボニル基。

ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基
、２．４−ジニトロフェニル基などが挙げられる。

カルボキシル基の保護基としては、メチルエステル、エ
チルエステル、ベンジルエステル。

ｐ−ニトロベンジルエステル、ｔ−ブチルエステルなど
のエステルの形態が用（・られる。

反応に関与する基の活性化は、アミン基、イミノ基であ
るときはたとえば三塩化リンを用℃・るホスファゾ法、
ホスゲンを用いるインノアナート法、あるいは亜リン酸
エステル法を用（・るコトニより、また、カルボキシル
基のときは。

活性エステル（２，４−ジニトロフェノールエステル、
Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステルなど）、アジド
、カルボン酸無水物の形で行なわれる。これらの内、化
合物小７〕と〔■〕との合成にはアジド法あるいはジシ
クロヘキフルカルボジイミドを縮合剤とする方法が好ま
れる。また、アミノ酸のＮ−カルボキシ無水物を用いて
保護基を用いずに直接ペプチドとする方法を用いる事も
できる。

次に、ペプチド形成反応は、常法により不活性溶媒中、
室温乃至加温して行なわれる。好適な溶媒としてはジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）。

酢酸エチル、ジクロルメタン（塩化メチレン）。

テトラヒドロフラン等が用いられる。

反応生成物から保護基を除去する必要があるときは、た
とえば、ベンジルエステルの場合忙は接触還元により、
ｐ−トルエンスルホニル基の場合には無水７ノ化水素、
ＨＯＢＴ、またはフッ化水素−ビリジンコンプレックス
などを用いることにより、保護基がアルキルエステルの
ときは加水分解により、保護基がベンジルオキシカルボ
ニル、ｐ−メトキンベンジルオキシカルボニルのときは
接触還元または臭化水素酸−酢酸処理により、保護基が
ｔ−ブチルオキシカルボニル基のときは酸分解により容
易に除去できる。

次に９本発明の目的化合物〔■〕の置換基Ｙを変換して
、他の目的化合物に導く反応は、その反応に関与する化
合物の性質に応じて適宜の反よって説明する。

以下、実施例を挙げて本発明をさらに説明する。

なお、複数の実施例で共通して使用される原料化合物の
製造法を参考例で示す。

実施例および参考例で使用した略号は、以下の意味を表
わす。

ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー ＮＭＲ核磁気共鳴スペクトル ＩＲ赤外線吸収スペクトル Ｍａｓｓ　質量分析スペクトル ２　ベンジルオキシカルボニル Ｂｎ　ベンジル Ｈｉｓ　ヒスチジン ｐｒｏ　プロリン ＤＮＰ　２．４−ジニトロフェニル Ｔｓトシル ＢＯＣｔ−ブチルオキシカルボニル ＤＭＦ　ジメチルホルムアミド ＨＯＢＴ　Ｎ−ハイドロキシ−１，２，３，−ベンゾト
リアゾールＤＣＣシフクロへキシルカルボジイミドＴＨ
Ｆ　テトラヒドロフラノ ＨＯ３ｕ　Ｎ−ハイドロキシスクシンイミドｐｈ　フェ
ニル 尚、化合物の名称中にＮ１ｒｎの記号を含む化合物ｉ傷 参考例１ （Ｓｌ−４−ベンジルオキシカルボニル−２−アゼチジ
ノンよ（３，４６ｇ）をメタノール（３５０ｍｌ）に溶
解し、１０％パラジウム−炭素（３５０■）を触媒とし
て水素化する。触媒を戸去し、Ｐ液を濃縮乾固すると（
３１−２−アゼチジノン−４−カルボン酸２（１９４ｇ
）が得られる。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ａｐｐｍ：８．２６（ｓ、　
ＩＨ）、　４．０２（ｄｄ。

ＩＨ，Ｊ−３，４Ｈｚ、　６．９Ｈｚ）、３．２１　（
ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ＝６．９Ｈｚ。

１６．０Ｈｚ）、　２．８２　（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ　
＝　３．４Ｈｚ、　１６．０Ｈｚ）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ
−’　：　３３２０．１７４０．１７２０Ｍａｓｓ　：
　１１６　（Ｍ”＋、１　）参考例２ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−ヒスチジンヒドラ
ジド３　（１０，０１ｇ　）　を１Ｎ〜塩酸水溶液（９
９ｍｌ）に溶解する。これに酢酸エチル（１３２ｍＺ）
を加え、水冷下に激しく攪拌させつつ亜硝酸ナトリウム
（２，３１３ｇ）の水溶液（８，２５ｍ１）を加える。

この混合物を０℃で５分反応させた後、やはり水冷下に
５０％炭酸カリウム水溶液（３９，６ｍ１）を加え液性
をアルカリ性とする。これを分液漏斗に移し、有機層を
とる。さらに水層を酢酸エチル（２０ｍｌ　）で抽出し
、先の有機層と合わせ、水冷下に無水硫酸ナトリウムに
より１０分間乾燥する。無水硫酸ナトリウムを戸去する
とＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジンアジ
ド４の酢酸エチル溶液（１５２ｍｇ）が得られる。これ
を氷冷し、Ｌ−プロリンベンジルエステル５　（５，７
ｏ３ｇ）の酢酸エチル溶液（２０ｍ＋りを加える。この
混合物を０℃で１晩反応させる。反応溶液を濃縮乾固し
た後、クロロホルム−メタノール（１０：１）　２２ｍ
ｌに溶解し。

シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。クロロホ
ルム−メタノール（９５：５）による溶出液を濃縮乾固
するとＮ−ベンジルオキシカルボニル−ｌ、　−ヒスチ
）ルーＬ−プロリンベンジルエステル６　（６，６０２
ｇ）が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍニア、４５（ＩＨ）、　
７．１４（ｓ、　５Ｈ）。

７、］、Ｏ（ｓ、　５Ｈ）、　６．８２（ＩＨ）、　５
．７０（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）５．２０　（ｓ
、　２Ｈ）、　５．０６　（’ｓ、　２Ｈ）、　４．４
〜４．８　（ｍ、　２Ｈ）２．８〜３．９　（ｍ、　２
Ｈ）、　３．０９　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）。

１．６〜２．５　（ｍ、　４　Ｈ） Ｍａｓｓ　：４７６（Ｍ＋）、　３９６．３２５．２４
４．９’ｌ、　７０参考例３ ６→Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＯＢｎ・２ＨＢｒ２５９′０臭化
水素酸−酢酸溶液（２０ｍｌ）を氷冷し。

これに化合物６　（１，９ｉ　ｇ　）ビ加え、５°〜１
０℃で２時間反応させる。反応混合物を乾燥したエーテ
ル（２００ｍｇ）に加え、生じた沈殿物を素早く戸数し
て。

水酸化カリウムを入れたデシケータ−中で１晩乾燥する
とＬ−ヒスチジル−し−プロリンベンジルエステル・２
臭化水素酸塩７（１９９ｇ）が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３＋ＣＤ３０Ｄ）δｐｐｍ　：　８．
７５　（］、Ｈ）、　７．５７　（ＬＨ）。

７．３５（ｓ、　５Ｈ）、　５．２（ＩＨ）実施例Ｉ Ｌ−ヒスチジルーし一グロリンアミド２臭化水素酸塩８
　（８２６ｍｇ）をジメｆ　／ｌ／　＊　／ｌ／　ム７
　ミド（ＤＭＦ；（１３ｍｌ）に溶解し、水冷下にトリ
エチルアミン（４０５ｆｆｔｇ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ
）を加える。水冷下で３０分反応させた後、生じた沈殿
物を戸去するとＬ−ヒスチジル−し−プロリンアミド９
が得られる。これを直ちに次の合成反応に用いる。化合
物２　（２３０■）をＤＭＦ　（１０ｍｌ）に浴解し、
水冷下にＮ−ノ・イドロキ７−１．２．３．−ベンゾト
リアゾール（ＨＯＢＴ　）　（３５１ｒＩｌｇ）　＋ジ
シクロへキフル力ルポジイミド（＋：＋ｃｃ）（４ｓ３
ｍｇ）を加え、１５分攪拌した後、室温で１５分反応さ
せる。これを再び氷冷し上記の化合物９のＤＭＦ溶液（
１５ｍｌ）を加える。この反応混合物を０℃で一晩反応
させる。沈殿物を戸去し、′Ｐ液を濃縮乾固した後、ク
ロロホルム−メタノール（４：１）１０ｍｌに溶解し、
／す力ゲルカラムクロマトグラフィーに付す。クロロホ
ルム−メタノール（７：３）による溶出液を集め、濃縮
乾固するとＮ’−［：　（Ｓ）−２−アゼチジノン−４
−カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−し一グロリンアミド
１０の粗精製物（５０９＋ｎｇ　）が得られる。これを
再びシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム−メタノール−アンモニア水（４０：１０：１
）で浴出すると純品１０　（３９４ｍｇ）が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ　）＋δｐｐｍニア、５９（ｓ、　
ＩＨ）、　６．９８（ｓ、　ＩＨ）。

４４１　（ｄｄ、　ＩＨ）４．１１　（ｄｄ、　ＩＨＪ
　＝３．１Ｈｚ、５．９Ｈｚ）。

３．３６〜３．９６　（ｍ、　２Ｈ）、　３．０５　（
ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝５．９Ｈｚ。

１４．９Ｈｚ、　２．８０（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ−＝３．
１Ｈｚ、　１４．９Ｈｚ）。

１．７２−２．２０　（ｍ、　４　Ｈ）Ｍａｓｓ：　３
４８（Ｍ　）、２３４，２０７，１５４，８２．７０〔
α〕冒＝−７５．８°（Ｃ＝０．６．メタノール）〔α
］’、；＝−１ｏｏ４°（Ｃ＝ｌ、水）この化合物１０
を少量のメタノールでトリチーレートすると結晶化する
。

ｍＰ　１８３〜１８５°（分解） 元素分析　Ｃｌ５Ｈ２ＯＮａＯ＜　・＋　Ｈ２０トＬ　
−Ｃ計算値（％）　Ｃ：５０．４１．Ｈ：５．９２．Ｎ
：２３．５２実験値（％）　Ｃ：５０．３５．Ｈ：６．
００．Ｎ：２３．６４化合物をはメタノールより再結晶
すると晶出条件により結晶形の異なったものが得られる
。

例えばｍｐ　１４５１４９°Ｇ、　１５４−１５７°Ｃ
，１５４−１６３℃。

１８１．５−１８３５８Ｃ，１８７−１８９℃などのも
のが得られ。

これらは赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠）、粉末Ｘ線
回折、示差走査熱測定などにより結晶多形であることが
確認されている。融点の相異は異なる結晶形の混合割合
によるものである。これらの溶液状態での物性（ＮＭＲ
，旋光度など）は同一の性状を示す。

水−、エタノール（１：４）による溶出液を濃縮乾固す
るとＮａ−［（ｓ）　−２−アゼチジノン−４−カルボ
ニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロ９／　ベンジルエス
テル１２の粗精製物（１，１３５ｇ　）が得られる。

これを再びシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、クロロホルム−メタノール−アンモニア水（４０：　
１０　：　１　）で溶出すると純品の坪（８２７■？が
得られる。

ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ　）δｐｐｍ　：　７．５８（ＩＴ
−Ｉ）、　７．３４（ｓ、　５Ｈ）。

６．８８（１，Ｈ）、　５．１５（ｇ、　２Ｈ）、　４
．５０（ｄｄ、　ＩＨ）、　４．０８（ｄｄ。

ＬＨ，Ｊ＝３．３Ｈｚ、　５．９Ｈｚ）、　３．４０〜
３．９２（ｍ、　２Ｈ）。

３．０４（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、　１４．９
Ｈｚ）、　２．７６（ｄｄ、　ＩＨ。

Ｊ＝３．３Ｈ，１４，９Ｈｚ）、　１．６５〜２．２０
（ｍ、　４Ｈ）Ｍａｓｓ　：　４３９　（Ｍ＋）、　３
２５実施例　３ Ｎａ−［（Ｓｌ　−２−アゼチジノン−４−カルボニル
］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ　−プロリン　ベンジルエステ
ル１２　（７８２ｍｇ　）をメタノール（１５０ｍＺ）
Ｋ溶解し、１０％パラジウム−炭素（１５６１’ｌ１ｇ
　）を触媒として室温で２時間水素化する。触媒を沢去
し、　ｃｍを濃縮するとＮａ−［（Ｓ）−２−アゼチジ
ノン−４−カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−フロリ
ノ穏（６２０４■）が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　）δｐｐｍ　：　８．４４（ＩＨ
）、　７．２８（ＬＨ）、　４．９４（ＩＨ）、　４．
４４（ｄｄ、　ＩＨ）、　４．１４（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ
−”３．１Ｈｚ。

５．９Ｈｚ）、　３．３〜４．０（ｍ、　２Ｈ）、　３
．２５（ｄｄ、　ＩＨ，５，９Ｈｚ。

１４．９Ｈｚ）、　２．８６（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ＝３．
１Ｈｚ、１４．９Ｈｚ）、　１．７〜２．４　（ｍ、　
４Ｈ） Ｍａｓｓ　（ジアゾメタン処理、ジメチル体として）：
３７’７　ｃ　Ｍ＋）、２６３．２２１．９６．７０実
施例　４ ■ 化合物１３（２７７＋１１ｇ）をＤＭＦ　（８ｒｎｌ　
）ｉｃ溶解し。

水冷下にＨＯＢＴ　（１６８ｍｇ　）　、　ＤＣＣ（３
３ｏ＋ｗ、　）を加え。

１時間反応させた後、室温で２時間反応させる。

これを再び氷冷し、モノエタノールアミン（，８０ｆｆ
！ｇ）のＤＭＦ溶液（２ｍＺ）を加え、１時間反応させ
た後室温で１晩反応させる。沈殿物をＰ去し、Ｐ液を濃
縮乾固した後、クロロホルム−メタノール−アノモニア
水（４０：　１０　：　１　）　１０　＋＋＋Ｌに溶解
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。同一
の溶媒で溶出するとＮ”　−［（Ｓ）　−２−アゼチジ
ノン−４−力ルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｎ−（２−
ハイドロキシエチル）−Ｌ−グロリンアミド１４（１０
６■）が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　’）δｐｐｍ　：　７．７４（Ｌ
Ｈ）、　７．００（ＩＨ）、　４．４１（ＩＨ，ｄ、ｄ
）、　４．１２（ｄ、ｄ、　Ｊ＝２．９Ｈ，ｚ、　５．
５Ｈｚ）、　３．０８（２Ｈ。

ｔ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　３．６２（２Ｈ，ｔ、　Ｊ
＝７．１Ｈｚ）、　２．８１（ａ、ａ。

Ｊ　＝　２．９　Ｈｚ、　、　１５．７　Ｈｚ　）Ｍａ
ｓｓ　：　３９２　（Ｍ”　）、　２７９．２０７この
化合物１４をエーテルでトリチュレートすると結晶化す
る。つ（・でエタノールより再結晶スる。　ｍｐ　２３
９〜２４１°　（分解）［α］　’、’　＝　−８７，
３°　（Ｃ’＝０．１３．メタノール）ＩＲ（ＫＢｒ　
）　ｃｍ−”　；　３２８０．３１８０．２９５０．１
７６０゜１６５０．１６３５．１５５０ 元素分析値　Ｃ１□Ｈ２４Ｎ、Ｏ３として計算値（＠Ｃ
：５２．０３．　Ｈ：６．１６．　Ｎ：２１．４２実験
値（＠Ｃ：５１．９０．　Ｈ：６．１６．Ｎ：２１．２
３実施例　５． ３　［Ｎ１ｍ（２，４−シニ）ロアニー：＃）　−Ｌ−
ヒスチジル］−シーチアゾリジン−４−カルボキサアミ
ド２塩酸塩１５（８７６ｍｇ）ヲシクロル〜 メタ／（３０ｍｌ　）に溶解し９氷冷下にトリエチルア
ミン（３８８ｍｇ’）のジクロルメタン溶液（２ｍｌ）
を加え、ｏｃで３０分反応させると　ａ　［Ｎ１ｍ　（
２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−ヒスチジル］−Ｌ−
チ了シリジン−４−カルボキサアミド迂の溶液が得られ
る。これは生成後直ちに次の合成反応に用いる。化合物
２Ｃ２２３ｍｇ）をＤＭＦ　６　ｍｌ　Ｋ溶解し、水冷
下Ｋ　ＨＯＢＴ　（３８９ｍｇ　）　、ＤＣＣ（５１７
１１１ｇ　）を加え、ＯＣで３０分、室温で３０分反応
させる。

これを再び氷冷し、上記の化合物１６のジクロルメタン
溶液（３２ｍｌ　）を加える。この混合物をＯＣで１晩
反応させる。沈殿物をＰ去し、ｅ液を濃縮乾固した後、
クロロホルム−メタノール−アンモニア水（４０：　１
０　：　１　）２０ｍｔＫ溶解し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付す。同一の溶媒で溶出すると３−
［Ｎａ−［（Ｓ）−２−アゼチジノン−４−カルボニル
］　−Ｎ１ｍ−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−ヒ
スチジル］−Ｌ−チアソリシノー４−カルボキサアミド
１７　（３４７ｍｇ　）が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　）δｐｐｍ　：　８．９３（ｄ、
　ＩＨ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）。

８．６３（ｄｄ、　Ｈ（、Ｊ＝３．１Ｈｚ、　９．０Ｈ
ｚ）、　７．９２（ｄ、　ＩＨ。

Ｊ＝９．０Ｈｚ）、　７．８７（ｓ、　ＬＨ）、　７．
２６（ｓ、　ＩＨ）、　４．４３（ｄ、２Ｈ。

Ｊ＝９．５Ｈｚ）、　４．１４（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝３
．１Ｈｚ、　５．９Ｈｚ）、　２．８６（ｄｄ、　ＩＨ
，Ｊ＝３．１Ｈｚ、　１４．７Ｈｚ）Ｍａｓｓ　：　４
１９．　（Ｍ＋Ｃ４Ｈ５Ｎ２０２　）、　３７２．２４
８．８１実施例　６ ♂ 化合物１７　（３３７ｍｇ　）をＤＭＦ　（１５ｍｌ　
）　Ｋ溶解する。この溶液にメルカプトエタノール（２
ｍｌ）を加え室温で３０分反応させる。反応溶液を濃縮
乾固した後、クロロホルム−メタノール−アノモニア水
（３０：　１０　：　１　）　２０　ｍＬに溶解し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。同一の溶媒
で溶出すると３−　［Ｎａ−［（Ｓ）−２−アセチジノ
ノー４−カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル］−Ｌ−チアゾ
リジン−４−カルボキサアミド１ｓ　（２１４ｍｇ　）
が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　）δｐｐｍ　：　７．５５（ＩＨ
）、　６．９１　（ＩＨ）、　４．３２（ｄ、　２Ｈ，
Ｊ　＝９．５Ｈｙ、）、　４．０７（ｄｄ、　１１−Ｉ
、　Ｊ＝３．１Ｈｚ、　５．９Ｈｚ）Ｍａｓｓ　：　３
６７（Ｍ＋＋１　）、　２５３．２０６．１１５参考例
　４゜ Ｎ“−Ｌ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ　ｉ　ｍ　−ト
ンルーＬ−ヒスチジルーＤＬ−ピペコリン酸ｉ９　（６
，２８ｇ　）とＮ−ハイドロキマスクシンイミド（ＨＯ
８ｕ　）（１，３９ｇ　）を乾燥塩化メチレン（９０ｍ
ｌ　）に溶解し水浴中で冷却する。ＤＣＣ（２，７４ｇ
　）を加えた後。

混合物を水浴中３時間攪拌する。不溶物をＰ去後。

を液を減圧濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解し、炭
酸水素す）　ＩＪウム水溶液、水１食塩水で順次洗浄す
る。有機層を乾燥後溶媒を除去して得られる７０ツブ状
物質をエーテルと石油エーテル１：１の混合物でトリチ
ュレートする。得られる結晶化合物２０を乾燥後そのま
ま次の反応に用いル１．化合物２０　（２，３ｇ　）を
テトラヒドロンラノ〜 （ＴＨＦ　）　４０　ｍｌＫ溶解し水冷下エタノールア
ミン（２５１ｍｇ　）のＴＨＦ　５　ｍｌ溶液を加える
。水冷下で１時間攪拌反応後溶媒を減圧除去する。残留
物をクロロホルムに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液
。

水１食塩水で順次洗浄する。有機層より溶媒を除去して
得られる残渣をエーテルでトリチュレートする。固体状
のＮ″−□ｔ−ブチルオキシカルボニルーＮ１ｍ−）シ
ルーＬ−ヒスチジル−Ｎ−（２−ハイドロキシエチル）
−ＤＬ−ビペコラアミド２１．　（１，０５ｇ　＞を得
る。母液は濃縮後シリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ーに付ス。１％メタノール−クロロホルムの溶出により
化合物２１　（０，６６ｇ　）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ　）　ｃｍ＝　；　３３６０，２９２０，
１６８０，１６４０，１１７ＯＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　）
δｐｐｍ　；　７．２８〜８．４　（６Ｈ、イミダゾー
ル環水素、べ／ゼン環水素）、　２１１４（３Ｈ，）シ
ル基のメチル）、　１．（１〜１５（ブロード、ＢＯＣ
水素）実施例　７ 化合物２１　（１，７１ｇ　）を塩化メチレノ４０ｍＬ
Ｋ溶解し、水冷下トリフルオロ酢酸４０　ｍｌを加える
。２時間攪拌して反応させた後減圧乾固する。残留物は
トルエノを用℃・て数回共沸脱水して乾燥する。次いで
エーテルでトリチュレートすると固体状の化合物２２の
トリフルオロ酢酸塩が得られる。これは乾燥後そのまま
次の反応に用いろ。このトリフルオロ酢酸塩（１，３ｇ
　）をＤＭＦ　（８ｍ１）　Ｋ溶解し、水冷下にトリエ
チルアミン２７４　ｍｇを加える。ｐＨ試験紙でチェッ
クしながら追加のトリエチルアミンでｐＨ７〜８に調製
する。得られた遊離アミン溶液を化合物２　（２８６ｍ
ｇ　）とＤＣＣＣ５５７ｍｇ　）を塩化メチレノ（８ｍ
ｌ）とＤＭＦ　（１，，５ｍｌ　）の混液より調製され
た反応液に水冷下加える。反応混合物を冷蔵庫の中で終
夜攪拌する。不溶物を沢去後、：Ｐ液を減圧下に濃縮す
る。残留物をクロロホルムに溶解し、水で３回洗浄する
。有機層を乾燥俄溶媒を除去するとシロップ状物質が得
られる。このシロップをシリカゲル（１４０ｍｌ　）の
カラムクロマトグラフィーに付す。

７％メタノール−クロロホルム混・液での溶出により目
的であるＮ”−［［Ｓ）　−２−アセチジノノー４−カ
ルボニル］−Ｎ１ｍ−１シル−し−ヒスチジル−Ｎ−（
２−ハイドロキシエチル）−ＤＬ−ヒペコラアミド２３
５３７１１１ｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）δｐｐｍ　；　７．０〜８．３　
（９Ｈ，イミグゾール水素、ベノゼノ環水素、ＮＨ）　
５．０８中心（２Ｈ，ヒスチジンのα−メチン水素、ピ
ペコリン酸のα−メチン水素）、４．０８（ＬＨ，−ｒ
セチジノン環４位水素’）　、２．４４　（３Ｈ，）シ
ル基のメチル） Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　；　５５９（Ｍ　ｌ）　４７２，４
０２，３８８実施例　８゜ ゼ 化合物２３　（２５０ｍｇ　）とＨＯＢＴ　（７３ｍｇ
　）を乾燥塩化メチレン（１５ｍｌ　）に溶解し、室温
下５時間攪拌して反応させる。不溶物が析出する。反応
混合物より溶媒を除去して得られる残留物をシリカゲル
（１０１０Ｃ１）のカラムクロマトグラフィーに付す。

クロロホルム−メタノール−アノモニア水（８０：２０
　：　２　）の混合液にて溶出させることにより目的物
Ｎ（ｌ−［（Ｓ）　−２−アゼチジノン−４−カルボニ
ル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｎ−（２−ハイドロキシエチ／
ｌ／）−ＤＬ−ピベコラアミド２．ｌｌ（１１６ｍｇ）
を得る。

このものはジアステレオマーの混合物でＴＬＣ上２つの
スポットを示す。

ＩＲ（凍結乾燥後のサノブルをＫＢｒ錠にて測定）ｃｍ
−’　；　３２５０（ＮＨ，ＯＨ）、　１７５０（４員
環ラクタム）、１６３０中心（ブロード、アミド）ＮＭ
Ｒ（ＣＤ３０Ｄ　）、δｐｐｍ　；　７．６５（ＬＨ，
イミダゾール環水素）　、　６．９２（ＩＨ，イミダゾ
ール環水素）　、　４．１４（ＩＨ，ｄ、ｄ、アゼチジ
ノン環４位水素）、１．２〜ｉ、８（６Ｈ，ピペリジン
環のメチレン水素） Ｍａｓｓ　Ｉｖ／ｚ　；　４０６　（Ｍ”　）、　３８
８．３４５．３１８参考例　５ 参考例４と同様にして化合物いより合成した化合物２０
　（２，８ｇ　）と１−アミノアダマノタノ（７５５ｍ
ｇ）より定量的収率にてＮ（Ｉ　ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−Ｎ　１ｍ　）シル−し一ヒスチジルーＮ＝（ｌ
−アダマノチル）　−ＤＬ−ヒペコラアミド２５を得る
。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　）δｐｐｒｎ　；　７．１〜８．
３　（６Ｈ，イミダゾール環水素、ベンゼン環水素）　
、２．４４（３Ｈ，）シル基のメチル） Ｍａｓｓ　Ｉｖ／ｚ　；　６５３　（Ｍ＋）、　５０２
，４７５，４１９実施例　９゜ 化合物鞭を用いて前記実施例７と同様の方法によりＢＯ
Ｃ基を除去する。得られた２６のトリフルオロ酢酸塩を
同様にトリエチルアミンを用いて遊離塩基とする。この
遊離アミン（２，１５ｍＭ　）　ト化合物２　（２９０
ｍｇ）を用いて前記と同様な方法によりカップリング反
応をさせる。反応波不溶物をＰ去し、Ｐ液は減圧濃縮す
る。残留物を酢酸エチルに溶解し水で３回洗浄する。有
機層を乾燥後溶媒を除去しシリカゲル（２２０ｍｌ　）
のカラムクロマトクラフィーに付ス。３％メタノール−
クロロホルムの混液で溶出することにより目的物である
Ｎａ−［（Ｓｌ−２−アゼチジノン−４−カルボニル］
　−Ｎ１ｍ＝トシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｎ−（１−アダ
マンチ／ｌ／）−ＤＬ−ピペコラアミド２７５９８１１
１ｇ’を粉末として得る。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　）δｐｐｍ　；　７．２〜８．２
４　（６Ｈ，イミダゾール環水素、ベンゼン環水素）、
４．０４中心（ＩＨ，アゼチジノン環４位水素）　、　
２．４４（３Ｈ。

トシル基のメチル）、１．２〜２．３　（２１Ｈ，ピペ
リジン環のメチレン水素、アダマンチル基水素）ＩＲ（
ＫＢｒ　）　ｃｍ　’　；　３２８０，２９００，１７
６０．１６４０中心（ブロード） Ｍａｓｓ　！Ｖ’Ｚ　；　６５０　（Ｍ”　）、　４７
２，４０２．３６０実施例　１０ 化合物２７（５１０ＩＴ１ｇ）とＨＯＢＴ　（１３０ｍ
ｇ　）を１０　ｍｌの塩化メチレノに溶解し室温下７時
間攪拌する。

溶媒を除去した後残留物をシリカゲルのカラムクロマト
グラフィーに付す。クロロホルム−メタノール−アンモ
ニア水（８０：　２０　：　２　）の混液で溶出するこ
とにより、二種類のジアステレオマーが分離される。シ
リカゲルのカラム上において極性の弱イ方ノ化合物Ｎ“
−［２−アゼチジノン−４−カルボニル］−Ｌ−ヒスチ
ジル−Ｎ−（１−アダマノチル）ピベコラアミド２８ｇ
　（９８ｍｇ　）力先に溶出され１次いで２８ａとその
立体異性体２８ｂの混合物１２８　ｍｇが得られる。そ
の後化合物μｑｂ（６３１１１ｇ）が溶出されてくる。

化合物２８ａ　、　２８ｂの物性値は以下のとおりであ
る。

２８ａ　；　ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　）δｐｐｍ、　７．
６Ｇ、　７．５８．６．９２．６．９０（イミダゾール
環Ｃ−Ｈ）　、４．！０（ＩＨ，ｄ、ｄ、　７ゼチジノ
ノ環４位水素）　、　２．０４中心、　１．７２中心（
２１Ｈ，ピペリジン環メチレ／水素、アダマンチル基水
素）　Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　）　ｃｍ−’　、　３２５０．
１７６０゜１６４０中心（ブロード）、１５２０．１４
４０［α］　’、、’　＝−７４，９°（Ｃ二１１．メ
タノール）Ｍａｓｓ、ｍ／ｚ　；　４９６　（Ｍ＋）、
　３８２．３４５．３１８．２６１２８ｂ　；　ＮＭＲ
（ＣＤ３０Ｄ＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δｏｐｍ、　７．６４
゜６９０（イミダゾール環Ｃ−Ｈ）、４．１０中心（Ｉ
Ｈ。

ｄ、ｄ、　７ゼチジノ７環４位水素）、２．０２中心。

１．７０中心（２１Ｈ，ピペリジン環メチレン水素。

アダマンチル基水素）　ＩＲ（ＫＢｒ　）　ｃｍ’−’
　。

３２００、１７５０．１６４０．１５３０．１４４０［
αコ”；　＝　＋　８２．４°（Ｃ＝１．３．メタノー
ル）Ｍａｓｓ、Ｖｚ　；　４９６（Ｍ”）、　３４５，
３１８，２６１参考例　６゜ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−８プロリ／２９　
（４，９９ｇ　）をＴＨＦ　（５０ｍｌ　）に溶解し、
トリエチルアミン（２，２３ｇ　）を加える。水冷下に
クロルギ酸エチル（２，３９ｇ、）を徐々に加えた後、
０°〜５Ｃで１時間反応させる。続いてこれに水冷下で
ｎ−ブチルアミノ（２，１９ｇ　）を徐々に加えた後、
０８〜５Ｃで１時間反応させる。溶媒を留去して残留物
を酢酸エチルに溶解し、これをＩＮ塩酸水、飽和重曹水
。

飽和食塩水で順次洗命−する。有機層を芒硝で乾燥した
後濃縮乾固する。これを水より再結晶すると（Ｓ）−１
−べ／ジルオキシカルボニルーＮ−フｆルー２−ピロリ
ジノカルボキサミド３０　（４，３１ｇ　）が得られる
。ｍ、ｐ、８８〜９０゜ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）、δｐｐｍ　：　７．３６　（
ｓ、　５Ｈ）、　５．１７（ｓ、　２Ｈ）。

４．３３（ｄｄ、　ＩＨ）、　３．５１（ｔ、　２Ｈ）
、　３．２１（ｄｄ、　２Ｈ）、　１．６５〜２．４０
（４１（）、　１．０５〜１．６５（４Ｈ）、　０．７
０〜１．０５（３Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ　）：　３２８０，
２９５０，１７１５，１６４０．１５４０　ｃｍ−’Ｍ
ａｓｓ　（ＥＩ　）　：　３０４　（Ｍ＋）、２３．２
，２０４，９１．７０参考例　７ Ｚ−Ｐｒｏ−ＩＮＩ（（ＣＨ２）３　ＣＨ３−−→Ｐｒ
ｏ−ＮＨ−（ＣＨ２）３　ＣＨ３３９阻 化合物３０　（４，４１ｇ　）をメタノール（１４０ｍ
ｌ　）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（４２６ｍｇ
　）を触媒として水素化する。触媒を沢去し、Ｐ液を濃
縮すると、（３１−Ｎ−ブチル−２−ピロリシフカルボ
キサミド３１　（２，４１，ｇ　）が得られる。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ５）、　δｐｐｍ　：　７．３〜
８．０　（ＩＨ）、　３．７１（ｄｄ。

ＩＨ）、　２．８〜３．４　（４Ｈ）、　１．１〜２．
４（９Ｈ）、　０．７〜１．１（３Ｈ）ＩＲ（＝−ト）
：　３２８０，２９５０，１６４５．１５２０　ｃｍ　
’参考例　８ 迭 Ｐｒｏ−ＮＨ（Ｃ）Ｉ２）３Ｃ１（３ｚ−Ｈ４ｓ−Ｐｒ
ｏ　−ＮＨ（ＣＨ２）３　ＣＨ３３１酪 参考例２の方法により　Ｎａ−べ／ジルオキシカルボニ
ルーし一ヒスチジ／ヒドラジド３　（４，８５ｇ　）よ
り合成したＮ“−ベンジルオキシカルボニル−し−ヒス
チジノアジド４の酢酸エチル溶液（７５ｍＺ）に水冷下
化合物３］、　（２，２３ｇ　）を加え、冷蔵庫で１晩
反応させる。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付す。クロロホルム−メタノー
ル−アンモニア水（９５：　５　：　０．５　）で溶出
すると、Ｎ“−ベンジルオキ７カルボニルーＬ−ヒスチ
ジル−Ｎ−ブチル−Ｌ−プロリンアミド３２　（４，１
３ｇ　）が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）、δｐｐｍ　：　７．５１（ＬＨ
）、　７．３４（ｓ、　５Ｈ）。

６．８５（ｓ、　ＩＨ）、　５．７６（ｄ、　ＩＨ）、
　５．１’０（ｓ、　２Ｈ）、　４．３〜４．８（２Ｈ
）、　２．８〜３．７（６Ｈ）、　Ｌ７〜２．３（４Ｈ
）、　１．１〜１．７（４Ｈ）。

０７〜１．１（３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ　）　：　３２５０，２９５．０，１７０
５，１６３５．１５４０　ｃｍ　’Ｍａｓｓ　（Ｆ、Ｉ
　）　：　４４１　（Ｍ＋）、　３６１，３４１，２７
２，２４４゜１９０．１３６，９１．７０ 参考例　９ 化合物３２　（１，７７ｇ　）　Ｋ氷冷した２５％臭化
水素酸−酢酸溶液（２０ｍｌ）を加え、室温で３時間反
応させる。反応混合物を乾燥エーテル（２００ｍｌ　）
に加え、生じた沈殿物を素早＜　ｉ５取して水酸化カリ
ウムを入れたデシケーク−中で１晩減圧下乾燥すると、
Ｌ−ヒスチジル−Ｎ−フチルーＬ−グロリノアミド・２
臭化水素酸塩３３　（２，１４ｇ　）が得られる。

実施例１１゜ 化合物３３　（９３８１１１ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｔ）
に溶解し。

−４０°Ｃに冷却して、トリエチルアミン（４１５ｆｆ
１ｇ）を加える。−３０℃〜−４０℃で１時間反応させ
た後、生じた沈殿物をｆ去すると、Ｌ−ヒスチジル−Ｎ
−ブチル−Ｌ−プロリンアミド３４のＤＭＦ溶液が得ら
れる。これは生成後直ちに次の合成反応に用いる。（日
−２−アゼチジノン−４−カルボン酸２（参考例１で得
られたもの）　（２３０ｍｇ）をＤＭＦ〜 （５ｍＺ）に溶解し、水冷下にＨＯＢＴ（４０６ｍｇ）
　、ＤＣＣ（４９５１１１ｇ）−を加え、０°〜５°Ｃ
で１時間反応させる。

これを−４０℃に冷却して上記の化合物３４のＤＭＦ溶
液を加え、−４０℃で３０分、冷蔵庫で１晩反応させる
。沈殿物を１去し、ｆ液を濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付す。

クロロホルム−メタノール−アンモニア水（８０：２０
：２）テ溶出スルト、Ｎａ−［（Ｓ）−２−アセチジノ
ン−４−カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｎ　−ブチル
−Ｌ−プロリンアミド３５（４７１ｍｇ）が得ら〜 れる。

ＮＭＲ（Ｄ２０．ソジウム　３−（トリメチルシリル）
〜１−プロパンスルホネート）δｐｐｍ　ニア、７６（
］、Ｈ）、　７．ｏ７（ｔｎ）、　４９６（ｔ、］、Ｈ
）、４．２〜４５（２Ｈ）、２．６〜４．０（８Ｈ）、
］−，７〜２．２（４Ｈ）、１．１〜］、、７　（４Ｈ
）、　０．７〜１．１（３Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３
２４０．２９５０．１７５５．１６３０．１５４０ｃｍ
−’Ｍａｓｓ　（Ｅ　Ｉ　）：　４０４　（Ｍ＋）、　
３０５．２９０．２３５．２０７．１６５゜１１０．７
０ （α）：　＝　−８１，８°（Ｃ＝０．５０．Ｊり／−
＃）参考例１０ Ｐｒｏ−Ｎ）Ｉ−（）　４Ｚ−ＩＨ８−Ｐｒｏ−ＮＨＯ
肋　ゼ 参考例２の方法で化合物３（１，５２ｇ）より９合成し
た化合物４の酢酸エチル溶液（３０ｍｔ）に水冷下で、
既知の方法により合成したｆｓ）　−Ｎ　−’／クロヘ
キシルー２−ピロリジンカルボキサミド３６（７８５ｍ
ｇ）を加え、冷蔵庫内で１晩反応させる。

反応溶液を濃縮し、残余物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付す。クロロホルム−メタノール−アンモニア水
（９０：１０：１）で溶出するとｆ−ペンジルオキシ力
ルボニルーＬ−ヒスチジル−Ｎ−７りロヘキシルーＬ　
−フロリンフ　ミド３７　（１，３０ｇ’）が得られる
。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）、δｐｐｍ　：　７．５４（ｓ、
　ＬＨ）、　７．３２（ｓ、５Ｈ）。

６．８’８　（８，、ＬＨ）、　５．７７　（ｄ、　Ｌ
Ｈ）、　５−０９　（ｓ、　２Ｈ）、　４．６１（ｄｄ
、　ＩＨ）、　４．３６（ｔ、　ＩＨ）、　３．３〜４
．０（２Ｈ）、　２．８〜３３（３Ｈ）、　０．９〜２
．４（１４Ｈ）ｒＲ（ＫＢｒ）　：　３２５０．２９２
０．１７１０．１６３０．１５２５ｃｍ−’Ｍａｓｓ（
ＥＩ）：　４６ＨＭ＋）、３８７，３６０，３４Ｌ　２
７２，２４４゜１３６、１０８．７０ 参考例　１１゜ Ｚ−Ｈ４ｓ−Ｐｒｏ−ＮＨＯ−→Ｈｉｓ　−Ｐｒｏ　−
ＮＨＯ−２ＨＢｒν　邦 化合物３，７（１，ｔ４ｇ）に氷冷した２５％臭化水素
酸−酢酸溶液（１５ｍｌ）を加え、室温で３時間反応・
させる。反応混合物を乾燥エーテル（１５０ｍ７）に加
え、生じた沈殿物を素早く沢取して水酸化カリウムを入
れたデフケータ−中で１晩減圧下乾燥すると、Ｌ−ヒス
チジル−Ｎ−シクロヘキシル−し−プロリンアミド・２
臭化水素酸塩３８（１，！５３ｇ）が得られる。

実施例　１２ 化合物３８　（９９１１１１ｇ　）をＤＭＦ　（１０ｍ
１）に溶解し。

−４０℃に冷却してトリエチルアミン（４１５１１１ｇ
）を加える。−３０℃〜−４０’Ｃで１時間反応させた
後。

生じた沈殿物をｆ去するとＬ−ヒスチジル−Ｎ　−シク
ロへキシル−Ｌ−プロリンアミド３９のＤＭＦ溶液が得
られる。これは生成後直ちに次の合成反応に用いる。化
合物２　（２３０１１１ｇ）をＤＭＦ　（５ｍｌ　）に
溶解し、水冷下にＨＯＢＴ（４０６ｍｇ）、　ＤＣＣ（
４９５１１１ｇ）を加え、０°〜５℃で１時間反応させ
る。これを−４０℃に冷却して上記の化合物３９のＤＭ
Ｆ溶液を加え、−４０℃で３０分、冷蔵庫内で１晩反応
させる。沈殿物をη目去し、ｆ液を濃縮し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。クロロホル
ム−メタノール−アンモニア水（８０：２０：２）ｆ溶
出するト、Ｎａ−１ｕｓｔ−２−７セーＩＦ−ジノン−
４−カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｌ−プロリンアミド４０（３０５１Ｔ１ｇ）が得ら
れる。

ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）、δｐｐｍ　：　７．６４　（Ｉ
Ｈ）、　６．９８　（ＩＨ）、　４．２〜４．５（ＩＨ
）、　４．１２（ｄｄ、　ＩＨ）、　２．８１　（ｄｄ
、　ＩＨ）、　０．９〜１．２（１４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３２２０．２９２０．１７５０．
１６２０．１５４０ｃｍ−’Ｍａｓｓ（ＥＩ）：　４３
０（Ｍ＋）、３１６，２３５，１８０，１５２，９９゜
７０ 〔α）ｐ＝　−６９，２°（Ｃ＝１９０．メタノール）
参考例　１２゜ Ｄ−アスパラギン酸ジベンジルエステル　パラトルエン
スルホン酸塩４１７１　ｇ　（１４６，６ｍｍｏ＋　）
をエーテルｌ１５０ｍｌｌｃ懸濁させ、水冷下（０°〜
５℃）かきまぜながらトリエチルアミン２２．５ｍ１（
１４６，６Ｘ１．１　ｍ＋ｎｏｌ　）を滴下した。２時
間００〜５℃にてかきまｍｌにて抽出した。エーテル層
と抽出液を合せ、飽和硫酸ナトリウム溶液４００ｍＺに
て洗浄後無水硫酸マグネ７ウノ、で乾燥した。エーテル
を減圧下に留去シて、Ｄ−アスパラギン酸ジベンジルエ
ステル４２の無色油状物質４５ｇを得た。

参考例　１３゜ Ｄ−７スハラキン酸ジベンジルエステル４　５　ｇ　（
　１４　３．８ｍｍｏｌ　）を乾燥エーテル４　８　５
　ｍｌに溶解しアルゴン雰囲気下Ｏ″Ｃに冷却しトリエ
チルアミン２　０　ｍｌ　（　１　４　３．８ｍｍｏｌ
　）を滴下した。続いて同温度でトリメチルンリルクロ
ライド１　５．６　ｇ　（１４　３．８ｍｍｏｌ）を滴
下後１時間かきまぜた。生じた沈殿物をアルゴン雰囲気
下にＰ去しｆ液をＯ〜−５°Ｃに冷却し。

かきまぜながら第三ブチルマグイ・シウムクロライドの
エーテル溶ｅ．（　１　４　３．８　Ｘ　１．０　１　
ｍｍｏｌ　）を滴下した。

０°Ｃで２時間室温にて３時間かきまぜた後Ｏ℃に冷却
し２　Ｎ　−　ＨＣＩ　（ＮＨ４Ｃｌで飽和させたもの
）１００ｍｌを加え３０分かきまぜ次いで飽和アンモニ
ウム溶液１　０　０　ｍｌを加えた。ニーデル層を分離
後，水層を酢酸エチルエステル２　０　０　ｍｌで２回
抽出した。エーテル層と酢酸エチルエステル抽出液を合
せ飽和塩化アンモニウム溶液３　０　０　ｍｌで洗浄後
無水硫酸アグネ７ウムで乾燥後，エーテル、酢酸エチル
エステルを減圧下留去した。残渣に酢酸エチルエステル
１０ｍ４を加え結晶化させｆ取し目的物の：Ｑ　４−ベ
ンジルオキシカルボニル−２−アゼチジノン４３１３、
７ｇを得た。なお母液を濃縮後ンリカゲルクロマトグラ
フィ−（溶離液酢酸エチルエステル−ノルマルヘキサン
（２：１））にて精製し，５．１ｇの目的物を得た。ｍ
．ｐ，　１３６°〜１３８℃〔α）　、　＋　３　３．
７°（Ｃ＝１，メタノール）ＮＭＲ　（　ＤＭＳ　Ｏ−
ｄ６　）δｐｐｍ　：　８．４　０　（　Ｉ　Ｈ，　Ｎ
Ｈ　）＋　７．４　０（５Ｉ（、ｓ，フェニル基）、５
．２０（２Ｈ，　ｓ，ベンジル基のメチレン）、４．２
２（ＬＨ，　ｄ，ｄ，　４位水素）、３．２７（ＩＨ，
ｄ，ｄ，ｄ。

３位水素）、２．８９（ＩＨ，　ｄ，ｄ，ｄ，　３位水
素）ＩＲ　（ＫＥｒ）ｃｍ＝　：　３２００，１７６０
，１７２５．１２８０参考例　１４。

化合物４３５ｇをメタノール２５０ｍ４に溶解し１０％
Ｐｄ−０５００ｍｇ存在下水素雰囲気下に常温常圧にて
接，触還元した。触媒を１去後メタノールを減圧下に留
去した。残渣をエーテルにて結晶化し。

沢取して目的物のｉＲＪ−２−アゼチジノン−４−カル
ボン酸４４２．５ｇを無色結晶として得た。

ｍ．ｐ，　９７〜１０１°Ｃ ＮＭＲ．　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　ＣＤ３０Ｄ）　δｐｐ
ｍ　：　４．６０（ＩＨ，　ｄ，ｄ。

４位水素）、３．２３（ＬＨ，　ｄ，ｄ，　３位水素）
、２．８５（ＬＨ。

ｄ，ｄ，３位水素） ＩＲ　（ＫＢｒ　）　ｃｍ−’　：　３３１０．１７３
５（ブロード）、８６０実施例　１３。

且　リ ム−ヒスチジル−し一プロリンアミド２臭化水。

素酸塩８８２Ｇ”ｇ（２ｍｍｏｌ　）を無水ジメチルホ
ルムアミド１３　ｍｌに溶解し一１０℃に冷却した。こ
の溶液にトリエチルアミン４０４１ｒ１ｇ　（２Ｘ　２
　ｍｍｏｌ　）を除徐に加え、同温度で３０分間かきま
ぜた。アルゴン気流中析出したトリエチルアミン臭化水
素酸塩を沢去した。この溶液を（Ｒ）−２−アゼチジノ
ン−４−ノｌルボン酸４４（参考例１２〜１４で得られ
たもの）２３（Ｊｒｒｒｇ　（２ｍｍｏｌ　）、　ＨＯ
ＢＴ　３５１ｍｇ　（２Ｘ　１．３ｍｍｏｌ　）。

１）ＣＣ４５３１１１ｇ　（２Ｘ　１．１　ｍｍｏｌ　
）及びＤＭＦ　１０　ｍｌより調ψ゛ｌした活性エステ
ル溶液に一２０℃にて滴下する。

１．５時間同温度でかきまぜた後冷蔵庫に一夜放置した
。反応液より減圧下ＤＭＦを留去し残渣にメチレンクロ
リド−メタノール−濃アンモニア水（８０：２０：２）
１０ｍｔを加え析出する結晶をｆ去した。

ｆ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し展開
液としてメチレンクロリド−メタノール−濃アンモニア
水（８０：２０：２）を用いて精製し。

Ｎ“−［（Ｅ　−２−アゼチジノン−４−カルボニル］
−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−フロリンアミド４５を非晶形粉
末として３７０”ｇを得た。

〔α）Ｄ−２１，５°（Ｃ＝１．　メタノール）ＮＭＲ
（Ｄ２０）　δｐｐｍ　：　７．０３（ＩＨ，イミダゾ
ール環）。

６．７２（ＩＨ，イミダゾール環→、４．９５（ＩＨ，
ｍ）、４．４２（ＩＨ，ｍ）、４．２７（］、Ｈ，ｄ、
ｄ、アゼチジノン環４位水素）。

３．４Ｃ１−４，００（２Ｈ，ｍ）、３．３２（ＩＨ，
ｄ、ｄ、アゼチジノン環３位水素）、２７４（ＩＨ，ｄ
、ａ、アゼチジノンＲ３位水素）。

２．００　（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−、’　：　３３５０．３１５０，
１７４５，１６６０゜１６２５．１４４０ Ｍａｓｓ　：　３４８（Ｍ＋）、３０４，２７８，２３
４，２０７．．１９０実施例　１４゜ Ｖ３　４！２ Ｎ”−［（Ｓ）　−２−アゼチジノン−４−カルボニル
］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ　−フロリン１３（実ｈｍ　例
３で得られる）　３００ｍｇ、　ＨＯＢＴ（１１６ｒＩ
ｇ）及びＤＣＣ（１７７１１１ｇ）を２ｍｌのＤＭＦに
溶解し、室温で７時間攪拌した後水浴中で冷却する。３
０％のメチルアミン−メタノール溶液０．６　ｍｌを加
え２〜６°Ｃで一夜攪拌しながら反応する。不溶物を１
去し、ｉｌ″Ｊ液を減圧下に濃縮乾固する。残渣をリク
ロブレノプｊ９ｉ−６０Ｂサイズを用いたカラムクロマ
トグラフィーにより精製する。溶出液としてクロロボル
ム−メタノール−アンモニア水（４０：１０：１）を用
いてＮ’−［（Ｓ）−２−アゼチジノン−４−カルボニ
ル〕−Ｌ−ヒスチジル−Ｎ−メチル−Ｌ　−グロリンア
ミドリが得られる。これを水に溶かした後、凍結乾燥す
る。収量１４９１Ｔ１ｇ ＮＭＲ（Ｃ’Ｄ３０Ｄ）　δｐｐｍ　：　７．６２　（
Ｉ　Ｈ，イミダゾ−ル環）。

６．９４（ＩＨ，イミダゾール環）、４．８（ＬＨ，メ
チン基）。

４．１０（ＩＨ，アゼチジノン環の４位水素）、２．７
６（３Ｈ。

Ｎ−メチル基）、１６〜２．３　（４Ｈ，プロリン環水
素→ＩＲ（ＫＢｒ）ａｍ−’　：　３２５０，１７５０
．１６３０，１５４０．１４４０Ｍａｓｓ　ｍ７’ｔ　
：３６２（Ｍ＋）＋　３０５，２９２，２４８１　２３
５１２０７参濱例　１５ ＢＯＣ−Ｈｉｓ（Ｔｓ）−０Ｈ＋Ｐｒｏ−０Ｂｎ４（Ｃ
１−〉す Ｎ“−ｔ−プチルオギ７カルボニルーＨ１ｍ、）シル−
し一ヒスチジン４７（ｌｏｇ）とＬ−プロリンベンジル
エステル塩酸塩４８（６，５０ｇ）を１００ｍ１の乾燥
塩化メチレンと混合し、水浴中で冷却する。

トリエチルアミン（２，７２ｇ）を加えたｌ、　ＤＣＣ
（６，０５ｇ）を加える。この混合物を水浴中で３０分
間攪拌し、ついで室温下に一夜攪拌する。不溶物を１去
した後、Ｐ液を濃縮する。残渣を７す刀ゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製する。酢酸エチル−ベンゼン（１
：１）の混液ヨＩ）Ｎａ−ｔ　−ブチルオキ７カルボニ
ルーＮ１ｍ−）　フルーＬ−ヒスチジルーＬ−プロリン
ベンジルエステル４９カ溶出されてくる。収量　１３．
５ｇ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　）　δｐｐｍ　：　８．１４．７
．９２．７．８４．７．４０゜７．３０（合計　１１Ｈ
，イミダゾール環、ベンゼン環）、５．１２（２Ｈ＋Ｑ
＋ベンジル基）、４５中心（２Ｈ，２種類のメチン基）
。

２．３６　（３１（、）シル基のメチル）、１．３０（
９Ｈ，ｔ−ブチル基）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：３４
００，３２８０；　２９７０，１７４０，１７００゜１
６４０．１．５９０ Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　：　５９６（Ｍ＋）、５２３，４８
０，３６４，２９０，１５５゜１ 参考例　１Ｇ ＩＯＣ−Ｈｉｓ（Ｔｓ）−Ｐｒｏ−ＯＣＨ２＠−ｍ−→
ＢＯＣ−Ｈｉｓ（Ｔｓ）−Ｐｒｏ−ＯＨリ　靭 化合物４９（１３，５ｇ）をメタノール１５０ｍ乙に溶
解し、１０％パラジウム−炭素の存在下に５時間接触還
元を行なう。触媒をｆ去し　ｉｊＪ液を減圧濃縮する。

残漬を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液
で３回抽出する。この抽出液を合わせて酢酸エチルで１
回洗う。水層をＩＮ−塩酸で酸性化した後、目的化合物
を酢酸エチルで抽出する。Ｎａ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−Ｎｌ　ｍ−トシル−Ｌ−ヒスチジル−し−プロ
リン５０（２，０ｇ）が泡状物質として得られる。炭酸
水素す）　ＩＪウム水溶液で抽出後の有機層からは出発
物質４９（９゜１ｇ）が回収される。生成した目的化合
物の物性値を示す。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　δｐｐｍ　：　８．１６．７．
９６．７．８６．７Ａ６゜７４０（合計６Ｈ，イミダゾ
ール環水素、ベンゼン環水素）。

４４８中心（２Ｈ，２種類のメチン水素）、２．４２（
３Ｈ，ｓ。

トシル基のメチル）、１．３２（９Ｈ，ｔ−ブチル基）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：３３００．３１００，２９７
０．２５００〜２６００゜１７１０．１６４０ Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　：３８８（Ｍ−１１８）、３０８，
２３４参考例　１７゜ ＢＯＣ−Ｈｉｓ（Ｔｓ）−Ｐｒｏ−ＯＨ−一→ＢＯＣ−
Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｍｌ（ＣＨ，ＣＨ２０Ｈ９５１ 化合物５０　（３，２５ｇ）、　モ／　：ｒ−タン−ル
ア　ミン（０，７９ｇ）及びＨＯＢＴ　（２，６１ｇ　
）を塩化メチレン７０ｍ１と混合し水浴中で冷却する。

ＤＭＦ　（２０ｍｔ）を加えて均一な溶液とする。ＤＣ
Ｃ（１，９９ｇ）を加えた後水浴中で２時間攪拌し９次
いで室温下にて一夜攪拌する。

不溶物を沢去後、Ｐ液を減圧濃縮する。残留物を塩化メ
チレ：ｙ７０ｍｌＩＣ溶解し、　ＨＯＢＴ、　（１，３
ｇ　）を追加して再び２０時間室温下に攪拌する。溶媒
を減圧下に留去した後残渣をシリカゲルのカラムクロマ
トクラフィーで精製する。クロロホルム−メタノール−
アンモニア水（４０：１０：１）の混液で展開すること
により、Ｎａ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ヒス
チジル−Ｎ−（２−ハイドロキノエチル）−Ｌ−プロリ
ンアミド５１１．３５ｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　δｐｐｍ　：　７．６４　（Ｉ
Ｈ，イミダゾール環）。

６．９６　（Ｌ　Ｈ，イミダゾール環）、４．４８中心
（２Ｈ，２種類のメチン基）、２０中心（４Ｈ，プロリ
ン環）、１．４０（９Ｈ。

ｔ−ブチル基） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３２５０，２９６０，１
７００．１６３０Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　：　３９５（Ｎｌ
）、３６５，３２２，３０７，２７８実施例　１５゜ 芝 ＢＯＣ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ　−ＮＨＣＨ２ＣＨ２０Ｈ−＋
Ｈｉｓ−Ｐｒｏ　−ＮＨＣＨ２ＣＨ２０Ｈ化合物５１（
７９０１１１ｇ）を塩化メチレン２５　ｍｌに溶解し、
０〜５℃にてトリフルオロ酢酸２０ｍ１を滴下する。水
浴中２５時間撹拌した後、減圧下に濃縮して乾固する。

さらにトルエンを用いて数回共沸乾燥する。残漬を乾燥
エーテルでトリチュレートすると粉状の　Ｌ−ヒスチジ
ル−Ｎ〜（２−）・イドロキンエチル）−Ｌ−プロリン
アミド・２トリフルオロ酢酸塩５２が定量的収率で得ら
れる。

化合物２　（２５３ｎ１ｇ）、　ＨＯＢＴ（３５０ｍｇ
）をＤＭＦ　（７ｍｔ）と塩化メチレン（８ｍＡ）の混
液に溶解し、水冷下ＤＣＣ（５３０ｍｇ）を加えて１５
時間攪拌する。この反応液に上記の化合物５２をＤＭＦ
　（４ｍｌ　）−塩化メチレン（４ｍｌ　）の混液中に
てトリエチルアミン（４４５■）で中和した反応液を加
える。その混合物を冷蔵庫中で一夜攪拌して反応させる
。不溶物をｆ去後、ｆ液を濃縮し、残留物を７リカゲル
のカラムクロマトグラフィーで精製する。クロロホルム
−メタノール−アンモニア水（４０：４０：１）の混液
で展開することにより、実施例４で得られたものと同一
の化合物１ｓ　（３１３１■）が舟られる。

参考例　１８ 芝 Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２０ｆ（Ｚ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ
−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ５ミ　リ 晩知の方法によりＮ（１−ベンジルオキ７カルボニルー
Ｌ−ヒスチジンヒドラジド（６，０７ｇ）より合成Ｌ　
ｆｃ　Ｎａ−ペンジルオギノ力ルボニルーＬ−ヒスチジ
ンアジド４の酢酸エチル溶液に水冷下で（Ｓ）　−Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジンカルボキサ
ミド５３　（２，３１ｇ　）　ＤＭＦ溶液（１０ｍ４）
を加え、冷蔵庫で１晩反応させる。反応溶液を濃縮し。

残留物を７リカゲルカラムクロマトグラフイーに付ス。

クロロホルム−メタノール−アンモニア水（９（１：１
０：１）で！岩田すると　Ｎａ−ベンジルオキ７カルボ
ニルーＬ−ヒスチジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
−Ｌ−プロリンアミド５４　（３，４３ｇ）が得られる
。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、）、δｐｐｍ’　：　８．３〜８
．７　（１，Ｈ）、　７．５５　（Ｓ、　ＬＨ）。

７．３４　（ｓ、　５Ｈ）、　６．８７　（ｓ、　１．
Ｈ）、　５．９３　（ｄ、　２’Ｈ）、　５．１０（ｓ
、　２Ｈ）、　４．：３〜４．８　（２Ｈ）、　２．８
〜３．８　（８Ｈ）、　１．６〜２．３（４Ｈ） Ｍａｓｓ　（ＥＩ）　：　４２９（Ｍ＋）、　３４１．
２７２．２４４．１３６゜１．０８，７９ 参考例　１９゜ 化合物５４　（３，２２ｇ　）に氷冷した２５％臭化水
素酸−酢酸溶液（３７，５ｍｔ）を加え室温で３時間反
応させる。反応混合物を乾燥エーテル（３７５ｍ７）中
に加え１．生じた沈殿物を素早＜ｉｔゴ取して水酸化カ
リウムを入れたデシケータ−中で】晩乾燥すると。

Ｌ−ヒスチジル−Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｌ−
プロリンアミド・２臭化水素酸塩５５　（４，４３ｇ）
が得られる。

実施例　１６ ａ）　Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２０ＣＯＣＨ
３２ＨＢｒ→（Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２０
ＣＯＣＨ３〕化合物５５（４，４３ｇ）をＤＭＦ　（３
５ｍｌ　）に溶解し。

−４０’Ｃに冷却してトリエチルアミン（１，８２ｇ　
）を加え、−３０°〜−４０℃で１時間反応させた後、
生じた沈殿物をろ去すると、Ｌ−ヒスチジル−Ｎ−（２
−アセトキンエチル）−Ｌ−プロリンアミド５６のＤＭ
Ｆ溶液が得られる。これは生成後直ちに次の反応に用い
る。化合物ｚ　（ｓ６３ｍｇ）をＤＭＦ　（＋、　７．
５　ｍｌ　）に溶解し、ＨＯＢＴ　（１５２ｇ）　、Ｄ
ＣＣ（１８６ｇ）を加え、水冷下で３０分反応させる。

これを−４０℃に冷却して上記の化合物鰭のＤＭＦ溶液
を加え、−４０℃に３０分、冷蔵庫で１晩反応させる。

沈殿物をＰ去し、ど１液を濃縮し、残余物をノリ力ゲル
力うムクロマトグラフイーに付す。クロロホルム−メタ
ノール−アンモニア水（８０：２０：２）で溶出すると
、　Ｎ”　−［（ｓｌ　’−２−−アゼチジノン−４−
カルボニル〕−Ｌ−ヒスチジル−Ｎ（２−アセトキシエ
チル）−Ｌ−フＣｌリンアミド５７　（ｔ６０ｇ）が得
ら４する。

ＮＭＲ（Ｄ２０）、δｐｐｍ　：　７．７４　（ｓ、　
］ＩＨ、７，０５（ＩＨ）　。

４．９３（ｔ、　］ＩＨ、４，１〜４．５（４Ｈ）、　
２．９〜３．９　（７Ｈ）　。

２．７６（ｄｄ、　］、）（）、　２．７〜３．２　（
７）（）ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３２３０．２９５０．２
８６０．１７５５．１７３０．　］６３０゜１５４０　
ｃｍ−’ １ｉ１１ａｓｓ　（ＥＩ）　：　４３４（Ｍ＋）、　３
６４．３２０．２６２．２３５．１５＋１゜７０、４３ 〔α）”、’＝−８６．２°（Ｃ＝０．４５．メタノー
ル）炭酸カリウム（５６ｍｇ）をメタノール（１２ｍｌ
　）に溶解し、水冷下に化合物５７　（３４８１１１ｇ
）を加え、水冷下に２時間反応させる。反応溶液をンリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−メタノール−アンモニア水（８０：２０：２）で溶出
すると、　、Ｎ”−Ｃ（Ｓｌ　−２−アゼチジノン−４
カルボニル〕−Ｌ−ヒスチジル−Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）−Ｌ−プロワ／アミド１４（２９４１ｎｇ）が
得られる。このものは、実施例４で得られた化合物Ｊ４
と理化学的性状が一致した。

芝　鰭 （Ｓ）−２−アゼチジノン−４−カルボ／酸２１Ｏｇ（
８，６８ミリモル）及ヒヘンタクロロフェノール２４．
４ｇ（８，６８ミルモル）をＤＭＦ　２００ｍ１に溶か
し冷却下（０〜５℃）にＤＣＣ１，７，９３ｇ　（８，
７０ミリモル）を加えた。

室温にて５時間攪拌し析出するジノクロへキノルウレア
を１１去し　ｉｌＡ液を減圧下に濃縮した。

得られた残渣を酢酸エチル２００　ｍｌに加熱溶解後冷
却し、析出する結晶をｉｌ：′Ｉ取した。融点１７７〜
１７９℃を示す帯黄色結晶（Ｓｌ−４−ペンタクロルフ
ェノキシカルボニル−２−アゼチジノン５８２５．９　
ｇを得た。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ｄ’　ＤＭＳＯＤ２０）δｐｐｍ
３．２３　（ＩＨ，ｑ、アゼチジノン環３位）。

３．５７（ＩＨ，ｑ、アゼチジノン環３位）４．７０（
ＩＨ，ｑ、アゼチジノン環４位）ｒＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−
’ ３２００、　１７７５．　１７５５．　１７２０ａｓｓ ３６３（Ｍ＋）、　３３５．　２６６、　２３７参考例
　２１ Ｌ−ヒスチジンメチルエステル２ｍＷ塩５９６．０５ｇ
　（２５ミリモル）をＤＭＦ　７５　ｍｌ　ＶＣ懸濁し
ｏ〜５６Ｃに冷却しトリエチルアミン５．０５ｇ（５０
ミリモル）を徐々に滴下した。滴下終了後同温度で１５
分間攪拌した。

化合物５８９．５０ｇ　（２５ミ１，１モル）を粉末の
まま加え〜 同温度で１時間攪拌した後室温に一夜放置した。

析出したトリエチルアミン塩酸塩をｌｊ去後、Ｐ液を減
圧下に濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル４０ｍ１．
水３０ｍ１を加え振りまぜた砕氷ｊ※をとり。

酢酸エチル層は水苔２０ｍ１で２回抽出した。水層をを
合し減圧下に水を留去した。得られた残渣にアセトニト
リル及びベンゼンを加え減圧下に濃縮した。残渣をメタ
ノール３０ｍ１Ｋて結晶化しＩ−’取した。

融点１４２〜１４７℃ヲ示すｍ色結晶Ｈ（＋−（：　（
Ｓ）　−２−−アゼチジノン−４−カルボニル〕−Ｌ−
ヒスチジンメチルエステル６０４．１ｇを得た。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ｄ’−ＤＭＳＯ）　δｐｐｍ２．
９４　（２Ｈ，ｄ、ヒスチジン基β位メチレン）。

３．６０（３Ｈ，ｓ、メチル基）。

４．０２（ＩＨ，ｑ＋　アゼチジノン環４位）。

４．５４　（ＩＨ，ｍ、　ヒスチジン基α位メチン）。

６．７２（ＩＨ，ｓ、イミダゾール環）。

７．５６（１，Ｈ，ｓ、イミダゾール環）。

８．２０．（ＬＨ，ｓ、ＮＨ）。

８．５６（ＩＨ，ｄ、アゼチンノン環ＮＨ）Ｉ　Ｒ（Ｋ
Ｂｒ　）　ｃｍ−’ ３２５０．３１００，２９５０，１７７０，１７５０，
１７４０゜１７２０．１６５０．１５５０ 実施例　１７ ０４１Ｎ−水酸化ナトリウム２０ｍ７を０〜５℃に冷却
し化合物６０５３２１Ｔ１ｇ（２ミリモル）を加え同温
度で１５時間攪拌した。

次いで同温度でパラトルエンスルホン酸１水和物７６０
１１１ｇ（４ミｌＪモル）を加え減圧下に水を留去した
。１得うれた残渣をアセトニ）　ＩＪル、ベンゼンニテ
共沸脱水し減圧下に乾燥した。得られた粉末をＤＭＦリ
モル）、ＤＣＣ４１２Ｉｎｇ（２ミリモル）を加え室温
にて一夜攪拌した。

析出したジシクロへキノルウレアをｅ去後ｅ液を減圧下
に濃縮し得られた残留物を水２０　ｍｌに溶かし不溶物
をｌｊ去後砕氷減圧下留去した。残直な減圧下乾燥後メ
タノール７ｍｌに加熱溶解し冷却下に攪拌した後析出し
た結晶を１取した。融点１７９〜１８４℃を示す無色結
晶Ｎ”−（（Ｓ）　−２−アゼチジノン−４−カルボニ
ル〕−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド１１０５０
ＱＩＩ１を得た。このものは前記実施例１で得られた化
合物把と同一の理化学的性状を示した。

実施例　１８ （Ｓ）−２−アゼチジノン−４−カルボン酸２（２１，
１ｍｇ）とＨＯＢＴ（２４８ｍｇ）をＤＭＦ　（２ｍ７
）と塩化メチレン（１０ｍｔ）の混合液に溶解し氷冷す
る。　ＤＣＣ（４７２１Ｔ１ｇ）を加えた後、混合物を
１時間室温下に攪拌スる。Ｌ−ヒスチジル−ＤＬ−（３
，３〜ジメチル）プロリンアミド６２（４２６ＩｒＩｇ
）のＤＭＦ　（１０ｍｌ）溶液を加える。これを２日間
Ｏ〜４℃にて攪拌する。

不溶物を濾過し、ＤＭＦで洗う。ｆ液と洗液を合わせて
減圧下に溶媒を留去する。残留物をシリカゲル（１５０
ｍｌ）のカラムクロマトグラフィーに付す。

クロロホルム−メタノール−アンモニア水（８０：２０
：２）の混液で溶出することによりＮα−Ｃ（Ｓｌ　−
２−アゼチジノン−４〜カルボニル〕−Ｌ−ヒスチジル
−ＤＬ〜（３，３−ジメチル）プロリンアミド６：３を
得る。その水溶液を凍結乾燥して６３ｍｇの白色粉末を
得る。このものはＴＬＣ上で２つのスポットを示すジア
ステレオマー混合物である。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−一　３２５０　（ブロード）、１
７５０，１６７０゜１６３０、１５４０．　］４４Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δｐｐｍ　：　７．６／ｌ　、　
６．９６．６．８８　（２Ｈ，イミダゾール環）、４．
１４　（ＩＨ，ｄ、　ｄ、アゼチジノン環４位）。

１８０中心（２Ｈ，プロリン環）、１．０６．１．．１
２．１．．０６゜０．９２　（６Ｈ，プロリン環３位ジ
メチル）１＋Ｉａ８８　ｍＡ、’　３７６　（Ｍ”　）
　＋　３４３　＋　３１６　＋　３０６　＋　２６２　
＋　９８参考例　２２（実施例１９および２２の原料）
ａ）　（ＮＴ−ＣＨ３）Ｈｉｓ−ＯＨ４ＨＣＩ　−＋　
Ｚ−（Ｎｒ−ＣＨ３）Ｈｉｓ’−ＯＨセ　曹 Ｌ　−Ｎ”−メチル−ヒスチジン・２塩酸塩６４（９９
ｇ）を１３０ｍ１の水に溶解し、氷−塩の冷却浴で冷却
スる。２Ｎ−水酸化ナトリウムを添加して液性をｐＨ１
１にする。内温を０〜５℃に保ちながら、カルボベンゾ
キシクロリド１０５ｇを滴下する。この間２Ｎ−水酸化
ナトリウムを加えながらｐＨ１］〜１２に調整する。そ
の後０〜５℃で１時間攪拌する。

この間時々２Ｎ−水酸化ナトリウムを加えながら液性を
ｐＨ１２±０．５に保つ。　ｐＨの変化がなくなった後
さらに５〜１０℃で１５時間攪拌する。反応混合物を酢
酸エチルで２回洗い、水層を４Ｎ−塩酸でｐＨ３９にす
る。次いで２Ｎ−パラトルエンスルホン酸を加えてｐＨ
２，２に調整する。この反応液を食塩で飽和し、アセト
ニトリル−インブタノール−酢酸エチル（１：１：２）
の混液で４回抽出する。有機層を減圧下に濃縮して得ら
れる残留物をアセトニトリルでトリチュレートする。不
溶物をＰ去した後、ｆ３液を濃縮すると黄色のシロノブ
が得られる。これをシリカゲル（６００ｍｌ）を用いた
カラムクロマトグラフィーに付す。クロロホルム−メタ
ノール−アンモニア水（６０：４０：３）の混液で溶出
するトＮａ−ペンジルオキシカルボニルーＮＴ−メｆル
ーＬ−ヒスチジン６５（８，８ｇ）を泡状物質として得
る３ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３１００中心（ブロ
ード）、１７００．　１５９０゜３９Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δｐｐｍ　：　７．８６　（ＩＨ
，イミダゾール環）。

７．３２　（５Ｈ，ベンゼン環）、６．９６（ＩＨ，イ
ミダゾール環）。

５．０４　（２Ｈ，ベンジル位）、４．３０中心（ＩＨ
，ｄ、　ａ、メチン基）。

３．６８　（３Ｈ，Ｎ−メチル） 〔α耳−＋　２２．２°（ｃ＝ｂメタノール）ｂ）　Ｚ
−（ＮＴ−ＣＨ３）Ｈｉｓ−ＯＨ＋Ｐｒｏ−ＮＨ２−＋
Ｚ−（Ｎ”−ＣＨ５）Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ２替　曹 化合物６５（１６５ｇ）とＬ−プロリンアミド（６２１
１１１ｇ）を乾燥ＤＭＦ　２５　ｍｌに溶解し、５−１
０℃に冷却スる。次いでパラトルエンスルホン酸（１，
０３ｇ）。

及びＤＣＣ（１３５ｇ）を加える。この混合物を冷蔵庫
の中で一夜放置する。不溶物をＩｉｊ去し、ｒ液（ま減
圧下に濃縮する。残留物を酢酸エチルとエーテルの混液
でトリチュレージョンする。不溶物（３，２ｇ　）をシ
リカゲル（５００ｍ、４）のカラムクロマトグラフィー
に付す。溶出液としてクロロホルム−メタノール−アン
モニア水（８０°２０２）ヲ用いルトＮａ−ペンジルオ
キシカルボニルーＮ０−メチル−し−ヒスチジル−し−
フロリンアミド曹が得られろ。

収量２０ｇ（泡状物質）。

）Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３３００中氾■ブロード
）、１６２０〜１７２０（ブロード）、１５１０．１４
４Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　’）δｐｐｍ　：　７．４８（Ｉ
Ｈ，イミダゾール環）。

７．３２（５Ｈ，ベンゼン環）、６．９０（ＩＨ，イミ
ダゾール環）。

５．０４　（２Ｈ，ベンジル位）＋　３．６４（３Ｈ，
Ｎ−メチル）。

２０中心（４Ｈ，プロリン環） Ｍａｓｓ（ＦＤ）　ｎｙ’ｚ　：　３９９　（Ｍ＋）Ｃ
）　Ｚ−（Ｎｒ−ＣＨ３）Ｈｉｓ−Ｐｒｏ　−ＮＨ２−
＋　（Ｎ”−ＣＨ５）Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ２２ＨＢｒ
曹　ヅ 化合物６６　（２，ｏ４ｇ）を２５％臭化水素酸−酢酸
溶液（２４ｍ＆）中に加え、室温下１５時間攪拌する。

反応液を乾燥エーテル（２６０ｍＬ）に注ぎ、生成した
白色沈でん物を戸数する。乾燥エーテルで洗った蕾。

水酸化カリウム上で減圧下に乾燥する。吸湿性の固体Ｎ
Ｔ−メチル−し一ヒスチジルーし一プロリンアミド２臭
化水素酸塩６７　（２，２ｇ）を得る。

実施例　１９ 化合物２　（３２３１１１ｇ）とＨＯＢＴ（３８０１ｎ
ｇ）をＤＭＦ（７ｍ４）−塩化メチレン（７ｍｌ）の混
液に溶解し、氷冷する。

Ｄ　ＣＣ（５７９ｍｇ　）を加えるとまもなく結晶が析
出する。

約２０分間攪拌した後、化合物６７（１，０ｇ）とトリ
エチルアミン（５２ｊ■）より　ＤＭＦ中氷冷下にて調
整された遊離アミン体の溶液をこの反応液に加える。

反応混合液を冷蔵庫中で２０時間攪拌する。不溶物をＦ
去し、ｆ３液を濃縮するとシロノブ状残留物を得る。こ
れを７す力ゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−メタノール−アンモニア水（８０：２０°
２）テ溶出−１−ル、！：、Ｎａ−Ｃ（Ｓ）−２−アゼ
チンノン−・１〜カルボニル）　ＮＴ−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル−Ｌ−プロリンアミド６８　（５４３１■）を
得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ”　：　３２５０．　１７５０．　
１６７０．　１６３ＯＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　）δｐｐｒ
ｎ　：　７．５２　（ＩＨ，イミダゾール環）。

６．９６（］、Ｈ，イミダゾール環）、４．４４中心（
ＩＨ，ｍ、’メチン水素）、４．１２中心（ＩＨ，ｄ、
ｄ、アゼチジノン環４位水素）’＋　３．７０（３Ｈ，
ｓ、Ｎ−メチル）、２ｏ中心（４Ｈ。

プロリン環） Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　：　３６２（Ｍ”）、３１９．２９
２．２４９．２２１〔α〕甘ユニー６８，６°（ｃ、　
＝　ｌ　、メタノール）参考例２３（実施例２０の原料
） ＣＩ。

参考例２２ｂ）と同様な方法により、　化合物６５（２
，２４ｇ）と３，３−ジメチル−ＤＬ−プロリンアミド
６９　（１，，０５ｇ）を反応させることにより、Ｎａ
−ベンジルオキ７カルボニルーＮＴ−メチル−Ｌ−ヒス
チジル−３，３−ジメチル−ＤＬ−プロリンアミド７０
３２ｇを得る。これはジアステレオマーの混合物である
。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δｐｐｍ　：　７．５２，７．４
８（ＩＨ，イミダゾール環）。

７．３２（５Ｈ，ベンゼン環）、６．８８．６．８４（
ＩＨ，イミダゾール環）、５．０４Ｃ２Ｈ，ベンジル）
、　３．６４．３．６０　（３Ｈ。

Ｎ−メチル） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３３００，２９２０．１
６２０−１７２０　（ブロード）１１４ａｓｓ　ｍ／ｚ
　：　４２７（Ｍ”）、３８３，３１９，２８６，２７
７．２５８参考例２２Ｃ）と同様な方法により、　化合
物Ｗ（３，２ｇ　）よりＮＴ−メチル−Ｌ−ヒスチジル
−３，３−ジメチル−ＤＬ−プロリンアミド・２臭化水
素酸塩７１を定量的収率で得る。これはこのまま次の反
応に用いる。

実施例　２０ 塀 実施例１９と同様な方法により、化合物ｉ（３２９１Ｔ
１ｇ）と化合物７１（１，３ｇ）を反応させる。反応生
成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し。

クロロホルム−メタノール−アンモニア水（８０：２０
：２）で溶出させる。目的とする生成物Ｎａ−Ｃ（Ｓ＋
−２−アゼチジノン−４−カルボニル）　ＮＴ−メチル
−し−ヒスチジル−３，３−ジメチル−ＤＬ−プロリン
アミド７２ａ、７２ｂ　の内クロマトグラフ上極性の弱
いジアステレオマーを７２８．極性の強いジアステレオ
マーを７２ｂとする。先に溶出してきたものは７２ａ　
：　７２ｂ　：８　：　２　（ＮＭＲスペクトルに基づ
く）のものであり２４４　ｍｇが得られ、次いで７２ａ
ニア２ｂ−：１Ｎのものが２５４Ｔｒ１ｇ、最後に７２
ａ　：　７２ｂ中２：８のものが１８２■得られた。

極性の弱い方のジアステレオマーの物性値Ｃ７２ａ　：
　７２ｂ＋−ｓ　：　２　’：ＩＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−
’　：　３２５０中氾・（ブロード）、１７５０．１，
６７０゜＋６３０．１５４０．１５１０．１４４ＯＮＭ
Ｒ（ＣＤ３０Ｄ　）δｐｐｍ　：　７．５０（ＩＨ，イ
ミダゾール環）。

６．９２（ＩＨ，イミダゾール環）、　４．８（ＩＨ，
メチン）。

４．１０（１，Ｈ，ｄ、　ｄ、アゼチジノン環４位水素
）、　４．０　（ＩＨ。

メチン）、３．６６（３Ｈ，Ｎ−メチル）、１．１２．
１．．０８　（６Ｈ。

メチル２１重） Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　：　３９０（Ｍ”）、　３７３．　
３４７．　３２０．　２７８．　２４９゜２１ 〔α耳＝−２７．３°　（ｃｍｌ、メタノール）極性の
強い方のシアテレオマーの物性値Ｃ７２ａ　：　７２ｂ
キ２゛８〕 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）Ｃｍ−’　：　３２５０　（ブロード
）、＋７５０．　１６７０．　１６３０゜４４Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　）δｐｐｍ　：　７．５６　（Ｉ
Ｈ，イミダゾール環）。

６．９０（ＩＨ，イミダゾール環）、４．］、４（ＩＨ
，ｄ、　ｄ、アゼチジノン環４位水素）、３．６８（３
Ｈ，Ｎ〜メチル）、１．０８゜０．９２（６Ｈ，メチル
２種） Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　：　３９０（Ｍ”）、３４７．　３
２０．　２７７、　２４９．　２２１〔α〕■−−７９
°　（ｃｍｌ、メタノール）参考例　２４（実施例２１
の原料） 参考例２２ｂ）と同様な方法により、化合物り（２，２
５ｇ　）とＬ−チアゾリジン−４＝カルボキサアミド７
３（０，８９ｇ）を反応させることにより、　３−〔Ｎ
ａ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎｒ−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル〕−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボキサアミド
７４１．７２ｇを泡状物質として得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３２７０．１６４０〜１
７２０　（ブロード）。

］５１０．１４１０．１２５Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　）δｐｐｍ　：　７．４８（ＩＨ
，イミダゾール環）。

７．３２（５Ｈ，ベンゼン環）、６．９０（ＩＨ，イミ
ダゾール環）。

５．０６（２Ｈ，ベンジル位）、３．６４（３Ｈ，Ｎ−
メチル）Ｍａｓｓ　ｍ／／、：　４１７（Ｍ”）、３７
３，３４６，２８６，２５８参考例２２ｃ）と同様な方
法により、化合物７４（１，７０ｇ）より３　［ＮＴ−
メチル−し−ヒスチジル〕−Ｌ−チアゾリジン−４−カ
ルボキサアミド２臭化水素酸塩７５を１．９　ｇを得る
。これはこのまま次の反応に用いる。

芝　廷　廷 実施例１９と同様な方法により、化合物２（２３０ｍｇ
）と化合物７５　（９００１１１ｇ）から３−　ＣＮａ
−Ｃ（Ｓ）　−２−アゼチジノン−４−カルボニル〕−
Ｎｒ−）ｆ−ルーＬ−ヒスチジル］−Ｌ−−Ｆ−アソリ
ンー４−カルボキサアミド７６（４１６１１Ｉｇ）を泡
状物質として得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３２５０，１７５０，１
６３（１−１６８０（ブロード）。

４２Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ３０　Ｄ　）δｐｐｍ　：　７．４６
　（ＩＨ，イミダゾール環）。

６．９０（ＬＨ，イミダゾール環）、４つ中心（３Ｈ，
メチン。

メチレン）、４．４（ＩＩ（メチン）、４．］、０（Ｉ
Ｈ，ｄ、　ｄ。

アゼチジノン環４位水素）、３．６４（３Ｈ，Ｎ−メチ
ル）Ｍａｓｓ　ＶＺ　：　３８１（Ｍ”）、　３２６．
　：３０９．　２８１．　２６７、　２４９実施例　２
２ 実施例１９と同様な方法によりＤＬ−＜−（２−カルボ
キシエチル）−２−アゼチジノン７７（４１３ｍｇ）と
化合物６７（１１２ｇ）を用いて反応を行い。

Ｎ”−Ｃ（Ｒ，Ｓ）　−３−（２−オキ７−４−７セチ
シニル）フロピオニル〕−Ｎｒ−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル−Ｌ−プロリンアミド７８５４０ｍｇを得る。このも
のはジアステレオマーの混合物である。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３２５０．１７３０．１
６６０．１６３０．１５４０゜１５１０、１４４Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）　δｐｐｍ　：　７．５２（ＩＨ
，イミダゾール環）。

６．９６（ＩＨ，イミダゾール環）、４．８０（ＩＨ，
メチン）。

４．４４（ＩＨ，メチン）、３．６８（３Ｈ，Ｎ−メチ
ル）。

３３〜３．９６　（，３Ｈ，アゼチジノン環４位水素、
プロリン環）。

１９４中心（４Ｈ，プロリン環） Ｍａｓｓ　ｍ、Ａ　：　３９０（Ｍ”）、３４８，３２
０，３０７，２７７．２４９参考例　２５（実施例２３
の原料） ａ）　Ｚ−Ｐｒｏ−ＯＨ−ンＺ−Ｐｒｏ　−ＮＨＣＩ（
２ＣＨ２０１（楚　７９ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ　−フロリン仔（９
，９６ｇ）とトリエチルアミン（４，４５ｇ　）をＴＨ
Ｆ４０ｍｌに溶解し水冷する。クロルギ酸エチル（６，
１０ｇ）を水冷下に徐々に加える。次いでモノエタノー
ルアミン（５１３ｇ）のＴＨＦ　（１５ｍ１）溶液を加
える。反応混合物を水冷下に１５分間攪拌した後、室温
下に１５時間攪拌する。ＴＨＦを減圧下に留去した後残
留物に酢酸エチル（１５０ｍｔ）と水（５０ｍ１）を加
えて分液する。

有機層をＩＮ−塩酸、０１Ｎ−水酸化すトリウム、水。

食塩水で順次洗う。この有機層を乾燥後溶媒を除去する
と結晶化する。

結晶を沢取した後、酢酸エチルより再結晶するト（Ｓ）
−１−ベンジルオキソカルボニル−Ｎ−２−ヒドロキシ
エチル−２−ピロリジン力ルポキザミド′７！（５２３
ｇ）が得られる。

ｍｏ　、　１０４〜１０６°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ　３４２０．３２７０．１６８０．
１６４０．１５４０ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　δｐｐｍ　
：　７．３６（５Ｈ，ｓ、ベンゼン環）。

５．１６（２Ｈ，ｑ、ベンジル位水素）１　４．３０（
ＩＨ，ｔ。

メチン水素）、２．０４中心（５Ｈ，プロリン環、ＯＨ
）ｂ）　Ｚ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２０）（−−→Ｐ
ｒｏ　−ＮＨＣＨ２ＣＨ２０Ｈ仕　り 化合物７９　（５，９２ｇ）をメタノール７０ｍ１に溶
解し。

１０％パラジウム−炭素を触媒として常法により接触還
元する。反応後、触媒と溶媒を除去するとシロノフ状の
（Ｓ）　−Ｎ　−２−ハイドロキシエチル−２−ピロリ
ジンカルボキサミド５３３．２　ｇが得られる。これは
冷凍すると固化する。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　δｐｐｍ　：　２．９６〜３．
８４（７Ｈ，プロリン環。

ヒドロキシエチル）、１．６４〜２．３６（４Ｈ，プロ
リン環）■Ｒに−ト）　ｃｍ−’　：　３２５０．　１
６４０　（ブロード）。

１５：３０（ブロード） Ｍａｓｓ　ｒｒＡ：　１５９（Ｍ＋１）、１２７．　７
０ｃ　）　Ｚ　−（ＮＴ−ＣＨ３）Ｈｉ　ｓ　−０）（
＋　Ｐｒｏ　−ＮＨＣＨ２ＣＨ２０Ｈ−→曹　邦 Ｚ−（ＮＴ−ＣＨ５）　Ｈｉ　ｓ　Ｐｒｏ　−ＮＨＣＨ
２ＣＨ２０Ｈ靭 Ｎａ−ベンジルオキシカルボニル−ＮＴ−メチル−Ｌ−
ヒスチジン６５　（１，５４ｇ）及び化合物５３（０，
８０ｇ）を乾燥ＤＭＦ２５ｍｌに溶解し、氷冷する。

パラトルエンスルホン酸１水和物１．０１　ｇを加えた
後、ＤＣＣ１，３６ｇを加える。この混合物を冷蔵庫中
で終夜攪拌して反応させる。その後室温下に２５時間攪
拌する。不溶物をｒ去した後、Ｊ５液は減圧下に濃縮す
る。

残留物を７リカゲル（３００ｍｌ）のカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール−アンモニ
ア水（ｓｏ　：２０　：２）で溶出すると、　Ｎ“−ベ
ンジルオキ７カルボニルーＮＴ−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル−Ｎ−２−ヒドロキシエチル＝Ｌ　−フロリンアミド
８９１．７．ｇが泡状物質として得られる。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δｐｐｍ　：　７．５４　（ＩＨ
，イミダゾール環）。

７．３２（５Ｈ，ベンゼン環）、６．９２（ＩＨ，イミ
ダゾール環）。

５．０４（２Ｈ，ベンジル位）、３．６４（３Ｈ，Ｎ−
メチル）。

２０中心（４Ｈ，プロリン環） Ｍａｓｓ　ｍＶ″Ｚ、：　４４３（Ｍ”）、４１３．３
５５．　２８６．　２５８ＩＲ（＝−ト）ｃｍ−’　：
　３２５０　（ブロード）、１６２０〜１７２０　（ブ
ロード）（１）　Ｚ−（ＮＴ−ＣＨ３）　Ｈｉｓ−Ｐｒ
ｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２０Ｈ仙 （Ｎｒ−ＣＨ３）　Ｈｉｓ　−Ｐｒｏ　−ＮＨＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＱＣＣＨｓ　・２　ＨＢ　ｒ県 化合物８０１’］、７ｇ）を２５％臭化水素酸−酢酸溶
液（２２ｍｔ）中に加え、室温下１５時間反応させる。

この反応液を乾燥エーテル２５０ｍ１に加えると白色法
でん物が得られる。１取して減圧下に乾燥するとＮｒ−
メチル−Ｌ−ヒスチジル−ｈｌ−２−アセトギンエチル
−Ｌ−プロリンアミド２臭化水素酸塩児が定扇：的収率
で得られる。　これはこのまま次の反応に用いる。

実施例２３ 化合物２　（３１７ｉ１ｇ）とＨＯＢＴ　（４，４８ｍ
ｇ）を塩化メチレン（７ｍＺ）とＤＭＦ　（７ｍｔ）の
混液に溶解し、氷冷する。ＤＣＣ（６８３１１１ｇ）を
加えてから水冷下に２０分間攪拌する。この反応液に化
合物８１　（１，３７ｇ　）とトリエチルアミン（６７
０ｍｇ）からＤＭＦ　（１２ｍｔ）中氷冷下に反応さぜ
濾過後得られた遊離アミン溶液を加える。この混合物を
冷蔵庫中で、−３８時間攪拌して反応させる。不溶物を
Ｆ力抜、Ｐ液は減圧下に乾固する。残留物をシリカゲル
（：３００ｍ１）を用いたカラムクロマトグラフィーに
付しクロロホルム−メタノール−アンモニア水（８５：
１５：２）で溶出すると、Ｎ“−（（Ｓ）−２−アセチ
ジノン−４−カルボニル）−Ｎ”−メチル−Ｌ−ヒスチ
ジルーＮ−２−アセトキノエチル−Ｌ−フロリンアミド
１１４５９３ｍ１ｇが泡状物質として得られる。これを
水に溶かした後凍結乾燥する。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ　’　：　３２５０．１，７５０．
　］、７３０．１６４０゜１５４０、１２３Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　）δｐｐｍ　：　７．５６　（Ｉ
Ｈ，イミダゾール環）６．９６（ＩＨ，イミダゾール環
）　、４．８０（ＩＨ，メチン水素）　、４．４．０（
ＩＨ，メチン水素）、４．１６中心（３Ｈ，アゼチジノ
ン環４位水素。

１ −Ｃ隻０−ＣＣＨ５）、　２．０中心（７Ｈ，プロリン
環、アセチル） Ｍａｓｓ（ＦＤ）ｍ／ｚ　：　４４９（Ｍ＋１）参考例
２６（実施例２４の原料） ａ）　Ｚ−Ｐｒｏ　ＯＨ−−−→ｚ−ｐｒｏ　−ｆ７？
＞し−ノ 荀　曹 Ｚ−プロリン２９４．９ｇ（２０ｍｍｏｌ　）、ＨＯＢ
Ｔ　３．５ｇ（２６ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロンラ
ン８０ｍｌにとかし０℃でＤＣＣ４，５３ｇ　（２２ｍ
ｍｏｌ　）を徐々に加えた。同温度で３０分間攪拌した
後２モルホリン１．７４ｇ　（２０ｍｍｏｌ　）を乾燥
ジメチルホルムアミド２０ｍ７にとかした溶液を徐々に
滴下した。室温に戻し１８時間放置し溶媒を減圧下に留
去した。残渣を酢酸エチル２００ｍ１　ＩｆＣ溶かし０
．５Ｎ−ＨＣｌ　７５ｍ１゜飽和重曹水７５ｍ１．水５
０ｍ１の順で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥後酢
酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製しくワローゲルＣ−２００；　４９０
ｒ、１１．酢酸エチル）融点１３９〜１４領Ｃを示ずＮ
−（Ｎ−ペンンルオキ７カルボニルーＬ　−プロリル９
モルホリン８３（５，０ｇ）を得た。

ＮＭＲ：　９０ＭＨｚ　（ＣＤＣｌ２）　δｐｐｒｎ：
１．７０−２．４０　（ｍ　、　４Ｈ、プロリン環）、
３．２０〜４．００（ｍ　、　ＩＯＨ＋プロリン環２モ
ルホリン環）。

４．４０−４．９０　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ、プロリン環メ
チン）、５．１０゜５１４（ｑ、ｑ、２Ｈ，ベンジル位
）、　７．３２　、７．３４（ｓ、ｓ、５Ｈ，ベンゼン
環）。

ＩＲ（ＫＢｒ）ＣＴＬ’　：　２９６０，２９１０，２
８６０，２８３０，１６８０゜６３５ 貯　■ 化合物８３（４９ｇ）をエタノール１００ｍＺにけんだ
＜シ１０％Ｐｄ−Ｃ２５０１可を−加え水素気流中で４
時間攪拌した。１０％Ｐｄ−ＣをＰ力抜、エタノールを
減圧下に留去して粗製のＮ−（Ｌ−プロリル）モルホリ
ン５４（ｚ、８ｇ）を得た。

ＮＭＲ：　９０ＭＨｚ　（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ１、．
４０〜２．３０　（ｍ　、　４　Ｈ、プロリン環）、２
．６０〜３．４．０　（ｍ、　２Ｈ，プロリン環）　＋
　２．９７　（ｓ　、ＩＨ２）。

３．４０〜４．］、０（ｍ、９Ｈ，モルホリン環）ＩＲ
（＝　−ト　）ｃｍ−’　：　３２８０，２９６０，２
８４０．１６３５Ｍａｓｓ：１８５（Ｍ＋１．）、１４
２，１１４．９８，７０．４３４ ｃ）　Ｚ−Ｈｉｓ−ＮＨＮＨ２−）　（ｚ−Ｈｉｓ−Ｎ
３）　ゝ曹 Ｌ−Ｚ−ヒスチジンヒドラジド：３５　５．４６　ｇ　
（１８ｍｍｏｌ）をＩ　Ｎ　−ＨＣｌ　５４ｍｌにとか
した溶液に酢酸エチルエステル７２ｍ１を加え０℃に冷
却した。同温度で４Ｎ　ＮａＮ０□５．４ｍｔを加え５
分間攪拌後５０％炭酸カリウム溶液２１．．６　ｍｌを
加え激しく攪拌した後酢酸エチルエステル層を分取した
。水層を冷却した酢酸エチルエステル１８ｍＺで抽出し
。

酢酸エチルエステル層を合し水冷下、攪拌しながら５分
間無水硫酸す１．　ＩＪウムで乾燥した。

無水硫酸ナトリウムをＰ去し、Ｐ液を一２０°Ｃに冷却
、化合物８４２．７６　ｇ　（１５ｍｍｏｌ　）を酢酸
エチルエステル１０℃乙に溶かした溶液を徐々に滴下後
氷室（４°Ｃ）内に一夜放置した。室温に戻した後酢酸
エチルエステルを減圧下に留去し残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ワローゲルＣ２００：　６０
０ｍ１．クロロホルム−メタノール−アンモニア水（１
０：　Ｉ　：０．１　））にて精製し、無色オイル状の
Ｎ　−（Ｎ”−ベンジルオキシカルボニル−し−ヒスチ
ジル−Ｌ−プロリル３モルホリンｓｓ　（６４６ｇ）　
ヲ得り。

ＮＭＲ：　９０　ＭＨｚ　（ＣＤＣｌ３　）　δｐｐｍ
１．６０〜２．４０　（ｍ　、　４Ｈ、プロリン環）、
　３．８０（ｄ、２Ｈ。

Ｈｉｓ部のメチレン）　、　３．２０−４．００　（ｍ
、　ＩＯＨ，モルホリン環、プロリンＪｊＲ）、４４ｏ
〜５４００（ｍ、２Ｈ，メチン）、５．０８（ｓ、２Ｈ
，ベンジル位）。

６．０９（ｍ、ＩＨ，アミド）、６．８６（ＳＩＬＨ，
イミダゾール環）　、７．１２（ｓ、５Ｈ，ベンゼン環
）、７．５２（Ｓ、ＩＩ（、イミダゾール環） Ｉ　Ｒ：　（ＫＢｒ　）ＣＴｎ−’ ３２５０　、２９５０　、２８４０　、１７１０　、１
６４０　、１６３０Ｍａｓｓ　：　４５５（Ｍ＋）、　
３７４，３４１．３０５，２７２，２４４化合物８５６
．４６　ｇ　（１４，’２ｍｍｏｌ　）を酢酸２１．４
℃乙に溶かし水冷下２５％臭化水素酸−酢酸４２８ｇを
加え１．５時間攪拌した。反応液に乾燥エーテル６００
ｍ１を加え析出した沈殿をｐ取しＮ＝〔Ｌ−ヒスチジル
−Ｌ　−フロリル〕モルホリン２臭化水素酸塩嬰の粗結
晶６．５０　ｇを得た。

実施例２４ 〔Ａ液〕 化合物２　（２３０１Ｔ１ｇ、２ｍｍｏｌ　）を乾燥Ｄ
ＭＦ　１０　ｍｌに溶かし、０℃に冷却攪拌下にＨＯＢ
Ｔ３５１ｍｇ。

ＤＣＣ４５３Ｔｎｇを順次加え４０分間同温度で攪拌し
た。

〔Ｂ液〕

化合物８６９６６ｍｇ（２ｍｍｏｌ　）を乾燥ＤＭＦ１
３ｍｌ〜 に溶解し一１５℃に冷却し攪拌下トリエチルアミン４０
４ｍｇを加え同温度で３０分間攪拌し冷却下にトリエチ
ルアミ／臭化水素酸塩をｐ去した。０°Ｃに冷却したＡ
液に一１５°Ｃに冷却したＢ液を加え一１０℃で２時間
攪拌した後氷室（４℃）に−夜装置した。

反応液を室温に戻し析出した不溶物をｒ力抜減圧下にＤ
ＭＦを留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ワローゲル−２００４００ｍｌ、　／ロロホルムー
メタノールーアンモニア水（４０：１０：１））にて精
製し目的物４−〔ＮＣ１−（（Ｓ）−２−アゼチジノン
−４−カルボニル〕−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ　−プロリル
３モルポリン灯の無色結晶４８０１１１ｇを得た。ｒｎ
ｐ　１４８１５０”ＣｏＮＭＲ：　９０ＭＨｚ　（ＣＤ
３０Ｄ）δｐｐｍ１．６　（１−２，４０（ｍ　、　４
Ｈ、プロリン環）、２７２（ｄ、ｄ。

Ｉ　Ｉ４　、アゼチジノン環３位）、　４．＋１（ｄ、
ａ、ｔＨ，アゼチジノン環４位）、６．９６（ｓ、ＬＨ
，イミダゾール環）　、７．６３（ｓ、１．Ｈ，イミダ
ゾール環）Ｉ　Ｒ：　（ＫＢ　ｒ　）ＣＩｎ−’ ３２００　、３０４０　、２８５０　、１７５５　、１
６５０　、１６２５　。

５５５ Ｍａｓｓ　：　４１８（Ｍ”）、３４８，３０４．２３
５，２０７〔α〕Σ’　−６９，１°（ｃ＝］、、メタ
ノール）参考例２７（実施例２５の原料） Ｎ　−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ　−フロリン２９
４．９ｇ　（２０ｍｍｏｌ　）とＨＯＢＴ　３．５ｇ　
（２６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ　８０ｍ１にとかしｏ’
ｃでＤＣＣ４，５３ｇ（２２ｍｍｏｌ　）を徐々に加え
た。同温度で３０分間攪拌した後２Ｍ−ジメチルアミン
テトラヒドロフラン溶液１０ｍｌを加え室温に１２時間
放置した。ＴＨＦを減圧下に留去し残渣を酢酸エチルエ
ステル２００ｍｌに溶かし、０５Ｎ−塩酸７５ｍｔ。

飽和重曹水７５ｍｔ、水５０ｍ１の順で洗った。無水硫
酸マダイ、ンウムで乾燥後、酢酸エチルエステルを留去
し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワロー
ゲルＣ−２００４００ｍｔ。

酢酸エチルエステル）にて精製し融点６６〜６７℃を示
す（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ、Ｎ−シ
ノーｔ−ルー２−ピロリジンカルボキサミド８８４．８
ｇを得た。

ＮＭＲ：　１００ＭＨｚ　（ＤＭＳＯ−ｄ’）δｐｐｍ
１、．５　Ｃ１−２，４０（ｍ　、　４　Ｈ、プロリン
環）　、　２．７４　、２．７８　。

２．８６，２．９８．（ｓ、ｓ、ｓ、ｓ、６Ｈ，Ｎ−ジ
メチル）。

３．３８（ｍ、２Ｈ，プロリン環）、４．７０（ｍ、］
、Ｈ，メチン）、４．．９６及び５．０２　（ｑ及びｓ
、２Ｈ，べ／ジル位）Ｉ　Ｒ：　（ＫＢｒ　）ＣＴｚ−
’ ３０２０　、２９６０　、２９４０　、２８６０　、１
７００　、１６４．０化合物８８４．３ｇをエタノール
８６ｍｌにとかし１０％Ｐｄ−Ｃ２１０＋１１ｇを加え
水素気流中で１時間３０分激しく攪拌した。１０％Ｐｄ
−ＣをＦ力抜エタノールを減圧下に留去して粗製の（Ｓ
）　＝Ｎ、Ｎ−ジメチルー２−ピロリジンカルボキザミ
ド８９２．ｉ９ｇを得た。

ＮＭ−Ｒ：　９０　Ｍｌ（ｚ　（ＣＤＣｌ　３）δｐｐ
ｍ１４０−２．４０　（ｍ　、　４　Ｈ、プロリン環）
　、　２．８４　（ｓ　、　ＩＨ。

ＮＨ）、３．００（ｓ、３Ｈ２Ｎ−メチル）＋　３．０
４（ｍ、３Ｈ。

Ｎ−メチル）、３．８（１−４，００（ｍ、ＩＨ，メチ
ン）ＩＲ：（ニート）ｄｌ ３２８０　、２９４０　、２８５０　、１６３５９ ｃ）　Ｚ−Ｈｉｓ　ＮＨＮＨ２−−→（Ｚ−Ｈｉｓ−Ｎ
、：ｌ　−二−→且　４ 狸 Ｌ−Ｚ−ヒスチジンヒドラジド３５．３８ｇ（１４，８
ｘ１．２　ｍｍｏｌ　）をＩ　Ｎ−ＨＣｌ　５３．３ｍ
Ｚにとかした溶液に酢酸エチルエステル７１ｍ１を加え
０°Ｃに冷却し同温度で４　Ｎ　−ＮａＮＯ２５，３３
ｍＺを加えて５分間攪拌後、５０％炭酸カリウム溶液２
１．３ｍＺを加えて３分間攪拌後酢酸エチルエステル層
を分取した。水層を冷却した酢酸エチルエステル１８ｍ
１で抽出し抽出液を合せ水冷下撹拌しながら５分間無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。

無水硫酸ナトリウムをｒ力抜Ｅ液を一２０℃に冷却し化
合物８９２．１０　ｇ　（１４，８ｍｍｏｌ　）を酢酸
エチルエステル１０ｍｌに溶かした溶液を徐々に滴下後
氷室（４°０）内に一夜放置した。酢酸エチルを減圧下
に留去し残留物をンリカゲルカラムクｏ−ｒトゲラフイ
ー（ワローゲルＣ−２００６００ｍｔ。

クロロホルム；メタノール；濃アンモニア水（１０：１
：０１））ニテ精製ジオイル状ノＮａ−ベンジルオキシ
カルボニル−し−ヒスチジル−Ｎ。

Ｎ−ジメチル−し−フロリンアミド９０　（５，８６ｇ
　）を得た。

ＮＭＲ：　９０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ５）δｐｐｍ１．６０
−２．４０’　（ｍ　、　４Ｈ、プロリン環）　、３．
０５　（ｓ　＋　３　Ｈ。

Ｎ−メチル）、３゜１６（ｓ、３Ｈ，Ｎ−メチル）。

４．４０〜５．００　（ｍ　、　２Ｈ、メチン）、５．
１２（ｓ、２Ｈ，ベンジル位）　＋　５．６４　（ｍ、
ＬＨ，アミド）、６．９０（ｓ。

１丁（、イミダゾ−ル環）　＋　７．３８　（ｓ　、５
Ｈ，ベンゼン”ｊｌ　）　＋７．５６（ｓ、ＬＨ，イミ
ダゾール環）　、１１７０　（ｍ　＋　Ｌ　Ｈ、イミダ
ゾールＮＨ） ＩＲ：にニート）’ｃｒａ−’　３２５０，２９５０，
２８４０，１７１０゜】６３５ Ｍａｓｓ　：４１３（Ｍ”）、３４１，３３２，２７２
，２６２，２４４ｄ’）　Ｚ　−Ｈｉ　ｓ　、−Ｐｒｏ
　−Ｎ〈””−＋　Ｈｉｓ　−Ｐｒ。’＜”Ｈｅ　２Ｈ
Ｂ　ｒＨ３ＣＨ３ ９９１ 化合物９０４．１３　ｇ　（１０ｍｍｏｌ　）を酢酸１
５ｍｌに溶かし水冷下２５％臭化水素酸−酢酸３０．１
２ｇを加え、室温に戻し１．５時間攪拌した。反応液に
乾燥エーテル４５０ｍ１を加え析出した沈澱をｐ取しＬ
−ヒスチジル−Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
２臭化水素酸塩９１３．７５ｇを得た。

実施例２５ に 〔Ａ液〕 化合物Ａ　２３０ｍｇ　（２ｍ＋ｎｏｌ）を乾燥ＤＭＦ
１０ｍｌにとかＬＯ℃に冷却、撹拌下Ｋ　ＨＯＢＴ　３
５１ｍｇ、、ＤＣＣ４５３ｍｇを順次加え４０分間同温
度で撹拌した。

〔Ｂ液〕

化合物９！　９６６１ｒ１ｇ　（２ｍｍｏｌ　）を乾燥
ＤＭＦ１３ｍＺに溶解し一１５℃に冷却し撹拌しながら
トリエチルアミン４０４＋１１ｇを徐々に加え３０分間
撹拌し、　冷却下にトリエチルアミン臭化水素酸塩を沢
去した。

０°Ｃに冷却したＡ液に一１５℃に冷却したＢ液を加え
一１０°Ｃで２時間撹拌した後氷室（４℃）に−夜装置
した。

反応液を室温に戻し析出した不溶物をｆ力抜減圧下にＤ
Ｍ−Ｆを留去し残渣をシ１１カゲル力ラムクロマトグラ
フィー（ワローゲルＣ−２００４００ｍ１．クロロホル
ム−メタノール−アンモニア水（１００：１０：１））
にて精製し、Ｎ″−［（Ｓｌ−２−７セチジノンー４−
カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｎ、Ｎ　−ジメチル−
し−フロリンアミド９２の無色結晶５２０ｍｇを得た。

　ｍｐ　１３３−１４０℃ ＮＭＲ：　９０　ＭＨｚ　（Ｄ２０）　δｐｐｍ１．６
０〜２．５０　（ｍ　、　４　Ｈ、フロリン環）、２．
７１（ｄ、ｄ、　ＩＨ，アゼチジノン環３位）　、　２
．９２（ｓ、３Ｈ。

Ｎ−メチル）、３．１７（ｓ、３Ｈ，Ｎ−メチル）。

４．１５（ｄ、　ｄ、　ＬＨ，アゼチジノン環４位）。

７．４０（ｓ＋　ＩＨ，イミダゾール環）、７．７４（
ｓ。

ＩＨ，イミダゾール環） Ｉ　Ｒ：　（Ｋ　Ｂｒ　）ｃＴｎ−’ ３１８０．１７５５．ｌＧ３０．１５６０Ｍａｓｓ　：
　３７６（Ｍ＋）、３０６，２６２，２３５，２０７〔
α〕７−７３．１°　（ｃ：１．　メタノール）参考例
　２８（実施例２６の原料） ａ）　Ｚ−Ｐｒｏ　−ＯＨＺ−Ｐｒｎ　−Ｎｆ（Ｐｈ２
９　抄 Ｎ−ベノジルオキシ力ルボニルーＬ−フロリン２−９（
４，９９ｇ）をＴＨＦ　（５０ｍｔ）に溶解し、トリエ
チルアミン（２，２３ｇ）、クロルギ酸エチル（２，３
９ｇ）を加え、水冷下で２０分反応させる。これにアニ
リン（２，７９ｇ　）を加え、水冷下で１時間反応させ
る。溶媒を留去し、残余物を酢酸エチルに溶解して、こ
れをＩＮ塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄す
る。有機層を芒硝で乾燥した後、ａ縮乾固し、これをク
ロロホルム−酢酸エチル−ヘキサンより再結晶すると（
Ｓｌ−１−ベンジルオキ７カルボニルーＮ−ツユニル−
２−ビロリジンカルボキザミド９３　（５，２０ｇ　）
が得られる。ｍ、ｐ、　１４３〜１４４゜ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ２）、、δｐｐｍ　：　６．９〜７．７　（ｌ０Ｈ
）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｔ、ＬＨ）、３
．４〜３．８（２Ｈ）。

１７〜２．５（４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｍ−’　：　３２６０．　１６９０．
　１６６０．　１５９５゜５４５ Ｍａｓｓ（ＥＩ）：　３２４（Ｍ”）、２０４．　１６
０．　９１，７０ｂ）　Ｚ−Ｐｒｏ−ＮＨＰｈ　−一−
−−ラＰｒｏ−ＮＨＰｈ抄　整 化合物９３　（４，８７ｇ）をメタノール（１５０ｍｌ
）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（４８７１’ｌ１
ｇ）を触媒として水素化する。触媒を１去し、ｆ−１液
を濃縮すると、［５ｌ−Ｎ−フェニル−２−ピロリジン
カルボキザミド９４（２，７９ｇ）が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）、δｐｐｍ’：　９．５−’１０
．０（ＩＨ）、６．９５〜７．７５（１’ＯＨ）、　３
．８６（ｄｄ、　ＬＨ）、　２．７５〜３２５（２Ｈ）
、１．５〜２．５　（５Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３３４０．　３２２０．
２９５０．２８５０゜１６６０、　１５９５．　１５１
５ Ｍａｓｓ　（ＥＩ）　：　１９０（Ｍ＋）、９３．　７
０９４ ｃ）　Ｚ−Ｈ＋　ｓ　−ＮＨＮＨ２−−→ＣＺ−Ｈｉｓ
　−Ｎ３　）　〜正　几 Ｚ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨＰｈ 廷 既知の方法によりＮ″−ベンジルオキシカルボニル−し
−ヒスチジンヒドラジド３（３，０３ｇ）より合成した
Ｎ″−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジンアジ
ド４の酢酸エチル溶液（４５ｍｔ）に水冷下で化合物９
４　（１，５２ｇ）を加え、冷蔵庫で１晩反応させる。

反応溶液を濃縮し、残余物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付す。クロロホルム−メタノール（９５：
　５）で溶出すると、Ｎ“−ベンジルオキシカルボニル
ーし一ヒスチジルーＮ−フェニルーＬ−プロリンアミド
９５　、（２，４９ｇ　）が得られる。

ＮＭＲ（、ＣＤＣ１３）、δｐｐｍ　：　６．９−７．
７’（ＩＩＨ）、　６．７８（ｓ、ＬＨ）、５．８６（
ｄ、ＩＨ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、　４．５〜４．８
（２Ｈ）、　２．８〜３．９（４Ｉ（）、１．５〜２．
５（４Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒｎ−’　：　３２５０．
２９５０．　１７００．　１６３０゜１５９０、　１５
３５ Ｍａｓｓ　（ＥＩ）：　４６１（Ｍ”）、３４２，３１
０，２７２゜２４５、　１９１．　１３６．　１０７．
　９１．　７０ｄ）　Ｚ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｎ）ｌＰｈ
−〉Ｈｉｓ　−Ｐｒｏ−ＮＨＰｈ　・２　ＨＢｒ９５　
語 化合物９５　（１７９ｇ）に氷冷した２５％臭化水素酸
−酢酸溶液（１９ｍｔ）を加え、室温で１時間反応させ
る。反応混合物を乾燥エーテル（１９０ｍ４）に加え。

生じた沈澱物を素早くｆ取して水酸化カリウムを入れた
デシケータ−甲で１晩乾燥すると、Ｌ−ヒスチジル−Ｎ
−フェニル−Ｌ−プロリンアミド・２臭化水素酸塩９６
（２，０５ｇ）が得られた。

実施例２６ Ｈｉｓ　−Ｐｒｏ−ＮＨＰｈ　４・　２ＨＢｒ　−□　
［Ｈｉ　ｓ　−Ｐｒｏ　−ＮＨＰｈ　］四　貿 化合物９６　（９７９ｍｇ）をＤＭＦ　（１０ｍｌ）に
溶解し。

−４０°に冷却してトリエチルアミン（４１５１Ｔ１ｇ
）を加える。−３０°〜−４００で１時間反応させた後
、生じた沈澱物をｒ去するとＬ−ヒスチジル−Ｎ−フェ
ニル−Ｌ−プロリンアミド９７のＤＭＦ溶液が得られる
。これは生成後直ちに次の反応に用いる。

ｆｓｌ　−２−アゼチジノン−４−カルボン酸２　（２
３０１１１ｇ）をＤＭＦ　（５ｍｔ）に溶解し、水冷下
にＨＯＢＴ（４０６ｍｇ）　、ＤＣＣ（４９５１１１ｇ
）を加え、０℃で１時間反応させる。これを−４０°に
て冷却して上記の化合物９７のＤＭＦ溶液を加え、−４
０°で３０分、冷蔵庫で１晩反応させる。

沈澱物をｄ″Ｔ去し、ｉ′液を濃縮乾固した後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付す。クロロホルム−
メタノール−アンモニア水（８０：　２０　：　２）で
溶出ｊると、Ｎ“−［ｔｓ）−２−アゼチジノン−４−
カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｎ−フェニル−Ｌ−プ
ロリンアミド９８　（６５２１１１ｇ）が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）、δｐｐｍ　：　６．９〜７．７
（７Ｈ）　、４．５６（ｄｄ、ＩＨ）、４．１２（ｄｄ
、ＩＨ）、３．７〜３．９（ＩＨ）。

２．８１（ｄｄ、ＩＦ（）、１．．７〜２．３　（４Ｈ
）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃＩｎ−’　：　３２５０．２９１０
．１７５０．１６２０゜５４０ Ｍａｓｓ　（ＥＩ）＋　４２５（Ｍ＋＋１）、３０５，
２６２，２５０゜２０８、　１９１．　１５４．　９３
．　７（１〔α：）”　＝　−１０３，５°（ｃ＝１．
３５．メタノール〕参考例２９（実施例２７の原料） ａ）　Ｚ−Ｐｒｏ−ＯＨ←Ｚ　−Ｐ　ｒｏ　−ＮＨメＱ
智　卵 化合物２９　（ｃ＋９７ｇ、）をＴＨＦ　（１００ｍＺ
）に溶解し、氷冷下ニ）　＋１エチルアミン（４，４５
ｇ）を加え、続いてクロルギ酸イソブチル（６，０１ｇ
　）を徐々に加えた後。

水冷下で１時間反応させる。これに３−（２−オキシー
１−ピロリジニル）プロピルアミン（１１，３７ｇ）を
徐々に加えた後、水冷下で１時間反応でせる。沈澱物を
ｆ去し、　Ｐ＊を濃縮してノリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに伺す。酢酸エチル−メタノール（４＋１）で
溶出すると！５ｌ−１−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ
−［３−（２−オキシー１−ピロリジニル）プロピル］
−２−ピロリジンカルボキサミド９＝’３　（４，４３
ｇ）が得られろ。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　、δｐｐｍ　：　７．３６（ｓ
、５Ｋ）、５．１６（２Ｈ）、　４．３３（ｔ、ＬＨ）
、　２．８〜３．８（８Ｈ）、１．７〜２．５（ＩＯＨ
） ＩＲ（ニート）傭−’　：　３２８０，２９３０，２８
６０，１７００゜１６６０、　１５３０ Ｍａｓｓ　（ＥＩ）　：　３７３（Ｍ＋）、　２３８．
２０４．１６０．９Ｌ０ ９９　速 比合物９９（４，３２ｇ）をメタノール（１５０ｍｔ）
に溶解し、１０％パラジウム−炭素（４３２ｍｇ）を触
媒として水素化する。触媒をｄＪ去し、ｊ″′液を濃縮
すると（Ｓｌ−Ｎ−［３−（２−オキシー１−ピロリジ
ニル）プロピル］−２−ピロ１ｊジンカルボキサミド１
００（１，９９ｇ）が得られろ。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）、δｐｐｍ　：　７．６〜８．２
　（ＩＨ）、　３．７２　（ｄｄ。

ＩＨ）、２８〜３．５（８Ｈ）、１．５〜２．５（ＩＯ
Ｈ）ＩＲ（＝−ト）ｃｍ−’　：　３２８０．　２９２
０．２８５０．　１６５０゜５３０ Ｍａｓｓ　（ＥＩ）：　２３９（Ｍ”）、１９７，１４
１，９９．７０四　見は 既知の方法により化合物３　（２，１２ｇ）より合成し
た化合物４の酢酸エチル溶’ｉｆｊ（３０ｍＬ）に、水
冷下で化合物１００　（１，１７ｇ）のＤＭＦ溶液（５
ｍｔ）を加え、冷蔵庫で１晩反応をせろ。反応溶液を濃
縮し、残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付す。

クロロホルム−メタノール−アンモニア水（９０：１０
：１）で溶出すると、Ｎ“−ベンジルオキソカルボニル
−し一ヒスチジルーＮ−［１−（２−オキシー１−ピロ
リジニル）−フロビル］　−Ｌ　−−ｆロリンアミド１
．０１　（２，Ｏｏｇ　）が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）、δｐｐｍ　＋　８．０〜８．４
　（ＩＨ）、７．５６　（ＩＨ）。

７．３５’（ｓ、５Ｈ）、　６．９７（ｓ、ＩＨ）、　
５．８７（ｄ、２Ｈ）。

５．１０（ｓ、２Ｈ）、　４．３〜４．８（２Ｈ）、　
２．９〜３．７（８Ｈ）。

１５〜２．６（ＩＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｍ、−’　：　３２２０，２９３０，
２８５０．　１，７００゜１６４０、　１５３０ Ｍａｓｓ　（ＥＩ）：　５１０（Ｍ”Ｌ　４３０，４０
２，３５９，２６７゜２３９、　１３６．　１０８．　
７９ ｄ）　Ｚ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｎ肌ＹＱ−ｍ＝−→■娶 化合物１０１　（］、、００２ｇに氷冷した２５％臭化
水素酸−酢酸溶液（ｉ　ｏ　ｍ４）を加え室温で２時間
反応させる。

反応混合物を乾燥エーテル（１００ｍｌ）に加え、生じ
た沈澱物を素早く沢取して水酸化カリウムを入れたテン
ケータ−甲で１晩乾燥すると、Ｌ−ヒスチジル−Ｎ−［
３−（２−オキシー１−ピロリジニル）プロピル」−Ｌ
−プロリンアミド・２臭化水素酸塩１０２＜　１．２１
３　ｇ　）が得られろ。

実施例２７ 化合物１０２　（１，２８ｇ）をＤＭＦ　（１０ｍ４）
に浴釉し。

−４０°に冷却してトリエチルアミン（４１５ｍｇ）ｌ
［Ｊえる。−３０°〜−４０°で１時間反応をせた後、
生じた沈澱物を１去すると、Ｌ−ヒスチジル−Ｎ−［３
−（２−オキシ−ｌ−ピロリジニル）フロビル］−Ｌ−
グロリンアミド１０３のＤＭＦ溶液が得られる。

これは生成後直ちに次の反応に用いろ。化合物足（２３
０ｍｇ）をＤＭＦ　（５ｍｌ）に溶解し、ＨＯＢＴ　（
４０６１１１ｇ）。

ＤＣＣ（４９５ｍｇ）を加え、水冷下で１時間反応場せ
ろ。

これを−４０°に冷却して上記の化合物四のＤＭＦ溶液
を加え一４０°で３０分、冷蔵庫で１晩反応させろ。

沈澱物を１去し、？液を濃縮乾固し７た後、ノリ力ゲル
力ラムクロマトグラフイーに付す。クロロホルムーメタ
ノールーアンモニア水（８０：　２０　：　２　）で浴
出すると、Ｎ″−［（Ｓｌ　−２−アセチジノノー４−
カルボニル］　−ｒ、−ヒスチジル−Ｎ−［３−（２−
オキ７−１−ピロリジニル）クロビル］−Ｌ−フロリノ
アミト’１０４　（４６１ｒｌ１ｇ）が得られる。

ＮＭＲ（Ｄ、、Ｏ）δｐｐｍ　：　７．７４　（ＬＨ）
、　７．０５　（１■（）　。

５．９６（ｄｄ、ＩＨ）、５．２〜５．５（２Ｈ）、２
．９〜３９（、］、ＩＨ）、２．７２（ｄｄ、ＩＨ）、
１．６〜２．６（ＩＯＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ、−’　
：　３２４０．　２９５０．　２８５０．　１７５５゜
６３０ Ｍａｓｓ　（ＥＩ）　：　４７３（Ｍ”）、３０４．　
２６２．　２３５゜１５４、　７０ 〔α〕２□、’　：　−７５，６°　（Ｃ二０５５．メ
タノール）参考例３０ ジイノプロビルアミン８３６．３ｍｇ　（８，２８ミリ
モル）を乾燥ＴＨＦ６ｍｔに浴がしチノ素雰囲気下ｏ′
ｃに冷却した。この浴液にｎ−ブチルリチウム５３０１
Ｔ１ｇ（８２ｓミリモル）を含むｎ−ヘキサン溶液５．
２　ｍｌを０　”Ｃで圧加し、同温度で１ｏ分間撹拌し
た。　この溶液に（Ｓｌ−１−ｔ−ブチルジメチルノリ
ル−２−アセチジノン−４−カルボン酸１０５９２０１
Ｔｌ１ｇ（４ミリモル）を乾燥ＴＨＦ８ｍｌに溶がした
溶液な０　’Ｃｆ圧加し。

次いで室温にて３０分間撹拌した。　この溶液を０°ｃ
に冷却しヨウ化メチル６８２１１１ｇ　（４８ミリモル
）を加え室温にて３０分間撹拌した。　この反応液を再
び０°Ｃに冷却し１０％クエン酸溶液を加え酸性として
エーテルと水罠分配した。エーテル層を乾燥後溶媒を留
去して１−ｔ−ブチルジメチル７リルー３（Ｒ’）−メ
チル−２−アゼチジノン−４（ｓ）〜カルボン酸郡を無
色結晶として８６ｏｌｎｇ得た。

〔α］　２：　＝　−３６，１°　（Ｃ二０５．メタノ
ール）ＮＭＲ（９０ＭＩ（ｚ、　ＣＤＣｌ５）　、δｐ
ｐｍ　：０．１６（３Ｈ，ｓ、Ｓｉ−メチル）　、０．
３４　（３Ｈ，ｓ　、　Ｓｉ−メチル）、０．９８（９
Ｈ，ｓ、ｔ−ブチル）、１．４２（３Ｈ。

ｄ、アゼチジノン環３位メチル）、３．３７（ＩＨ，ｑ
、ｄ。

アゼチジノン環３位）＋　３．７４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３
．５Ｈｚ、アゼチジノン環４位）、９．６０（ＩＨ，ｓ
、カルボキシル基） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　２９４０．２９２０．２
８４０．　１７４０゜６８０ Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　：　２４４（Ｍ＋１　）、２００．
　１８６．　１’４３化合物１．０６６４１　ｍｇ　（
２，６３ミリモル）を水−メタノール−濃塩酸（１０：
　９０　：　１．７）の混液２０＋＋＋Ｚに溶かし室温
にて１．５時間撹拌した。反応液をＯ″Ｃに冷却しＩＮ
−水酸化す）　ＩＪウム４　ｍｌで中和し減圧下に溶媒
を留去した。得られた３（Ｒ１−メチル−２−アゼチジ
ノン−４（Ｓ）−カルボン酸匹を精製することなく次の
反応に用いた。

ＮＭＲ（６０ＭＨｚ　、ＤｔＯ）　δｐｐｍ　：Ｒ２５
（３Ｈ，ｄ、メチル基Ｌ　３．２０（ＩＨ，ｑ、ｄ、ア
ゼチジノン環３位）　。

３．８８　（ＬＨ，ｄ　、アゼチジノン環４位）実施例
２８ 上で得られた化合物１０７を乾燥ＤＭＦ　１３ｍ７に溶
かしＯ″Ｃに冷却しＨＯＢＴ　４６１．６　ｒｌｌｇ（
３，４２ミリモル）及びＤＣＣ５９６１１１ｇ　（２，
８９ミリモル）を加え同温度で１５分間撹拌した。（Ａ
液） Ｌ−ヒスチジル−し−ゾロリファミド２臭化水素酸塩８
１．０８６　ｇ　（２，６３ミリモル）を乾燥ＤＭＦ３
０ｍｌに溶かし一１０℃に冷却しトリエチルアミン０．
７３３　ｍ１（２，６３ミＩＪモル）を加えた。同温度
で３０分間撹拌後析出したトリエチルアミン臭化水素酸
塩をチノ素雰囲気下にｒ去し澄明な１液を得た。（Ｂｉ
＃、）Ａ液にＢ液を加えＯ〜５°Ｏで一夜撹拌した後、
室温で３時間撹拌した。析出した結晶なｊ−１去しｔｌ
液を減圧下に濃縮し得られた残置をノリカケル２００ｍ
ｌ　（ワローケルＣ−２００）を使用しクロロホルム：
メタノール：濃アンモニア水（８０：　２０　：　２　
）で溶出してＮ“−［３（Ｒ＋−メチル−２−アゼチジ
ノン−４（Ｓｌ−カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−し一
プロリンアミド１０１０８２ｏｏを得た。

〔α〕Ｈ３：　−３３，８°　（ｃ”０．５＋　メタノ
ール）ＮＭＲ（１００Ｍ）Ｉｚ、　Ｄ２０　）δｐｐｍ
　’１．３２（３Ｈ，ｄ、メチル基Ｌ　１．６０〜２．
４０（４Ｈ，ｍ。

プロリン環）　＋　２．８０〜３．２０　（３Ｈ９ｍ　
、ヒスチジン基β位メチレン、プロリン環）、３．４０
〜４．００（２Ｈ，ｍ、アゼチジノン環３位、プロリン
環）　、３．９０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝３．０Ｈｚ、アゼ
チジ、ノン環４位）、４．４０（ＬＨ，ｍ、メチンＬ　
４．８８（ＬＨ。

ｍ、メチン）、７．００（ＩＨ，ｓ、イミダゾール環）
。

７．６８（１１４，ｓ、イミダゾール環）ＩＲ（ＫＢｒ
）Ｃｍ−’　：　３４５０．　２９６０．、２８６０．
　１７５０゜１６７０、　１６３０ Ｍａｓｓｍ／ｚ　：３６２（Ｍ”）、３１８．　２７８
．　２４９．　２３４゜２１ 処方例 」Ｌ肚１− １アンプル中、マンニトール１０ｍｇと共に、Ｎ″−（
’（Ｓｌ　−２−アゼチジノン−４−カルボニル）−Ｌ
−ヒスチジル−Ｌ−フロリンアミドを０．０２５ｍｇ＄
るいは０．０５■含有する凍結乾燥製剤を調製し、これ
をそれぞれ１　ｍｌの滅菌生理食塩水に溶解して注射剤
とする。

錠　剤 Ｎ″＝（（Ｓｌ−２−アゼチジノン−４−カルボニル）
〜Ｌ−ヒスチジルーＬ　−プロリンアミド０２５重量部
及び乳糖７．５重量部を混合粉砕し。

この混合物に乳糖４４４重量部、結晶セルロース２２５
重量部及びステ′アリン酸マグネシウム０．４重量部を
加えて均一に混合し、打錠機を用いて加圧成形し７５ｎ
１ｇ／錠の錠剤とする。

カプセル剤 Ｎ“＝（（Ｓｌ−２−アゼチジノン−４−カルボニル）
−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ　−フロリノアミト０５重量部及
び乳糖１０重量部を混合粉砕し。

この混合物に乳糖１３７５重量部、トウモロコツ１フ１
フ６０重量部及びステアリン酸マグネシウム２０重量部
を加えて均一に混合する。

これを１カグセル当り２１０ｒｌ１ｇの割合で３号のゼ
ラチン硬カプセルに充てんしてカスセル製斉ＩＪとする
。

出願人　山之内製薬株式会社 代理人　弁理士　長井省三 手続補正書（自発） ■　事件の表示 昭和５９年特許願第２７６５１号 ２、発明の名称 ２−７ゼチジノンー４−置換体およびその製造法３　補
正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　東京都中央区日本橋本町２丁目５番地１名称　（
６６７）　山之内製薬株式会社代表者　森　岡　茂　夫 ４　代　理　人 住所　東京都板橋区小豆沢１丁目１番８号山之内製薬株
式会社　特許部内 ６　補正の内容 ＋１）　明細書第７８頁５行「Ｄ、ＯＪを「ＣＤ３０Ｄ
」に、同頁８行「４．７０　（１１（Ｉ　Ｑ＋　ｊを「
４．７０　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊに訂正する。

（２）同第７９頁下から６行「４１ｇを得た。」の次に
続けて１行を変えて次の章句を挿入する。

［この化合物卯は結晶各型を有し、融点２０９．５〜２
１２５℃を示す結晶も得られている。」 （３）同頁下から２行［４，０２（ＩＨ，Ｑ＋　Ｊを「
４．０２　（Ｉ　Ｈ。

ａｄ、ｊに訂正する。

（４）　同第１２８頁終行に続けて１次の参考例３１及
び実施例２９を挿入する。

［参考例　３１（実施例２９の原料） シイラブルビルアミン８３６．３ｍｇを乾燥ＴＨＦ６ｍ
ｔに溶かし、チッ素雰囲気下０°Ｃに冷却した。この溶
液に　ｎ　−ブチルリチウム５３０１１１ｇを含む　ｎ
−ヘキサン溶液５．２ｍｌを０℃で注加し、同温度で１
０分間攪拌した。次いで（Ｓｌ−ｉ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−４−オキソ−２−７、ン ゼチノーカルボン酸１０５　９２０　ｍｇを乾燥ＴＨＦ
８ｍｌに溶かした溶液な０°Ｃで注加し、室温にて３０
分間攪拌した。この溶液を０℃に冷却し、ヨウ化ｎ−プ
ロピル８１６Ｉｎｇを加え１次いで室温にて３０分間攪
拌した。この溶液を再び０℃に冷却し１０％クエン酸溶
液を加え酸性としエーテルと水に分配した。

エーテル層を乾燥後溶媒を留去して（２Ｓ、３Ｒ）−１
−ｔ−７’チルジメチルシリル−３−プロピル−４−オ
キソ−２−７ゼチジンカルポン酸１０９を無色油状物と
じて６６９１＋１［；得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）　δｐＰｍ　：　０．１２（３Ｈ
，ｓ、　Ｓｉ−メチル）。

０．３０　（３Ｈ，ＩＩ、　ｓ＋−メチル）、０．８２
〜１．１２　（１２Ｈ。

ｔ−グチル）、１．２０−２．２０　（４Ｈ，ｍ、　ｘ
チレン）。

３．２０〜３．５０　（ＩＨ，ｍ、　７ゼチジン環３位
）、３．７８　（ＩＨ。

ｄ、アゼチジン環２位＞、４．６０　（ＩＨ，ＯＨ）Ｉ
　Ｒ（ＣＨＣｌ３溶液）　ｃｍ−’　：　２９００．２
８４０．１７３０実施例　２９ 上り。

化合物１０９　５５９．ｍｇをメタノール１４．８　ｍ
ｌに溶かした溶〜 液に０“ＣにてＩＮ−塩酸３．７ｍｌを加え室温で２時
間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却しＩＮ−水酸化ナ
トリウム溶液３．７ｍｌを加え減圧下に水を留去し残留
物を７セトニトリルーベンゼンで共沸し乾燥した。

得られた（２８．３Ｒ）−３−ブービル−４−オキソ−
２−７ゼチジンカルボン酸１１０　は精製することなく
乾燥ＤＭＦ１３ｍＺに溶かし、０℃にてＨＯＢＴ　４３
３．５ｍｇ及びＤＣＣ５４３：８　ｍｇを加え同温度で
１５分間攪拌した。（Ａ液）化合物８１．’０２ｇを乾
燥ＤＭＦ１７ｍＺに溶かし一１５℃でトリエチルアミン
０．６８８　ｍｌを加え同温度で３０分間攪拌後、冷却
下析出した結晶をＰ去しｒ液を得た。（Ｂ？ｆｆ１）Ａ
液にＢ液を加え０〜５℃で一夜攪拌後、室温で３時間攪
拌した。析出した結晶をｉ５去後、ＰＷｔを減圧下に留
去し、残留物をシリカゲル１５０ｍ１を用いたカラムク
ロマトグラフィーに付し、りロロホルム：メタ／−ル：
ｒｌＡアンモニア水（４０：１０：１）で溶出し粗生成
物を得た。これをシリカゲル１００　ｍｌを使用したカ
ラムクロマトグラフィーで酢酸エチル：メタノール（２
：１）で溶出することにより、Ｎ“−［（２３，３Ｒ）
−４−オキソ−３−ブｐビルー２−フゼチジニルカルボ
ニル」−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリン７ミド１１１を
３５８　ｍｇ得た。

ＮＭＲ（Ｄ２Ｑ　）　δｐｐｍ　：　１．８８　（３Ｈ
＋　ｔ＋メチル）、１．１０−２．５０　（８Ｈ，、ｍ
、　エチレン、ビルリジン環）、２．８０−３．２０（
３Ｈ，ヒスチジン基β位メチレン、アゼチジン環３位）
。

３．４（１−３，９０（２Ｈ，ｍ、ピロリジンｆｆ１）
、３．９８　（ＩＨ，ｄ。

アゼチジン環２位）、４．３０−４．６０　（ＩＨ，ｍ
、メチン）。

ｓ、ｏｏ　（ＩＨ，ｔ、メチン）　、　、７．０４　（
］　Ｈｌイミダゾール環）。

７．７４　（ＩＨ，イミダゾール環） ＩＲ（ＫＢｒ　）　ｃｍ−’　：　３２５０　（ブロー
ド）、２９５０，２８６０゜１７５０、　１６７０．　
１６３５．　１５２５゜４４０ Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　ＦＡＢ　：　３’９１　（Ｍ”＋１
　）、３４８．　３０７゜２７７．２４９，２３２　」 手続補正書（自発） 昭和５９１賜月７２日 特許庁長官　志賀　学　殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願第２７６５１号 ２、発明の名称 ２−７ゼチジノンー４−置換体およびそお製造法３　補
正をする者 事績との関係　特許出願人 住　所　東京都中央区日本橋本町２丁目５番地１名　称
　（６６７）　山之内製薬株式会社代表者　森　岡　茂
　夫 ４、代理人 住　所　東京都板橋区小豆沢１丁目１番８号５　補正の
対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ６　補正の内容 ＋１１　明細書簡１２８頁末行に、昭和５９年６月５日
付で挿入した実施例２９の末尾に続けて１行を改めて、
以下の実施例３０．参考例３２および実施例３１を補正
する。

「実施例３０ す （ｉｌ　Ｎ”−［（ｓ）　−２−７ゼチノノンー４−カ
ルボニル］−Ｌ−ヒスチジン　メチルエステル６０４３
．４ｇを１〜５℃に冷却した０、ＩＮ−水酸化ナトリウ
ム５０４ｍ乙に加える。

この混合物を０〜５°Ｃで１時間攪拌する。次いで１Ｏ
Ｎ−塩酸５０．４ｍ４を徐々に加えて中和する。反応混
合物より減圧下に水を留去し、残留物はトルエンを用い
た共沸脱水により乾燥する。析出した結晶をメタノール
で洗いなからＰ取すると粗製のＦｌ−［（Ｓ）　−２−
７ゼチジノンー４−カルボニル］−Ｌ−ヒスチジン１志
２カ定量的収率で得られる。このものは精製することな
く次の合成反応に用いる。

（１１）　上記の如く得られた化合物１４２１．５５３
ｇ、　２．４−ジニトロフェノール１．０１２ｇ、及び
Ｌ−プロリンアミド５７０■を乾燥ＤＭＦ　２０ｍ１に
懸濁し氷冷する。次いでＤＣＣ１，１，３ｇを加えて０
〜５°Ｃで１時間攪拌する。この混合物を室温下に２０
時間攪拌した後、不溶物をｆ去する。ｆ液より減圧下に
ＤＭＦを除去し、残留物に水５０ｍｔを加える。

析出した不溶物はｒ去し、Ｐ液と洗液を合わせた後１Ｎ
−塩酸５．５ｍｌを加える。この水溶液を塩化メチンン
各３０ｍｌで３回洗う。水溶液をＩＮ−水酸化ナトリウ
ム５．５ｍ／、で中和した後減圧下に水を留去する。残
留物トルｘ−７−エタノールを用いて共沸脱水して乾燥
する。これにメタノール４　ｏｍｔを加えて不溶物はＰ
去する。を液を約１０ｍ乙の容量まで濃縮した後、氷冷
する。析出した結晶をＰ取するとｆ−［（８１−２−７
ゼチジノンー４−カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−
プロリン７ミド１０１．３ｇが得られる。このものは実
施例１で得られた〜 １０と理化学的性状が一致した。

参考例３２ １尤３１１４ 参考例２１におけるし一ヒスチジンメチルエステル・２
塩酸塩５９０代わりに　Ｄ−ヒスチジンメチルエステル
・２塩酸塩１尤３を用いて同様な方法によりＮａ−［（
Ｓ）−２−７ゼチジノンー４−カルボニル］−Ｄ−ヒス
チジンメチルエステル１１４を得る。

ＮＭＲ（ｄ’　−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ　：　２．６−３
．２４　（４Ｈ，ｍ、ヒスチジン基β位ノチレン、アセ
チジノン環３位）　、３．６０　（３Ｈ。

Ｓ、メチル）　、４．０（］Ｈ，ｄ、ａ、アゼチジノン
環４位）。

４．５６　（ＩＨ，ヒスチジン基α位メチン）、　６．
８２（ＩＨ，イミダゾールＪｊｊ’）、７．５６（ＬＨ
，イミダゾール環）　、　８．２２（ＩＨ，ＮＨ）、　
８．５６（ＩＨ，ＮＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ　’　：
　３２３０．３０００．２９５０．１７８０．　］　７
３０゜１７１０、１６６０．１５８０．１４４０．１２
３０実施例３１ いて同様に反応を行なうことにより非晶型のＮ”−［（
Ｓ）−２−７ゼチジノンー４−カルボニル］−Ｄ−ヒス
チジル−Ｌ−プロリン７ミド１１５を得る。

ＮＭＲ（Ｄ２０）δｐｐｍ　：　２．０中心（４Ｈ，ｍ
、ピロリノン環）。

２．７２．２．９０（ＩＨ，ｄ、ｄ、　７セ＋シ／　７
ｆｆｉ　３　位）、　３．０−３．４８（３Ｈ，ヒスチ
ジンβ位メチレン、７ゼチジノン環３位）。

４．３０（２Ｈ，ｖセ−ｙ−ジ／７環４位、及びメ−Ｆ
−７）、　７．０（ＩＨ。

イミダゾール環）、７．７２（ＩＨ，イミダゾール環）
１Ｒ（ＢＫｒ）””−’　：　３２５０（ブｑ−Ｆ）、
１７５０，１６７０゜１６３０．１５４０．１４４０ ［α］Ｄ＝−７’６．２°（ｃｍ１．水）′」 手続補正書（自発） 昭和５９年９月ムｒ日 １　事件の表示 昭和５９年特許願第２７６５１号 ２、発明の名称 ２−７ゼチジノンー４−置換体およびその製造法３　補
正をする者 事件との関係　特許出願人 性　所　東京都中央区日本橋本町２丁目５番地１名　称
　（６６７）　山之内製薬株式会社５　補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ６　補正の内容 （１）　明細書第７８頁下から３行の反応式の前にｒ　
（Ａ）　Ｊを加する。

（２）　明細書第８０頁７行に続けて２行を改めて、以
下の章句を加入する。

「上記（Ａ）と異なる方法により、化合物６０を製造し
た。

ＤＭＦ　３４ｍ１中に　Ｌ−ヒスチジンメチルエステル
２塩酸塩５９２．４２ｇ　（１ｏミリモル）を加え、攪
拌下Ｏ℃に冷却後同温度でトリエチルアミン１．６７ｍ
Ｚ　（１２ミ！Ｉモル）を滴下する。その後　（８１−
２−７ゼチジノンー４−カルボン酸２１．１５ｇ　（１
０ミリモル）とＤＣＣ２，２ｇ（１０，６ミリモル）を
加えて３〜５℃で２時間２次に１０〜１５℃で４時間攪
拌後　１６℃で１６時間静置して反応を終了させた。反
応液は０°Ｃに冷却し攪拌下トリエチルアミン１．１１
ｍｔ（８ミリモル）を加え、析出している沈でん物を１
去してｆ液を減圧下に２０℃以下で濃縮する。アメ状の
残留物に蒸留水ＩＱＯｍｔを加え。

かきまぜて不溶物をｒ去した後酢酸エチル５０ｍ１で２
回洗浄する。水溶液は減圧下に１０℃以下で水を留去し
た後、メタノール約５ｍｌを加えて結晶化させる。

０℃に冷却して析出した結晶を１取し、少量の冷メタノ
ールで洗い、減圧乾燥して　Ｎａ−１（Ｓ）−２−７ゼ
チジノンー４−カルボニル］−Ｌ−ヒスチンツメチルエ
ステル６０１．２７ｇを得た。ｍｐ２０６℃。［α］〒
−−６８°（ｃ　＝　２．５　、水）。ＮＭＲ，ＩＲな
どのスペクトルデータも参考例２１　（Ａ）で得られた
化合物と一致したＪ（３）　明細書簡１２８頁末行に、
昭和５９年７月１２日付で加入した実施例３１の末尾に
続けて１行を改めて。

以下の実施例３２を補正する。

実施例３２ ａ）１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３（Ｒ）−メチル
−２−７ゼチジノンー４（Ｓ）−カルボン酸１０６７３
０［１１ｇをＩＮ−塩酸４．５ｍ７とメタノール１８ｍ
ｔの混液に加え、室温下に２時間反応させる。反応砕氷
冷下にＩＮ−水酸化す）　ＩＪウム４．５　ｍｌを加え
て中和し減圧下に濃縮する。

これをトルエン（２５ｍｌＸ２）で共沸脱水すると３（
Ｒ）−メチル−２−７ゼチジノンー４　（Ｓ）−カルボ
ン酸１０７を含む白色粉末が得られる。

ｂ）　−）で得られた白色粉末なりＭＦ　１５ｍ１に溶
解し、氷冷下にＨＯＢＴ４２６１ＴＩｇｌＤＣＣ７４３
ｍｇを加え３０分間反応させる。この反応混合物に　Ｎ
Ｔ−メチル−Ｌ−ヒスチジル−し−プロリン７ミド２臭
化水素酸塩６７１．２８１ｇとトリエチルアミン６６８
１１１ｇをＤＭＦ　１５ｍ４中で反応させて調製した遊
離アミンの溶液を加える。この混合物を冷蔵庫で３日間
反応させた後、不溶物をＰ去する。

Ｆ液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフィーに付す。り＋ｒｐホルムーメタ
ノールーアンモニア水（９０：　１０　：　１　）’で
溶出すると　Ｎ７−メチル−Ｎ″−［３（Ｒ）−メチル
−２−７セチジノンー４　（Ｓ）−カルボニル］−Ｌ−
ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド１１６４８０ＴＩＩｇ
が得られる。

ＮＭＲ（Ｄ２０）δｐｐｍ　：　７．５９　（ＩＨ，イ
ミダゾール環）。

７．００（ＩＨ，イミダゾール環）、４．３０〜４．５
４（ＩＨ）。

３．９５　（Ｉ　Ｈ，ａ、アゼチジ／７環４位）、３．
６８（３Ｈ，ｓ。

Ｎ−メチル）、１．７２−２．４８（４Ｈ，ビルリジン
環）。

１．３７（３Ｈ，ａ、メチル） ＩＲ（ＫＢｒ　）ａｍ−’　：　３２５０．２９５０．
２８５０．１７５０．１６６０゜６２５Ｊ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　一般式 （式中、Ｒ’、Ｒ３，Ｒ’は、同一または異なって。 水素原子または低級アルキル基。 水素原子、低級アルキル基、芳 香族アシル基またはアリール基 （Ａｒｙｌ　）を意味する。））で示されるイミダゾリ
   ル基。 ｎは、（１，１，２または３ Ｘは、メチレン基、エチレン基、酸素 原子または硫黄原子。 Ｙは、水酸基、低級アルコキン基、ア ラルコキシ基または式−Ｎ＜Ｒ： ｃ式中　Ｒ６とＲ７は、同一または 異なって、水素原子、低級アル キル基、ヒドロキシ低級アルキ ル基、低級アルコキシ低級アル キル基、シクロアルキル基、ア リール基、アミノ低級アルキル 基またはアシルオキシ低級°γル キル基である。さらにＲ６とＲ７と は２両者一体となってそれらが 結合する窒素原子と共に酸素原 子、硫黄原子または窒素原子を 含むこともある５乃至６員環基 を形成する基を意味する。）で 示される未置換または置換アミ ノ基 を意味する。） で示される２−アゼチジノン−４−置換化合物およびそ
   の塩。 、（２）一般式 （式中　Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を。 ｎは、（＋、１，２．３を意味する。）で示されるカル
   ボン酸またはその反応性誘導体と 一般式 Ｒ５は水素原子、低級アルキル 基、芳香族アシル基またはア リール基（Ａｒｙｌ）を意味する。） で示されるイミダゾリル基。 Ｒ３，Ｒ４は、同一または異なって、水素原子または低
   級アルキル基。 Ｘは、メチレ／基、エチレン基、酸 素原子または硫黄原子。 Ｙは、水酸基、低級アルコキシ基。 アラルコキシ基または式 ’　＜　ＲＴ　ｃ式中、Ｒ６とＲ７は同一または異なっ
   て、水素原子。 低級アルキル基、ヒドロキシ 低級アルキル基、低級アルコ キシ低級アルキル基、シクロ アルキル基、アリール基、ア ミン低級アルキル基またはア シルオキシ低級アルキル基で ある。さらに　Ｒ６とＲ７とは。 両者一体となって、それらが 結合する窒素原子と共に酸素 原子、硫黄原子または窒素原 子を含むこともある５乃至６ 員環基を形成する基を意味す る。）で示される未置換また は置換アミノ基 を意味する。なお、上記Ｙが水酸基 を意味する場合、またはＲ’（またはＲ７）がヒドロキ
   シ低級アルキル基または アミン低級アルキル基を意味する場 合は、これらの基は保護基を有して （・てもよ見・。） で示されるアミンまたはその反応性誘導体とを反応させ
   ２反応生成物が保護基を有するときは、これを除去する
   ことを特徴とする一般式 （式中、Ｒ’、　ｎ、　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’、　Ｘおよび
   Ｙは前記の意味を示す。） で示される２−アゼチジノン−４−置換化合物およびそ
   の塩の製造法。 （３）一般式 （式中　Ｒ１は水素原子または低級アルキル基ｎは、０
   ，１，２．３を。 水素原子、低級アルキル基。 芳香族アシル基またはアリ− ル基（Ａｒｙｌ　）を意味する。）で 示されるイミダゾリル基。 を意味する。） ？示されるカルボン酸またはその反応性誘導ｏ−ｙ （式中、Ｒ，３，Ｒ４は、同一または異なって、水素原
   子または低級アルキル基を。 Ｘは、メチレン基、エチレン基、酸 素原子または硫黄原子を。 Ｙは、水酸基、低級アルコキシ基。 アラルコキシ基または式 −Ｎ＜Ｒ７（式中　Ｒ６とＲ７は同 一または異なって、水素原イ、゛ 低級アルキル基、ヒドロキシ低 級アルキル基、低級アルコギシ 低級アルキル基、シクロアルキ ル基、アリール基、アミン低級 アルキル基またはアシルオキシ 低級アルキル基である。さらに。 Ｒ６とＲ７とは９両者一体となって。 それらが結合する窒素原子と共 に酸素原子、硫黄原子または窒 素原子を含むこともある５乃至 ６員環基を形成する基を意味す る。）で示される未置換または 置換アミン基を 意味する。なお、上記Ｙが水酸基を意味する場合、また
   はＲ’（またはＲ？）がヒドロキシ低級アルキル基また
   はアミン低級アルキル基を意味する場合は、これらの基
   は保護基を有していてもよい。） で示される環状アミンまたはその反応性誘導体とを反応
   させ２反応生成物が保護基を有するときは、これを除去
   することを特徴とする一般式 （式中＋　Ｒ’、　ｎ、　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’　＋　Ｘお
   よびＹは前記の意味を示す。） で示される２−アゼチジノン−４−置換化合物およびそ
   の塩の製造法。