JPS6183187A - フロキサントン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （式中ＸおよびＹは各々同−又は異なって水素原子、ハ
ロゲン原子又は低級アルキル基を意味し、２は水素原子
又はハロゲン原子を意味し、人はヒドロキシメチル基、
低級アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を意味
する）で示される７０キサントン誘導体および人がカル
ボキシル基のときその無毒性塩に関する。

本発明の一般式（夏）で示される化合物は尿酸排泄作用
を有する利尿剤として有用であり、浮腫あるいは高血圧
の治療に用いることができる。

従来の技術 本発明の化合物と同様に尿酸排泄作用を有する利尿剤と
しては、例えばチェニル酸（ｔｈｉｅｎｙｌ　ｉｃ　ａ
ｃｉｄ）に代表されるフェノキシ酢駿類が知られている
（米国特許第３７５８５０６号）。

発明が解決しようとする問題点 従来から用いられている降圧利尿薬は高血圧の第−選択
薬として汎用されるが、副作用として高尿酸血症を起こ
しやすい。一方高血圧は高尿酸血症を併発することが多
く、また高尿酸血症の多くは尿酸排泄障害によるものと
考えられている。これらの事情から医療の場において尿
酸排泄作用を有する利尿剤の開発が強く望まれている。

なお、尿酸排泄作用を有する利尿剤としては前述のチェ
ニル酸が知られているが、このものは副作用とし東 て肝臓障害を引き起こすため木だ製品化されていない。

問題点を解決するための手段 本発明者等は前述の事情を鑑み鋭意研究した結果、本発
明の一般式（Ｉ）で示される７四キサントン誘導体が尿
酸排泄゛作用と利尿作用を合せて有しており、しかも肝
臓に対する副作用も少ないことを見い出し本発明に至っ
た。

本発明の一般式（１）で示される７０キサントン誘導体
として具体的には、例えば５−オキソ−５Ｈ−７０（３
，２−ｂ）キサンチン類、６−オキソ−ａＨ−７ａ（２
，ａ−ｆｆ）キサンチン類等であり、ハロゲン原子とし
てはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子であり、低級
アルキル基とは例えば炭素数１乃至４の直鎖または分肢
状のアルキル基である。また人がカルボキシル基のとき
塩基と塩を形成することができる。そのような塩として
は薬学上許容されるものであり、例えばアルカリ金属塩
、アルカリ土類金属塩、置換又は非置換のアミン塩であ
り、具体的には例えばナトリウム塩、カルシウム塩、マ
グネシウム塩、アンモニウム塩。

低級アル′キルアミン塩およびエタノールアミン塩など
である。塩は常法により容易に製造することができる。

本発明の一般式（１）で示されるフロキサントン誘導体
は新規化合物であり、例えば一般式（Ｉｆ）（式中Ｘ、
Ｙおよび２は前記と同じものを意味する。なお水酸基と
アリル基は互に［また位置に置換しているものとする。

）で示される化合物に過酸を反応させることによって本
発明の化合物の一つである一般式（ｌａ）で示される化
合物が製造される。

（式中Ｘ、Ｙおよび２は前記と同じものを意味する） 次いでこの一般式（Ｉａ）で示される化合物を酸化反応
に付すことにより一般式（Ｉｂ）で示される本発明の化
合物が製造される。

（式中Ｘ、Ｙおよび２は前記と同じものを意味する） なお、本発明の一般式（１）で示される化合物において
人が低級アルコキシカルボニル基で示される化合物は一
般式（Ｉｂ）で示される化合物を常法に等の不活性溶媒
中で行なわれる。反応温度はＯ℃ｕ　　ｆ　　４−　曜
　　Ｆ／ｋ　　−Δ−順　η唱　）寛　−―　Ｎｉ　剖
コ　−−４１１−血−→ト　ｌ■）で示される化合物か
ら一般式（Ｉａ）で示される口過安息香酸等の有機過酸
である。次いで化合物（Ｉａ）から化合物（Ｉｂ）を製
造する酸化反応は常法により、例えばマンガン、クロム
などの酸化物を用いることにより行なわれる。なお、一
般式（ＩＩ）で示される化合物は相当するアリルアリー
ルエーテル類のクライゼン転移によりて製造することが
できる。

作用 本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は尿酸排泄作用
と利尿作用を合せて有している。これは以下に記す実験
により確認された。

（実験例） ７週令の雄性ウィスター命運ラット各群５匹を用い採尿
ケージに一匹ずつ入れ１日給食後３％のアラビアゴムを
含む生理食塩水を体重の２．５Ｘの割で経口投与し６時
間にわたって採尿した。被験化合物は上記の生理食塩水
に懸濁して体重１＃当実施例 次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発
明はこれらに限定されるものではない。

実施例１゜ ２−アリＡ／−３−ヒドロキシー４−メチル−９−オキ
ソ−９Ｈ−キサンチンｌｌＦおよび８００ｄのり四ロホ
ルムの混合物中に悔−クロル過安息香酸９．５ｔを加え
、室温下５時間攪拌後１夜放置した。炭酸カリウム２０
ｆおよび水５００ｍを加えクロ田ホルムで抽出した。り
ｔ２ｐホルム層を乾燥し、溶媒を留去した。残渣をエタ
ノールから再結晶しλ３−ジヒドロー２−とド四キシメ
チルー１１−メチル−５−オキソ−５Ｈ−７胃（３１２
−ｂ〕キサンチン１０ｔを得た。融点２４２〜２４３℃
。本品のマススペクトルは（ｎ／ｅ　２８２に分子イオ
ンビークを示した。

実施例λ 実施例１で得た乳３−ジヒド１２−２−ヒドロキシ（３
，２−ｂ　）キサンチン１６．１　Ｆおよびアセトン３
１の混合物に、三酸化グリム５フｆ、水２８０−および
濃硫酸８４ｆの混合物を水冷攪拌上滴下した。−夜放置
後Ｆ遇し、Ｆ液を減圧乾固した。

水を加え、固体をＦ取水洗し乾燥した。メタノールとジ
クａａ７タンの混合溶媒から再結晶しλ３−ジヒドＷ　
−’１１−メチＡ／−５−オキソー５Ｈ−フａ（３，２
−ｂ）キサンチン−２−カルボン酸ＩＬ１１を得た。融
点２９７〜２９９℃。本品のマススペクトルは′／ｅ２
９６に分子イオンビークを示した。

実施例λ ４−アリル−８−フル第１２−３−ヒト四キシー９−オ
キソー９Ｈ−キサンチンＬ４ｆ％惧−クロ四過安息香酸
Ｌ２ｆおよびクロロホルム２５０ｄの混合物を室温下５
時間攪拌後−夜放置した。炭酸カリウム２ｔおよび水５
０ｍを加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
乾燥し浴媒留去した。残渣をエタノールから再結晶し７
−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−ヒト四キシメチル
−６−オキソ−６Ｈ−７０（２，３−Ｃ）キサンチンＬ
２ｔを得た。融点２２０〜２２１℃。本品のマススペク
トルは”／ｅ　２８６に分子イオンビークを示した。

実施例４゜ 実施例３で得た　　　　　　　７−フル第ｐ−１，２−
ジヒドロ−２−ヒト四キシメチル−６−オキソ−６Ｈ−
７ａ（２，３−ｃ）キサンチン＆ＯｆおよびアセトンＩ
Ｌの混合物に、三酸化クロム１４９、水８０ｄおよび濃
硫酸２４９の混合物を水冷攪拌上滴下した。−夜放置後
濾過し、Ｆ液を減圧乾固した。水を加え、固体を戸取水
洗し乾燥した。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
　）から再結晶し７−フルオａ−１，２−ジヒドロ−６
−オツ キ７−　ｓ　Ｈ−７０（２，３−ｃ）キサンチン−２−
カルボン酸８．１ｔを得た。融点２６２〜２６５℃。

本品のマススペクトルは”／’；’Ｃ’分子イオンビー
クを示した。

実施例５゜ ２−アリル−８−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチ
ル−９−オキソ−９Ｈ−キサンチン９．０？、惰−クク
習過安息香酸＆Ｏ２およびクロロルム１羞の混合物を室
温下５時間攪拌後、−夜装置した。炭酸カリウム２０ｆ
および水５００−を加えクロ田ホルムで抽出した。り胃
ロホルム層を乾燥し、１Ｎ！媒留去した。残渣をアセト
ンＩＸにとかし室温攪拌下、′Ｅ−駿化クロり２１ｆ、
水１２０ｗ１１および濃硫酸３６１の混合物を滴下した
。−夜放置後一過しＦ液を減圧乾固した。水を加え固体
をＦ取水洗し乾燥した。エタノールから再結晶し６−フ
ルオロ−２，３−ジヒドロ−１１−メチル−５−オキソ
−５Ｈ−７０〔入２−ｂ〕キサンチンー２−カルボン駿
５．Ｏ２を得た。融点２９２〜２９５℃。本品のマスス
ペクトルは一／ｅ３１４に分子イオンビークを示した。

実施例６゜ ４−アリル−８−クロ田−３−ヒト四キシ−９−，ｔ−
＋ソー９Ｈ−キサンチン１５Ｐ％ｍ　−クロ四過安息香
酸１４９およびクロロホルムＩＬの混合物を室温下５時
間攪拌後−夜放置した。炭酸カリウム２０１および水５
００−を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層
を乾燥し済媒留去した。残渣をアセトン２Ｉｔにとかし
、三酸化クロム１５？、水９０ｄおよび濃硫酸２６９の
混合物を室温攪拌下滴下した。−夜放置後濾過し、Ｆ液
を減圧乾固した。水を加え、固体を戸数水洗し乾燥した
。エタノールから再結晶し７−クロＷ　−１，２−ジヒ
ドロ−６−オキソ−６Ｈ−７０（２，３−ｃ）キサンチ
ン−２−カルボン酸８．Ｏｆを得た。融点２８３〜２８
６℃。本品のマススペクトルはｍ／。

３１６に分子イオンビークを示した。

実施例７゜ ２−アリＡ／　−４，８−ジクｌし３−ヒドロキシ−９
−オキソ−９Ｈ−キサンチン１４ｆ％慣−クロロｉ安息
香酸１１ｆおよびクロロホルムＩＬの混合物を、室温下
５時間攪拌後−夜放置した。炭酸カリウム２０？および
水５００−を加えりはロホルムで抽出した。クロロホル
ム層を乾燥し溶媒留去した。残渣をアセトン２２にとか
し、三酸化クロム１７ｆ１水１００ｍおよび濃硫酸３０
９の混合物を室温攪拌下滴下した。−夜放置後濾過し、
Ｆ液を減圧乾固した。水を加え固体をＦ取水洗し乾燥し
た。エタノールから再結晶し、６．１１−−／クロロー
２．３−ジヒドロー５−オキソ−５Ｈ−７０（３，２−
ｂ）キサンテン−２−カルボン酸５．Ｏ２を得た。Ｉ！
！１点２９１〜２９４℃。本品のマススペクトルは”／
ｅ　３５　Ｇに分子イオンビークを示した。

実施例＆ ４−アリル−３−ヒト田キシー９−オキソー９Ｈ−キサ
ンチン１０？、ｖｓ−クロロ過安息香酸２１ｆおよびク
ロロホルム１ｍの混合物を、室温下５時間攪拌後−夜放
置した。炭酸カリウム４０Ｓ’および水１２を加えクロ
ロホルムで抽出した。クロロホルム層を乾燥し溶媒留去
した。残渣をアセトン２ＩＬにとかし、三酸化り田ム９
２、水４０１１１１および濃硫酸１５ｆの混合物を室温
攪拌下滴下した。−夜放置後濾過し、Ｆ液を減圧乾固し
た。水を加え固体を戸数水洗し乾燥した。エタノールか
ら再結晶し１．２−ジヒドロ−６−オキ”／−６Ｈ−７
０〔λ３−ｃ　）キサンチン−２−カルボン酸４？を得
た。融点２８３〜２８６℃。本品のマススペクトルは”
／ｅ２８２に分子イオンビークを示した。

実施例９゜ ２−アリル−４−クロロ−３−ヒト四キシー９−オキソ
ー９Ｈ−キサンチンλＯｆ％鴨−り田口過安息香酸３．
６ｆおよびクロロホルム１００ｍの混合物を室温下５時
間攪拌後−夜放置した。炭酸カリウム８？および水２０
０ｍを加えり００ホルムで抽出した。りｐロホルム層を
乾燥し、溶媒を留去した。残渣をアセトン４００ｄにと
かし、三酸化クロム１．７２、水１０ｄおよび濃硫酸３
ｆの混合物を室温攪拌下滴下した。−夜放置後濾過し、
Ｐ液を減圧乾固した。水を加え固体をｐ取水洗し乾燥し
た。エタノールから再結晶し、１１−クロロ−２，３−
ジヒドロ−５−オキソ−５Ｈ−７０〔＆２−ｂ）キサン
チン−２−カルボン酸０．９ｆを得た。融点２９０〜２
９３℃。本品のマススペクトルは”／ｅ３１６に分子イ
オンビークを示した。

実施例１０゜ ２−アリル−４−りａｏ−Ｂ−フルオロ−３−ヒドロキ
シ−９−オキソ−９Ｈ−キサンチン２．８放置した。炭
酸カリウム１０ｆおよび水２００ｍ１を加えり四ロホル
ムで抽出した。クロロホルム層を乾燥し、＃媒を留去し
た。残渣をアセトン５００ｄにとかし、三酸化クロム２
．８？、水１６ｄおよび濃硫酸４．８ｔの混合物を室温
攪拌下滴下した。

−夜放置後濾過し、Ｐ液を減圧乾固した。水を加え固体
を戸数水洗し乾燥した。エタノールから再結晶し、１１
−クロロ−６−フルオロ−４３−ジ実施例ＩＬ ４−アリル−ｚ−ｚｏｏ−ａ−ヒト四キシ−９−オキソ
−９Ｈ−キサンチン２．９Ｆ、惰−クロロ過安息香酸３
．５２およびクロロホルム３００ｍ１（７）混合物を室
温下５時間攪拌後−夜放置した。炭酸カリウム１０ｔお
よび水２００ｒＬｔを加えクロ四本玉酸化クロム３．３
ｆ、水１７ｍおよび濃硫酸５ｔの混合物を室温攪拌下滴
下した。−夜放置後イツブロバノール１０１１ＬＩ！を
加え濾過し、Ｐ液を減圧乾固した。水を加え固体を戸数
水洗し乾燥した。エタノールから再結晶し、４−クロロ
−Ｌ２−ジヒドロ−６−オキソ−６Ｈ−７日（２，３−
Ｃ）キサンチン−２−カルボン酸１．７１を得た。融点
２９２〜２９５℃。本品のマススペクトルはｔｆｌ／ｅ
３１６に分子イオンビークを示した。

実施例１２゜ ４−アリル−１−クロａ−３−ヒドロキシ−９−オキソ
−９Ｈ−キサンチン３．Ｏ２％駕−クロ口過安息香ｒＲ
７，２ｆおよびクロロホルム５００ｄの混合物を室温下
５時間攪拌後−夜放置した。炭酸カリウム２０ｆおよび
水４００ｍ１を加えクロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム層を乾燥し、浴媒を留去した。残渣をアセトン３０
０１Ｒ１！にとかし、三酸化クロム＆３ｆ、水１．７ｄ
および濃硫ｆｉ１５ｆの混合物を室温攪拌下滴下した。

−夜放置後濾過しＦ液を減圧乾固した。水を加え固体を
Ｆ取水法し乾燥した。エタノールから再結晶し５−り田
ローＬ２−ジヒドロ−６−オキソ−６Ｈ−７０〔龜３−
ｃ〕キサンチンー２−カルボン酸１．６ｆを得た。融点
２５５〜２５８℃。本品のマススペクトルは一／ｅ　３
１６に分子イオンビークを示した。

実施例１３゜ ４−アリル−３−とド田キシー１−メチルー９−オキソ
−９Ｈ−キサンチン１Ｏｆ％惧−クロロ過安息香酸８ｔ
およびクロロホルム５００ｄの混合物を室温下５時間攪
拌後−夜放置した。炭酸カリウム２０？および水４００
ｄを加えクロロホルムで抽出した。り胃ロホルム層を乾
燥し、浴媒を留去した。残渣をアセトン５００ｍ１Ｆに
とかし、三酸化り党ム５．５ｆ、水２５ｓｄおよび濃硫
酸８．５ｆの混合物を室温攪拌下滴下した。−夜放置後
濾過し、Ｆ液を減圧乾固した。水を加え固体をＦ取水法
し乾燥した。エタノールから再結晶し１，２−ジヒドａ
−５−メチル−６−オキソ−５Ｈ−７ａ（λ３−Ｃ〕キ
サンチンー２−カルボン＠Ｌ５　ｆを得た。ｆｉ点２３
１〜２３４℃。本品のマススペクトルはｍ／ｅ　２９８
に分子イオンビークを示した。

鎖側１４゜ ４−アリル−２−クロロ−３−とド誼キシー１−メチル
ー９−オキソ−９Ｈ−キサンチン２．８？。

惧−クロロ過安息香酸６．４ｔおよびクロロホルム３０
０ｍ／の混合物を室温下５時間攪拌後−夜放置した。炭
酸カリウム２０ｆおよび水４００ｄを加えクロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を乾燥し醗媒留去した。残
渣をアセトン５００ｄにとかし、三酸化クロム５９１水
２５ｇ／および濃硫酸８１の混合物を室温攪拌下滴下し
た。−夜放置後濾過しＰ液を減圧乾固した。水を加え固
体をＦ取水法し乾燥した。エタノールから再結晶し４−
クロロ−１，２−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−
６Ｈ−７０〔ス３−Ｃ〕キサンチンー２−カルボン！！
　１．６９を得た。融点２８４〜２８７℃。本品のマス
スペクトルは”／ｅ３３０に分子イオンビークを示した
。

実施例１５゜ ４−アリル−２−ブロム−３−ヒト田キシー９−オキソ
ー９Ｈ−キサンチン３．Ｏｆ、ｍ−クロロ過安息香酸１
０？およびクロロホルム２５０ｄの混合物を５時間室温
で攪拌後−夜装置した。炭酸カリウム２０ｆおよび水４
００ｄを加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層
を乾燥し留去した。残渣をアセトン３００ｄにとかし、
三酸化クロム５ｆ、水２５ｍおよび濃硫酸８ｆの混合物
を室温攪拌下滴下した。−夜放置後一過しＦ液を減圧乾
固した。水を加え固体をＦ取水法し乾燥した。

エタノールから再結晶し、４−ブロム−１，２−シヒド
リ−６−オキソー６Ｈ−７０（２，３−ｃ　）キサンチ
ン−２−カルボン酸１５ｆを得た。融点２８３〜２８６
℃。本品のマススペクトルは”／ｅ　３６０に分子イオ
ンビークを示した。

実施例１６゜ ４−アリル−３−ヒドロキシ−２−メチル−９夜放置し
た。炭酸カリウム２０ｆおよび水４００ｓｄヲ加えり四
ロホルムで抽出した。クロ田ホル五層を乾燥し留去した
。残渣をアセトン２Ｌにとかし、三酸化クロム３４２、
水７０ｄおよび濃硫醗３０ｄの混合物を室温攪拌下滴下
した。−夜放置後濾過し、Ｆ液を減圧乾固した。水を加
え固体をＦ取水洗し乾燥した。エタノールおよびＤＭＦ
（７）混合温媒から再結晶し１．２−ジヒドロ−４−メ
チル−６−オキソ−６Ｈ−７ｏ（２，３−ｃ）キサンチ
ン−２−カルボン酸８．７ｆを得た。融点２９２〜２９
５℃。本品のマススペクトルは”／ｅ　２９６に分子イ
オンビークを示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＸおよびＹは各々同一又は異なって水素原子、ハ
   ロゲン原子又は低級アルキル基を意味し、Ｚは水素原子
   又はハロゲン原子を意味し、Ａはヒドロキシメチル基、
   低級アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を意味
   する）で示されるフロキサントン誘導体およびムがカル
   ボキシル基のときその無毒性塩。