JPS6185331A

JPS6185331A - 直打用賦形薬の製造法

Info

Publication number: JPS6185331A
Application number: JP20863784A
Authority: JP
Inventors: Mitsuji Inagaki; 満二稲垣; Minoru Okuda; 奥田　實
Original assignee: Fuji Chemical Industries Co Ltd
Current assignee: Fuji Chemical Industries Co Ltd
Priority date: 1984-10-04
Filing date: 1984-10-04
Publication date: 1986-04-30
Also published as: JPH0586373B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】イ）発明の目的Ａ］産業上の利用分野本発明は直打用賦形薬の製造法に関するものである。更
に詳しくは、Ｄ−マンニトールとでん粉加水分解物を噴
霧乾燥することを特長とする直打用賦形薬の製造法に関
するものであって、産業上医薬品の生薬、食品の主材の
製品化に際して、それら主薬、主材に何等の好ましから
ざる作用を及ぼすことなく、流動性、成型性、崩壊性の
良い水可溶性のＤ−マンニトール螢でん粉加水分解物複
合粉粒よりなる直打用賦形薬の製造法に関するものであ
る。

Ｂ］従来の技術市販Ｄ−マンニトールは代基甘味料として単独で医薬品
、食品産業分野において賞月されている。然しなから、
賦形薬として用いる場合、Ｄ−マンニトール単独では使
用されることは少なく、例えばトローチ、チュアブル錠
等の圧縮錠を得るには、圧縮性の良い他の賦形薬と配合
して用いられることが多い。糖類を主体にして水可溶形
の製剤を得ようとする場合、主に乳糖等が用いられ〔フ
ァルマシア、　１９（＋２）、１２６８（１９８３））
　、又、生薬安定形の製剤を得るには、結合剤、フィラ
ーなど他の添加物を配合して用いられているのが実情で
ある。然しなから、前者にあっては乳糖配合が原因して
、医薬品の生薬に対して安定性を欠く場合があり、後者
の場合には結合剤、フィラーの多くは水不溶性又は難溶
性のものであるため、水可溶性製剤を得ることができな
い欠点がある。

Ｃ］発明が解決しようとする問題点Ｄ−マンニトールの持つ特性、即ち舌ざわりの良い涼し
い甘味、非吸湿性、高融点、良好な安定性、生薬との配
合禁忌がない等の性質に同等悪影響を及ぼすことがなく
、流動性、崩壊性、成型性の良好なり一マンニトール争
でん粉加水分解物複合粉粒よりなる水可溶性の直打用賦
形薬が得られれば、製剤添加物に起因する主薬の生体利
用率のバラツキが少なく、又製剤分析を容易に行える点
でも好ましいと考える。

本発明者らは上記°の欠点の根源は市販のＤ−マンニト
ール自身の結合力の弱さに起因すると考え、その結合力
の増強を噴霧乾燥技術によって計り、やや満足すべき成
型性を有するＤ−マンニトール粉粒を得た〔出願中〕。

しかし、成型性を有する粉粒を得るため、選ばれた結合
剤と配合することと、それに加えて噴霧乾燥技術を組合
せることを思いたった。結合剤として繁用されるものの
うち、水可溶性のものの中から、合成セルロース系、天
然蛋白質並びに樹脂類を選び、それらの各々とＤ−マン
ニトールとの配合物を噴霧乾燥させ、得られた粉粒の成
型性を調べた。即ち、結合剤のヒドロキシプロピルセル
ロース、メチルセルロース、ゼラチン、又はアラビアゴ
ムの　０．２〜１０％をＤ−マンニトールと配合させた
が、予期に反し得られた製剤の成型性は低かった。従っ
て更にこれらの改善に関し鋭意改良研究を行って、次に
述べるような製造法によって初めて所望の直打用賦形薬
を得ることが出来ることを知り、本発明を完成するに至
った。

口）発明の構成Ａ］問題点を解決するための手段実施態様で示せば、（１）　Ｄ−マンニトールとでん粉
加水分解物とを噴霧乾燥することを特長とする直打用賦
形薬の製造法。（２）Ｄ−マンニトールの水溶液又はス
ラリーを用いる特許請求の範囲第１項記載の直打用賦形
薬の製造法。

（３）でん粉加水分解物の水溶液を用いる特許請求の範
囲第１項記載の直打用賦形薬の製造法。

（４）Ｄ−マンニトール９９．８〜７５重量部とでん粉
加水分解物０．２〜２５重量部を用いる特許請求の範囲
第１項記載の直打用賦形薬の製造法、（５）噴霧乾燥を
排熱温度　１１０〜１５０℃で行う特許請求の範囲第１
項記載の直打用賦形薬の製造法。

（８）でん粉加水分解物のＤＥ値（但し、ＤＥ値はでん
粉糖の品位の表示であって、直接還元糖（ぶどう糖とし
て）／全固形分×１００で表わされる）が５以下である
ものを用いる特許請求の範囲第１項記載の直打用賦形薬
の製造法によるものである。

本発明に用いられるＤ−マンニ）　−７１／　ハ海藻か
らの液体抽出法、ぶどう糖液のアンモニア電解還元法、
しよ糖溶液の接触量元法のいずれかの方法によって得ら
れた日本薬局方、食品添加物公定書規格、ＵＳＰ規格、
ＢＰ規格に適するＤ−マンニトールであればよい。

でん粉加水分解物とは、原料のでん粉を焙焼法、酸素添
加焙焼法、酸分解法あるいは酵累分解法により加水分解
された単糖から７糖のオリゴ糖からなる糖組成物であっ
て、それら糖組成物の内ＤＥ値（Ｄｅｘｔｒｏｓｅ　Ｅ
ｑｕｉｖａｌｅｎｔ）が５以下の低Ｄ　Ｅ　（ｉＣｉで
ん粉加水分解物のうちから選ばれれば、糖組成物の還元
性末端基が少ないことを意味するので、医薬品等の生薬
に対し、なんらの影響を及ぼさないため、更に吸湿性が
少なく、保護コロイド性が大きいために好ましい結果を
もたらす。

Ｄ−マンニトールとでん粉加水分解物との配合物を噴霧
乾燥する場合、でん粉加水分解物の水溶液に、Ｄ−マン
ニトールの水溶液又はスラリー液のいずれかを加えて最
終の濃度２０〜５００〜５０重量部調製されるが、６０
〜８０℃に加温する条件を加えて調製しても良い。

Ｄ−マンニトール・でん粉加水分解物複合粉粒を得る場
合、Ｄ−マンドールは９９．８〜７５重量部、でん粉加
水分解物０．２〜２５重量部とを用いるが、２５　ｉｌ
　（；’１部以上のでん粉加水分解物を使用すれば、程
合調製して得られる水溶液又はスラリー液の粘度が急に
上昇しはじめるため、乾燥工程においてその能率が低下
する上、乾燥機壁への粉粒イ・１着が多くなり、乾燥収
率を低下させるような工程上の不利をもたらすばかりか
、乾燥後得られる製品は吸湿性が大になるうえ、直打錠
剤の崩壊が遅くなる欠点が生じてくる。

従って乾燥能力、調製による製造条件や、崩壊性、成形
性など製剤品質、更に粒子径が自由に調節できる事によ
る生薬、主材の含量均一性の改良可能なことを考慮すれ
ば、Ｄ−マンニトール９９．８〜７５重量部と、でん粉
加水分解物０．２〜２５重量部とを使用するのが最も好
ましい結果が得られる。

Ｄ−マンニトール・でん粉加水分解物複合粉粒を得るに
際しての、Ｄ−マンニトールとでん粉加水分解物を混合
調製して得られる水溶液又はスラリー液の乾燥工程にお
ける噴霧乾燥条件としては、排熱温度　１１０〜１５０
℃の比較的広い範囲で選ぶことができる。このことは乾
燥工程に係る自由度が大きくなることを意味するので、
水溶液又はスラリー液の濃度の条件と相俟って、得られ
る粒形としては細粒から細粒状粉体が、又、粒度分布の
巾さえもが自由に選べ大変好ましい。ｌＩＯ”ｏ以下か
あるいは　１６０℃以上で乾燥すれば、得られる製品の
製剤特性のうち成型性が後記するＸ線結晶学上の結晶の
消長に関係するので、良好な製品を得ることは゛困難で
ある。

Ｂ１作用Ｄ−マンニトールの水溶液又はスラリー液に対して、Ｄ
Ｅ値が５以下のでん粉加水分解物の水溶液を加え噴霧乾
燥すれば、細粒又は細粒状粉末が得られる。これら製品
と参考例で得られた試験品のＸ線回折法における回折結
晶面間隔ｄ　［Ａ］を比較して驚くべき発見をした［表
■］。即ち、本発明から得られた製品はｄ値かを認める
のに対し、Ｄ−マンニトール粉末、Ｄ−マンニトール・
でん粉加水分解物混合粉末あるいはＤ−マンニトールや
でん粉加水分解物の湿式造粒粉末等の参考例によって得
られた成型性の悪い試験品はｄ値が５．３３［Ａ］にの
み認めるにすぎず、又Ｄ−マンニトール粉末の　１１３
０℃まで熔融を行った参考例の圧縮ｒ＆型性の不良な試
験品はｄ値が５．１５［Ａ］にのみ認めるにしかすぎな
い。

このように、本発明の実施例で得られた製品が成型性の
良好な特性を有することと、Ｘ線回折法においてｄ値が
５．３３　［Ａ］　、　５．１５　［Ａ］に伴って存在
することを認めることとの間に強い相関性を発見したに
も関わらず、それらが作用機序をここで明らかにするこ
とはできなかった。

然しなからいずれにしても、本発明の実施例のごとくに
して得られた製品、即ちでん粉加水分解物を配合すると
き、Ｄ−マンニトール、でん粉加水分解物の溶解状態、
噴霧乾燥条件とが協奏的に作用し、得られた細粒状粉末
又は「図面」の第１図に示す細粒が密充填性と圧縮の円
滑な伝播性を与えるが故に、製剤」二好ましくない特性
、即ちキヤ・ンピング、クラッキングなどの現象を示す
ことはないものと考えれる。

Ｃ１実施例以下に本発明についての理解を便ならしめるための実施
例、参考例を記す。

実施例ＩＤ　Ｅ　（ｉ／ｉ　３．２のでん粉加水分解物の０．２
ｗ／ｗ％水溶液２５ｋｇに「１局り−マンニトール９．
９５ｋｇを加え、撹拌しなから液温７５℃に加温して水
溶液となす。この溶液を液温７０〜７５℃に保持しなが
ら、入熱温度　２２１〜２２５℃、排熱温度　１２４〜
１３０℃で回転円板法にて噴霧乾燥し、９．８２ｋｇの
細粒状粉末を得た。

実施例２ＤＥ値１．９のでん粉加水分解物の２．５ｗ／ｗ％水溶
液２０．０ｋｇに目前Ｄ−マンニトール９．５ｋｇを加
え均一混和する。この混和液（液温７０−７５℃）を入
熱温度２１６〜２１９℃、ｔＪｌ、ｌｉ８温度１２４〜
１２９℃で回転円板υ：にて噴霧乾燥を行い９．５８ｋ
ｇの細粒状粉末を得た。

実施例３ＤＥ値１．９のでん粉加水分解物のＩＯ，Ｏｗ／ｗ％水
溶液１５．０に、に目前Ｄ−マンニトール８．５ｋｇを
加え均一混和する。この混和液（液温２０．６℃）を入
熱温度２０１〜２０６℃、排熱温度　１２０〜１２６℃
で加圧ノズル法にて噴霧乾燥を行い、９．４８ｋｇの細
粒を得た。

実施例４ＤＥ値４．６のでん粉加水分解物のＩＯ，Ｏｗ／ｗ％水
溶液２５．０ｋｇに口局Ｄ−マンニトール７．５ｋｇを
加え均一混和する。この混和液（液温２１．２℃）を入
熱温度　１９９〜２１２℃、排熱温度　１２＋−＋２３
℃で加圧ノズル法にて噴霧乾燥を行い、９．８１ｋｇの
細粒を得た。

参考例１日高Ｄ−マンニトールの　１００メツシュ通過粉末。

参考例２日高Ｄ−マンニトール４．２５ｋｇとＤＥイ１ｉｌｉ１
．９のでん粉加水分解物０．７５ｋｇを均一に粉末混合
して得た粉末。

参考例３ＤＥ値１．９のでん粉加水分解物０．７５ｋｇに水０．
６ｋｇを加え糊状液とし、これを日帰Ｄ−マンニトール
４．２５ｋｇ中へ加え均−練合する。この練合物を３０
メツシユスクリーンを用いて破砕造粒を行い、棚式乾煙
し、更に３０メツシュ篩過整粒を行って、４．６６ｋｇ
の細粒を得た。

参考例４０局り−マンニトールを磁製皿に取り、約１６８℃に加
熱　融させ、冷後粉砕し、３０メ・ンシュ篩過整粒した
。

本発明の実施例、参考例で得た製品の物性試験並びに製
剤特性試験を行って、その結果を表■〜表■に示した。

又、表■にＸ線回折法で得られた結果を示した。

１）Ｊｆ量瓶に試才ざｌ　１．０００ｇを正確に起り、
１０５℃・３時間乾燥し、その減量を求める。

２）試才゛ｌを１０５℃・３時間乾燥し、無水物とした
もの約１．０００ｇを正確に量り、４０°・７５ｘＲＨ
下に１２０時間静置した後、試料重量を測定し、重量の
増量分を吸湿量とする。又、このときの外観変化につい
ても同面に観察する。

打錠条件：各試料にステアリン酩マグネシウムを１％添加し、１０
ｍｍφ平行杵を用い、１錠３００ｍｇの設定で、ブリネ
ル硬さ試験機（米倉製作新製）を用い、静的圧縮打錠を
行う。

錠剤の特性試験方法：１、錠剤の硬度モンサント硬度計を用い、２０錠について各々測定し、
平均値で求める。

２、錠剤の厚みマイクロメーターを用い、２０錠について各々測定し、
平均値で求める。

３、崩壊試験日本薬局方の崩壊試験法に準じて測定した平均時間。但
し、補助盤は用いない。

４、製剤の重帯２０錠について各々測定し、その平均値で求める。

虐待試験は、各試料の錠剤をフルボ１ノ七ロ包装し、４
０°及び４０°−７５ＸＲ）Ｉ条件下＋と３０１１間虐
マνする。

表■使用例処方表Ｖ使用例製剤特性試験使用例実施例で得られた試ネ；１をアスコルビン酸、重炭酸ン
ーグ又はアセチルサリチル酸等の生薬と混合し、直接打
錠した。

〈処方〉実施例２．３又は４で得られた粉末又は細粒状の試料を
表■処方に従って生薬と混合し、均一化した。

（打錠条件〉一錠重量が３００ｎ＋Ｈになるよう設定した。ＨＴ・Ｐ
１８型打錠機・（畑鉄工所製）を用い、錠剤の直径９ｍ
ｍφＲ型の臼杵を組み、２５００ｋｇ／ｃｍ２の圧をか
け、３０ｒｐｍで打錠した。

〈結果〉使用例試験で得られた錠剤についての特性値は下記の通
りで、日本薬局方錠剤基準に適合するものであった（表
Ｖ）。

〈使用例主薬配合製剤の虐待試験〉使用例処方２の錠剤を７μ厚のポリセロ包装したものに
ついて４０℃条件下で３ケ月虐待する。

〈結果〉表■に示した。生薬含量変化は少ないと思われる。

表■　虐待試験による使用例製剤の生薬含量変化表■　Ｘ線回折法Ｘ線回折法：Ｘ線回析装置（理学電機製ＲＡＤ−２０１
Ａ型）を用い、Ｔａｒｇｅｔ　：Ｃｕ　、　３０ＫＶ−
２０ｍＡで測定した。

■比：１１／Ｉａ但し、ＩＱはｄ値５．３３の強度、■１はｄ値５．１５
の強度。又−印は■比が存在しないことを示す。

火工から明らかなごとく、本発明の実施例で得られた製
品の嵩比容桔が１．９９〜２．３Ｅｉｍｌ／ｇと低く、
安息角が３２〜３８°と良い値を示したほか、吸湿性も
低かった。

本発明の各実施例で得られた製品を１，０００〜３　、
０００ｋｇ／ｃａ＋２の打錠圧で成型したとき、打錠圧
の」二昇と共に従って硬度も上るが、錠剤成型能が不良
のとき起こるキヤ・リビング、クラッキング現象をみる
ことなく（表ＩＩ）、モンサンド硬度を　５〜８ｋｇに
ｙＪ整して製剤化した試作品は加温、又は加温・加湿下
での虐待条件においても初期（Ｉｎ１ｔｉａｌ）の速い
崩壊時間及び硬度は不変であり、モンサンド硬度を１３
〜１７ｋｇに調整して製剤化した場合でも、その傾向は
変らない（表１１１−１及び表■−２）。

又、本発明の各実施例で得られた製品を主薬例えば制酸
剤、ビタミン剤又は鎮痛剤の各々と処方しく表■）、直
接打錠するとき、日本薬局方の錠剤崩壊試験に適合する
速い崩壊性を有する製剤が得られ、又キャッピング等の
製剤成型上好ましくない減少もなく、流動性の良好な、
しかも製剤重量バラツキの小さな製剤（表Ｖ）を得るこ
とができた。

ハ）発明の効果本発明によって得られた製品の流動性、崩壊性、成型性
のデーターを、又本発明によって得られた製品と生薬・
制酸剤との配合処方した粉末の直打製剤品に関する崩壊
性、成型性データーを元肥した。これを要するに、市販
Ｄ−マンニトール粉末は成型性が弱いが、でん粉加水分
解物の添加量、Ｄ−マンニトール及びでん粉加水分解物
の溶解状態、噴霧乾燥条件の要件を加えるとき、直打用
賦形薬としての成型性をもったＤ−マンニトール・でん
粉加水分解物複合粉粒を得て、得られた粒形は細粒状粉
末から細粒までのみならず、又、成型性も自由に調製で
きて、本発明から得られた製剤の流動性、崩壊性、成型
性特性は製剤調製上好ましいものであって、本発明の製
品例えばアスコルビン酸らを用いて実使用した場合でも
、上記特性は何等変らず、虐待試験の結果も好ましい結
果を与えた（表Ｖ１）　、　従ッテ、Ｄ−マンニトール
・でん粉加氷分解物複合粉粒からなる賦形薬はＤ−マン
ニトールの持つ特性に同等影響を及ぼすことがなく、流
動性、崩壊性、成型性の良好な直打用賦形薬して有用で
製剤工程上多大の効果をもたらす。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の実施例２についての走査型電子顕微鏡
写真である。一部が中空球状をなす細粒である。第２図
は参考例１についての走査型電子顕微鏡写真である。柱
状結晶をなしている。又、粒子の大きさを示すため、往
古した。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）Ｄ−マンニトールとでん粉加水分解物とを噴霧乾
燥することを特長とする直打用賦形薬の製造法。
（２）Ｄ−マンニトールの水溶液又はスラリーを用いる特許請求の範囲第１項記載の直打用賦形薬の製造法。
（３）でん粉加水分解物の水溶液を用いる特許請求の範
囲第１項記載の直打用賦形薬の製造法。
（４）Ｄ−マンニトール９９．８〜７５重量部とでん粉
加水分解物０．２〜２５重量部を用いる特許請求の範囲
第１項記載の直打用賦形薬の製造法。
（５）噴霧乾燥を排熱温度１１０〜１５０℃で行う特許
請求の範囲第１項記載の直打用賦形薬の製造法。
（６）でん粉加水分解物のＤＥ値（但し、ＤＥ値はでん粉糖の品位の表示であって、直接還元糖（ぶどう糖として）／全固形分×１００で表わされる）が５以下であるものを用いる特許請求の範囲第１項記載の直打用賦形薬の製造法。