JPS6137247B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、優れた溶出速度をもたらし、経時安
定性に優れた固形製剤組成物に関するものであ
る。さらに詳しくいえば、少なくともβ−サイク
ロデキストリンと薬効成分の双方が、Ｘ線回折測
定により結晶性物質特有の回折ピークの存在を認
めなくなる程度に乾式混合粉砕処理しこれを錠
剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤等に応用
するための固形製剤組成物に関するものである。 結晶セルロースと薬効成分を混合粉砕する方法
が、たとえば特開昭51−32718、51−32719により
開示されたが、当技術は固形製剤の溶出速度を高
め、生体における吸収を迅速かつ完全ならしめる
効果が製薬業界で注目されてきた。 この結晶セルロースと薬効成分の混合粉砕物か
ら得られる固形製剤は、優れた経時安定性、瞬時
の溶出性、かつin vivoにおける優れたアベイラ
ビリテイを示すことが種々の研究例から判明した
が、反面次のような欠陥を有していた。 すなわち、その効果を最大限に発揮するには、
混合粉砕時間を長くする必要があり、製剤の生産
効率上不利であるばかりでなく、場合により薬効
成分の劣化変質を招くおそれがあり好ましくなか
つた。 この問題を解決すべく、結晶セルロースの代り
にβ−サイクロデキストリンを用いる方法が提案
された。当社によれば、薬効成分との混合粉砕
は、結晶セルロースの場合よりも著しく短時間で
済ますことができる。しかしながら、β−サイク
ロデキストリンと薬効成分の混合粉砕物を製剤化
するには、大きな問題点があつた。 β−サイクロデキストリンと薬効成分の混合粉
砕物をそのまゝ圧縮成形して錠剤化することは、
成形性、流動性、滑沢性に乏しく困難であつた。
たとえ錠剤化されたとしても、その錠剤は錠剤硬
度等の物理的特性が経時的に変化して実用的では
なかつた。 β−サイクロデキストリンと薬効成分の混合粉
砕物を、カプセル製剤に応用することもまた困難
であつた。すなわち、混合粉砕物は極端に流動性
が悪く、また粘着性が発現してカプセル充填する
のが困難であつた。また流動性を与えるべく乾式
成形するには、前述したとおり成形性が悪く、粒
状化が困難であつた。 β−サイクロデキストリンと薬効成分の混合粉
砕物を、顆粒剤あるいは細粒剤に応用すること
も、造粒収率が悪く、また得られた顆粒剤、細粒
剤の粉化率が高くて実用的でなかつた。 β−サイクロデキストリンと薬効成分の混合粉
砕物を散剤に応用することも、特に流動性が悪い
ため分包時の計量バラツキが大きく、さらに服用
しにくいという問題点があつた。 以上のように、β−サイクロデキストリンと薬
効成分の混合粉砕物は、混合粉砕時間を短縮する
ことには貢献したが、実製剤に応用されるには、
その性能が不充分であつた。 本発明は、このような問題のあるβ−サイクロ
デキストリンと薬効成分の混合粉砕物の速溶出と
いう効果を維持しながら、実用特性と生産性の優
れた固形製剤の製造を可能にする固形製剤組成物
に関するものである。 まず、少なくともβ−サイクロデキストリンと
薬効成分を含む混合粉砕物を錠剤として応用する
場合、成形性、滑沢性、経時的安定性を賦与する
ために、賦形剤およびその他の製剤用添加剤を加
えることが必要である。こゝでいう賦形剤とは、
リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、白
糖、マンニツト、でんぷん、およびその誘導体な
どをさし、これらが単独もしくは組合せて使用さ
れる。 その他の製剤用添加剤とは、結合剤、滑沢剤、
流動剤などをさすが、結合剤としては、β−１・
４グルカンおよびその誘導体、たとえば、結晶セ
ルロース、セルロース粉末、カルボキシメチルセ
ルロースないしはそのナトリウム塩、ヒドロキシ
プロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースなどがあり、さら
にポリビニルピロリドン、でんぷん誘導体類も利
用できる。これらはいずれも単独もしくは２個以
上組合せて使用される。 滑沢剤としては、ステアリルアルコール、ステ
アリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルクなどがあり、流動剤としては、酸化マ
グネシウム、微粒子性酸化ケイ素、タルクなどが
あり、β−１・４グルカン、デンプンなどもこの
目的のために用いられることもある。 また、その他必要に応じて、カルボキシメチル
セルロースカルシウム塩、イオン交換樹脂などの
崩壊剤および着色剤、矯味剤などを使用できる。 少なくともβ−サイクロデキストリンと薬効成
分を含む混合粉砕物の錠剤化において加えられる
これら賦形剤およびその他の製剤用添加剤の量は
限定しえない。なぜならば、最終的製品である錠
剤１錠中の薬効成分量、錠剤１錠の重量などの条
件により処方が決定されるからである。しかし、
実用強度を維持し、経時的な錠剤品質の劣化を防
ぐには、結合剤量は、直打法の場合で10〜50重量
％、湿打法の場合で１〜30重量％が好ましい。 錠剤の製造は、直打法、湿打法ともに使用で
き、また通常の製錠条件と何ら変りなく製錠でき
る。このようにして得られた錠剤は、速やかな溶
出性と共に、優れた実用強度と崩壊性をもたら
し、さらに経時安定性も良好である。 次に、少なくともβ−サイクロデキストリンと
薬効成分を含む混合粉砕物をカプセル剤として応
用する場合、流動性、滑沢性を賦与するために、
流動剤および／または滑沢剤の添加が必要であ
る。また、乳糖、デンプン、結晶セルロースなど
の流動性のよい賦型剤、結合剤に、流動剤およ
び／または滑沢剤の一部または全部をおきかえて
もよい。また、その他、着色剤、矯味剤の添加も
自由である。 少なくともβ−サイクロデキストリンと薬効成
分を含む混合粉砕物のカプセル剤化において加え
られる製剤用添加剤の量は限定しえないが、たと
えば滑沢剤および／または流動剤の量は、0.2〜
３重量％が好ましい結果をもたらす。流動性のよ
い乳糖、デンプン、結晶セルロースなどの賦形
剤、結合剤で流動性、滑沢剤の機能を１部または
全部代替するには、５重量％以上の添加量を要す
る。 またカプセル製剤を粉末でなく顆粒状で行なう
場合の固形製剤組成は、錠剤のそれに準じて行な
えばよい。たゞし、この場合は、滑沢剤および／
または流動剤は必ずしも添加しなくてもよい。こ
のようにして得られたカプセル剤は、速やかな溶
出と共に均一な充填量をもつ。 少なくともβ−サイクロデキストリンと薬効成
分を含む混合粉砕物を顆粒剤あるいは細粒剤に応
用する場合、その製法が乾式法か湿式法かのいず
れにおいても、添加すべき賦形剤およびその他の
製剤用添加物およびその量は、錠剤化の場合と同
じである。たゞし、滑沢剤および／または流動剤
の添加は必ずしも必要ではない。このようにして
得られた顆粒剤あるいは細粒剤は、速やかな溶出
と共に、取扱、輸送等で粉末化しない適当な強度
を有する。さらに製造工程中で造粒収率が良いた
め経済的でもある。 少なくともβ−サイクロデキストリンと薬効成
分を含む混合粉砕物を散剤として応用する場合
は、流動剤の添加が必要である。また、乳糖、デ
ンプン、結晶セルロースなどの流動性のよい賦形
剤、結合剤に、流動性の一部または全部をおきか
えてよい。また矯味剤などの添加も自由である。
添加すべき流動剤の量を限定しえない理由は、錠
剤化の場合と同じであるが、目的とする流動性を
得るには、製剤用添加剤の量は５重量％以上が好
ましい。 このようにして得られた散剤は、速やかな溶出
と共に流動性がよいため、分包時の計量バラツキ
が少なく、服用しやすい。 少なくともβ−サイクロデキストリンと薬効成
分を含む混合粉砕物を各種固形製剤に応用する
際、製剤用添加剤としてβ−１・４グルカンを用
いることは極めて有効である。β−１・４グルカ
ンは結合剤として作用し、錠剤、顆粒剤、細粒
剤、カプセル剤の強度を高めると共に、流動性と
しての機能をも併せもつため、錠剤、カプセル
剤、散剤製造時においてもその有効性を発揮す
る。すなわち、少なくともβ−サイクロデキスト
リンと薬効成分の混合粉砕物を各種固形製剤に応
用する際の問題点を、製剤用添加剤としてβ−
１・４グルカンを使用することで解決できる場合
が多い。たとえば直打式錠剤製造において、β−
１・４グルカン以外の錠剤用添加剤を使用する場
合に比べて製剤用混合物の流動性が著しく改善さ
れ、錠剤の硬度も大巾に増大させることができ
る。 β−１・４グルカンの全組成物に対する含量
は、剤形すなわち錠剤か顆粒剤か細粒剤かカプセ
ル剤か散剤かによつても異なるし、薬効成分の種
類、量によつても異なるため一概にはいえない
が、通常、５〜50重量％が望ましい。５重量％よ
り少ない量では効果がうすく、50重量％より多く
しても、その改良効果の増加は小さい。 少なくともβ−サイクロデキストリンと薬効成
分を含む混合粉砕の実施において、β−サイクロ
デキストリンと薬効成分との混合比率は、限定す
ることが困難である。なぜならば、溶出速度をど
の程度にするかによつて混合比率を適宜選択でき
るからである。しかし、たとえば溶出速度を最大
にする必要がある場合は、β−サイクロデキスト
リン／薬効成分の重量比は40／60以上であること
が望ましい。これ以下では、溶出速度が低下する
傾向にあり望ましくない場合もある。 混合粉砕の実施は、少なくともβ−サイクロデ
キストリンと薬効成分から成ればよい。そして、
本発明でいう賦形剤およびその他の製剤用添加物
の添加は、混合粉砕時にβ−サイクロデキストリ
ンと薬効成分と共に加えてもよいし、あらかじめ
β−サイクロデキストリンと薬効成分を混合粉砕
した後で加えてもよい。前者は賦形剤およびその
他の製剤用添加物を後で加える手間が省きうると
いう利点をもち、後者は混合粉砕機器を小型化し
うるという利点をもつが、使用形態により自由に
使いわけられる。 賦形剤およびその他の製剤用添加物として、β
−１・４グルカンを使用する際は、このβ−１・
４グルカンの一部もしくは全部を、混合粉砕時に
β−サイクロデキストリンと主薬成分と共に加え
ることは有力な手段である。β−サイクロデキス
トリンとβ−１・４グルカンの相乗効果で、溶出
速度は一層高まる。さらにβ−１・４グルカンを
含まない混合粉砕物、すなわち、たとえばβ−サ
イクロデキストリンと薬効成分の混合粉砕物に比
べて吸湿性が低く、流動性のよい粉体を得ること
ができるし、粉砕の際、粉砕機器への付着、固着
を防止し、混合粉収率を上げることもできる。 β−サイクロデキストリンとβ−１・４グルカ
ンおよび薬効成分の混合粉砕物をそのまゝ、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤に利用す
ることも可能であるが、さらに賦形剤その他の製
剤添加剤を添加することは望ましいことである。
たとえば直打法の錠剤化には、ステアリン酸金属
塩のごとき滑沢剤の添加は錠剤化作業を一層促進
するし、湿打法の錠剤化には、メチルセルロー
ス、ヒドロキシブロピルセルロースなどの添加が
有効である。またカプセル剤化においても、流動
剤および／もしくは滑沢剤の添加は、カプセル剤
の充填バラツキを一層低減させる。 また必要に応じて、賦形剤、矯味剤、崩壊剤、
着色剤の添加も自由である。 混合粉砕に用いる粉砕機器は、機械的に圧壊、
磨砕して微粒子化する機能を有するもので、たと
えば、回転ボールミル、振動ボールミル、ハンマ
ーミルなどが挙げられるが、水や溶媒の存在を必
要としないものであれば、その選択は自由であ
る。 混合粉砕の時間は、粉砕機の種類、試料量、粉
砕動力の大きさ等で変化するが、混合粉砕物のＸ
線回折測定により結晶性物質の特有な回折ピーク
の存在を認めなくなる程度行なう。それより適度
に混合粉砕を行なつても、エネルギー効率的にも
不利であり、薬効成分の変質をきたす場合もあり
うる。 本発明に応用される薬効成分は、水溶性、水難
溶性のいずれも利用できるが、水難溶性の薬効成
分の場合に特に本技術の利用効果が大である。こ
こでいう水難溶性とは、JPの通則21に示され
る表において、溶質１ｇを溶かすのに要する溶媒
（こゝでは水）量が30ml以上である薬効成分をさ
し、たとえば、カフエイン、カンフル、ジメルカ
プロール、フエノパルビタール、ピラビタール、
ジキトキシン、スルフイソキサゾール、アンピシ
リン、エリスロマイシン、キサタマイシン、クロ
ラムフエニコール、メチルテストステロン、フエ
ナセチン、テオフイリンなどがある。 本発明でいうサイクロデキストリンとは、たと
えば「食品と科学」４月号（1977）p97〜102に
詳述されるものであつて、Shardinger dextrinあ
るいはCycloamyloseとも呼ばれる環状オリゴ糖
同族体で、Ｄ−グルコースが６〜８個環状にα−
１・４結合した化合物であり、構成するグルコー
スの数により、α・β・γ−サイクロデキストリ
ンの分類される。本発明で最も効果的なのはβ−
サイクロデキストリンである。 本発明でいうβ−１・４グルカンとは、パル
プ、リンター、再生センイ等の植物性セルロース
原料を酸加水分解、アルカリ酸化分酸等の化学的
処理および／もしくは機械的粉砕処理することに
よつて得られるものをさす。 以下、実施例と共に本発明の効果について、そ
の詳細を説明する。 実施例 １ 内容積５の磁製ボールミル（ボール径20〜30
mmφ、ボール個数20個、回転速度90rpm）に、局
方規格のフエナセチンを30ｇ、β−サイクロデキ
ストリン〔安藤化成品(株)製〕を270ｇを入れて60
分間混合粉砕した（試料Ａ）。 試料Ａに1.5ｇのステアリン酸マグネシウムを
加えてポリ袋中で十分混合した後、断面積１cm²の
円筒型金型に入れて１錠500mgの錠剤を作成した
（成形圧力２ton/cm²）。当錠剤の木屋式硬度計によ
る錠剤硬度の測定結果は２Kg以下で、もろくて壊
れ易く実用的でなかつた（錠剤Ａ−１）。 試料A100ｇに結晶乳糖（DMV150メツシユ）
を40ｇ、結晶セルロース（旭化成製アビセルPH
−301）を60ｇ、ステアリン酸マグネシウムを１
ｇ添加して、ポリ袋中で十分混合した後、上述の
円筒型金型で圧縮成形した（成形圧力１ton/
cm²）。当錠剤の硬度は５〜６Kgで、JPによる崩
壊度の測定（純水、37±１℃、デイスクなし）結
果は、１分以内と速かであつた（錠剤Ａ−２）。 錠剤Ａ−１とＡ−２を40℃、75％RHの温湿度
条件下で２週間放置したところ、Ａ−１はもろく
て、もはや指触にも耐えなかつたが、Ａ−２は硬
度４〜５Kgであり、経時的変化はほとんど見られ
なかつた。 実施例 ２ 実施例１で述べた試料Ａを多量に作成した。試
料Ａを利用して表１および表２の処方により直打
錠および湿打錠を作成した。 直打錠は粉体混合を５容Ｖ型ブレンダーで30
分間行ない（仕込量500ｇ）、ステアリン酸マグネ
シウムを外割りで0.5％相当量加えて、さらに10
分間混合した後、菊水製作所製RT−S9型錠剤機
（８mmφ、12R臼杵、錠剤重量200mg、打錠速度
18rpm）にて錠剤を作成した。 湿打錠はステアリン酸マグネシウムを除く原料
をＶ型ブレンダーで30分間混合した後（仕込量
500ｇ）、５ニーダーに移し、３％メチルセルロ
ース糊液を適量加え（湿混練物がパサパサした状
態となる程度まで添加する）ながら20分間混合
し、フラツシユミル（不二パウダル製、スクリー
ン孔径３mmφ）にて湿式造粒し、60℃の熱風乾燥
機で８〜10時間乾燥して12メツシユ篩で篩過後、
ステアリン酸マグネシウムを外割りで0.5％加え
て混合し、直打錠と同様な条件で成形した。 このようにして得られた直打錠および湿打錠の
錠剤重量バラツキ（CV値）、錠剤硬度、錠剤崩壊
度、虐待試験後の錠剤硬度を測定した結果を表３
に示した。

【表】

【表】

【表】

【表】 実施例 ３ 実施例１の方法に準じて、β−サイクロデキス
トリン、スルフイソキサゾール（山之内製薬製）
の６：４混合物を混合粉砕した。得られた混合粉
砕物（試料Ｂ）に、乳糖（DMV100メツシユ）
０、５、10、20％となるような量を添加して、ス
テアリン酸マグネシウムを外割りで１％加え、Ｖ
型ブレンダーで20分間混合した後、ザナシ式カプ
セル充填機LZ−64型により３号カプセルに充填
し、充填重量バラツキを調査した。結果を表４に
示す（たゞし、空カプセル重量は差し引いた）。

【表】 なお、Ｃ−１処方は長時間運転しているとカプ
セル充填機のスピンドルに付着し、スムーズな運
転を妨げた。 実施例 ４ スルフイソキサゾール、β−サイクロデキスト
リン、結晶セルロース（旭化成製アビセルPH−
101）の３者を、実施例１に準じてボールミルに
て混合粉砕した（配合処方を表５に示す）。たゞ
し、Ｇ−16〜Ｇ−18は結晶セルロースを含まな
い。また表５の備考欄に混合粉砕後の粉体の外観
の観察結果を示した。得られた粉砕物に、乳糖
（DMV150メツシユ）、結晶セルロースおよびカル
ボキシメチルセルロース・カルシウムをそれぞれ
表６のとおり加え、５容Ｖ型ブレンダーにて20
分間混合し、ステアリン酸カルシウムを加えて８
分間混合した後、実施例２の方法に準じて直打し
た。

【表】

【表】 表６で得られた錠剤をU.S.P.規格の回転バスケ
ツト法により溶出速度を測定した（溶出媒：
水）。液温を37±１℃に調節し、一定時間毎に被
検液２ml（Ｇ−１、Ｇ−２、Ｇ−16は１ml）を
取し、100ml容メスフラスコに移す。0.1N−
NaOH0.5mlを加えた後、純水で100mlとし、20分
間放置後、波長253nｍにて紫外吸収を測定し、
その吸光度より検量線法にしたがつて溶出量を求
めた。その結果を表７に示した。

【表】 実施例 ５ 抗生物質のクロラムフエニコール（日本薬局方
規定品）100mgとβ−サイクロデキストリン900mg
を、ステンレス製シエーカーミル（柳本製作所）
に封入して粉砕した。粉砕条件は、内容積80c.c.、
ボール数17個、ボール径11mmである。粉砕時間は
６時間であつた。予備実験の結果から、Ｘ線回折
図がクロラムフエニコールおよびβ−サイクロデ
キストリンの双方とも結晶性ピークを示さなくな
るまでの時間を採つた。 Ｘ線回折法の測定条件の一例を述べれば以下の
とおりである。 測定条件：

【表】 装置： Ｘ線回折装置は、理学電気製自記Ｘ線回折装置
Mode Ｄ−3F型を用いた。 得られた混合粉砕物50重量部に結晶乳糖50重量
部を加え散剤を作成した。この散剤の溶出速度は
10分後で70％、60分後で100％であり、流動性は
良好で分包時のバラツキが少なかつたが、乳糖を
含まない系は分包時のバラツキが大であつた。 実施例 ６ 表８に示す配合で混合粉砕を行ない、実施例８
に準じて製剤を行なつた。なお、比較を厳密に行
なうため、錠剤成形圧力をコントロールして16〜
20分間で崩壊するような錠剤を作成し、その溶出
速度を測定した。測定結果を表９に示す。

【表】 を加えて混合した。

【表】

【表】 る。
なお、No.7、No.8は成形性が乏しく、もろい
錠剤しかできなかつたが、No.1〜No.6は高硬度
の錠剤を与えた。No.7、No.8でしつかりした錠
剤をつくるには、直打法であれば結晶セルロース
などの、湿打法であれば適当量の賦形剤および結
合剤の添加を必要とする。 実施例 ７ 内容積５の磁性ボールミル（ボール径20〜30
mmφ、ボール個数20個、回転速度80rpm）に、局
方規格のフエナセチン30ｇを入れ、β−サイクロ
デキストリンまたはβ−１・４グルカン〔旭化成
工業(株)製「アビセル」PH−101〕270ｇを加えて
３時間混合粉砕し、それぞれ試料Ｍおよび試料Ｎ
を得た。 実施例５で示したＸ線回折測定条件でＸ線回折
図を書かせると、試料Ｍでは結晶性物質に固有な
回折ピークの消失が観測されたが、試料Ｎでは、
結晶性回折ピーク、特に結晶セルロースのそれが
強く残つていた。 試料Ｍまたは試料Ｎを80重量％、ステアリン酸
マグネシウムを0.5重量％、β−１・４グルカン
（同「アビセル」PH−302）を19.5重量％配合
し、ポリ袋中で十分混合した後、断面積１cm²の円
筒形金型で１錠500mgの錠剤を作成した（成形圧
力1.5ton/cm²）。錠剤物性の評価結果を表10に、溶
出速度評価結果を表11に示す。

【表】

【表】 実施した。
以上の結果から明らかなとおり、β−サイクロ
デキストリンを混合粉砕時に添加したものは、従
来のβ−１・４グルカン系よりも短時間で望むべ
き発明効果が得られ、の混合粉砕試料に、別途製
剤用添加剤としてβ−１・４グルカンを添加して
錠剤化したものは、十分な実用強度を与え、溶出
速度も初期から大きく、かつ虐待試験後の錠剤物
性変化も小さかつた。 実施例 ８ 表12の配合処方粉体をそれぞれ１ｇずつ、ステ
ンレス製シエーカーミル（柳本製作所）に封入し
て粉砕した。粉砕条件は、内容積80c.c.、ボール数
17個、ボール径11mmであり、粉砕時間は、１時
間、３時間、６時間、12時間であつた。粉砕後、
それぞれの試料を、実施例５に示したＸ線回折測
定条件でＸ線回折を行ない。混合粉砕時間の長短
に関する評価を行なつた。

【表】 スルフイソキサゾール単独系およびスルフイソ
キサゾール／β−１・４グルカン混合系が、Ｘ線
回折ピークを失うのに長時間必要なのに比べて、
β−サイクロデキストリンが処方された系は、明
らかに迅速な混合粉砕効果が現われた。 ６時間粉砕試料１部に、乳糖１部、結晶セルロ
ース１部、ステアリン酸マグネシウム0.03部を加
え、十分混合後、実施例７の方法で錠剤とした
後、実施例４に示した溶出速度測定条件（ただ
し、回転バスケツトを用いず、バドル法を採用）
で、溶出速度を評価した。

【表】 No.2、No.3のβ−サイクロデキストリンを含
む処方は、溶出速度が大であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ β−サイクロデキストリン、水難溶性の薬効
   成分および製剤用添加剤からなり、少なくともβ
   −サイクロデキストリンと水難溶性の薬効成分の
   双方が、Ｘ線回折測定により結晶性物質特有の回
   折ピークの存在を認めなくなる程度に乾式混合粉
   砕されていることを特徴とする固形製剤組成物。 ２ 製剤用添加剤がβ−１・４グルカンである特
   許請求の範囲第１項記載の固形製剤組成物。 ３ β−１・４グルカンの含量が全組成物に対し
   て５〜50重量％である特許請求の範囲第２項記載
   の固形製剤用組成物。 ４ β−１・４グルカンがβ−サイクロデキスト
   リンと薬効成分と共に混合粉砕されている特許請
   求の範囲第２項記載の固形製剤組成物。 ５ 製剤用添加剤がβ−１・４グルカンと他の製
   剤用添加剤からなり、β−１・４グルカンがβ−
   サイクロデキストリンと薬効成分と共に混合粉砕
   されている特許請求の範囲第１項記載の固形製剤
   組成物。