JPS6187623A

JPS6187623A - ジアゼピン含有医薬組成物

Info

Publication number: JPS6187623A
Application number: JP60217775A
Authority: JP
Inventors: ヨルゲ　カサルス‐ステンツエル; カール　ハインツ　ウエーバー; ゲルハルト　ヴアルサー; アルブレヒト　ハレウス; ゴユコ　ムアセビツク
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 1984-10-01
Filing date: 1985-09-30
Publication date: 1986-05-06
Also published as: EP0176928A3; US4623646A; ZA857522B; DE3435974A1; EP0176928A2; PH22659A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、ジアゼピンを含有し、ＰＡＦ拮抗活性を封す
る医薬組成物に関する。ジアゼピンの多くはすでに公知
であるか、新規な化合物も含まれている。

ＰＡＦ（＋（＋を小版活性化因子）は、式で示′される
アセチルグリセリルエステル−ホスホリルコリン（ＡＩ
ＰＣ）である。

この化合物は、動物およびヒ）　＠１ｊ炎症細胞により
放出される強力な胆嚢メゾイエイタ−として知られてい
る。ごれらの細胞の中には、主として、炎症反応に関与
する好塩基球および好中球、マクロファージ（血液また
は組赦由米）ならびに血小板が見出される。

檗理実貼・ｉ／４おいて、ＰＡＦにり１の活性ｒ示す。

ｔａ＋ヒスタミンよりも約１００倍分力な気管支収苅自（１））多分、偵接的末梢拡張によるものと思われる血
圧降下（ｃ）血小板凝集の誘発（ｉｎ　Ｖｉｔｒｏ　、ｈよひ
ｉｎ　ｖｉｖ。

で認められる）ｆｄｌ好中球の粘着または凝集、ついでライソゾーム酵
素の放出およびアラキドン酸代謝の活性化によるｎｉｌ
炎症活性（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　　試験）これらの太励的
に証明されたＰＡＦの活性は、アナフィラキシ−１気管
支喘息の病理生球および炎症に寸８いて口のメゾイエイ
タ−が面接的または間し、け・」に仲・ｈヒしている可
ｈＣ性１・示すものである。

ＰＡＦ拮抗創は、一方では、ヒトおよび動物におけるこ
のメゾイエイタ−の病理生理的機能會さらＶ（明瞭にす
るため’ｖ　（ｔ！］方では、ＰＡＦが関与する病的状
態および疾想の治療のために必要である。

ＰＡＦ拮抗斉１の適応例（（げ、気管気管支樹枝状構造
の炎症、ダ管支喘息、アナフラキシー状態、アレルキ゛
−１および粘膜、皮Ｉｆ４の炎症が包含される。

ＰＡＦ拮抗活性ケもつ牧１償は′１−でに知られている
。

たとえは、ｆｌ　ｌ　（ｉ７ｉ　３＜二ｆがＰＡＦにｆロイｊ１す
る物躍（ヨーロッパ」づｄＩ−Ｉｈ　ｈ＋　’、−ｂ　
９４　ｂ　８６号、米国生Ｆ８＋第４３２９３０２号、
ｌ（”１都Ｊ昭５７−１６５３９４号、特願昭５８−３
５１１６号、ｔＩ［θ；ｌ昭５８−１５４５１２号参照
）ｔ２（１）−オキソビリドキナゾリンエ自（°ヨーロ
ッパ特ｇ’ｌ出層第９４０８０号参１１（え）でおる。

さｒ−に、ｊ−ノ下の１）＋１伸１１の適地、ｋをもつ
化合物につイテ、”ΔＦｔ、ｑ　４几を占４ｊ＝Ｆか＋
ｐ：　ｓ律されている。

カルシウム拮抗剤抗−ｒレル虻−剤抗炎症剤 α−アドレナリン作動梨本発明は、葺くべきことに、これまでまったく考慮され
たことのｔ「い一群の化合物中の多くの物ＪＪ？ｊ１す
なわちジアゼピン類に、竹力なＰＡＦ拮抗活性かあるこ
とを発見し、児成されたものである。

この２０年間に（ｉｎ千にも及ぶジアゼピン誘導体が合
成され、条理的に、住化字市に、また一部は臨床的にも
検討されてきた。大部分のジアセ゛ビン、とくにその１
．４系列は、抗けいれん活性、抗不安活性、筋弛緩活性
、また多かれ少なかれ鎮静活＋！＋全もっている〔ガラ
ティ＝　（Ｇａｒｒａｔｉｎｉ、　Ｓ、　）ほか：［ベ
ンゾジアゼピンＪ　（Ｔｈｅ　Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐ
ｉｎｅす、レイブン・プレス（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅ日Ｓ
）、ニューヨーク（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　）、１９８３年
刊ρ、照〕。様々な構造の化合物の中には、その活性像
が異なる例外的なものもある。たとえは、ビルハルツ住
血吸虫に対してイｊ効なものや〔ドラッグズ・オブ・す
ゞ・７）−チャー（Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｆｕｔ
ｕｒｅ　）　：　第５巻、４６頁（１９８０）〕、高血
圧に対し効果を示すもの（ヨーロッパ特許出願第８７８
５０号）も知られている。また、鎮稲作用や〔シーマー
（Ｒ６ｅｍｅｒ、　　Ｄ、　）はか：ネイチャー（’Ｎ
ａｔｕｒｅ　）、第２９８巻、７５９頁（１９８２））
、ドーパミン賞容住と親Ａ、Ｌ性を示す〔ルーランドは
か（Ｒｕｈｌａｎｄ　ａｎｄ　Ｌｉｅｒ；ｍａｎｎ　）
　：　シー　フイエヌビー・コンブレス（ｃ、ニーＮ＋
Ｐ、　Ｃｏｎｇｒｅｓｓ　）、ニュールンヘルク（ＮＨ
ｒｎｂｅｒｆ５　）、１９Ｂ！ｌジアゼピンもｕ−ｔｔ
ｚされている。しかしながら、ジアセ゛ビンのＰＡＦ　
括抗作用については、ごれまでまったく知られていない
。

したがって、不発ゆ」は、一般式て示さ第１る化＠物またはその配付加塩１抽または２わ
し１以上を活性物５Ｈとして含−する、ＰＡＦ拮抗活性
？もつ医薬組反物に１する。

この式中、Ａ＋ｘ次式で示される縮ｆｔ　Ｆｉであり、Ｒ１おｊひＲ２は、たがいに同種でも異種でもよく、水
系；　１　（！−」ｌから８１向までの１者を、屈（子
をイ１する［６鎖もしくは分枝鎖アルギル、アルケニル
モジくはアルキニル基（これらの、ＪＩＩ：け、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルメルカプト、ア
ミノ、アルキルアミノ、シアルギルアミノ、アルキルカ
ルボニル、アルキルオキシ７ノルボニルまたは散アミド
左でさらにモノまたをブボリＩＩ、１１匁されていても
よい）であるか；両者でこれらが結合した塩に軸合する
飽和炭素環もしくは異項環（この異項環はへテロ原子と
し１酸累、イオタまたは承累原子を含慣してもよく、歓
素含有塩の場合は窒累原子にアルキル基ｔもっていても
よい）ｌ″衣すか、またはハロゲン、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、シアン、置換されていてもよいアミノ、ア
ルキルメルカプト、アルキルカルボニル、アルコキシ、
アルキルオキシカルボニルもしくは酸アミド基であり、Ｒ３およびＲ４は、たがいに同種でを、異畑でもよく、
水素、または１個から８１１ｉｊｌまでの炭−・原寸を
七する簡釦もしくは分枝鎖アルキル、アルケニルもしく
はアルキニル基（これらの基は、）１０ケ゛ン、ヒドロ
キシ、アルコキシ、アルキルメルカプト、アミン、アル
キルアミノ、ジアルキル７ミノ、アルキルカルボニル、
アルキルオキシカルボニル、シアン、または酸アミド基
でさらにモノまたはポリｆ）’ｄ％されていてもよいン
であり、Ｒ５は、水素、または１イト・から８イ１７４
．’ｌ：での炭ツー、Ｊ〔，１子ケや１−るｉ？ｑ釦も
しくは分子類アルキル、アルケニルもしくにアルキニル
基（これらの基は、〕）ロロケシン、ヒドロキシ、アル
コキシ、アルキルメルカプト、アミン、アルキルアミノ
、ジアルキルアミノ、フルギルカルボニル、アルキルオ
キシカルボニル４たに’：Ｃｒ！−アミド基でさらｒＣ
モノまたはポリ］、・４・１さ才１イいてもよい）でル
・す、ｒ’＋、１１、フェニル（フェニルしＩは好まし
くハ２ｂン、でメチノド、メトキン、ハロゲン、二１・
ロマタ＆了トリフルオロメチルによってｔｔ−ｍされて
いてもよい）、チェニルまたはα−ピリジルであり、ｙ
６プ、　へＣＯｌ　／Ｃ８または　、ＯＨ２であり、Ｚ
　＆’ｊ、水系、または１個から８個までの炭素原＋４
−・旬する面鎖＋ｔ、　＜は分枝類アルキル、アルケニ
ルもしく＆’Ｊアルキニル７′１（（これらの〕、（は
、ハロケゝン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルメル
カプト、丁ミノ、アルギルアｉ）、ジアルキルアミ／、
アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルまた【
′Ｊ酬アミド基でさ１−ＩＶＬ七ノまたはホリ妬ｔ″Ｉ
さｉｌ、ていてもよい）で慶、る。

本発明ｉ（オ、ぐいて対ましい化＠Ｔりは、一般式Ｉに
おいて、八は次式で示される組合煽であり、Ｒ１およびＲ２は、たがいに四棹でも異種でもよく、刀
、２←、ｌ（ｂ・１がも８　（ｂ・１までの炭素原子會
有する１６］Ｉｊもしくは分校、／Ｎアルキル基、Ｆ、
０１、Ｂｒのよ５　’ｌハロケゞン、ニトロ、アルコキ
シ、またはアルキルオキシカルボニルでおるか、Ｒ１お
よびＲ２＆１両渚で少なくとも１個の酸素またはイオウ
原子勿イ１す々Ｌｆｐ因を表し、Ｒ３およυ・Ｒ４は、たかいに四沖でも異種でもよく、
水系、または１個から８１１１ｑまでの樹素原子會イ１
する［１須もしくは分子和アルキル基（この基はさ［〕
にシアノ込１ｊで１目換されていてもよい）であり、Ｒ
５は、水素、止たは１　（＋ＩＶ・がら８個までの炭素
へ］千ケ有する山川もしくは分枝鎖アルキルシ１（であ
り、Ｒ６は、フェニルまたはα−ピリジル基であり、Ｙは、
　）Ｃ＝０、　〕ｃ＝ｓまたは　−ｃＨ２であり、２は
、水系、またはｉ　（ｌ＋：＋１から８伽」までの炭素
原子勿イ］する穐釦もしくは分枝鎖アルキル基（この基
はさらにシアノ基で置換されていてもよい）である化合
物、ならひにその酸付加塩である。

基Ｒ１〜Ｒ６の上記定義中、とくに指定がない場合、ハ
ロゲンは、ハロダン原子、フッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素の中の１種奮表し、アルキルは、炭素原子１　（＋
／Ｉ、から８イ１＾１までを有する酢釦または分子類ア
ルキル基を衣す。「酸アミド基」の語は、その窒素がア
ルキルでモノまたはジ胤撓されたアミノカルボニル基ｔ
−ＶＣ味し、この定紋にはその窒素原子を含めて５また
は６負塊を形成して閉基しているアミノカルボニル基も
包含される。こσ７ヘテロ塊は、さらにヘテロ原子、酵
素、窒素またはイオウ丸１子を含んでいてもよく、また
堤内にさらに窒゛索掠子がある場合にはそれがアルキル
基金ｊ＋：、１換基としてもっていてもよい。

上述の一般式（１）および（ＩＩ）の化合物は公知であ
るか、または、たとえはワットヘイ（ＪｅｆｆｒｅｙＷ
、ＨｌＷａｔｔｈｅｙ　）ほか蕩：へテロサイクリック
・フンパウンズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｏｏｍｐ
ｏｕｎｃｌｓ　）　、ｍ。

４６巻（１９８４Ｌアゼピン類−■、ジョン・つ４レー
・アンド・サンズ・インコーボシーショ７　（Ｊｏｈｎ
　Ｗｉ’ｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ工ｎｃ、）刊、およυ・
スター７　ハフ　ハ（Ｌ、ｌｉ、５ｔｅｒｎｂａｃｈ　
）　若：プログレス・イン・ドラッグズ・リサーチ（Ｐ
ｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎｐｒｕｇｓ　Ｒθ６θａｒａｂ　
）釘Ｈ２２巻（１９７８）、２２９〜２ｂ６ｆｉ、ピル
クホイセル・フエルラーク（Ｂｉｒｋｈ：；１１３ｅｒ
Ｖｅｒ’ｌａｇ　）、バーゼル（Ｂａ５ｅｌ　）刊、に
ｔじ載されているようブエ公知方法ｔ（よって祷ること
炉できる。一般式Ｉおよび１１Ｖ（包含される化（ｌ：
１．４グの一部は、蜘機まだ（−４県・悌屹と醸伺加塩
會刑成−３′ることかでＳる。一般式ｌおよび■の化合
！１ｙｒｌ　ｋ’丸、いて、カルボン酬゛自能＾（をも
つ化合物は、水１１ｊセのアル刀りまたはアルカリ土類
金組塩としてイーることができる。

余地試験結果一般式Ｉの化合物のＰＡＦ拮抗活性は、ｉｎ　ｖｉｔｒ
。

における血小板凝集阻害作用および麻酔モルモット（（
おけるＰΔＦ工δ発気％゛支収縮に対する拮抗作用で検
討した。

（リ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｆＣおける血小板凝集阻害ｉ
ｎ　ｖｉｔｒｏにおけるＰＡＦ訪発ヒト血小板凝集を試
験！ｌ；！／Ｊ　如のＰＡＦ拮抗活性の錠ｊ定に用いた
。多血小板血漿（ＴＲＰ　）を和るＫは、６．８％クエ
ン酸ナトリウｂｆｂ液含有プラスチックシリンジを用い
、うっ血させていない？ｉ’ｌ’脈から血准葡採取する
。クエン酸ナトリウム市液と皿沿の割合は１：９とする
。

注意深く混合したのち、クエン醒塩加血液暫１５０ｊＪ
　（１２００ｒｒ、＋ｍ　）で２０分１’ｇ、ｉ　’ｐ
ｉ＜心労＾１［する。血小板凝集は、ＴＲＰｉ一定速度
で撹拌しなから凝集ｕ；４始剤（ＰＡＦ　）　ｆ徐加し
、ポーンとクロスの方法〔ボーンは力爪Ｇ＋Ｖ、Ｒ，Ｂ
ｏｒｎ　ａｎｒｌ　Ｍ、Ｊ、ＣｒｏＳｓ　：ジャーナル
・オブーフイジオロジ−（Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ）、第
１６８巻、１７８頁（１９６３））に従って６１１１定
する。

試験物償は、凝集開始剤の徐加２〜６分罰に、容量１０
μｌとして加える。溶媒としては、票、宙水、エタノー
ルおよＯ・／またはジメチルスルホキシド（それぞれ適
当な（ｉ之瓜でンケ使用できる。

対照混合物には、これらの溶媒の相当セ、ケ含ηさセる
。初期吸収を記録したのち（２〜６分）、ＰＡＦ　（５
Ｘ　１０−８Ｍ　）で凝集ケ誘発する。

最初の６ｉ集波のｈψ太１１１」を試胛物ケ１の幼呆の
計悌ｅ（用いる。ＰＡＦ訪・）１１ノ・・太１シワ収４
・（−）（大ａＵ東×１０［Ｊ％）紮平行混合９パｉノ
（＝２チャンネル凝集計の一方のチャンイ・ル中の対照
混合物）で、各試験。

混０物（貌二のナヤンネル）と同１時に試験し、１［〕
０％イ１１１として用いる。

試ル′・′４乃り″の″ｌ′：、ヤ゛１下に１；ｌら才
また躬１：集仙は対照値の百分率と５．て与えられる。

すなわち、凝集阻害のｉ、、　台は１００％より小さい
（ｉ・１として　ＷＨｉｊＭｊの板金は１【］Ｕダ６令
：越える仙とｌＣる。

各誌ｐ、ｓ、、　４７／ノア′１は、ＰＡＦ　Ｊゐう６
血小４フ喝、仁果（′（対する阻害作ハ！令、１１−３
〜１０−８Ｍの６μ展において、ｎ＝４（・ラン〃゛ム
ーリーングリング（乙より訓べる。６＋ψのｃ″Ｂ／て
゛の落丼、を・用いてに；’Ｇ、　Ｂｓ−活性曲餉、を
引ぎ、工Ｃ３ｏ（朶東のｂ　Ｏｔ７ｃ阻害を与えるｙ；
＋！度）を求める。

１父呼吸させた体ｉ１・６０口〜４５０，９の雄性モ）
Ｌ−赴ソト郁、ｐＡＩＩ゛（３［］　Ｉｌｌ／？／　／
（９Ｘ分）の静脈注入１１Ｊ＝ｒ　）ｉ４１　ｐｌｉ４
　ｉ／ｊ、試験物１”　’Ｊ’、　ｆＡ　ｋ’！対照ビ
ークルで経口前処ＩＭｊる。ついで試ｊｋ・動物久ウレ
タン２〜９　／　ｋｇの腹）外内投与によって１体酔し
たのち、ｙ目面１ｊｊｉ、　！ｊｌニス動脈およびシ′
１イにカニユーレを招゛入する。対照動物では、ＰＡ１
１′の注入により、強力で、長時間′ｆ−４ｆ続する気
管皮取と１１が６元される。こね會勿道の容量、屈従お
よび抵抗、ブエらひに血圧のｉ（ｉ下によってｄ；１１
１する。約７〜１０分後に死が起こる。叶吸およＯ・血
圧に対づるこれらの影響、ならひに死の光現は、ＰＡＦ
４＾抗剤によって阻止される。それに必袈なハｊｔ＋は
、杼口で１〜５０−Ｊ　／　ｋＷ　％　ｉ’ｆｒ注で０
．１〜１、［Ｊｈ′ｗ／ｋｙのＩＷＪ　？ｆ　変１ｖ：
う°る。

以−トの衣ｅ（−触テ（ＩおよＵ’　ｌの劣粕の化上〜
橿！ｊの工Ｃ５ｏ　看ニブ■、］。

ν［しい適応症ｅ（使用できる一般式（１）および（１
１）の化合物は、泥面動物に、局所的に、経口的に、非
柚口的に、または吸入によって、投与できる。この化合
牧１は、慣用の医薬用製剤中の活性成分として、たとえ
は主として不活性医薬用ビークルと活性物僅の有効量と
からなる組成物、すなわち錠剤、コート錠、カプセル、
ローゼンジ、粉末剤、酪１夜剤、ｉ’、］蜀剤、吸入用
エアゾル、軟骨、乳化剤、シロップ、坐剤等の形で投与
できる。本発明における化合物の有効量は、経口投与の
場合、１回、１０〜５ＤＯｍｙ、好ましくは２５〜１０
０’９、ψシ脈内または筋肉的投与の場合、１回、０．
０１〜１００ｙ、好ましくは０．１〜５０〜である。活
性物ｆｆ＠０．０１〜１．０％、好ましくは０．１〜０
゜５％を含むｉ簀負′（全吸入に使用できる。

一般式（１）および（Ｉｔ）の化合物を活性成分として
用い友医系組成物のいくつかの例を以下に示す。

部は、とくに指示のない限り、）置部である。

例１錠剤錠剤の成分：式Ｉまたは■の活性成分　　　　　０．（Ｊ　５０部ス
テアリン酸　　　　　　　　　　ｏ、ｏ　ｉ　ｏ部デキ
ストロース　　　　　　　　　１．８９０部計１．９５
０部製造方法：上記物＊をたがいに公知方法で混合し、混合物上圧縮し
て、１錠ｌ負１．９５ｇ、活性初動含量１０〜５０ｍｇ
の錠剤に圧扁する。

例２軟膏軟膏の成分：式■またはｌの活性成分　　　　　２．０ＯＯＳピロ亜
硫酸ナトリウム　　　　　　０．０５０部セチルアルコ
ール：ステアリルアルコール１：１混合物　　　　２０
．０００部白色ワセリン　　　　　　　　　　５．０００部合成ベ
ルがモット油　　　　　　　０．０７５部蒸留水　　　
　　　　　　全量ｉ　ｏ　ｏ、ｏ　ｏ　ｏ部とする製造方法：上記成分全公知方法で緊密に混合し、１００ｇ中の活性
物１）含３＋ｉ　２．［Ｊ　ｉの軟１１°とする。

例３睦入用エアゾルエフ′ゾルの成分：式Ｉまたは１１の活性成分　　　　　　１，００部大豆
レシチン　　　　　　　　　　　０．２０部噴射ガス混
合物（Ｆｒｉｇｅｎ”’　１１．１２および１４）全量１　
Ｄ　Ｏ，００部とする製造方法：上記成分上それ自体公知の方法で混合し、混合物を計量
バルブ伺きニアゾル各月、に充填する。１回の噴射で活
性物置１〜２０ｒｎ９が放出される。

例４注射用溶液浴液の成分：式ｌまたはＵの活性成分　　　　　　　５．０部ポリエ
チレングリコール　　　　　４００．０　部ベンジルア
ルコール　　　　　　　　１５．０部エチルアルコール
（９５％）　　　　１［１０，０部安息香にフナトリウ
ム　　　　　　　　５０．０部安息香酸　　　　　　　
　　　　　　　１．２都再蒸留水　　　　　　　　　全
部１０００．０部とする製造方法：活性物ＪｊＪ會ペンシルアルコールに溶かし、ついでポ
リエチレングリコールおよびアルコ−°ルヲ加える。安
息香酸ナトリウムおよび安息香ｉｆｆ＆　’に水２５０
ｊｌＪＫ溶かし、上記溶液と合し、水で１，０００紅と
する。得られｆｃ溶液會ろ迦してバイロジ玉ン會陶゛去
し、ろ油を無菌知性下に１Ｍアンプルに充填し、滅菌し
、融閉する。１アンプル中の活性物η含量は１〜５１ｎ
９である。

例５坐剤坐剤１（ｌｌ！ＩＩ中の成分：式１またはＵの活性物置　　　　　　　１．０部：＋＋
７１１ｆ！（融点３６〜３７°Ｃ）　　１２００．０ｓ
カルナバ蝋　　　　　　　　　　　　　　５．０部製造
方法：ココア脂およびカルナバ蝋全混合し熔融させる。

この混合物全適当なサイズの４に注ぎ、杓られた坐剤’
Ｅ　’５１ｉ８官光」Ｊ］する。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ａは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数
式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等が
あります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数
式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数
式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等が
あります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数
式、化学式、表等があります▼ で示される縮合環であり、Ｒ＿１およびＲ＿２は、たがいに同種でも異種でもよく
、水素；１個から８個までの炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝鎖アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基
（これらの基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、
アルキルメルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカル
ボニルまたは酸アミド基でさらにモノまたはポリ置換さ
れていてもよい）であるか；両者でこれらが結合した環
に縮合する飽和炭素環もしくは異項環（この異項環はヘ
テロ原子として酸素、イオウまたは窒素原子を含有して
もよく、窒素含有環の場合は窒素原子にアルキル基をも
つていてもよい）を表すか；またはハロゲン、トリフル
オロメチル、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいア
ミノ、アルキルメルカプト、アルキルカルボニル、アル
コキシ、アルキルオキシカルボニルまたは酸アミド基で
あり、Ｒ＿３およびＲ＿４は、たがいに同種でも異種でもよく
、水素、または１個から８個までの炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝鎖アルキル、アルケニルもしくはアルキ
ニル基（これらの基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコ
キシ、アルキルメルカプト、アミノ、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルオキ
シカルボニル、シアノまたは酸アミド基でさらにモノま
たはポリ置換されていてもよい）であり、Ｒ＿５は、水素、または１個から８個までの炭素原子を
有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アルケニルもしく
はアルキニル基（これらの基は、ハロゲン、ヒドロキシ
、アルコキシ、アルキルメルカプト、アミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アル
キルオキシカルボニル、シアノまたは酸アミド基でさら
にモノまたはポリ置換されていてもよい）であり、Ｒ＿６は、フェニル（フェニル環は好ましくは２位でメ
チル、メトキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロ
メチルによつて置換されていてもよい）、チエニルまた
はα−ピリジルであり、Ｙは、＞ＣＯ、＞ＣＳまたは＞
ＣＨ＿２であり、Ｚは、水素、または１個から８個まで
の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アル
ケニルもしくはアルキニル基（これらの基は、ハロゲン
、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルメルカプト、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカル
ボニル、アルキルオキシカルボニルまたは酸アミド基で
さらにモノまたはポリ置換されていてもよい）〕である
化合物またはその酸付加塩を含有するＰＡＦ拮抗活性を
もつ医薬組成物。
（２）Ａが次式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数
式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等が
あります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数
式、化学式、表等があります▼ で示される縮合環であり、Ｒ＿１およびＲ＿２は、たがいに同種でも異種でもよく
、水素、１個から８個までの炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝鎖アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒのようなハロゲ
ン、ニトロ、アルコキシ、またはアルキルオキシカルボ
ニルであるか、Ｒ＿１およびＲ＿２は両者で少なくとも
１個の酸素またはイオウ原子を有する異項環を表し、Ｒ＿３およびＲ＿４は、たがいに同種でも異種でもよく
、水素、または１個から８個までの炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝鎖アルキル基（この基はさらにシアノ基
で置換されていてもよい）であり、Ｒ＿５は、水素、ま
たは１個から８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝鎖アルキル基であり、Ｒ＿６は、フェニルまたはα−ピリジル基であり、Ｙは
、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓまたは　＞ＣＨ＿２であり、Ｚは
、水素、または１個から８個までの炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝鎖アルキル基（この基はさらにジアルキ
ルアミノ基で置換されていてもよい）である一般式 I
の化合物またはその酸付加塩を含有する特許請求の範囲
第１項記載のＰＡＦ拮抗活性をもつ医薬組成物。