JPS6036408A - 抗炎症性デポー剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式！ 式中、Ｒ１々らは水素、ハロダン、｛Ｊ４＜級アルキル
または置換されたアルキル′｛ｉ−表わし、λはＮまた
はＣ１ｉを表わし、セして ＹばｌＪ１全１金燥ン、アルキルまたは置換されたアル
ギルを表わす、 の化６物Ｊ分宮有するデｙｌ？　−（ｄｅｐｏ　ｔ　）
調製物に関する。

抗炎症−鎮痛活性化合物は従来経口、直腸（ｒｅｃｔ、
ａｌ）、皮ふ及び筋肉内投与法によって人間及び動物に
月４いられていた。生物学的半減期（ｂｉｏｌｏｇｉｃ
ａｌ　ｈａげ一１１ｄ’ｓ）及び作用の持続期間か１１
３与ｔｉ画の決めてとなる。これらの多くの薬剤υ（９
，４シて１日当り数回の」ン与ケイｊわなければなら７
ｔい。

１′１川の４、′Ｉ続性台・伸ｖ；１ずたぬに、夛）≦
延生成物としく　’１．ｌｌ’　ｆｌ、なカレヌス法（
ｇａｌｅｎｉｃａｌ　ｐｒｏｃｔｕｔｓｉｎ’ｇ）Ｖ（
Ｕ・ける多くの活性化合１１勿が、例えば米国ｔｉケ許
第４、＋　７３．６２６号において除放性の生成９辺と
して１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２
−メチルインドール−３−酢酸が記載されてい−る。

今せでのところ、数日の１０］隔で投与した際に十分な
作用に−示すデ、＋５一形態における抗炎症ｉ”＋１．
ｌ　／鎮痛剤はなかった。

かくして、本３１１′、明の目的はう′ポー形ｆ＜ｒ＝
　ｉｃおける抗折症剤／鎮痛剤′ｆ提供することである
。

本発明は、駕くべきことに、一般式■の化合物が適品な
形態で筋肉内に用いられた際、同（；）シな活性化＠物
を例えば経口投与の形１；１．Ｍでコシ与した場合より
も実ノｈ的に長期間にわたり強い炎症抑制作用を治する
と云う発見Ｖこ基つくものである。

〃）くシて、本発明は一般式Ｉの化イ：、−働の少なく
とも１つ及び懸濁媒’ｋｌＪ全昔廟する楽剤、これらの
Ｗｒ’５剤の製造方法及びデポ−抗炎症剤またはデポ−
鎮痛剤としてこノ′シらの薬剤の用途ｒ（関する。

デポ−調製物は一般式Ｉの化合１１ηｌの少なくとも１
つ及び睦濁媒質を含有する。本づ１３明に関しては、１
’ｌ’＋ｌｊ　汽媒Ｗｊ杜次のものを丸味するものとし
て理解されたい；飽和または不飽和及び随時ヒドロキシ
ル化芒れていてもよい形態におけるＣ３〜Ｃ９鎖長のモ
ノ−、ジー及びトリーカルがン酸とのモノ−、ジー及び
トリーグリセリド〔殊に油状トリグリセリド、例えばビ
スコレオＣｖｉｓｃｏ１ｇｏ）、綿実油、落花生油、ト
ウモロコシ胚芽油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ
油及びゴマ油〕。また１価ま／ζは多価アルコール、例
えばプロピレングリコール、ブタンノオール並びにＣ３
〜Ｃ３０鎖長の高級アルコール及びアルカンヅオールと
上記の酸成分とのエステルが適当であり（挙げ得る例は
オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及びステ
アリン酸イソプロピルである）、そして成る場合には、
上記の対応するアルコール自体が歳尚でめる。

捷たい・漏媒餉には、適当なエステルの代りに或いは加
えて、エーテル類、アルコール類及びアミド類（飽和ｔ
たは不飽和の脂肪族または芳香族）を含ませることがで
き、セして該アミド類はまた環式化されていてもよい、
例えばピロリド−２−オン（単量体または重会体として
）。またこれらのものけ例えば毒性的に不活性であるポ
リオール類、モノ−及びノーケタール類、アセタール類
、ポリエーテル類、環式エーテルぬＪやｉの如き多腕′
Ｂ目性でのることができる。

本釦明によるデポ−調製物中の慇渦媒袈の宮有搦は２乃
至９０］ｉ量係間、好１しくば３乃至７０車匍・幅間、
そして殊に好捷しくは１ｏ乃至６０重寸係間である。

注射の目的に対する無菌の溶成または懸濁液には追加的
に、油ｆポー（ｏｉｌ　ｄｅｐｏｔ）からの放出を遅ら
せるために、グル化剤、例えばステアリン酸アルミニウ
ム會含ませることができる。

適当ならば、１ｆ１１ｉ−１たはそれ以上の保存剤例え
ばベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、ク
ロロブタノール及びフェノールｍ８体、例えばクロロク
レゾールを用いることができる。

適当ならば、１種またはそれ以上の酸化防止剤例工はト
コフェロール類、ノルジヒドログアイヤレチンｆｉｌ　
（ｎｏｒｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｉａｒｅｔｉｃ　ａｃｉ
ｄ”）、アニソール銹ＳＬアスコルビン酸エステル類、
没食子酸エステル類及びブチルヒドロキシトルエン類を
（Ｈ濁媒質に加えることができる。

３〆１当ならば、捷たデポ−生成物は最初は分離した形
態（活性化合物／ｆｒ４Ｍまたは面ミ濁媒質）であるこ
とができ、そして使用前に混合することができる（例え
ば乾燥アンプル炸１）。

本発明に従えば、一般式ｌの化合・吻は次の意味σ）も
のとして理解されたい： 式中、Ｒ（−Ｒ，は水素、）・ロダン、低級アルキルま
たは置換されたアルキルを表わし、Ｘは窒素またはＣＨ
を表わし、セして Ｙは水素、金属イオン、アルキルまたは置換されたアル
キルを表わす。

アルキルとしてのＲ及びＹは好ましくは炭素原子１〜６
個の基を表わし；ハロダンはフッ素、塩素または臭素、
好ましくけ塩素を衣わす。金属イオンはアノにカリ金属
、アルカリ出金属−またけアルミニウムのイオンを意味
するものとして理解されたい。

一般弐！の好ましい化合物は次の急体のものとして理解
されたい： Ｒ１−７ｔｓが水素、炭素原子１〜４個のアルキルまた
はトリハロゲノアルキルを表わし、Ｘが窒素またはＣＨ
基を表わし、そしてＹが水素、金属イオン、炭素原子１
〜４個のアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、
ヒドロキシアルギル、ヒドロキシアルコキシ−ｊ−ルキ
ルまたはトリハロゲノアルキルを表わし、各々の場合に
炭素原子数はｌ乃至６間であり、そしてアルキル鎖は炭
素原子１〜４個を有することができ且′）ｉｊｆ鎖また
は分校鎖状であることができる。

一般式（＋）の殊に好捷しい化合物は次の意味のものと
して理解さｒしたい： ｌら及び７（、が水素を次わし、 Ｒ，、Ｒ，及びＲ５がメチル、トリフルオロメチルまた
は塩素を表わし、 ＸがＣＨ茫を表わし、そして Ｙが水素、金属イオン、炭素原子１〜４個のアルキルま
たは置換されたアルキルを表わす。

本発明による殊に極めて好捷しいデポ−調製物は活性化
合物として少なくとも１′！ｉｉ！の次の化合物を官有
する調製物を意味するものとして理解されたい： １、＃−（α、α、α−トリフルオローｙｎ−）リル）
−アントラニル酸 ２、Ｎ−Ｃ２，３−キシリル）−アントラニル酸 ａ　１’　−（２＃　６−フクロローｍ−トリル）−ア
ントラニル酸 ４．Ｎ−Ｃ３−クロロ−０−）リル）−アントラニル酸 ５、Ｎ−（２，３−ソクロロフェニル）−アン６２−（
α、α、α−トリフルオローｒｎ−トルイソノ）−ニコ
チン酸 ７．２−（２，３−キシリジノ）−ニコチン酸８．２−
（２−メチル−３−トリフルオロメチルアニリノ）−ニ
コチン酸 ９．２−（３−クロロ−ｏ−トルイゾノ）−二１０、　
２−（２，６−キシリグノ）−ニコチン酸 及びその塩、エステル等、殊に １１、２〜（２−ヒドロキシエトキシ）−エチルＡ’−
（α、α、α−トリフルオローｙｉ−）ルエン）−アン
トラニレート １２　工ｌ・キシメチルＮ−Ｃ２，６−ソクロロー　ｎ
ｒ、　−１−リル）−アントラニレート１１　ブチル−
Ｎ−（α、α、α−トリフルオローｍ−トリル）−アン
トラニレート １４、エチルＮ−（α、α、α−トリフルオローｍ−ト
リル）アントラニレート １５、イソプロピルＮ−（α、α、α−トリフルオロー
ｍ−トリル）−アントラニレートこの酸のメチル、エチ
ル、イソプロピル、ｎ−プロピル、イソブチル、ｎ−ブ
チル、ｔｅｒｔ、−プチル及びヘキシルエステル並びに
対応するヒドロキシアルキルエステル及びヒドロキシア
ルコキシアルキルエステル。

本発明によるデボ−剤は３〜８０重８１！ｆ係、好まし
くは５〜７５重級係、そして殊に好ましくは１０〜７０
重量％の針の一般式ｌの楽理学的活性化＠物ノを含有す
る。

デポ−剤は殊に極めて好捷しくは懸濁媒質として、ビス
コレオ、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル
、ヒマシ油、ゴマ油、落花生油、綿実油、アーモンド油
、オリーブ油、牛脚油（Ｎｅａｔ！５−ｆｏｏｔ　ｏｉ
ｌ）、中性油及びトウモロコシ油の７１１・から選んだ
少なくとも１種を含有する。

ビスコレオは中性であシ且つ室温で液体である中間類の
飽和１１Ｒ肪酸のトリグリセリドの混合物を罫味するも
のとして理解されたい。殊にビスコレオｕフィードラ−
ＣＦｉｇｄ１ｇｒ）により、”Ｌｇｘｉｋｏｎｄｇｒ　
Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｇ　ｆ’ｒ；ｒ　Ｐｈａｒｍａｚ
ｉｐ、Ｋｏｓｍｇｔｉｋａｎｄ　ａｎｇｒｇｎｚｇｎｄ
ｅ　Ｇｅｂｉｅｔｅ″　［”Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉ
ａｏｆ　Ａｕｘｉｌｉａｒｉｅｓ　ｆｏｒ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｙ、Ｃｏｓｍｇｔｉｃｓａｎｄ　Ａｓ５ｏｃｉａｔ
ｅｄ　Ｆｉｅｌｄｓ　”〕、第２版、１９８１．９９３
頁に記載された定義に対応する混合物を意味するものと
して理解されたい。

牛脚油（Ｈｅａｔ’５−ｆｏｏｔ　ｏｉｌ　）は牛及び
羊の鼓服症Ｃｈｏｏｖｅｓ）から、或いは馬の足から水
と共に沸騰させて抽出によって得られ且つフィードラ−
（Ｉｉ、Ｐ、Ｆｉｇｄｌｅｒ）により、”Ｌｇｚｉｋｏ
ｎ　ｄｇｒＨ４ｌｆｓｓｔｏｆｆｇ　ｊ”ｒＬｒ　Ｐｈ
ａｒｍａｚｉｅ、　Ｋｏｓｍｇｔｉｋ　ｕｎｄａｎｇｒ
ｓｎｚｇｎｄｓ　Ｇｇｂｉｇｔｇ″じＥｎｃｙｃｌｏｐ
ａｅｄｉａｏｆ　Ａｕｘｉｌｉａｒｉｅｓ　ｆｏｒ　Ｐ
ｈａｒｍａｃｙ、Ｃｏｓｒｎｇｔｉｃｓａｎｄ　Ａｇ５
ｏｃｉａｔｅｄ　Ｆｉｅｌｄｓ”〕、第２版、７９０頁
（１９８１）に記載された定義に対応するわずかな臭気
のみを有する淡黄色油として理解されたい中性油、例え
ばミグリオール（ＭｉｇｌｙｏｌＮｄフィードラ−（上
記の文献の６１５頁参照）によれば、カプリル８７カプ
リン酸トリグリセリドであシ、このものは低粘度の液体
である。

一般式１の活性化合物に加えて、本発明によるディー剤
にはまた他の製薬学的活性化合物を含ませることができ
る。

上記の調製物は一般式■の活性化合物またはその複数を
上記の割合において島ミ濁媒質と共にはげしく→″Ｉ腓
ｌニーｒることによって製造される。

浴液は通常、低細蘭ぼれ１ケ有するか、または無１′ｉ
４の活性化合物及び補助剤を無菌にした溶媒に溶ＪＪ＋
＝−ｒ４．ことによって製造される。次にこの溶液を滅
ＩＷ　ＩＪコ過に付し、そしてアンプルに充填する。

ＩＬＬｉ４１・Ｊｊ液は熱面の条件下で無菌の活性化合
物及び補助剤から］つ遺される。迦当ならば（浴液及び
１旨ｒｂｊ　ｌｊＸの双方において）、」・￥３作を不
活性〃゛ス下で行い、そして特殊な場合には加熱−無菌
化が可能である。

アンプルに含まれる策は０．５〜５．　ＯＮである。

投与する溶液または詩潅液は好寸しくは１〜３ｍｅ。

そして殊に好ましくは１〜２ｍｅである。

鏑尚なデボ−調製物の筋肉内投与による試験物質の水腫
−抑制（ｏｅｄｅｍｔＬ−ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）及び
鎮痛作用はカラゲエニンによって舶発されたラットの足
の水腫によって、或いはランドールーセリットＣＲａｎ
ｄａｌｌ−８ｅｌｉｔｔｏ）　試験［Ａｒｃｈ、ｉｎｔ
、Ｐｈａｒｍｔｔ−ｃｏｄｙｎ、１１１　、４０９　（
１９５７）　］を用いて決定した。

実験を雄ラット［７７１！　Ｂａｒ：　ＷＩＳＷ（５Ｐ
ｌｉ’−ＣｐｂＸ体ボ物２００，１７）について行った
。デボ−生成物を動物に筋肉内に１回投与し、１ｔｊｅ
いての日々に抗炎症作用をカラｒエニン誘発水腫Ｖ（よ
って試験した。各場合に、各々動物５匹の３群を各日に
当り検査し、第１群は５匹の未処置動物からなり、・−
１−−゛、・　−う第２群は溶媒 （例えばビスコレオ）のみで処１行シた５匹の動物から
なり、セして化３群はデポ−生成物〔例えばビスコレオ
中の２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチル−Ｎ−（
α、α、α−■・リフルオロ−ｍ−トリル）−アントラ
ニレート（式１１）〕で処１１１シた５匹のｂｆｌ＋４
勿からなっていた。

足の谷イア（’？ケムパー（Ｉ’、　Ｋｅｎｔｐｅｒ）
及ヒアメルン（Ｇ、Ａｍｇｌｎ）〔２，ｇｅｓ、ｅｘｐ
、Ｍａｄ、　１３１　＋４０７（１９５９）］の方法に
よって４１１Ｊ定し、水肺訪発５時間後の足の容積及び
正常な足の容積間のλ′五が水１；・■谷積分示す。鎮
痛作用は圧痛を介して＋１ｌｌｌ　’Ｍ　Ｌ、た〔上Ｒ
ａのＲａｎｄａｌｌ−８ｇｌｉｔｔｏ参照〕。

（１，０３ｍｌ　（ラット）の一定投与答（ｉ＋での種
々な投へ５（１１で、ビスコレオ中の２−（２−ヒドロ
キシエトキシ）−エチルＮ−（ｃχ、α、α−トリフル
オローｍ−トリル）−アントラニレート（式１１）の筋
肉内投与によるカラゲエニン水腫の抑制は次の通りであ
る： 同一モデル（カラゲエニン）において、２−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−エチルＮ−（α。

α、α−トリフルオローｍ−トリル）−アントラニレー
トの経口投与により、強い水腫抑制がもたらされたが、
しかしながら、これは約２４時間後には対照値に相当し
た［Ｉｉ、　Ｊａｃｏｂｉ等、Ａ’＃ｎｇ−ｉｍｉｔｔ
ｅｌｆｏｒｓｃｈ、２７．１３２８（１９７７）〕。

ビスコレオ中のブチルＮ−（α、α、α−トリフルオロ
ーｍ−）　ＩＪル）−アントラニレ−トノ筋肉内投与に
よる水；１市抑制は、１５ｍｆ／ｋｇの１回の筋肉内投
与のそれぞれ１．２．３．４及び５時間後、５３．３．
４６．５．３４．３．３７．１及び２８．８係であった
。

次の１Ｗ類は油状溶液として１５１ｖ／ｍの筋肉内投与
後、次の抑制を生じた： ガスクロマトグラフィーによって、炎症を起こした組織
から、ラットにおける化合物１１の生物学的半減期（Ｈ
Ｌ）を測定することができる〔Ｉｉ。

−Ｄ、　ＤＩｌｌｌ、　Ｊ、Ｆｉｇｄｌｇｒ、　ＨｏＪ
ａｃｏｂｉ及びＪ、　Ｋｏｌｌｇ、　Ａｒｚｎｅｉｍ、
　−Ｆｏｒｓｃｈ、／　Ｄｒｕｇ、　Ｒｇｓ止１，１７
〜２１（１９８１）コ。この組織によるＭＬは約８．５
時間である。これに対比して、油状溶液における化合物
１１の筋肉内投与に続いての組織（投与部位）からの除
去に対しては１．２９日のノｉＬが泪１１定される。

また本発明には炎症及び／捷たは痛みを防除する際に医
薬及び獣医薬としてデポ−生成物の用途が含寸れる。

一般に、医薬及び獣医薬の双方において、１回の注射当
り本発明の上記活性組成物を合計約０．１〜約１００グ
／即体重、好捷しくけ０３〜１０キ／ｋｌ？体重の量で
投与することが考えられる。しかしながら、上記の投薬
量からはずれる必委があり、殊に七のことは処置する患
者の性質及び体重並びに病気の性質及び重さに依存する
。

以下の実施例はデフ＋￥−抗炎症剤捷たはデボ−鎮痛剤
として１更用し得る本発明による注射可能な油状溶液ま
たは懸濁液を説明するものであり、そして次のものが殊
に好ましい組成物である：ミグジオール８１２Ｆｉカプ
リル／カシリン酸トリグリセリドである、フィードラ−
（ＦｉｇｄｔｇｒλＬｇｚｉｋｏｎ　ｄｅｒ　ｆｉｉｌ
ｆｓｓｔｏｆｆｐ、　［Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａｏ
ｆ　Ａｕｘｉｌｉａｒｉｅｓ〕、　Ｅｄｉｔｒｏ　Ｃａ
ｎｔｅｒ、　Ａｒｂｌｇｎ−ｄｏγ八第へ版、１９８１
，６１６頁参照。

ット　ンリードウモントー ー５２０５ザンクトアウグステイントプ６アー −５０００ケルン８１・パフエンドルファー−５２０５
ザンクトアウグステイン３・ヘシュトラーセ　２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（１） 式中、Ｒ，−１６は水素、ハロゲン、低級アルギルまた
   は１１α換されたアルキルケ表わし、Ｘけ窒素またばＣ
   ｌｉ　）、ｋを衣わし、そしてＹｌｉ水素、金族イオン
   、アルキルオたけｊな換されたアルキルを表わす、 の化合物ｌ及び池、沫ｉ媒仙を含んでなるデポ−剤。 ２、Ｒ、−Ｊ　、が水素、ハロゲン、低酸アルキルまた
   は１１−Ｊ換されたアルキルを表わし、Ｘが望累または
   ＣＨ基を表わし、そしてＹが水素、金ｊ＾イオン、炭素
   原子１〜４個のアルキル、アルコキシ、アルコキシアル
   キル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアル
   ギルまたはトリハロゲノアルキルを表わし、各々の場合
   に炭湘原子数ば１乃至６間であり、そしてアルキル鎖は
   炭素原子１〜４個を有することができ且つ直鎖または分
   枝鎖状であることができる、特許請求の範囲第１項記載
   の一般式（１）の化合物及び懸濁媒雀を含んでなるデポ
   −剤。 ３、　１ｉ、及びＲ４が水素′（ｒ−ＬＱわし、Ｒ，、
   Ｒ１及びＲ，がメチル、トリフルオロメチルまたは塩素
   を表わし、 ＸがＣＢ基ｆ表わし、そして Ｙが水素、金属イオン、炭素原子１〜４個のアルキル筐
   たは置換されたアルキルを表わす特許請求の範囲第１項
   記載の一般式（１）の化合物及び懸濁媒ｆｇを含んでな
   るデポ−剤。 ４．懸濁剤及びＮ−（α、α、α−トリフルオローｎＬ
   −トリル）−アントラニル酸ｕｌ、Ｎ−（２ｐ３−ギシ
   リル）−アントラニル酸＋２＋、Ｎ−（２１６−ジクロ
   ロ−ｍ−トリル）−アントラニル酸（３）、Ｎ−Ｃ３−
   １０ロー〇−）リル）−アントラニル１１女（４１、Ｎ
   −（２、３−ジクロロフェニル）−アントラニル酸（５
   ）、Ｎ−（α、α、α−トリフルオローｍ−トルイソン
   ）−ニコチン酸（６）、２−（２゜３−キシリジノ）−
   ニコチン酸ｆ７１．２−（２−メチル−３−トリフルオ
   ロメチルアニリノ）−ニコチンを餡８）、２−（３−ク
   ロロ′−〇−トルイヅン）−ニコチン酸（９）、２−（
   ２，６−キシリジノ）−ニコチン酸αＬ　２−　（２−
   ヒドロキシエトキシ）−エチルＮ−Ｃα、α、α−トリ
   フルオロ−ｍ−トリル）−アントラニレート１１エトキ
   シメチルＮ−Ｃ２，６−ヅクロローｏ−）リル）−アン
   トラニレートａ３、ブチル−Ｎ−（α、α、α−トリフ
   ルオローｍ−トリル）−アントラニレート峙、エチル−
   Ｎ−（α、α、α−トリフルオローｎＬ　−トリル）−
   アントラニレ−）（１４及びイソプロピル−Ｎ−（α、
   α、α−トリフルオローηを一トリル）−アントラニレ
   ートα喝の群から選んだ少なくとも１種の化合物を含ん
   でなるデポ−剤。 ５、　ビスコレオ、ミリスチン酸イソプロピル、オレイ
   ン酸エチル、ヒマシ油、ノゴマ油、！花生：１、アーモ
   ンド油、オリーブ油、牛脚油、中性油及びトウモロコシ
   油の群から選んだｔｘｔ、ｔたけそれ以上の１ｕミ濁剤
   を含んでなる特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記
   載の１つ捷たけそれ以上によるデポ−剤。 ６、　ビスコレオ、ミリスチン酸イソプロピル、オレイ
   ン酸エチル及び中性油の群から選んだ１種捷たはそれ以
   上の懸濁剤を含んでなるＩ＋？ｆｒＦ　ｉｉ青求の範囲
   第１〜４項のいずれかに記載の１つまたはそれ以上によ
   るデポ−剤。 ７、％許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の一般
   式（１）の化合物３〜８０　Ｋ　Ｄ１％、好ましくは１
   ０〜７５宙針係及び特許請求の範囲第５項寸たけ６項記
   戦の懸濁剤５〜９０重量係、好ましくは２０〜８０ル址
   チを含んでなる特許請求のル（’ｌ、囲第１〜６項のい
   ずれかに記載の１つまたはそれ以上によるデポ−剤。 ８、医薬及び獣医薬において炎症及び／または仙みの過
   程を防除するために特許請求の範囲第１〜７エｎのいず
   れかに記載のデポ−剤の使用。 ９、　７ＩＬｊπ＋　請求の種囲第１〜４項のいずれか
   に記載の一般式（１）の化合物を特許請求の範囲第５珀
   捷たは６項記載の）訃濁剤とはげしく混合し、そして該
   混合物を容器に充填することからなる特許請求の＃ｔｉ
   Ｊ囲第１〜６項のいずれかに記載の１つまたはそれ以上
   によるデポ−剤の製造方法。 １０、最終デポ−剤が特許請求の範囲 項のいずれかに記載の一般式（１）の化合物３〜８０重
   敞係及び４す許請求の範囲第５項才たは６項記載の懸濁
   剤ｌＯ〜７　０　Ｆｌｉ　％％ケ曾有するように該一般
   式（！）の化合物を該幾Ｓハ１１と混合することからな
   る特許請求の範囲１１４ＰＪ１〜６項のいずれかに記載
   の１つ１たにそれ以上によるデボ−剤の製造方法。