JPS6187675A - キナゾリン誘導体およびその酸付加塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野〕 本発明は、血圧降下作用を有するキナゾリン訪専体およ
びその酸付加塩に関する。

（発明の構成〕 本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）： （上記一般式（１）中で、Ｒ１ｉｊ水素原子、メトキシ
基またはエトキシ基を表わし、　Ｒ１は水素原子。

び−ＮＨＲ”のｆｆｉ換位置は、６位または７位である
。

Ｒ８は水素原子または炭素数ｌ〜Ｊのアルキル基を表わ
す。） で示されるキナゾリン訪導体およびその酸付加塩に存す
る。

上記一般式（１）中、Ｒ′のアルキル基としては。

メチル基、エチル基、プロピル基およびイソプロピル基
が挙げられる。

本発明化合物の具体例としては、たとえば、次のような
化合物が孕けられる。、 Ｊ　−［ｕ　−（４（−（−一メトキシフェニル）−７
−ピペラジニル］エチル〕−７−アミノ〜コ。

グー（／Ｈ％ＪＨ）キナゾリンジオン ３−［ｊ−［グー（コーメトキシフェニル）−／−ピペ
ラジニルクエチル〕−７−メタンスルホニルアミツーコ
４−（／Ｈ，ＪＨ）キナゾリンジオン ３−〔コー〔グー（−一メトキシフェニル）−／−ピペ
ラジニル〕エチル〕−７−アセチルアミツー−、グー（
／Ｈ，ＪＨ）キナゾリンジオン３−〔コー［４’−（コ
ーメトキシフェニル）−／−ピペラジニル〕エチル〕−
クーカルバモイルアミノ−！、４−（／Ｈ％ＪＨ）キナ
ゾリンジオン ３−（−一〔ｑ−（コーメトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル〕−７−アセチルアミ７−６−メドキ
シーー、グー（／Ｈ１ＪＨ）キナゾリンジオン ３−〔−一〔ｑ−（−一メトキシフェニル〕−７−ビベ
ラジニル〕エチル〕−６−アセチルアミノ−７−メドキ
シーコ、グー（／Ｈ，ＪＨ）キナゾリンジオン また、上記の種々の化合物の酸付加塩も本発明に係る薬
剤の有効成分として包含される。付加塩として用いられ
る酸としては、例えば、塩化水素ｒＲ１シュウ化水素酸
、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸、酢酸、コハク酸、ア
ジピン酸。

プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ
Ｗｉ、クエンａ、　安息香酸、トルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸等の有機数が挙けられる。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物は、下記一般式（ＩＩ）　：式（１）で定
義されているとおりであり、Ｘはハロゲン原子を表わす
。） で示されるキナゾリン誘導体と／−（コー了ルコキシフ
ェニル）ピペラジンまたはｌ−（コーヒドロキシフェニ
ル）ピペラジンとを、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等の不活性溶媒中、通常室温からｉｓｏ℃
程度の範囲内で反応させる。また１反応によシ生じるハ
ロゲン化水素を摺１集して反応を促進させるために過剰
の上記ピペラジン誘得体を卯えたり、あるいはピリジン
、トリエチルアミン等の第三級有機アミン、あるいは炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム等の態様塩基を加えてもよ
い。

あるいは１本発明化付物は下記一般式（ｆｆｌ）：（上
記一般式（Ｉｌｌ）中で、ＲＩおよび五１は上記一般式
（１）で定義されているとおりである。）で示されるキ
ナゾリン誘導体と下記一般式（ＩＶ）　：（上記一般式
（ＩＶ）中で、ＲＩは上記一般式（１）で定義されてい
るとおシであシ、又はハロゲン原子を表わす。） で示されるピペラジン誘導体とを反応させることによっ
ても得られる。この場合にｔＩ′ｉ、キナゾリン誘導体
（１）を水酸化ナトリウム、水酸化力水素化物によって
ナトリウム塩とし１種々の不活性溶媒中１例えば、水、
低級アルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を溶媒と
して室温から１００′Ｃ程度の範囲内の温度でピペラジ
ン誘導体（ＩＶ）を反応させることによって得られる。

あるいは１本発明化合物は下記一般式（Ｖ）：Ｈ （上記一般式（Ｖ）中で％Ｒ’、　ＨｔおよびＨａは上
記一般式（１）で定娃されているとおシである。）で示
されるキナゾリヘハ’；＋　１４’と尿累とを、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピ
ロリドン等の不活性温媒中、あるいは無溶媒中で加熱す
ることによっても得られる。

上記の方法によって得られる本発明化合物（１）は、例
えは、反応混合物に水を加えることによって生じる結晶
をアルコール等で再結晶することによって、あるいは、
反応液を陪縮後、シリカケルクロマトグラフィーによっ
て精製できる。

また２本発明化合物（１）は、前記の有機Ｃ２または無
機酸と酸付加塩を生じる。

（発明の効果） 本発明化合物は、後述する試験例に示されるように血圧
降下剤として有用である。

投与方法／Ｉｉ、公知のいかなる方法でもよく、皮下注
射、静脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射等の非経口投与
も、また経口投与も可能である、投与賦は思考の年令、
健康状態１体重、同時処理があるならば、その種類、処
置頻度、所望の効果の性質等によシ決定される。

一般的に有効成分の１日投与輩は、ｏ、ｉ　−ｉｏ。

ｍ９　／　ｋＰ体重、通常７〜３０ｍ９７ｋｇ体重であ
り、１回あるいはそれ以上投与される。

離日投与する場合は錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、エ
リキシル剤等の形体で、′また非経口投与の場合は、液
体あるいは懸濁等の殺菌した液体の形体で用いられる。

上述の様な形態で用いられる場合、固体あるいは液体の
毒性のない製剤的担体が組成に含まれ得る。

固体担体の例としては、通常のゼラチンタイプのカプセ
ルが用いられる。また、有効成分を補助薬とともにある
いはそれなしに錠剤化、粉末包装される。

これらのカプセル、　ｆ、、２剤、粉末は一般的にＳ〜
ｑｓ壬、好ましくは２Ｓ〜９０チ重Ｊ、＋−の有効成分
を含む。

すなわち、これらの投与形式ではｒ−ｓｏｏｍｙ。

好ましくはコＳ−コｊ　Ｏｍ９の有効成分を含有するの
がよい。

液状担体としては、水りるいは石油、ピーナツ油、大豆
油、ミネラル油、ゴマ油等の！１・ｂ槓物起原の、ｌた
は合成の油等が用いられる。

また、一般に生理食塩水、デキストロースちるいは頬似
のショ糖浴７￥Ｌ１　エチレングリコール、プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類
が液状担体として好ましく。

とくに生理食塩水を用いた注射敢の場合には通常ｏ、ｒ
−−〇係、好ましくは／−１０チ重景の成分を含む懸濁
７μあるいはシロップがよい。

この場合の担体としては香料、シロップ、製剤学的ミセ
ル体等の水浴賦形剤を用いる。

（実施例） 以下、実施例および試験例によシさらに本発明の詳細な
説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の
実施例に限定されない。

実施例１ Ｊ−（Ｊ−［ダー（コーメトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル］エチル〕−クーアミノーコ、ダー（／Ｈ１Ｊ
Ｈ）キナゾリンジオン？−アミノ−３−（コークロロエ
チル）−λ。

弘−（／Ｈ，、ＪＨ）キナゾリンジオン（ｉ、ｓｉ入／
　−（Ｊ−メトキシフェニル）ピペラジン（／、４Ｉ）
およびジメチルホルムアミド（八ａ　ｍｌ　）に炭酸ナ
トリウム（０，４４ｇ）を加え、１０℃でＳＯ時間反応
させる。反応液を９縮して得られる残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製すると、Ｊ−［コー（４’−（
コーメトキシフェニル）−／−ピペラジニル〕エチル〕
−クーアミノ−２ａ−（／Ｈ，ｊＨ）キナゾリンジオン
が０．９５ｇ＜ｓｇ俤収率）得られる。本化付物の物性
を辰−１のＡ／の欄に示す。

実施例コ ３−〔コー［４’−（コーメトキシフェニル）−／−ピ
ペラジニル〕エチル〕−クーアセチルアミノーコ、４１
−（／Ｈ，ＪＨ）キナゾリンジオン １−（−一メトキシフェニル）−ダー〔コー（ｌＩ−了
セトアミドーコーアミノペンゾイル］アミノエチル〕ピ
ペラジンＣＩ、１ｇ）に尿素（ｏ、ダａｇ）を加え／６
０”（：、でＳ時間反応させる。反応液をクロロホルム
で抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーで石ｊ製する
と、３−〔コ−〔ｅ−＜コーメトキシフェニル）−／−
１：”ベラシニル〕エチル〕−７−アセチル了ミノ−（
／Ｈ，，７Ｈ）＃ナシリンジオンが０．９６１１（６０
チ収率）得られる。本化合物の物性を味−７の扁３の私
１に示す。同様にして１人コおよび４４’〜６の化合物
も得た。

試験例 本発明化合物の血圧降下作用を９下の方法で検討した。

すなわち、自然発症高血圧ラット（ＢｌＩＲ）（３００
〜３りｏＩｉ、　ｓ〜７月令）を用い、エーデ。

ル麻酔下て観血的に血圧および心拍ａを測定し、薬物投
与前の平均血圧および心拍数を求めた後、薬物を経口投
与し、鯵後投与後６時間目まで血圧、心拍数を測定し、
投与前値からの最大降圧反応を求め変化率で表わした。

結果を表−コに示す。

表−一 ※　表−７の化合物１ａ　Ｋ対応する。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上記一般式（ I ）中で、Ｒ＾１は水素原子、メトキ
   シ基またはエトキシ基を表わし、Ｒ＾２は水素原子、−
   ＳＯ＿２ＯＨ＿３、▲数式、化学式、表等があります▼
   または▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、Ｒ
   ＾１および−ＮＨＲ＾２の置換位置は、６位または７位
   である。Ｒ＾３は水素原子または炭素数１〜３のアルキ
   ル基を表わす。） で示されるキナゾリン誘導体およびその酸付加塩。