JPH02121986A - 抗精神病性４―［４―（３―ベンズイソチアゾリル）―１―ピペラジニル］ブチル架橋二環式イミド - Google Patents
抗精神病性４―［４―（３―ベンズイソチアゾリル）―１―ピペラジニル］ブチル架橋二環式イミドInfo
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- JPH02121986A JPH02121986A JP1238347A JP23834789A JPH02121986A JP H02121986 A JPH02121986 A JP H02121986A JP 1238347 A JP1238347 A JP 1238347A JP 23834789 A JP23834789 A JP 23834789A JP H02121986 A JPH02121986 A JP H02121986A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、窒素の部分が４− ［４−（３−ベンズイソ
チアゾリル）−・ １−ピペラジニル］ブチル基により
置換された架橋二環式イミド、並びにその抗精神病剤と
しての使用に関するものである。
チアゾリル）−・ １−ピペラジニル］ブチル基により
置換された架橋二環式イミド、並びにその抗精神病剤と
しての使用に関するものである。
現在まで、各種の抗精神病剤が知られている。
これらはクロルプロマジン（２−クロル−Ｎ、Ｎ−ジメ
チル−１０Ｈ−フエノチアジン−１０−プロペンアミド
）のような三環式化合物：ハロペリドール（４−、−（
４−（４−クロルフェニル）−４＝ヒドロキシ１−ピペ
リジニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタ
ノン）のようなブチロフェノン化合物；並びにブスブリ
オン（８，−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニルブチル］−８−アヂスビロ［４，５］デカン・−
７，９−ジオン）およびチアスビロン（８−［４−（３
−ベンズイソチアゾリル）−１−ピペラジニループヂル
］−・ ８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジ
オン）のような成る種のスピロイミド化合物を包含する
。極く最近、アザスピロ基を融合二環式イミド基に代え
た。上記抗精神病剤よりもずっと副作用が少ないと言わ
れる抗精神病剤が報告された（下記参照）。しかしなが
ら、特定の作用を示す抗精神病剤の必要性は引続き残さ
れている。
チル−１０Ｈ−フエノチアジン−１０−プロペンアミド
）のような三環式化合物：ハロペリドール（４−、−（
４−（４−クロルフェニル）−４＝ヒドロキシ１−ピペ
リジニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタ
ノン）のようなブチロフェノン化合物；並びにブスブリ
オン（８，−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニルブチル］−８−アヂスビロ［４，５］デカン・−
７，９−ジオン）およびチアスビロン（８−［４−（３
−ベンズイソチアゾリル）−１−ピペラジニループヂル
］−・ ８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジ
オン）のような成る種のスピロイミド化合物を包含する
。極く最近、アザスピロ基を融合二環式イミド基に代え
た。上記抗精神病剤よりもずっと副作用が少ないと言わ
れる抗精神病剤が報告された（下記参照）。しかしなが
ら、特定の作用を示す抗精神病剤の必要性は引続き残さ
れている。
窒素の部分が（４−アリール−１−ピペラジニル）アル
キル基もしくは（４−ヘテロアリール−１−ピペラジニ
ル）アルキル基により置換され、鎮静作用、抗不安作用
および／または鎮吐伯用を有する成る種のグルタルイミ
ドおよびスクシンイミド化合物が米国特許筒３．７１７
．６３４号、第３，９０７，８０１号、第４，４１１，
９０１号、第４，４５２，７９９号、第４，１８２．１
６３号、第４．４２３．０４９号、第４．５０７．３０
３号、第４．５４３．３５５号、第４，５６２，２！１
５号、並びにＥ−０ツバ特許第１９６．０９６号で知ら
れている。コルガオンカ等［ジャーナル・インディアン
・ケミカル・ソサエティ、第６０巻（１９８３）、第８
７４頁１は、マウス鎮静作用を示すと云われる多数のＮ
−（３−ｔ４−アリール−１−ピペラジニル〕プロピル
）カンファーイミドを開示している。
キル基もしくは（４−ヘテロアリール−１−ピペラジニ
ル）アルキル基により置換され、鎮静作用、抗不安作用
および／または鎮吐伯用を有する成る種のグルタルイミ
ドおよびスクシンイミド化合物が米国特許筒３．７１７
．６３４号、第３，９０７，８０１号、第４，４１１，
９０１号、第４，４５２，７９９号、第４，１８２．１
６３号、第４．４２３．０４９号、第４．５０７．３０
３号、第４．５４３．３５５号、第４，５６２，２！１
５号、並びにＥ−０ツバ特許第１９６．０９６号で知ら
れている。コルガオンカ等［ジャーナル・インディアン
・ケミカル・ソサエティ、第６０巻（１９８３）、第８
７４頁１は、マウス鎮静作用を示すと云われる多数のＮ
−（３−ｔ４−アリール−１−ピペラジニル〕プロピル
）カンファーイミドを開示している。
上記引例のうち、特に関連する化合物は、次の一般式を
有する： ［式中、ＡおよびＢは次の意味を有する］および １髪 および 米国特許第４． ／１５２ ７９９号 および および 米国特許第 ４、５６２ ２５５号 および Ｂ−Ｄツバ特許第 ０１９６０９６号 本発明の化合物は式 ［式中、Ｒ１ およびＲ２ のそれぞれは同一でもｙシ なってもよく、 水素、 メチルもしくはエチルであ り； Ｘは−ＣＨ２ −ＣＨ２ＣＨ２ −もしくは −ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；かつ ＹはＣＲ３Ｒ４て・あり、ここでＲ３およびＲ４のそれ
ぞれは同一でも異なってもよく、水素もし くはメチルである］ を有する化合物並びにその医薬上許容しうる酸付加塩で
ある。
有する： ［式中、ＡおよびＢは次の意味を有する］および １髪 および 米国特許第４． ／１５２ ７９９号 および および 米国特許第 ４、５６２ ２５５号 および Ｂ−Ｄツバ特許第 ０１９６０９６号 本発明の化合物は式 ［式中、Ｒ１ およびＲ２ のそれぞれは同一でもｙシ なってもよく、 水素、 メチルもしくはエチルであ り； Ｘは−ＣＨ２ −ＣＨ２ＣＨ２ −もしくは −ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；かつ ＹはＣＲ３Ｒ４て・あり、ここでＲ３およびＲ４のそれ
ぞれは同一でも異なってもよく、水素もし くはメチルである］ を有する化合物並びにその医薬上許容しうる酸付加塩で
ある。
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上
許容しうる酸付加塩と医薬上許容しうるキャリＶもしく
はヰ吸希釈剤とからなる医薬組成物に関するものであり
、また精神病障害を有するヒトにおいてこの障害を治療
するための式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬組成物の
使用にも関連する。
許容しうる酸付加塩と医薬上許容しうるキャリＶもしく
はヰ吸希釈剤とからなる医薬組成物に関するものであり
、また精神病障害を有するヒトにおいてこの障害を治療
するための式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬組成物の
使用にも関連する。
便利には式（Ｉ）の化合物は、式（■）；［式中、Ｚは
ハロ（特にり［Ｊル、プロ丸、イオードまたは他の容易
に置換される＜＋ｍ説）基、たとえばトシルオキシもし
くはメシルオキシである］の化合物と、Ｎ−（３−ベン
ズイソデアゾリル）ピペラジンとを反応させて製造され
る。反応は、反応不活性溶剤（すなわち反応体の少なく
とも一方が部分的に可溶でありかつ反応体もしくは生成
物に対し愚作用しない溶剤）中にて一般に’＋ｆｆｉ記
溶剤の還流温度もしくはぞの近くで実質的に完結するま
で行なわれる。反応温度は５０〜約２００℃の範囲とす
ることができる。しかしながら、一般に約５０〜１５０
℃の温度にて充分である。実質的に反応を完結さＶるの
に要する時間は、勿論、反応温度および式（ＩＩ）の反
応体におけるＢｚの種類に依存する。好適溶剤は、特に
式（ＩＩ）における７がトシルオキシである場合には、
メチルイソブヂルケトンである。他の適する典型的な反
応不活ｍｌ溶剤はたとえばベンゼン、トルエン、ヤシレ
ンおよびゲカリンのような炭化水素：エヂレングリコー
ル、プロピレングリコールおよびジエチレングリコ−ル
のメチルおよびエチル［−チル；並びにたとえばテトラ
ヒドロフランのような環式エーテル；アセトニトリルで
ある。
ハロ（特にり［Ｊル、プロ丸、イオードまたは他の容易
に置換される＜＋ｍ説）基、たとえばトシルオキシもし
くはメシルオキシである］の化合物と、Ｎ−（３−ベン
ズイソデアゾリル）ピペラジンとを反応させて製造され
る。反応は、反応不活性溶剤（すなわち反応体の少なく
とも一方が部分的に可溶でありかつ反応体もしくは生成
物に対し愚作用しない溶剤）中にて一般に’＋ｆｆｉ記
溶剤の還流温度もしくはぞの近くで実質的に完結するま
で行なわれる。反応温度は５０〜約２００℃の範囲とす
ることができる。しかしながら、一般に約５０〜１５０
℃の温度にて充分である。実質的に反応を完結さＶるの
に要する時間は、勿論、反応温度および式（ＩＩ）の反
応体におけるＢｚの種類に依存する。好適溶剤は、特に
式（ＩＩ）における７がトシルオキシである場合には、
メチルイソブヂルケトンである。他の適する典型的な反
応不活ｍｌ溶剤はたとえばベンゼン、トルエン、ヤシレ
ンおよびゲカリンのような炭化水素：エヂレングリコー
ル、プロピレングリコールおよびジエチレングリコ−ル
のメチルおよびエチル［−チル；並びにたとえばテトラ
ヒドロフランのような環式エーテル；アセトニトリルで
ある。
反応は無機もしくは有機酸受容体の存在下で行なわれ、
その代表例はアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭
酸塩、重炭酸塩もしくは水素化物、または第三アミンで
ある。好適な酸受容体は炭酸ナトリウムもしくはカリウ
ムである。約２〜１００時間の範囲の反応時間にて、＠
足しうる生成物の収率が実現される。生成物は、たとえ
ば抽出のような公知方法で回収される。精製は、たとえ
ばクロロホルム／メタノールもしくはエタノールを溶出
剤として用いるシリカゲル上でのり［−１マドグラフイ
ーのような常法により、或いは式（Ｉ）化合物もしくは
その酸付加塩の結晶化手法によって達成される。
その代表例はアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭
酸塩、重炭酸塩もしくは水素化物、または第三アミンで
ある。好適な酸受容体は炭酸ナトリウムもしくはカリウ
ムである。約２〜１００時間の範囲の反応時間にて、＠
足しうる生成物の収率が実現される。生成物は、たとえ
ば抽出のような公知方法で回収される。精製は、たとえ
ばクロロホルム／メタノールもしくはエタノールを溶出
剤として用いるシリカゲル上でのり［−１マドグラフイ
ーのような常法により、或いは式（Ｉ）化合物もしくは
その酸付加塩の結晶化手法によって達成される。
式（Ｉ）の化合物を製造する他の方法は当業者に明らか
であろう。
であろう。
式（ＩＩ）の反応体は、適する無水物（たとえば無水ｄ
−樟脳Ｒ）を４−ヒドロキシブチルアミンと反応さ１１
造される。この反応は、実質的に無水条件ｒで実質的に
当モル旦の２種の化合物を９０〜１６０℃の温度にて反
応が実質的に完結するまで加熱することにより行なわれ
る。２種の反応体は一般に反応性不活性溶剤中で加熱す
る。しかしながら、反応体の一方または両方が反応温度
で溶融する場合は、これら２種の反応体を溶剤の不存在
下で加熱することもできる。反応不活性溶剤は、反応体
の少なくとも一方が可溶でありかつ出発反応体または式
（Ｉ）の生成物のいずれに対しても愚作用しない溶剤で
ある。使用しうる典型的な反応不活性溶剤ｔま、たとえ
ばベンゼン、トルエン、キシレンおよびアカリンのよう
な炭化水素；エブレングリ］−ル、ブ【］ピレングリ］
〜ルおよびジエチレングリコールのメチルおよびエチル
エーテル；並びにアセトニトリルを包含する。
−樟脳Ｒ）を４−ヒドロキシブチルアミンと反応さ１１
造される。この反応は、実質的に無水条件ｒで実質的に
当モル旦の２種の化合物を９０〜１６０℃の温度にて反
応が実質的に完結するまで加熱することにより行なわれ
る。２種の反応体は一般に反応性不活性溶剤中で加熱す
る。しかしながら、反応体の一方または両方が反応温度
で溶融する場合は、これら２種の反応体を溶剤の不存在
下で加熱することもできる。反応不活性溶剤は、反応体
の少なくとも一方が可溶でありかつ出発反応体または式
（Ｉ）の生成物のいずれに対しても愚作用しない溶剤で
ある。使用しうる典型的な反応不活性溶剤ｔま、たとえ
ばベンゼン、トルエン、キシレンおよびアカリンのよう
な炭化水素；エブレングリ］−ル、ブ【］ピレングリ］
〜ルおよびジエチレングリコールのメチルおよびエチル
エーテル；並びにアセトニトリルを包含する。
生成物は、たとえば反応混合物を濃縮するような標準法
によって回収される。
によって回収される。
次いで、このようにして得られた４−ヒドロキシ１チル
置換の環式イミドを式（ＩＩ）の化合物まで変換する。
置換の環式イミドを式（ＩＩ）の化合物まで変換する。
好適な式（Ｉ［）の化合物は、Ｚがトシルオキシである
化合物である。これらの化合物は４−ヒドロキシブチル
置換の環式イミドを酸受容体（好ましくは炭酸ナトリウ
ムもしくはカリウム）の存在下にピリジン中で過剰全く
たとえば１０％過剰）の塩化トシルと反応させて得られ
る。反応は、一般に当初１〜２時間時間−１０℃とし、
次いで室温まで上昇させる。４〜６時間の全反応時間の
後、トシルオキシ誘導体を抽出によって回収する。
化合物である。これらの化合物は４−ヒドロキシブチル
置換の環式イミドを酸受容体（好ましくは炭酸ナトリウ
ムもしくはカリウム）の存在下にピリジン中で過剰全く
たとえば１０％過剰）の塩化トシルと反応させて得られ
る。反応は、一般に当初１〜２時間時間−１０℃とし、
次いで室温まで上昇させる。４〜６時間の全反応時間の
後、トシルオキシ誘導体を抽出によって回収する。
式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は常法によって製造される
。典型的な方法においては、式（Ｉ）の化合物を化学量
論量の適する酸と不活性溶剤中で合し、この不活性溶剤
は水性、部分水性もしくは非水性とすることができる。
。典型的な方法においては、式（Ｉ）の化合物を化学量
論量の適する酸と不活性溶剤中で合し、この不活性溶剤
は水性、部分水性もしくは非水性とすることができる。
次いで、塩を溶剤蒸発により或いは塩が即座に沈澱する
場合には濾過により或いは非溶剤を用いる析出に統く濾
過により回収される。製造しうる典型的な塩は硫Ｒ塩、
塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、燐酸塩、クエンＭ地、
酒石酸塩、パモＴ−ト（ｐａｍｏａｔｅ） 、スルホサ
リチル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホンｌ
！ｌｊｎおよび４−トルエンスルホン酸塩を包含する。
場合には濾過により或いは非溶剤を用いる析出に統く濾
過により回収される。製造しうる典型的な塩は硫Ｒ塩、
塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、燐酸塩、クエンＭ地、
酒石酸塩、パモＴ−ト（ｐａｍｏａｔｅ） 、スルホサ
リチル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホンｌ
！ｌｊｎおよび４−トルエンスルホン酸塩を包含する。
式（Ｉ）の化合物の抗精神病活性は当業者に知られた各
種の評価法によって示される。重要性の高い評価法の１
種はドーパミン結合分析である［アルド等、（し４−ニ
ラ・ファーマロ１コシー１第１２巻、第８００頁（１９
７６） ：フリース等、リイエンス、第１９２巻、第４
８１頁（１９７６）］。抗抗精神病性を示す他の価値あ
る方法はアポモルフイン帯同症試験であるしヤンセン等
、アルツナイミツテル・フオルシュンク、第１７巻、第
８４１頁（１９６Ｇ）ｌ。これらの方法に基づき、式（
Ｉ＞の化合物はラットの脳におけるドーパミン結合の強
力な阻止を示すと共に、ラットにおいてアポモルフイン
−誘発性の帯同症を逆転させることが判明した。
種の評価法によって示される。重要性の高い評価法の１
種はドーパミン結合分析である［アルド等、（し４−ニ
ラ・ファーマロ１コシー１第１２巻、第８００頁（１９
７６） ：フリース等、リイエンス、第１９２巻、第４
８１頁（１９７６）］。抗抗精神病性を示す他の価値あ
る方法はアポモルフイン帯同症試験であるしヤンセン等
、アルツナイミツテル・フオルシュンク、第１７巻、第
８４１頁（１９６Ｇ）ｌ。これらの方法に基づき、式（
Ｉ＞の化合物はラットの脳におけるドーパミン結合の強
力な阻止を示すと共に、ラットにおいてアポモルフイン
−誘発性の帯同症を逆転させることが判明した。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容しうる塩は、単
独で或いは、好ましくは医薬上許容しうるキャリＶもし
くは希釈剤と組合けて、ヒト患者に標準的医薬慣例にし
たがい医薬組成物として投与することができる。化合物
は、経口的または静脈内および筋肉内投与を含め非経口
的に投与１ｙることができる。しかしながら、好適な投
与経路は経口である。さらに式（Ｉ）の化合物もしくは
その医薬上許容しうる塩を含む医薬組成物において、キ
ャリヤと活性成分とのＬｆｆｌ比は、一般に２０−１〜
１：１、好ましくは１０；１へ１−１の範囲である。し
かしながら、いずれの場合にも選択する比はたとえば活
性成分の溶解度、所望投与槙および正確な投与方式のよ
うな因子に依存する。
独で或いは、好ましくは医薬上許容しうるキャリＶもし
くは希釈剤と組合けて、ヒト患者に標準的医薬慣例にし
たがい医薬組成物として投与することができる。化合物
は、経口的または静脈内および筋肉内投与を含め非経口
的に投与１ｙることができる。しかしながら、好適な投
与経路は経口である。さらに式（Ｉ）の化合物もしくは
その医薬上許容しうる塩を含む医薬組成物において、キ
ャリヤと活性成分とのＬｆｆｌ比は、一般に２０−１〜
１：１、好ましくは１０；１へ１−１の範囲である。し
かしながら、いずれの場合にも選択する比はたとえば活
性成分の溶解度、所望投与槙および正確な投与方式のよ
うな因子に依存する。
本発明の化合物を経口的に使用する場合、化合物は、た
とえば錠剤もしくはカプセルの形態で或いは水溶液もし
くは懸濁液として投与することができる。経口的に用い
る錠剤の場合、使用しろるキャリヤは乳糖およびコーン
スターチを包含し、さらにたとえばステアリン酸マグネ
シウムのような滑剤を添加することもできる。カプセル
型の経口投与には、有用な希釈剤は乳糖および乾燥コー
ンスターチである。経口使用に水性懸濁液が必要とされ
る場合は、活性成分を乳化剤および懸濁剤と組合せるこ
とができる。所望ならば、成る種の甘味料および／また
は着香料を添加することもできる。筋肉内および静脈内
で用いる場合は、活性機 成分の無菌溶液を作成するこができ、かつ溶ｌのｐＨを
適当に調整しかつ緩衝させるべきである。
とえば錠剤もしくはカプセルの形態で或いは水溶液もし
くは懸濁液として投与することができる。経口的に用い
る錠剤の場合、使用しろるキャリヤは乳糖およびコーン
スターチを包含し、さらにたとえばステアリン酸マグネ
シウムのような滑剤を添加することもできる。カプセル
型の経口投与には、有用な希釈剤は乳糖および乾燥コー
ンスターチである。経口使用に水性懸濁液が必要とされ
る場合は、活性成分を乳化剤および懸濁剤と組合せるこ
とができる。所望ならば、成る種の甘味料および／また
は着香料を添加することもできる。筋肉内および静脈内
で用いる場合は、活性機 成分の無菌溶液を作成するこができ、かつ溶ｌのｐＨを
適当に調整しかつ緩衝させるべきである。
静脈内使用については、溶解質の全濃度を調節して製剤
を等張性にせねばならない。
を等張性にせねばならない。
本発明の化合物をヒト患者に使用する場合、１日の投与
量は担当医によって決定される。一般に、投与量は個々
の患者の年齢、体重および反応、並びに患者の症状の程
度に依存する。しかしながら、大抵の場合、式（Ｉ）の
化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩の有効量は
毎日 １〜３００１１１！！、好ましくは毎日５〜１０
０■であって、単一の投与または分割投与とすることが
できる。勿論、より高い活性の本発明による化合物はよ
り少い投与量で用いられ、より低い活性の化合物はより
多い投与量で用いられる。
量は担当医によって決定される。一般に、投与量は個々
の患者の年齢、体重および反応、並びに患者の症状の程
度に依存する。しかしながら、大抵の場合、式（Ｉ）の
化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩の有効量は
毎日 １〜３００１１１！！、好ましくは毎日５〜１０
０■であって、単一の投与または分割投与とすることが
できる。勿論、より高い活性の本発明による化合物はよ
り少い投与量で用いられ、より低い活性の化合物はより
多い投与量で用いられる。
以下、限定はしないが例示の目的で実施例により本発明
を奎らに説明する。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲスペ
クトル）については、吸収をブトラメチルシランからの
低磁場方向ｐｐｍで示す。
を奎らに説明する。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲスペ
クトル）については、吸収をブトラメチルシランからの
低磁場方向ｐｐｍで示す。
オン
ディーン・スターク型トラップと凝縮器とＮ２人口とを
装着した１２５ｄの丸底フラスコに、う、３５９（２９
ミリモル）の黒水ｄ−樟脳酸と２．４９９（２８ミリモ
ル）の４−ヒト［］キシブブルアミンと６０＃Ｉｉ！の
トルエンとを添加した。反応物を、水ｌを分離しながら
２０時間遠流させた。次いでこれを冷１１ Ｌ、、濃縮
して油状物となし、この油状物を酢酸゛［チルに溶解さ
せた。酢酸エチル溶液を５％ＨＣｊと５％ＮａＯＨと塩
水とで洗浄し、Ｆａｌナトリウムで脱水し、かつ油状物
まで蒸発させた。６．０９ （８５％）。
装着した１２５ｄの丸底フラスコに、う、３５９（２９
ミリモル）の黒水ｄ−樟脳酸と２．４９９（２８ミリモ
ル）の４−ヒト［］キシブブルアミンと６０＃Ｉｉ！の
トルエンとを添加した。反応物を、水ｌを分離しながら
２０時間遠流させた。次いでこれを冷１１ Ｌ、、濃縮
して油状物となし、この油状物を酢酸゛［チルに溶解さ
せた。酢酸エチル溶液を５％ＨＣｊと５％ＮａＯＨと塩
水とで洗浄し、Ｆａｌナトリウムで脱水し、かつ油状物
まで蒸発させた。６．０９ （８５％）。
ＮＨＲ（δ、 ＣＤＣｌ５） ：０．８７（２３，６８
）、１．１１（Ｓ、３Ｎ）１．３−１．５ （ｉ＋、２
Ｍ＞ 、１．６５−１．９５（ｍ、２８）、２．５４（
ｓ、ｔｒｉ）３、３−３．７（ｍ、 ４Ｈ）。
）、１．１１（Ｓ、３Ｎ）１．３−１．５ （ｉ＋、２
Ｍ＞ 、１．６５−１．９５（ｍ、２８）、２．５４（
ｓ、ｔｒｉ）３、３−３．７（ｍ、 ４Ｈ）。
ＨＳ（％）：２５４（１８）、２５３（１８，ペアレン
ト） 、２３６（２３１゜２３５（３７）、２２６（１
７）、２２３（４７）、２２２（２３）、２２０（２１
）。
ト） 、２３６（２３１゜２３５（３７）、２２６（１
７）、２２３（４７）、２２２（２３）、２２０（２１
）。
２０９（１３）、２０８（１４）、２０Ｇ（２９）、１
９５（３３）、１９４（１００） 。
９５（３３）、１９４（１００） 。
１８２（７６）、 １８１ （２２）、 １６６（２４
）、 １３Ｂ（３１）、 １３７（３１）。
）、 １３Ｂ（３１）、 １３７（３１）。
１３６ （１５）、１２１１（１７）、１２３（１８）
、１１２（３５）、１１１（１５） 。
、１１２（３５）、１１１（１５） 。
１１０ （２８）、１０９（８６）、１０８（１０）、
１０５（１２）、９８（２７）。
１０５（１２）、９８（２７）。
９７（１２）、９６（３４）、９５（５５）、９３（１
１）、９１（１４）。
１）、９１（１４）。
８、 ３−（４−トシルオキシブチル） −１，８，８
−トＮ２人口を装着した２ＳＯＩｎ１の丸底フラスコに
、５．３５ｇ＜２１．１ミリモル）の３・−（４−ヒド
ロキシブチル−１，８，８−トリメチル−３−アザビシ
クロ［３２，１］オクタン−２，４−ジオンと４．４３
ｇ（２３，３ミリモル）の塩化トシルと５１３／１ｒＪ
（４２，２ミリモル）の炭酸カリウムと７（７のピリジ
ンとを添加した。
−トＮ２人口を装着した２ＳＯＩｎ１の丸底フラスコに
、５．３５ｇ＜２１．１ミリモル）の３・−（４−ヒド
ロキシブチル−１，８，８−トリメチル−３−アザビシ
クロ［３２，１］オクタン−２，４−ジオンと４．４３
ｇ（２３，３ミリモル）の塩化トシルと５１３／１ｒＪ
（４２，２ミリモル）の炭酸カリウムと７（７のピリジ
ンとを添加した。
反応物を最初に０℃で撹拌し、次い″Ｃ室温にて５時間
撹拌した。これを水中に注ぎ込み、塩化メブレン゛Ｃ抽
出した。次いで、有機層を水と硫酸銅溶液と炭酸ナトリ
ウム溶液と水と塩水とで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水
し、かつ油状物まで蒸発させた。５．３９ （６２％）
。
撹拌した。これを水中に注ぎ込み、塩化メブレン゛Ｃ抽
出した。次いで、有機層を水と硫酸銅溶液と炭酸ナトリ
ウム溶液と水と塩水とで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水
し、かつ油状物まで蒸発させた。５．３９ （６２％）
。
８Ｎ＋１（δ、 ＣＤＣｌ５）：０．８７（２ｓ、６１
１）、１．１１（ｓ、３１１）１．３−１．５ （ｍ、
２１（） 、１．６５−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．４
２（ｓ、３１１）３、５−３．７（ｍ、２Ｎ）、３．９
−４．１（ｍ、２Ｎ）、７．２−７．８ （ｎ＋、４１
（）。
１）、１．１１（ｓ、３１１）１．３−１．５ （ｍ、
２１（） 、１．６５−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．４
２（ｓ、３１１）３、５−３．７（ｍ、２Ｎ）、３．９
−４．１（ｍ、２Ｎ）、７．２−７．８ （ｎ＋、４１
（）。
８３（％）：４０９（１０）、４０８（３１）、４０７
（１１，ペアレント）。
（１１，ペアレント）。
２５２ （２１）、２３７（２４）、２３６（１００）
、２３５（８８）、２２６（１０）。
、２３５（８８）、２２６（１０）。
２２０（２０）、２０７（４４）、２０６（８１）、１
９４（４０）、１８２（１２）。
９４（４０）、１８２（１２）。
１７３（１０）、１６６（１４）、１５５（２０）、１
３８（１１）、１３７（１４）。
３８（１１）、１３７（１４）。
１３６（１１）、 １１２（１１）、 １１０（１３）
、 １０９（４９）、 １０８（１２）。
、 １０９（４９）、 １０８（１２）。
１０７（１１）、９Ｂ（１４）、９５ （３７）、９３
（１２）、９１（８１’） 。
（１２）、９１（８１’） 。
凝縮器とＮ２人口とを装着した１２爾の丸底フラスコに
、０．５ｇ（１，９５ミリモル）のＮ・−（３−ベンズ
イソチアゾリル）−ピペラジンく米国特許箱４．４５２
，７９９号にしたがって作成）と０．８９ （１，９５
ミリモル）の３−・（４−トシルオキシブチル）−１，
８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３，２，１］
オクタン−２，４−ジオンと０．ｉ２９ （３，９１ミ
リモル）の炭酸ナトリウムと５０戒のメチルイソブチル
ゲトンとを添加した。反応物を４日間還流させ、冷却し
かつ蒸発させた。油状物を酢酸ニブルに溶解し、水と塩
水とで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、かつ油状物ま
で蒸発させた。この油状物をエーテル中に溶解し、ＨＣ
ｊｌで飽和されたエーテルによって処理し、かつ沈澱物
をＮ２下で回収し、さらに乾燥させて吸湿性の淡黄色固
体を得た。２１０＃＋９（２２％）。
、０．５ｇ（１，９５ミリモル）のＮ・−（３−ベンズ
イソチアゾリル）−ピペラジンく米国特許箱４．４５２
，７９９号にしたがって作成）と０．８９ （１，９５
ミリモル）の３−・（４−トシルオキシブチル）−１，
８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３，２，１］
オクタン−２，４−ジオンと０．ｉ２９ （３，９１ミ
リモル）の炭酸ナトリウムと５０戒のメチルイソブチル
ゲトンとを添加した。反応物を４日間還流させ、冷却し
かつ蒸発させた。油状物を酢酸ニブルに溶解し、水と塩
水とで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、かつ油状物ま
で蒸発させた。この油状物をエーテル中に溶解し、ＨＣ
ｊｌで飽和されたエーテルによって処理し、かつ沈澱物
をＮ２下で回収し、さらに乾燥させて吸湿性の淡黄色固
体を得た。２１０＃＋９（２２％）。
Ｎ０Ｒ（６、ＤＨ３Ｏ−ｄ６） ：０．８８（ｓ、３Ｈ
） 、０．９２（ｓ、３１１）１．１１（ｓ、３Ｈ）
１．４−１．５（ｍ、２Ｈ）、１．６−１．８（ｍ、２
Ｎ）１．８−２．０（ｍ、２１１）、２．１−２．３（
ｍ、ＩＨ）、２．７（ｍ、１１１）３．１−３．７（ｍ
、１ＯＮ） 、４．０−４．１（ｍ、２Ｎ）。
） 、０．９２（ｓ、３１１）１．１１（ｓ、３Ｈ）
１．４−１．５（ｍ、２Ｈ）、１．６−１．８（ｍ、２
Ｎ）１．８−２．０（ｍ、２１１）、２．１−２．３（
ｍ、ＩＨ）、２．７（ｍ、１１１）３．１−３．７（ｍ
、１ＯＮ） 、４．０−４．１（ｍ、２Ｎ）。
７．４−７．７ （Ｉｌｌ、２Ｈ）、８．１−８．２（
ｍ、２１１）ＩＲ（ｃＩＲ−１，ＤＨ３Ｏ）：１７２４
８３よび１６６１１（Ｃ＝０）。
ｍ、２１１）ＩＲ（ｃＩＲ−１，ＤＨ３Ｏ）：１７２４
８３よび１６６１１（Ｃ＝０）。
ＨＳ（％）：４５４（２０） ４３９（１０）、３１９
（１３）、３１８（４６） 。
（１３）、３１８（４６） 。
３０５（１１）、３０４（２０）、２９２（１６）、２
９１（６２）、２８０（１３）。
９１（６２）、２８０（１３）。
２７９（６４）、２７７（１２）、２３６（１６）、２
３２（５５）、２０３（１６）。
３２（５５）、２０３（１６）。
１９４（１１）、１９０（１２）、１８９（１６）、１
７９（１１）、１７８（１１） 。
７９（１１）、１７８（１１） 。
１７７（６５）、１７６（／１４）、１７５（１３）、
１６６（１２）、１６４（１３） 。
１６６（１２）、１６４（１３） 。
１６３（７４）、１６２（１５）、１５１（２３）、１
５０（１５）、１４９（１７）。
５０（１５）、１４９（１７）。
１３７（３０）、１３６（２２）、１３５（６９）、１
３４（２４）、１２５（２０） 。
３４（２４）、１２５（２０） 。
１２４（１９）、１２３（９ら）、１２０（１５）、１
１２（１９）、１１１（６４） 。
１２（１９）、１１１（６４） 。
１１０（３６）、 １０９（１００）、 １０８（２０
）、 １０７（１１）、 １０５ （１１）。
）、 １０７（１１）、 １０５ （１１）。
Claims (6)
- （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２のそれぞれは同一でも異な
ってもよく、水素、メチルもしくはエチルであり； Ｘは−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−もしくは−Ｃ
Ｈ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２−であり；かつＹはＣＲ＾３Ｒ
＾４であり、ここでＲ＾３およびＲ＾４のそれぞれは同
一でも異なってもよく、水素もしくはメチルである］ の化合物またはその医薬上許容しうる酸は加塩。 - （２）Ｒ＾１およびＲ＾２のそれぞれが水素であり；Ｙ
がＣＨ＿２であり；かつＸが−ＣＨ＿２−である請求項
１記載の化合物。 - （３）Ｒ＾１がメチルであり；Ｒ＾２が水素であり；Ｙ
がＣＨ＿２であり；かつＸが−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−であ
る請求項１記載の化合物。 - （４）Ｒ＾１がメチルであり；Ｒ＾２が水素であり；Ｙ
がＣ（ＣＨ＿３）＿２であり；かつＸが −ＣＨ＿２ＣＨ＿２−である請求項１記載の化合物。 - （５）患者における精神病を処置する薬剤を製造するた
めの請求項１記載の化合物の使用。 - （６）抗神経病上有効量の請求項１記載の化合物と医薬
上許容しうるキャリヤとからなる、抗精神病活性を有す
る医薬組成物。
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|---|---|---|---|
| WO88/03230 | 1988-09-16 | ||
| PCT/US1988/003230 WO1990002552A1 (en) | 1988-09-16 | 1988-09-16 | Antipsychotic 4-[4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl]butyl bridged bicyclic imides |
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|---|---|
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| JPH0631231B2 JPH0631231B2 (ja) | 1994-04-27 |
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| US4656173A (en) * | 1985-04-24 | 1987-04-07 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic benzisothiazole S-oxide compound |
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-
1989
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-
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