JPS6187695A - ＧｎＲＨ拮抗物質 - Google Patents
ＧｎＲＨ拮抗物質Info
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- JPS6187695A JPS6187695A JP60197532A JP19753285A JPS6187695A JP S6187695 A JPS6187695 A JP S6187695A JP 60197532 A JP60197532 A JP 60197532A JP 19753285 A JP19753285 A JP 19753285A JP S6187695 A JPS6187695 A JP S6187695A
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- phe
- peptide
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- trp
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/13—Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明はヒトを含めた哺乳動物の下垂体からのゴナドト
ロピン（性腺刺激ホルモン）の放出を抑制するペプチド
類、および排卵を防ぎがつ／またステロイドホルモンの
放出を抑制する方法に関する。より詳細には、本発明は
生殖腺の機能およびステロイドホルモン（プロゲステロ
ンおよびテストステロン）の放出を抑制するペプチド類
に関する。
ロピン（性腺刺激ホルモン）の放出を抑制するペプチド
類、および排卵を防ぎがつ／またステロイドホルモンの
放出を抑制する方法に関する。より詳細には、本発明は
生殖腺の機能およびステロイドホルモン（プロゲステロ
ンおよびテストステロン）の放出を抑制するペプチド類
に関する。
従来の技術
下垂体は視床下部として知られる脳の基底部に下垂体柄
によってつｔ【かっている。ゴナドトロピンまたはゴナ
ドトロピックホルモンと呼ばれる卵胞刺激ホルモ−７（
ＦＳＩＩ）および黄体形成ホルモン（Ｌｌｌ ）はこの
下垂体から放出される。これらのホルモンは組合わさっ
て生殖腺の機能を調節し、それにより精巣でテストステ
ロンを、卵巣でプロゲステロンとエストロゲンを生産さ
せる。また、それらは配偶子の形成および成熟を調節す
る。
によってつｔ【かっている。ゴナドトロピンまたはゴナ
ドトロピックホルモンと呼ばれる卵胞刺激ホルモ−７（
ＦＳＩＩ）および黄体形成ホルモン（Ｌｌｌ ）はこの
下垂体から放出される。これらのホルモンは組合わさっ
て生殖腺の機能を調節し、それにより精巣でテストステ
ロンを、卵巣でプロゲステロンとエストロゲンを生産さ
せる。また、それらは配偶子の形成および成熟を調節す
る。
下垂体前葉からのホルモンの放出は、通常視床下部ドよ
って生産される別の種類のホルモンの前放出を必要とす
る。視床下部ホルモン類の１つはゴナドトロビックホル
モン特にＬＨの放出を誘発する因子として作用し、そし
てこのホルモンのことを本明細書ではＧｎＲＨと呼ぶこ
とにするが、これはＬＨ−ＲＨおよびＬＲＦとも呼ばれ
ている。
って生産される別の種類のホルモンの前放出を必要とす
る。視床下部ホルモン類の１つはゴナドトロビックホル
モン特にＬＨの放出を誘発する因子として作用し、そし
てこのホルモンのことを本明細書ではＧｎＲＨと呼ぶこ
とにするが、これはＬＨ−ＲＨおよびＬＲＦとも呼ばれ
ている。
ＧｎＲＨは単離され、そして次の構造：ｐ−Ｇｌｕ−Ｈ
ｉｓ−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ −Ａ
ｒ ｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ −ＮＨ２ を有するデカペプチドとして性状決定がなされた。
ｉｓ−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ −Ａ
ｒ ｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ −ＮＨ２ を有するデカペプチドとして性状決定がなされた。
ペプチドとは、１つのアミノ酸のカルボキシル基が他の
アミノ酸のアミン基に結合している、２つ以上のアミノ
酸を含む化合物のことである。先に示したＧｎ ＲＨの
式は、アミノ末端が左にそしてカルボキシル末端が右に
表示されるペプチドの慣用表示法に従っている。アミノ
酸残基の位置は、左から右へアミノ酸残基に番号を付け
ることにより識別される。ＧｎｌｌＨの場合、グリシン
のカルボキシル基のヒドロキシル部分がアミン基（ＮＨ
２）と置き換わっている。上記の個々のアミノ酸残基の
略号は慣用的であり、そしてアミノ酸の俗名に基づいて
いる。例えば、ｐ−Ｇｌｕはピログルタミン酸、Ｈｉｓ
はヒスチジン、Ｔｒｐはトリプトファン、Ｌｅ ｕ ｋ
ｌロイシン、Ｏｒｎはオルニチン、Ａｒｇはアルギニン
、Ｐｒｏ＆！フロリン、Ｐｈｅはフェニルアラニン、Ａ
ｌａはアラニン、Ｓｅｒはセリン、Ｔｙｒはチロシン、
Ｇｌｙはグリシンをそれぞれ表わす。グリシンを除いて
、本発明ペプチドのアミノ酸は他に指示がない限りＬ−
立体配置のものである。本明細書で用いる’ ａｒｇ”
という用語は、Ｌ−Ａｒｇ のいれかを意味する。
アミノ酸のアミン基に結合している、２つ以上のアミノ
酸を含む化合物のことである。先に示したＧｎ ＲＨの
式は、アミノ末端が左にそしてカルボキシル末端が右に
表示されるペプチドの慣用表示法に従っている。アミノ
酸残基の位置は、左から右へアミノ酸残基に番号を付け
ることにより識別される。ＧｎｌｌＨの場合、グリシン
のカルボキシル基のヒドロキシル部分がアミン基（ＮＨ
２）と置き換わっている。上記の個々のアミノ酸残基の
略号は慣用的であり、そしてアミノ酸の俗名に基づいて
いる。例えば、ｐ−Ｇｌｕはピログルタミン酸、Ｈｉｓ
はヒスチジン、Ｔｒｐはトリプトファン、Ｌｅ ｕ ｋ
ｌロイシン、Ｏｒｎはオルニチン、Ａｒｇはアルギニン
、Ｐｒｏ＆！フロリン、Ｐｈｅはフェニルアラニン、Ａ
ｌａはアラニン、Ｓｅｒはセリン、Ｔｙｒはチロシン、
Ｇｌｙはグリシンをそれぞれ表わす。グリシンを除いて
、本発明ペプチドのアミノ酸は他に指示がない限りＬ−
立体配置のものである。本明細書で用いる’ ａｒｇ”
という用語は、Ｌ−Ａｒｇ のいれかを意味する。
ＧｎＲＨデカペプチドまたはノナペプチドの６位に存在
するＧ Ｉ ｙをＤ−アミノ酸で置換すると、実質的に
より大きい結合親和力を有するＧｎＲＨ類似体がもたら
され、従って上記置換は一層効力の強いアゴニスト（作
動薬）および拮抗物質の両方を（４）るために使用でき
る。ＧｎＲＨデカペプチドの他の置換も知られており、
これは哺乳動物の下垂体からのＬ Ｉ−１および他のゴ
ナドトロピンの放出に対して抑制作用を有する拮抗物質
をもたらす。このような放出作用または抑制作用は、Ｇ
ｎ ＲＨ類似体を哺乳動物へ静脈内、皮下、筋肉内、経
口的、経皮的（例えば鼻腔内または膣内）に投与する場
合に得られる。
するＧ Ｉ ｙをＤ−アミノ酸で置換すると、実質的に
より大きい結合親和力を有するＧｎＲＨ類似体がもたら
され、従って上記置換は一層効力の強いアゴニスト（作
動薬）および拮抗物質の両方を（４）るために使用でき
る。ＧｎＲＨデカペプチドの他の置換も知られており、
これは哺乳動物の下垂体からのＬ Ｉ−１および他のゴ
ナドトロピンの放出に対して抑制作用を有する拮抗物質
をもたらす。このような放出作用または抑制作用は、Ｇ
ｎ ＲＨ類似体を哺乳動物へ静脈内、皮下、筋肉内、経
口的、経皮的（例えば鼻腔内または膣内）に投与する場
合に得られる。
発明が解決しようとする問題点
帷性咄乳動物の排卵を抑えたいと思う理由が多々あり、
Ｇｎ ＲＨの正常機能に対して拮抗的に作用するＧｎ
ＲＨ類似体が排卵を抑えまたは遅らせるために投与され
てきた。この理由のために、Ｇｎ ＲＨの拮抗物質であ
るＧｎ ＲＨ類似体が避妊薬としてのそれらの使用可能
性について、または妊娠期間の調節について研究されつ
つある。また、Ｇｎ ＲＨ拮抗物質は雌性哺乳動物の成
長を促進するために、早発性思春期症および子宮内膜症
の治療に用（・られる。この種の拮抗物質は雄性哺乳動
物のゴナドトロピン分泌の調節にも有用であることがわ
かり、例えば雄の避妊薬として精子形成を閉止するため
に、または前立腺肥大の治療のために利用できる。
Ｇｎ ＲＨの正常機能に対して拮抗的に作用するＧｎ
ＲＨ類似体が排卵を抑えまたは遅らせるために投与され
てきた。この理由のために、Ｇｎ ＲＨの拮抗物質であ
るＧｎ ＲＨ類似体が避妊薬としてのそれらの使用可能
性について、または妊娠期間の調節について研究されつ
つある。また、Ｇｎ ＲＨ拮抗物質は雌性哺乳動物の成
長を促進するために、早発性思春期症および子宮内膜症
の治療に用（・られる。この種の拮抗物質は雄性哺乳動
物のゴナドトロピン分泌の調節にも有用であることがわ
かり、例えば雄の避妊薬として精子形成を閉止するため
に、または前立腺肥大の治療のために利用できる。
内因性Ｇｎ ＲＨに対して強力に拮抗し、かつＬＨ分１
必と哺乳動物生殖腺からのステロイド放出とを抑制する
改善されたペプチドを提供することが望まれている。
必と哺乳動物生殖腺からのステロイド放出とを抑制する
改善されたペプチドを提供することが望まれている。
本発明は、ヒトを含めて哺乳動物のゴナドトロピンの放
出を抑制するペプチド類を提供し、また雌雄の哺乳動物
の生殖腺からのステロイドの放出を抑制する方法を提供
する。改善されたＧｎＲＨ類似体はＧｎ ｎｔ−ｉに対
して強力に拮抗し、そして哺乳動物の生殖過程に抑制作
用を及ぼす。これらの類似体は早発性思春期症、ホルモ
ン依存性腫瘍、月経困難症および子宮内膜症なとの種々
の情況下でゴナドトロピンおよび性ホルモンの生産を抑
制するために使用しうる。
出を抑制するペプチド類を提供し、また雌雄の哺乳動物
の生殖腺からのステロイドの放出を抑制する方法を提供
する。改善されたＧｎＲＨ類似体はＧｎ ｎｔ−ｉに対
して強力に拮抗し、そして哺乳動物の生殖過程に抑制作
用を及ぼす。これらの類似体は早発性思春期症、ホルモ
ン依存性腫瘍、月経困難症および子宮内膜症なとの種々
の情況下でゴナドトロピンおよび性ホルモンの生産を抑
制するために使用しうる。
問題点を解決するための手段
一般に、本発明によれば、ヒトを含めて哺乳動物の下垂
体からのゴナドトロピンの分泌を強力に抑制し、かつ／
また生殖腺からのステロイド類の放出を抑えるペプチド
が合成された。これらのペプチドはＧｎ ＲＨの類似体
であり、アミン基含有側鎖をもつα−アミノ酸のＤ−異
性体残基（例えばＤ−Ｌｙｓ 、 Ｄ−ＯｒｎおよびＤ
−Ｄａｐ）が６位に配置され、その側鎖アミン基がペプ
チド（アミド）結合によってアルギニン残基に結合され
ており、そのアルギニン残基がペプチド結合によって４
個までの追加のアルギニン残基に順次結合されていても
よい。アルギニン残基はＬ−ＡｒｇまたはＤ−Ａｒｇの
いずれであってもよく、その側鎖グアニジノ基は未置換
であっても、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プ
ロピル基（Ｐｒ）またはブチル基（Ｂｕ ）でモノ置換
またはジ置換されていてもよい。このような二重置換が
以後に示される場合、それはアルキル基の１つがグアニ
ジノ基の９素原子の各々に結合されると理解すべきであ
る。この側鎖ペプチド中の最後のアルギニン残基のα−
アミン基は、７個以下の炭素原子を有するアシル基〔好
ましくはアセチル基（Ａｃ ） ：］でアシル化される
のが好適である。さらに、デヒドｏ −Ｐｒｏ 、 Ｐ
ｒｏ 、 Ｄ−ｐＧＩｕ。
体からのゴナドトロピンの分泌を強力に抑制し、かつ／
また生殖腺からのステロイド類の放出を抑えるペプチド
が合成された。これらのペプチドはＧｎ ＲＨの類似体
であり、アミン基含有側鎖をもつα−アミノ酸のＤ−異
性体残基（例えばＤ−Ｌｙｓ 、 Ｄ−ＯｒｎおよびＤ
−Ｄａｐ）が６位に配置され、その側鎖アミン基がペプ
チド（アミド）結合によってアルギニン残基に結合され
ており、そのアルギニン残基がペプチド結合によって４
個までの追加のアルギニン残基に順次結合されていても
よい。アルギニン残基はＬ−ＡｒｇまたはＤ−Ａｒｇの
いずれであってもよく、その側鎖グアニジノ基は未置換
であっても、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プ
ロピル基（Ｐｒ）またはブチル基（Ｂｕ ）でモノ置換
またはジ置換されていてもよい。このような二重置換が
以後に示される場合、それはアルキル基の１つがグアニ
ジノ基の９素原子の各々に結合されると理解すべきであ
る。この側鎖ペプチド中の最後のアルギニン残基のα−
アミン基は、７個以下の炭素原子を有するアシル基〔好
ましくはアセチル基（Ａｃ ） ：］でアシル化される
のが好適である。さらに、デヒドｏ −Ｐｒｏ 、 Ｐ
ｒｏ 、 Ｄ−ｐＧＩｕ。
Ｄ−Ｐｈｅ 、 Ｄ＝、Ｔｒｐまたはβ−（２−ナフチ
ル）−Ｄ−アラニン（以後β−Ｄ−２ＮＡＬと略す）の
ような１位置換；置換された（例えばハロゲン化）Ｄ−
Ｐｈｃの形の２位置換；６位置換；５個より少ない炭素
原子をもつジアミノ酸の４位における任意置換；ハロゲ
ン化Ｌ−Ｐｈｅまたはハロゲン化り−Ｔｙｒの形の５位
における任意置換；および７位と１０位の任意置換が存
在する。１位の置換基はそのα−アミノ基がホルミル基
、アセチル基、アクリル基、ビニルアセチル基（Ｖａｃ
）またはベンゾイル基（Ｂｚ）のようなアシル基を含む
ように修飾することかでき、この際アセチル基（Ａｃ）
およびアクリリル基（Ａｃｒ）が好適である。６位の修
飾されたＤ−Ｔｒｐは、インドール環に存在する特異な
修飾の結果として増大した拮抗作用をもたらす。水素原
子に代わる単一置換はインドール環の５位または６位に
おいてなされ、その置換基はクロル、フルオル、ブロム
、メチル、アミノ、メトキシおよびニトロから選ばれ、
クロル、フルオルおよびニトロが好適である。インドー
ル窒素も例えばホルミル基（Ｎ”Ｆｏｒ−またはＩＦｏ
ｒ−）でまたはアセチル基でアシル化することができる
。先に述べたように、４位、７位および１０位の置換は
一般に任意であると考えられる。
ル）−Ｄ−アラニン（以後β−Ｄ−２ＮＡＬと略す）の
ような１位置換；置換された（例えばハロゲン化）Ｄ−
Ｐｈｃの形の２位置換；６位置換；５個より少ない炭素
原子をもつジアミノ酸の４位における任意置換；ハロゲ
ン化Ｌ−Ｐｈｅまたはハロゲン化り−Ｔｙｒの形の５位
における任意置換；および７位と１０位の任意置換が存
在する。１位の置換基はそのα−アミノ基がホルミル基
、アセチル基、アクリル基、ビニルアセチル基（Ｖａｃ
）またはベンゾイル基（Ｂｚ）のようなアシル基を含む
ように修飾することかでき、この際アセチル基（Ａｃ）
およびアクリリル基（Ａｃｒ）が好適である。６位の修
飾されたＤ−Ｔｒｐは、インドール環に存在する特異な
修飾の結果として増大した拮抗作用をもたらす。水素原
子に代わる単一置換はインドール環の５位または６位に
おいてなされ、その置換基はクロル、フルオル、ブロム
、メチル、アミノ、メトキシおよびニトロから選ばれ、
クロル、フルオルおよびニトロが好適である。インドー
ル窒素も例えばホルミル基（Ｎ”Ｆｏｒ−またはＩＦｏ
ｒ−）でまたはアセチル基でアシル化することができる
。先に述べたように、４位、７位および１０位の置換は
一般に任意であると考えられる。
これらのペプチドはＬＨ放出を抑制するのに非常に効力
があるので、それらはしばしばＧｎ ＲＨ拮抗物質と呼
ばれる。本ペプチドは発情前期にかなりの低用量で投与
する場合に雌性哺乳動物の排卵を抑制し、また妊娠直後
に投与する場合に受精卵の再吸収を引き起こす。これら
のペプチドはまた雄性哺乳動物の避妊処置に有効である
。
があるので、それらはしばしばＧｎ ＲＨ拮抗物質と呼
ばれる。本ペプチドは発情前期にかなりの低用量で投与
する場合に雌性哺乳動物の排卵を抑制し、また妊娠直後
に投与する場合に受精卵の再吸収を引き起こす。これら
のペプチドはまた雄性哺乳動物の避妊処置に有効である
。
より詳細には、本発明ペプチドは次式Ｉ：Ｘ Ｒ１１Ｗ
ＩＤ−Ｐｈｅ Ｒ３Ｒ４Ｒ５Ｒ６（ＶＩ Ｒ７Ａｒｇ
Ｐｒｏ Ｒ，ｇ〔式中、Ｘは水素原子または７個以下の
炭素原子を有するアフル基であり；Ｒ１はデヒドロ−Ｐ
ｒｏ。
ＩＤ−Ｐｈｅ Ｒ３Ｒ４Ｒ５Ｒ６（ＶＩ Ｒ７Ａｒｇ
Ｐｒｏ Ｒ，ｇ〔式中、Ｘは水素原子または７個以下の
炭素原子を有するアフル基であり；Ｒ１はデヒドロ−Ｐ
ｒｏ。
Ｐｒｏ 、 Ｄ−ｐＧＩｕ 、 Ｄ−Ｐｈｅ 、 Ｄ−
Ｔｒｐまたはβ−り−ＮＡＬであり；ＷはＦ 、ＣＩ
、Ｃ１２、Ｂｒ 、ＮＯ２またはＣＭｅ−ＣＩであり；
Ｒ３はＤ−Ｔｒｐ。
Ｔｒｐまたはβ−り−ＮＡＬであり；ＷはＦ 、ＣＩ
、Ｃ１２、Ｂｒ 、ＮＯ２またはＣＭｅ−ＣＩであり；
Ｒ３はＤ−Ｔｒｐ。
（Ｎ” Ｆｏｒ ） Ｄ−Ｔｒ ｐまたはＮＯ２，Ｎｉ
１２．ＯＣＨ３゜Ｆ、ＣＩ、ＢｒまたはＣ馬で５位また
は６位が置換されたＤ−Ｔｒｐであり；Ｒ４はＳｅｒ
、 Ｏｒｎ ＊ ＡＡＬ。
１２．ＯＣＨ３゜Ｆ、ＣＩ、ＢｒまたはＣ馬で５位また
は６位が置換されたＤ−Ｔｒｐであり；Ｒ４はＳｅｒ
、 Ｏｒｎ ＊ ＡＡＬ。
またはａＢｕであり；Ｒ５はＴｙｒ 、 （３Ｆ）Ｐｈ
ｅ 。
ｅ 。
（２Ｆ）Ｐｈｅ 、 （３＋Ｉ ）Ｔｙｒ 、 （＋Ｃ
Ｈ３）Ｐｈｅ 。
Ｈ３）Ｐｈｅ 。
（２ＣＨ３）Ｐｈｅ 、（３Ｃｔ）Ｐｈｅまたは（２Ｃ
Ｉ）Ｐｈｅであり；Ｒ６はＤ−Ｌｙｓ 、 Ｄ−Ｏｒｎ
またはＤ−Ｄａｐであり；■は（ａｒｇ−Ｒ、Ｒ）。（
Ｘ）であり、ただしｎは１〜５であり、ＲおよびＲはＨ
、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり；Ｒ７
はＬｅｕ。
Ｉ）Ｐｈｅであり；Ｒ６はＤ−Ｌｙｓ 、 Ｄ−Ｏｒｎ
またはＤ−Ｄａｐであり；■は（ａｒｇ−Ｒ、Ｒ）。（
Ｘ）であり、ただしｎは１〜５であり、ＲおよびＲはＨ
、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり；Ｒ７
はＬｅｕ。
ＮＭＬ 、 ＮｌｅまたはＮｖａであり；そしてＲｌｏ
はＧｌｙ−ＮＨ−Ｄ Ａｌａ ＮＨ２またはＮＨ−Ｙ
であり、ｆ、−だしＹは低級アルキル基、シクロアルキ
ル基、フルオル低級アルキル基またはＮＨ−ＣＯＮＨ−
Ｑ（ここでＱは■］または低級アルキル基である）であ
る〕で表わされる。
はＧｌｙ−ＮＨ−Ｄ Ａｌａ ＮＨ２またはＮＨ−Ｙ
であり、ｆ、−だしＹは低級アルキル基、シクロアルキ
ル基、フルオル低級アルキル基またはＮＨ−ＣＯＮＨ−
Ｑ（ここでＱは■］または低級アルキル基である）であ
る〕で表わされる。
β−Ｄ−ＮＡＬはβ−炭素原子がナフチル基で置換され
たアラニンのＤ−異性体を意味し、３−Ｄ−ＮＡＬとも
命名される。好ましくは、七のβ−炭素原子がナフタリ
ン聰の２位に結合したβ−Ｄ−２ＮＡＬを使用する。し
かし、β−Ｄ−ＩＮＡＬも使用し得る。ＮＭＬはＮ“Ｃ
Ｈ３−Ｌ−Ｌｅｕ を意味する。
たアラニンのＤ−異性体を意味し、３−Ｄ−ＮＡＬとも
命名される。好ましくは、七のβ−炭素原子がナフタリ
ン聰の２位に結合したβ−Ｄ−２ＮＡＬを使用する。し
かし、β−Ｄ−ＩＮＡＬも使用し得る。ＮＭＬはＮ“Ｃ
Ｈ３−Ｌ−Ｌｅｕ を意味する。
Ｄａｐはα、β−ジアミノプロピオン酸を表わし、これ
はβ−アミノアラニンとも称される。ａＢｕはα、γ−
ジアミノ酪酸を意味し、ａＢｕまたはＯｒｎのいずれか
が４位に存在しうる。Ｓｅｔが４位に存在しない場合は
、１位にデヒドロＰｒｏが存在するのが好ましい。
はβ−アミノアラニンとも称される。ａＢｕはα、γ−
ジアミノ酪酸を意味し、ａＢｕまたはＯｒｎのいずれか
が４位に存在しうる。Ｓｅｔが４位に存在しない場合は
、１位にデヒドロＰｒｏが存在するのが好ましい。
” Ｉ（６（ａｒｇ Ｒ＊ Ｒ）ｎ（Ｘ）”という用語
は、側鎖アミン基を介してアルギニン含有ペプチド側鎖
部分を形成している主ペプチド鎖中のＤ−アミノ酸残基
を定義するために用いられる。好適には、主ペプチド鎖
中のそのアミノ酸残基がＤ−Ｌｙｓ であるが、Ｄ−Ｏ
ｒｎまたはＤ−Ｉ）ａｐであってもよい。
は、側鎖アミン基を介してアルギニン含有ペプチド側鎖
部分を形成している主ペプチド鎖中のＤ−アミノ酸残基
を定義するために用いられる。好適には、主ペプチド鎖
中のそのアミノ酸残基がＤ−Ｌｙｓ であるが、Ｄ−Ｏ
ｒｎまたはＤ−Ｉ）ａｐであってもよい。
側鎖ペプチドを形成する１個またはそれ以上のアルギニ
ン残基は、Ｄ−異性体またはＬ−異性体のいずれであっ
てもよい。一般に、１個より多いアルギニン残基が側鎖
ペプチドに存在する場合、それらは同じ形の異性体であ
るだろう。しかしながら、必ずしも同じである必要はな
く、Ｄ−異性体とＬ−異性体の混合物が複数個の残基か
ら成る側鎖ペプチドに使用されてもよい。先に述べたよ
うＫ、各アルギニン残基のグアニジノ側鎖は未置換であ
るか、または１個か２個の低級アルキル置換を含みうる
。また、側鎖ペプチドに２個以上の置換アルギニン残基
が存在する場合、それらは一般に同じ置換基を有するで
あろう。しかし、置換基が必ずしも同じである必要はな
く、所望により同じ側鎖ペプチドに異なる低級アルキル
１６換基を有するアルギニン残基を使用することもでき
る。Ｘは側鎖ペプチドの最後のび一アミン基の任意アシ
ル化を表わすために用いられ、それはＧｎ Ｒ１−Ｉ
ＷＡ似体の主ペプチド鎖のＮ−末端アシル化と同様であ
ると考えられる。
ン残基は、Ｄ−異性体またはＬ−異性体のいずれであっ
てもよい。一般に、１個より多いアルギニン残基が側鎖
ペプチドに存在する場合、それらは同じ形の異性体であ
るだろう。しかしながら、必ずしも同じである必要はな
く、Ｄ−異性体とＬ−異性体の混合物が複数個の残基か
ら成る側鎖ペプチドに使用されてもよい。先に述べたよ
うＫ、各アルギニン残基のグアニジノ側鎖は未置換であ
るか、または１個か２個の低級アルキル置換を含みうる
。また、側鎖ペプチドに２個以上の置換アルギニン残基
が存在する場合、それらは一般に同じ置換基を有するで
あろう。しかし、置換基が必ずしも同じである必要はな
く、所望により同じ側鎖ペプチドに異なる低級アルキル
１６換基を有するアルギニン残基を使用することもでき
る。Ｘは側鎖ペプチドの最後のび一アミン基の任意アシ
ル化を表わすために用いられ、それはＧｎ Ｒ１−Ｉ
ＷＡ似体の主ペプチド鎖のＮ−末端アシル化と同様であ
ると考えられる。
本発明ペプチドは基本的な溶液合成法またはクロルメチ
ル化樹脂、メチルベンズヒドリルアミン４１７ｊ脂（Ｍ
ＢＨＡ） 、ベンズヒドリルアミン樹脂（Ｂ）ＩＡ ）
または当分野で知られた他の適当な樹脂を使用する固相
法によって合成することができる。固相合成は米国特許
第４２１１６９３号に詳細に説明される方法で、ペプチ
ド鎖中にアミノ酸を段階的に付加する方法によって実施
される。当分野でよく知られている側鎖保護基がＳｅｒ
＊ ＴＹｒおよびＡｒｇ、。
ル化樹脂、メチルベンズヒドリルアミン４１７ｊ脂（Ｍ
ＢＨＡ） 、ベンズヒドリルアミン樹脂（Ｂ）ＩＡ ）
または当分野で知られた他の適当な樹脂を使用する固相
法によって合成することができる。固相合成は米国特許
第４２１１６９３号に詳細に説明される方法で、ペプチ
ド鎖中にアミノ酸を段階的に付加する方法によって実施
される。当分野でよく知られている側鎖保護基がＳｅｒ
＊ ＴＹｒおよびＡｒｇ、。
ならびに置換基のある種のものに付加されるのが好まし
く、またＴｒｐがアシル化されていないときには任意に
Ｔｒｐ Ｋも側鎖保護基を付加し、その後これらのアミ
ノ酸を樹脂上に増成されつつあるペプチド鎖にカップリ
ングさせる。上記方法は十分保護された中間体ペプチド
−樹脂を与える。
く、またＴｒｐがアシル化されていないときには任意に
Ｔｒｐ Ｋも側鎖保護基を付加し、その後これらのアミ
ノ酸を樹脂上に増成されつつあるペプチド鎖にカップリ
ングさせる。上記方法は十分保護された中間体ペプチド
−樹脂を与える。
本発明の中間体は式１１で表わされる。
Ｘｌ−Ｒ，−〜〜すＤ Ｐ ｈｅ Ｒ３（Ｘ２） Ｒ，
ｓ （Ｘ３） Ｒｓ （Ｘ’）−Ｒ６（Ｖｌ−Ｒ７−Ａ
ｒ ｇ （Ｘ ）−Ｐ ｒ ｏ −Ｘ６式中、Ｘｌは
ポリペプチドの段階合成の分野で有用であることが知ら
れている型のα−アミノ保護基であり、目的のペプチド
組成中のＸが特定のアシル基である場合はその基を保護
基として使用することができる。Ｘｌによって包含され
るα−アミン保護基の種類には次のものがある：（１）
アシル型保護基、例えばホルミル（Ｆｏｒ）、トリフル
オルアセチル、フタリル、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔ
ｏｓ）、ペッツイル（Ｂｚ）、ベンゼンスルホニル、０
−ニトロフェニルスルフェニル（Ｎｐｓ）、） ！Ｊｆ
ルスルフェニル、０−ニトロフェノキンアセチル、アク
リリル（Ａｃ ｒ ） 、クロルアセチル、アセチル（
Ａｃ ）およびｒ−クロルブチリル；（２）芳香族ウレ
タン型保護基、例えばベンジルオキ７カルボニル（Ｚ）
、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆλ１ｏｃ）
および置換ベンジルオキ７カルボニル〔例工’ｔ’ｉ
ｐ−クロルベンジルオキシカルボニル（ＣＩＺ）、ｐ−
ニトロペンジルオキシ力ルホニル、ｐ−ブロムベンジル
オキシカルボニルおよびｐ−メトキシペンジルオキシカ
ルボニル〕； （３１脂肪族ウレタン型保再基、例えば
ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピ
ルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル
、エトキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニル；
（４）シクロアルキルウレタン型保護基、例えばシクロ
ペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボ
ニルおよびシクロへキシルオキシカルボニル；１５１チ
オウレタン型保護基、例えばフェニルチオカルボニル；
（６）アルキル型保護基、例えばアリル（Ａ ｌ ｙ
）、トリフェニルメチル（トリチル）およびベンジル（
Ｂｚｌ） ；（７） トリアルキルシラン基、例えばト
リメチルシラン。Ｘが水素原子であるとき、好適なα−
アミン保護基はＢｏｃである。
ｓ （Ｘ３） Ｒｓ （Ｘ’）−Ｒ６（Ｖｌ−Ｒ７−Ａ
ｒ ｇ （Ｘ ）−Ｐ ｒ ｏ −Ｘ６式中、Ｘｌは
ポリペプチドの段階合成の分野で有用であることが知ら
れている型のα−アミノ保護基であり、目的のペプチド
組成中のＸが特定のアシル基である場合はその基を保護
基として使用することができる。Ｘｌによって包含され
るα−アミン保護基の種類には次のものがある：（１）
アシル型保護基、例えばホルミル（Ｆｏｒ）、トリフル
オルアセチル、フタリル、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔ
ｏｓ）、ペッツイル（Ｂｚ）、ベンゼンスルホニル、０
−ニトロフェニルスルフェニル（Ｎｐｓ）、） ！Ｊｆ
ルスルフェニル、０−ニトロフェノキンアセチル、アク
リリル（Ａｃ ｒ ） 、クロルアセチル、アセチル（
Ａｃ ）およびｒ−クロルブチリル；（２）芳香族ウレ
タン型保護基、例えばベンジルオキ７カルボニル（Ｚ）
、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆλ１ｏｃ）
および置換ベンジルオキ７カルボニル〔例工’ｔ’ｉ
ｐ−クロルベンジルオキシカルボニル（ＣＩＺ）、ｐ−
ニトロペンジルオキシ力ルホニル、ｐ−ブロムベンジル
オキシカルボニルおよびｐ−メトキシペンジルオキシカ
ルボニル〕； （３１脂肪族ウレタン型保再基、例えば
ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピ
ルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル
、エトキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニル；
（４）シクロアルキルウレタン型保護基、例えばシクロ
ペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボ
ニルおよびシクロへキシルオキシカルボニル；１５１チ
オウレタン型保護基、例えばフェニルチオカルボニル；
（６）アルキル型保護基、例えばアリル（Ａ ｌ ｙ
）、トリフェニルメチル（トリチル）およびベンジル（
Ｂｚｌ） ；（７） トリアルキルシラン基、例えばト
リメチルシラン。Ｘが水素原子であるとき、好適なα−
アミン保護基はＢｏｃである。
Ｘ２は水素原子またはインドール窒素のための保護基（
例えばホルミルまたはベンジル）である。
例えばホルミルまたはベンジル）である。
多くの合成だおいてＴｒｐのインドールＮＨを保護する
必要はないが、Ｒ３が（Ｎ １ｎＦｏ ｒ ） Ｄ−Ｔ
ｒ ｐ であるときはＸ２がホルミルである。
必要はないが、Ｒ３が（Ｎ １ｎＦｏ ｒ ） Ｄ−Ｔ
ｒ ｐ であるときはＸ２がホルミルである。
Ｘ３は水素原子またはＳｅｔのアルコール性ヒドロキシ
ル基のための保護基であり、例えばアセチル、ベンゾイ
ル、テトラヒドロピラニル、ｔ−ブチル、トリチル、ベ
ンジルおよび２．６−ジクロルベンジルよりなる群から
選ばれるものであり、ベンジルが好適である。これとは
別に、Ｓｅｔが他のアミノ酸と置換される場合Ｘ３はＴ
ｏｓ、 Ｚ またはＣＩＺのような側鎖アミン基のため
の保護基でありうる。
ル基のための保護基であり、例えばアセチル、ベンゾイ
ル、テトラヒドロピラニル、ｔ−ブチル、トリチル、ベ
ンジルおよび２．６−ジクロルベンジルよりなる群から
選ばれるものであり、ベンジルが好適である。これとは
別に、Ｓｅｔが他のアミノ酸と置換される場合Ｘ３はＴ
ｏｓ、 Ｚ またはＣＩＺのような側鎖アミン基のため
の保護基でありうる。
Ｘ４は水素原子またばＴｙｒのフェノール性ヒドロキン
ル基のための保護基であり、その保護基はテトラヒドロ
ピラニル、ｔ−ブチル、トリチル、ベンシル、Ｚ、 ４
−ブロムベンジルオキシカルボニルおよび２６−ジクロ
ルベンジルよりなる群から選ばれる。２．６−ジクロル
ベンジルが好適である。
ル基のための保護基であり、その保護基はテトラヒドロ
ピラニル、ｔ−ブチル、トリチル、ベンシル、Ｚ、 ４
−ブロムベンジルオキシカルボニルおよび２６−ジクロ
ルベンジルよりなる群から選ばれる。２．６−ジクロル
ベンジルが好適である。
Ｘ５はＡｒｇＯ側釦グ側鎖グアニジノ基の保護基（例え
ばニトロ、Ｔｏｓ、トリチル、ベンジルオキシカルボニ
ル、アダマンチルオキシカルボニル、ＺおよびＢｏｃ）
であるか、またはＸ５は水素原子であって、この場合は
側鎖グアニジノ基に保護基が存在しないことを意味する
。一般にはＴｏｓが好適である。
ばニトロ、Ｔｏｓ、トリチル、ベンジルオキシカルボニ
ル、アダマンチルオキシカルボニル、ＺおよびＢｏｃ）
であるか、またはＸ５は水素原子であって、この場合は
側鎖グアニジノ基に保護基が存在しないことを意味する
。一般にはＴｏｓが好適である。
Ｘ６ハＧｌ ｙ ＯＣ１−１２Ｃｍ脂支持体］ ； Ｏ
ＣＨ２−〔樹脂支持体） ： Ｄ Ａｌａ ＯＣＨ２Ｃ
樹脂支持体〕；Ｇｌｙ −ＮＨ−（樹脂支持体〕；また
はＤ−Ａｌａ−ＮＨ−〔樹脂支持体〕であるか、あるい
はＸ６はＧＩｙまたはＤ−Ａｌａの０ｆ−１，エステル
、アミドまたはヒドラジド、もしくはＰｒｏに直接結合
したＯＨ１エステル、アミドまたはヒドラジドであり得
る。
ＣＨ２−〔樹脂支持体） ： Ｄ Ａｌａ ＯＣＨ２Ｃ
樹脂支持体〕；Ｇｌｙ −ＮＨ−（樹脂支持体〕；また
はＤ−Ａｌａ−ＮＨ−〔樹脂支持体〕であるか、あるい
はＸ６はＧＩｙまたはＤ−Ａｌａの０ｆ−１，エステル
、アミドまたはヒドラジド、もしくはＰｒｏに直接結合
したＯＨ１エステル、アミドまたはヒドラジドであり得
る。
Ｘ２ Ｘ５の保護基を選ぶ規準は、その保護基が合成
の各段階でα−アミン保護基の除去のために撰ばれる反
応条件のもとでその試薬に対して安定であるべきである
ということである。側鎖保護基はカップリング条件下に
開裂してはならず、また目的とするアミノ酸配列の合成
完了時点にそのペプチド鎖を変性させない反応条件のも
とで除去できなければならない。
の各段階でα−アミン保護基の除去のために撰ばれる反
応条件のもとでその試薬に対して安定であるべきである
ということである。側鎖保護基はカップリング条件下に
開裂してはならず、また目的とするアミノ酸配列の合成
完了時点にそのペプチド鎖を変性させない反応条件のも
とで除去できなければならない。
Ｘ６がＧｌｙ−０−ＣＨ□−Ｃ樹脂支持体〕、Ｄ −Ａ
Ｉ ａ−Ｏ−ＣＨ２−（樹脂支持体〕または０−ＣＨ
２−［樹脂支持体〕である場合、ポリスチレン樹脂支持
体の多数の官能基のうち１つのエステル部分が表わされ
ている。Ｉ６がＧｌｙ−ＮＨ−（樹脂支持体〕またはＤ
−Ａ Ｉ ａ −ＮＨ−（樹脂支持体〕 である場合
、ＧｌｙまたはＤ−Ａｌａはアミド結合によってＢＨＡ
樹脂またはＭＢＨＡ樹脂に結合している。
Ｉ ａ−Ｏ−ＣＨ２−（樹脂支持体〕または０−ＣＨ
２−［樹脂支持体〕である場合、ポリスチレン樹脂支持
体の多数の官能基のうち１つのエステル部分が表わされ
ている。Ｉ６がＧｌｙ−ＮＨ−（樹脂支持体〕またはＤ
−Ａ Ｉ ａ −ＮＨ−（樹脂支持体〕 である場合
、ＧｌｙまたはＤ−Ａｌａはアミド結合によってＢＨＡ
樹脂またはＭＢＨＡ樹脂に結合している。
例えば最終生成物の式のＮ−末端においてＸがアセチル
基である場合、この事後のアミノ酸をペプチド鎖にカッ
プリングする前にアセチル基を付加することにより１）
−ＮＡＬの、または１位で使用するアミノ酸が何であろ
うとそのアミノ酸の、α−アミン基のためのｘ＋保護基
としてそれを利用することができる。しかしながら、α
−アミン基の保護基を除去しかつ側鎖基を保護したまま
のペプチド−樹脂を、例えばジシクロへキシルカルボジ
イミド（ＤＣＣ）の存在下酢酸と、または好ましくは無
水酢酸と反応させることにより、あるいは当分野で知ら
れた他の適当な反応によりアセチル基を付加することが
好適である。この同じ考えは側鎖ペプチドの末端のα−
アミノ基にも適用される。
基である場合、この事後のアミノ酸をペプチド鎖にカッ
プリングする前にアセチル基を付加することにより１）
−ＮＡＬの、または１位で使用するアミノ酸が何であろ
うとそのアミノ酸の、α−アミン基のためのｘ＋保護基
としてそれを利用することができる。しかしながら、α
−アミン基の保護基を除去しかつ側鎖基を保護したまま
のペプチド−樹脂を、例えばジシクロへキシルカルボジ
イミド（ＤＣＣ）の存在下酢酸と、または好ましくは無
水酢酸と反応させることにより、あるいは当分野で知ら
れた他の適当な反応によりアセチル基を付加することが
好適である。この同じ考えは側鎖ペプチドの末端のα−
アミノ基にも適用される。
十分に保護されたペプチドは、当分野でよく知られたア
ンモノリシスによってクロルメチル化樹脂支持体から切
り離され、それにより十分に保護されたアミド中間体を
生ずる。ペプチドの保護基のＭｅ、ならびにベンズヒド
リルアミン樹脂からのペプチドの開裂は、弗化水素酸（
ＨＦ）を用いて０℃で実施される。ＨＦで処理する前に
アニソールをペプチドに添加することが望ましい。真空
下１１Ｆを除去した後、樹脂から切り離し保護基を除去
したペプチドはエーテルで処理し、デカントし、希酢酸
に取り上げ、そして凍結乾燥する。この時点で、例えば
ペプチドを１Ｎ酢酸で処理することによりその無毒性塩
に転化することができる。
ンモノリシスによってクロルメチル化樹脂支持体から切
り離され、それにより十分に保護されたアミド中間体を
生ずる。ペプチドの保護基のＭｅ、ならびにベンズヒド
リルアミン樹脂からのペプチドの開裂は、弗化水素酸（
ＨＦ）を用いて０℃で実施される。ＨＦで処理する前に
アニソールをペプチドに添加することが望ましい。真空
下１１Ｆを除去した後、樹脂から切り離し保護基を除去
したペプチドはエーテルで処理し、デカントし、希酢酸
に取り上げ、そして凍結乾燥する。この時点で、例えば
ペプチドを１Ｎ酢酸で処理することによりその無毒性塩
に転化することができる。
従って、本発明は式１のペプチドまたはその無毒性塩の
製造方法も提供し、その方法はｆａｔ 式１１： ％式％（３） Ｃ式中、Ｘｌは水素原子またはα−アミノ保獲基であり
；Ｉ２は水素原子またはインドール窒素のための保護基
であり；Ｉ３は水素原子またはＳｅｔのアルコール性ヒ
ドロキシル基のための保護基または側鎖アミン基のため
の保護基であり；Ｉ４は水素原子またはＴｙｒのフェノ
ール性ヒドロキシル基のための保護基であり；Ｉ５は水
素原子または側炒アミノ基のための保護基であり；そし
てＩ６はＧｌｙ −０−ＣＨ２−（樹脂支持体）、０−
ＣＩ−Ｉ２−（樹脂支持体）、Ｄ Ａｌａ ＯＣＨ２（
樹脂支持体）、ａｉｙ−ＮＨ−（樹脂支持体）、Ｄ−Ａ
ｌ ａ −ＮＨ−（４ｔｔ脂支持体）、Ｇｌｙ−ＮＨ２
、およびエステノペアミドならびにヒドラジドよりなる
群から選ばれる〕で表わされる中間体化合物を生成し； （ｂ） 基Ｘ−Ｘ の１個またはそれ以上を除去しか
つ／またＩ６に含まれる樹脂支持体から切り離し；そし
て、所望により （ｃｌ 得られたペプチドをその無毒性塩に転化する
；ことから成る。
製造方法も提供し、その方法はｆａｔ 式１１： ％式％（３） Ｃ式中、Ｘｌは水素原子またはα−アミノ保獲基であり
；Ｉ２は水素原子またはインドール窒素のための保護基
であり；Ｉ３は水素原子またはＳｅｔのアルコール性ヒ
ドロキシル基のための保護基または側鎖アミン基のため
の保護基であり；Ｉ４は水素原子またはＴｙｒのフェノ
ール性ヒドロキシル基のための保護基であり；Ｉ５は水
素原子または側炒アミノ基のための保護基であり；そし
てＩ６はＧｌｙ −０−ＣＨ２−（樹脂支持体）、０−
ＣＩ−Ｉ２−（樹脂支持体）、Ｄ Ａｌａ ＯＣＨ２（
樹脂支持体）、ａｉｙ−ＮＨ−（樹脂支持体）、Ｄ−Ａ
ｌ ａ −ＮＨ−（４ｔｔ脂支持体）、Ｇｌｙ−ＮＨ２
、およびエステノペアミドならびにヒドラジドよりなる
群から選ばれる〕で表わされる中間体化合物を生成し； （ｂ） 基Ｘ−Ｘ の１個またはそれ以上を除去しか
つ／またＩ６に含まれる樹脂支持体から切り離し；そし
て、所望により （ｃｌ 得られたペプチドをその無毒性塩に転化する
；ことから成る。
ペプチドの精製はＣＭＣカラムによるイオン交換クロマ
トグラフィー、その後のセファデックスＧ−２５を充填
したカラムでのｎ−ブタノール二０．１Ｎ酢酸（容量比
１：１）の溶離剤を使用する分配クロマトグラフィーを
用いて、あるいはＪ、リビエル（Ｒｉｖｉｅｒ）らのジ
ャーナルやオプ・クロマトグラフィー（Ｊ、 Ｃｈｒｏ
ｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ） １２８ Ｂ（１９８４）
３０５〜６２８に報告され、当分野でよく知られたＨＰ
ＬＣを用いて実施する。
トグラフィー、その後のセファデックスＧ−２５を充填
したカラムでのｎ−ブタノール二０．１Ｎ酢酸（容量比
１：１）の溶離剤を使用する分配クロマトグラフィーを
用いて、あるいはＪ、リビエル（Ｒｉｖｉｅｒ）らのジ
ャーナルやオプ・クロマトグラフィー（Ｊ、 Ｃｈｒｏ
ｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ） １２８ Ｂ（１９８４）
３０５〜６２８に報告され、当分野でよく知られたＨＰ
ＬＣを用いて実施する。
作用
本発明ペプチド類は、発情前期の日の正午頃に投与する
場合、１００μＰ／ｈ（体重）より少ない用量で雌ラッ
トの排卵を防ぐのに有効である。排卵を長期的に抑制す
るには、約０．１〜約２．５ ｍｑ ／に９ （体重）
の用量を使用する必要があるかも知れない。これらの拮
抗物質はまた一定条件で雄性哺乳動物に投与した場合、
精子形成を印止するのに有効であり、従って避妊薬とし
て使用することかできる。これらの化合物はテストステ
ロンレベルを減少される恐れがある（性的に活動してい
る正常のＪ３Ｆにとっては望ましくない語用で、もる）
ので、Ｇ口ＩＬＨ拮抗物質と一緒に置換量のテストステ
ロンを投与することが合理的である。これらの拮抗物質
はまた先にした他の目的のためにゴナドトロピンおよび
性ステロイドの生産を調節すべく使用される。
場合、１００μＰ／ｈ（体重）より少ない用量で雌ラッ
トの排卵を防ぐのに有効である。排卵を長期的に抑制す
るには、約０．１〜約２．５ ｍｑ ／に９ （体重）
の用量を使用する必要があるかも知れない。これらの拮
抗物質はまた一定条件で雄性哺乳動物に投与した場合、
精子形成を印止するのに有効であり、従って避妊薬とし
て使用することかできる。これらの化合物はテストステ
ロンレベルを減少される恐れがある（性的に活動してい
る正常のＪ３Ｆにとっては望ましくない語用で、もる）
ので、Ｇ口ＩＬＨ拮抗物質と一緒に置換量のテストステ
ロンを投与することが合理的である。これらの拮抗物質
はまた先にした他の目的のためにゴナドトロピンおよび
性ステロイドの生産を調節すべく使用される。
実施例１
次式：
％式％（）
で表わされる表ＩＫ記載のペプチドを、先に述べた固相
法によって１ν１造した。
法によって１ν１造した。
１つの例として、（Ａｃ−β−Ｄ−２ＮＡＬ’ 、 （
４Ｆ）Ｄ−Ｐｈｅ２． Ｄ−Ｔｒｐ３． Ｄ−Ｌｙｓ６
（Ａｒｇ３−Ａｃ ） ） −ＧｎＲＨと呼ばれろ上記
ペプチド屋１の代表的な固相合成を以下に説明する。こ
のペプチドは次式：％式％ −Ｎ馬を有する。その他のペプチドも同様に合成さね、
精製される。
４Ｆ）Ｄ−Ｐｈｅ２． Ｄ−Ｔｒｐ３． Ｄ−Ｌｙｓ６
（Ａｒｇ３−Ａｃ ） ） −ＧｎＲＨと呼ばれろ上記
ペプチド屋１の代表的な固相合成を以下に説明する。こ
のペプチドは次式：％式％ −Ｎ馬を有する。その他のペプチドも同様に合成さね、
精製される。
Ｂ Ｉ（Ａ 悼１脂を使用し、そして６倍過剰のＢｏｃ
保９ Ｇ Ｉ ｙおよび活性化剤としてのＤＣＣを用い
て、０８２６１２９２時間にわたってＢＨＡ樹脂にその
Ｂｏｃ誘導体をカップリングさせる。このグリシン残基
はＢ ＨＡ ＩＩ脂にアミド結合でカップリングする。
保９ Ｇ Ｉ ｙおよび活性化剤としてのＤＣＣを用い
て、０８２６１２９２時間にわたってＢＨＡ樹脂にその
Ｂｏｃ誘導体をカップリングさせる。このグリシン残基
はＢ ＨＡ ＩＩ脂にアミド結合でカップリングする。
各アミノ酸残基のカップリング後、洗浄、保訛基の除去
および次のアミノ酸残基のカップリングは自動ペプチド
合成機を使用し、約５１の樹脂を使い、次のスケジュー
ルに従って実施する。
および次のアミノ酸残基のカップリングは自動ペプチド
合成機を使用し、約５１の樹脂を使い、次のスケジュー
ルに従って実施する。
工程 試薬および操作 混合時間分）１
ＣＩＩ２Ｃｔ２洗浄−８０ｍ１（２回） ６２
メタノール（Ｍ ｅ ＯＨ）洗浄−３０＋＋＋ｌ（２
回）３３ Ｃｔｌ□Ｃｚ２洗浄−８０ｍ１（３回）
６４ Ｃ１１２Ｃｚ２中の５％ＴＦＡ＋５％
１．２〜エタンジチオール−７０ｍ１（２回）１０６Ｃ
ＩＩ２Ｃｔ２中の１２．５％ＴＥＡ（２回） ５７
ＭｃＯＩＩ洗浄−４０ｍ１ （２回）
２８ ＣＨ２Ｃｚ、Ｊ浄−８０ｍ７！（３回）
６１０ ＭｃＯＨ洗浄−ｄＯｍｌ（２回）
６１１Ｃ１１□Ｃｔ２中の１２．５％ＴＥＡ
−７０ｍｌ（１回） ６１２
Ｍｅｏｌ（洗浄−３Ｍ（２回） ６１３
ＣＨ２Ｃｔ２洗浄−８０＋ｎｌ （２回）
６エ程１６の後、ニンヒドリン試験用のアリコートを採
増し、その試験が陰性の場合は次のアミノ酸のカップリ
ングのために工程１に戻り、その試験が陽性またはわず
かに陽性の場合は工程９〜１５に戻ってそれを繰り返す
。
ＣＩＩ２Ｃｔ２洗浄−８０ｍ１（２回） ６２
メタノール（Ｍ ｅ ＯＨ）洗浄−３０＋＋＋ｌ（２
回）３３ Ｃｔｌ□Ｃｚ２洗浄−８０ｍ１（３回）
６４ Ｃ１１２Ｃｚ２中の５％ＴＦＡ＋５％
１．２〜エタンジチオール−７０ｍ１（２回）１０６Ｃ
ＩＩ２Ｃｔ２中の１２．５％ＴＥＡ（２回） ５７
ＭｃＯＩＩ洗浄−４０ｍ１ （２回）
２８ ＣＨ２Ｃｚ、Ｊ浄−８０ｍ７！（３回）
６１０ ＭｃＯＨ洗浄−ｄＯｍｌ（２回）
６１１Ｃ１１□Ｃｔ２中の１２．５％ＴＥＡ
−７０ｍｌ（１回） ６１２
Ｍｅｏｌ（洗浄−３Ｍ（２回） ６１３
ＣＨ２Ｃｔ２洗浄−８０＋ｎｌ （２回）
６エ程１６の後、ニンヒドリン試験用のアリコートを採
増し、その試験が陰性の場合は次のアミノ酸のカップリ
ングのために工程１に戻り、その試験が陽性またはわず
かに陽性の場合は工程９〜１５に戻ってそれを繰り返す
。
一般に、上記スケジュールは、最初のアミノ酸をカップ
リングさせた後、本発明ペプチドのアミノ酸の各々（側
鎖ペプチドを構成するアミノ酸類も含む）をカップリン
グさせるために使用される。
リングさせた後、本発明ペプチドのアミノ酸の各々（側
鎖ペプチドを構成するアミノ酸類も含む）をカップリン
グさせるために使用される。
合成の間中Ｎ”Ｂｏｃ 保護は残りのアミノ酸の各々（
ただしＤ−Ｌｙｓを除く）に対して用いられるが、Ｄ−
Ｌｙｓ に対しては異なる保護基（例えばＦＭＯＣのよ
うな塩基に不安定な基）を用い又側鎖ペプチドの構成を
回部ならしめる。Ｎ“Ｂｏｃ−β−Ｄ−２ＮＡＬは当分
野で知られた方法、例えば米国特許第４２３４５７１号
（１９８０年１１月１８日付）に詳しく記ｉ（々される
方法により製造される。Ａｒｇの側鎖はＴｏｓで保へ７
へする。ＯＢｚ ｌはＳｅｒのヒドロキシル基のための
側鎖保護基として使用する。Ｄ−Ｔｒｐは保護しないま
まであイ）。最後のアミノ酸としてＮ”Ｂｏｃ−β−Ｄ
−２ＮＡＬを導入する。Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）およ
び１３ｏｃ −Ｄ−Ｔｒ ｐはＣＨ２Ｃ１ｚ に対す
る溶解性が乏しいのでＩ）ＭＦ ： ＣＨ２Ｃｚ２混合
物を使ってカップリングさせる。
ただしＤ−Ｌｙｓを除く）に対して用いられるが、Ｄ−
Ｌｙｓ に対しては異なる保護基（例えばＦＭＯＣのよ
うな塩基に不安定な基）を用い又側鎖ペプチドの構成を
回部ならしめる。Ｎ“Ｂｏｃ−β−Ｄ−２ＮＡＬは当分
野で知られた方法、例えば米国特許第４２３４５７１号
（１９８０年１１月１８日付）に詳しく記ｉ（々される
方法により製造される。Ａｒｇの側鎖はＴｏｓで保へ７
へする。ＯＢｚ ｌはＳｅｒのヒドロキシル基のための
側鎖保護基として使用する。Ｄ−Ｔｒｐは保護しないま
まであイ）。最後のアミノ酸としてＮ”Ｂｏｃ−β−Ｄ
−２ＮＡＬを導入する。Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）およ
び１３ｏｃ −Ｄ−Ｔｒ ｐはＣＨ２Ｃ１ｚ に対す
る溶解性が乏しいのでＩ）ＭＦ ： ＣＨ２Ｃｚ２混合
物を使ってカップリングさせる。
Ｄ Ｌｙｓ の側鎖アミノ基にアミド結合によって結
合したアセチル化アルギニントリペプチドを有するＢｏ
ｃ −Ｄ−ＬｙＳは別途に構成し、その後前記スケジ
ュールに従ってペプチド−樹脂上のＬｅｕ残基にカップ
リングさせる。しかしながら、Ｄ−Ｌｙｓのα−アミノ
基を酸に安定なＦＭＯＣ保護基で選択的に保護し、一方
側釧ε−アミノ基をＢｏｃで保護することによりこの側
鎖ペプチドを樹脂上に増成することが好ましい。前記ス
ケジュールに従ってｌ１ｏｃ保護基を除き、こうして次
にアルギニン（’Ｉ”ｏｓおよびＢｏｃで保護）を反応
させる場合、その反応はＬｙｓのε−アミノ基のところ
で起こり、そして側鎖ペプチドの増成が開始される。そ
の後、アルギニンのα−アミノ保護基を除去し、そして
側鎖ペプチドが十分に増成されるまで前記スケジュール
に従って次の保護アルギニン分子をその位置にカップリ
ングさせる。最後のアルギニン残基の保ｐ基を除去した
後、ジクロルメタン中無水酢酸を使ってそのα−アミン
基をアセチル化する。
合したアセチル化アルギニントリペプチドを有するＢｏ
ｃ −Ｄ−ＬｙＳは別途に構成し、その後前記スケジ
ュールに従ってペプチド−樹脂上のＬｅｕ残基にカップ
リングさせる。しかしながら、Ｄ−Ｌｙｓのα−アミノ
基を酸に安定なＦＭＯＣ保護基で選択的に保護し、一方
側釧ε−アミノ基をＢｏｃで保護することによりこの側
鎖ペプチドを樹脂上に増成することが好ましい。前記ス
ケジュールに従ってｌ１ｏｃ保護基を除き、こうして次
にアルギニン（’Ｉ”ｏｓおよびＢｏｃで保護）を反応
させる場合、その反応はＬｙｓのε−アミノ基のところ
で起こり、そして側鎖ペプチドの増成が開始される。そ
の後、アルギニンのα−アミノ保護基を除去し、そして
側鎖ペプチドが十分に増成されるまで前記スケジュール
に従って次の保護アルギニン分子をその位置にカップリ
ングさせる。最後のアルギニン残基の保ｐ基を除去した
後、ジクロルメタン中無水酢酸を使ってそのα−アミン
基をアセチル化する。
この時点で、リシンのα−アミノ基のためのＦＭＯＣ保
護基は慣用技術を使って、例えば適当な塩基（すなわち
ＤＭＦ中の約５〜１０容量％のピペリジン）で処理する
ことにより除去する。その後主ペプチド鎖の増成を続け
る。
護基は慣用技術を使って、例えば適当な塩基（すなわち
ＤＭＦ中の約５〜１０容量％のピペリジン）で処理する
ことにより除去する。その後主ペプチド鎖の増成を続け
る。
Ｎ−末端のα−アミン保護基を除去した後、ジクロフレ
メタン中無水酢酸の大堝剰を用いてそのアセチル化を行
う。樹脂からのペプチドの開裂および側鑓保護基の完全
な除去は、ＨＦを用いて０℃で非常に簡単に行われる。
メタン中無水酢酸の大堝剰を用いてそのアセチル化を行
う。樹脂からのペプチドの開裂および側鑓保護基の完全
な除去は、ＨＦを用いて０℃で非常に簡単に行われる。
ＨＦ処理に先ケってスキャベンジャ−としてアニソール
を添加する。真空下１１ Ｉ”を除去した後その樹脂を
５０％酢酸で抽出し、洗液を凍結乾燥して粗ペプチド粉
末を得る。
を添加する。真空下１１ Ｉ”を除去した後その樹脂を
５０％酢酸で抽出し、洗液を凍結乾燥して粗ペプチド粉
末を得る。
その後、ＣＭＣ（ワットマンＣＭ５２．メタノール／水
５０１５０混合溶媒中の０．０５〜０．５ＭＮｌ−１，
ＯＡｃ の勾配を使用）カラムによるイオン交換クロマ
トグラフィー、その後のｎ−ブタノール二０１Ｎ酢酸（
容量比１：１）の溶離剤を使用するゲル濾過カラムによ
る分配クロマトグラフィーによりペプチドを精製する。
５０１５０混合溶媒中の０．０５〜０．５ＭＮｌ−１，
ＯＡｃ の勾配を使用）カラムによるイオン交換クロマ
トグラフィー、その後のｎ−ブタノール二０１Ｎ酢酸（
容量比１：１）の溶離剤を使用するゲル濾過カラムによ
る分配クロマトグラフィーによりペプチドを精製する。
本ペプチドは薄層クロマトグラフィーおよび数７ｉ１ｉ
の胃なる溶媒系を使用し、ならびに逆相高圧液体クロマ
トグラフィーおよび燐酸トリエチルアンモニウム水溶液
プラスアセトニトリルを使用することにより均ＪｇＩで
あると判定された。得られた精製ペプチドのアミノ酸分
析は用意した構造式と一致し、実質的にペプチド鎖の各
アミノ酸に対して整数値を示した。旋光度は光電旋光計
で測定して〔α’］２２＝−２８，０°±１ （Ｃ＝１
．５０％酢酸）であった。
の胃なる溶媒系を使用し、ならびに逆相高圧液体クロマ
トグラフィーおよび燐酸トリエチルアンモニウム水溶液
プラスアセトニトリルを使用することにより均ＪｇＩで
あると判定された。得られた精製ペプチドのアミノ酸分
析は用意した構造式と一致し、実質的にペプチド鎖の各
アミノ酸に対して整数値を示した。旋光度は光電旋光計
で測定して〔α’］２２＝−２８，０°±１ （Ｃ＝１
．５０％酢酸）であった。
雌ラットの排卵を抑えるという本ペプチドの有効性を調
べるためにインビボで検定した。この試験では、一定数
（すなわち７匹）のスプラーグードーレイ（Ｓｐｒａｇ
ｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ）系の成熟雌ラット（各々体重２
２５〜２５０５’）に、トウモロコア油中の本ペプチド
の一定マイクログラム量を発情前期の日の正午頃に皮下
注射する。発情前期は排卵の午後である。対照として別
の雌ラット群を使用し、この群には本ペプチドを投与し
ない。対照の雌ラットは各々発情前期の夜に排卵する。
べるためにインビボで検定した。この試験では、一定数
（すなわち７匹）のスプラーグードーレイ（Ｓｐｒａｇ
ｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ）系の成熟雌ラット（各々体重２
２５〜２５０５’）に、トウモロコア油中の本ペプチド
の一定マイクログラム量を発情前期の日の正午頃に皮下
注射する。発情前期は排卵の午後である。対照として別
の雌ラット群を使用し、この群には本ペプチドを投与し
ない。対照の雌ラットは各々発情前期の夜に排卵する。
処理ラットのうち排卵するものの数を記録する。１μ７
の用量では７匹のうちどのラットも排卵しなし・が、０
．５．１の用量では１０匹のうち９匹のラットが排卵す
る。表１に記載のペプチドは極めて低用量で雌ラットの
排卵を有意に抑制すると考えられ、各ペプチドは約５μ
ｍの用量で完全に有効であると思われる。これらのペプ
チドの多くは現今の標品よりも一層効力がある。
の用量では７匹のうちどのラットも排卵しなし・が、０
．５．１の用量では１０匹のうち９匹のラットが排卵す
る。表１に記載のペプチドは極めて低用量で雌ラットの
排卵を有意に抑制すると考えられ、各ペプチドは約５μ
ｍの用量で完全に有効であると思われる。これらのペプ
チドの多くは現今の標品よりも一層効力がある。
実施例■
次式：
％式％
でとわされる表１１に記載のペプチドを先に述べた固相
法によって製造した。
法によって製造した。
表１
Ｗ Ｒ１１
７４Ｂｒ （６ＮＯ）Ｄ−Ｔｒｐ Ｓｅｒ１８
〃〃 １９ ｒｔ ｔｔ ［）ａｐ２（１
４ＣＩ ａＢｕ２１ ｔｔ
（Ｉ Ｆｏｒ ）Ｄ−’ｌ’ｒｐ Ｓｃ ｒ２５ ４
Ｆ 〃 ２４ ｕ （５Ｃ１）Ｄ−Ｔｒｐ”５
（５ＣＨ３）Ｄ Ｔｒｐ
ｒｔ２６ ４ Ｎ ０２ ｔ
ｔ ｒｔ２７ ｔｔ
（５Ｆ）Ｄ−Ｔｒｐ ０ｒｎ２８ ２．４Ｃ１
２（５Ｃ１）Ｄ−Ｔｒｐ ５ｅｒ２９
（６ＮＯ）Ｄ−Ｔｒｐ Ｄａｐ３０ ＣａＭ
ｅ−４ＣＩ （５Ｆ）Ｄ−Ｔｒ ｐ Ｓｅ ｒ３
１ ３．４ＣＩ２ （５Ｆ）Ｄ−Ｔｒｐ
０ｒｎＲ５Ｒ７ Ｔｙｒ Ｎ１ｅ （２Ｆ）Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ｔｙ ｒ Ｎｖａ ｌｅ 〃 （２ＣＩＩ ）Ｐｈｅ ＮｖａＮＭＬ （３ＣＩ−１３）Ｐｈｅ ｐ （２ＣＩ）Ｐｈｅ ｔｔ 〃 Ｔｙｒ Ｎ１ｅ （５Ｆ）Ｐｈｅ ｌ／ ｖａ （３Ｉ）Ｔｙｒ ＮＭＬ （３ＣＩ）Ｐｈｅ Ｌｅｕ（酢酸塩）表■に指定
したペプチドのインビトロおよび／インビボ試験は、こ
れらのペプチドが適正な濃度で０ｎＲｔｌにより誘発さ
れるＬＨ分泌をインビトロで側止するのに有効であるこ
とを示す。これらのペプチドの多くは現今の標品よりも
インビボにおいて一層効力がある。これらは全て極めて
低用量で雌咄乳動物の排卵を抑えるのに有効であると思
われる。
７４Ｂｒ （６ＮＯ）Ｄ−Ｔｒｐ Ｓｅｒ１８
〃〃 １９ ｒｔ ｔｔ ［）ａｐ２（１
４ＣＩ ａＢｕ２１ ｔｔ
（Ｉ Ｆｏｒ ）Ｄ−’ｌ’ｒｐ Ｓｃ ｒ２５ ４
Ｆ 〃 ２４ ｕ （５Ｃ１）Ｄ−Ｔｒｐ”５
（５ＣＨ３）Ｄ Ｔｒｐ
ｒｔ２６ ４ Ｎ ０２ ｔ
ｔ ｒｔ２７ ｔｔ
（５Ｆ）Ｄ−Ｔｒｐ ０ｒｎ２８ ２．４Ｃ１
２（５Ｃ１）Ｄ−Ｔｒｐ ５ｅｒ２９
（６ＮＯ）Ｄ−Ｔｒｐ Ｄａｐ３０ ＣａＭ
ｅ−４ＣＩ （５Ｆ）Ｄ−Ｔｒ ｐ Ｓｅ ｒ３
１ ３．４ＣＩ２ （５Ｆ）Ｄ−Ｔｒｐ
０ｒｎＲ５Ｒ７ Ｔｙｒ Ｎ１ｅ （２Ｆ）Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ｔｙ ｒ Ｎｖａ ｌｅ 〃 （２ＣＩＩ ）Ｐｈｅ ＮｖａＮＭＬ （３ＣＩ−１３）Ｐｈｅ ｐ （２ＣＩ）Ｐｈｅ ｔｔ 〃 Ｔｙｒ Ｎ１ｅ （５Ｆ）Ｐｈｅ ｌ／ ｖａ （３Ｉ）Ｔｙｒ ＮＭＬ （３ＣＩ）Ｐｈｅ Ｌｅｕ（酢酸塩）表■に指定
したペプチドのインビトロおよび／インビボ試験は、こ
れらのペプチドが適正な濃度で０ｎＲｔｌにより誘発さ
れるＬＨ分泌をインビトロで側止するのに有効であるこ
とを示す。これらのペプチドの多くは現今の標品よりも
インビボにおいて一層効力がある。これらは全て極めて
低用量で雌咄乳動物の排卵を抑えるのに有効であると思
われる。
実施例ｍ
次式：
％式％）
で表わされる表両に記載のペプチドを、先に述べた固相
法によって製造した。
法によって製造した。
表−
Ｘ Ｒ５■
ろ２ Ａｃ Ｔｙ ｒ
Ｄ−Ａｒｇ３ （１ろ３ Ａｃ ｒ
Ｒ ３４Ｆｏｒ Ａｒｇ（Ａｃ）３５ Ｂｚ
（３Ｆ）Ｐｈｅ （Ｅｔ ）Ｄ−Ａｒ３６
Ａｃ （２Ｆ）Ｐｈｅ （Ｌｅｔ ）Ａｒｇ
。
Ｄ−Ａｒｇ３ （１ろ３ Ａｃ ｒ
Ｒ ３４Ｆｏｒ Ａｒｇ（Ａｃ）３５ Ｂｚ
（３Ｆ）Ｐｈｅ （Ｅｔ ）Ｄ−Ａｒ３６
Ａｃ （２Ｆ）Ｐｈｅ （Ｌｅｔ ）Ａｒｇ
。
３７ Ｖａｃ （２ＣＩ）Ｐｈｅ （〜ｆｅ）Ｄ
−Ａｒ３８ Ａｃｒ （５Ｃ１）Ｐｈｅ （Ｅｌ
）Ａｒｇ３９ Ａｃ （３Ｆ）Ｐｈｅ （Ｅ
ｔ）Ｄ−Ａｒ４０ Ａｃｒ （３Ｉ ）Ｔｙｒ
（Ｂｕ）Ｄ−Ａｒ４１ Ａｃ Ｔｙ
ｒ （Ｅｌ２）Ｄ−１４２（５ＣＩ
） Ｐ ｈ ｅ （ＦＪｔ ） Ａ ｒ ｇ
３４３ Ｖａｃ ｌｉｅ）Ａｒｇ。
−Ａｒ３８ Ａｃｒ （５Ｃ１）Ｐｈｅ （Ｅｌ
）Ａｒｇ３９ Ａｃ （３Ｆ）Ｐｈｅ （Ｅ
ｔ）Ｄ−Ａｒ４０ Ａｃｒ （３Ｉ ）Ｔｙｒ
（Ｂｕ）Ｄ−Ａｒ４１ Ａｃ Ｔｙ
ｒ （Ｅｌ２）Ｄ−１４２（５ＣＩ
） Ｐ ｈ ｅ （ＦＪｔ ） Ａ ｒ ｇ
３４３ Ｖａｃ ｌｉｅ）Ａｒｇ。
４４ Ｂｚ （Ｐｒ）Ａｒｇ。
Ｌ Ｃ） Ｇ Ｉ ｙ ＮＨ２Ｄ
Ａｌａ ＮＨ２ ＮＦＩＣＦＩ２Ｃ１１３ ｇ （Ａｃ ｒ ） Ｎ１−ＩＣｌ−
夏。
Ａｌａ ＮＨ２ ＮＦＩＣＦＩ２Ｃ１１３ ｇ （Ａｃ ｒ ） Ｎ１−ＩＣｌ−
夏。
ＩＩＣＦ３
ｇ（Ａｃ） ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ＮＨＣＦ
２ＣＦ３ ｇ ５ （Ａ ｃ ） Ｄ Ａ １ ａ Ｎ
Ｈ２ｇ（Ａｃ） ・ｒ ｇ ５ （Ａｃ ） Ｇ ｌ ｙ −ＮＨ□（Ａ ｃ
） ＮＨＮＨＣＯＮＨ２（Ａｃｒ）
Ｎｌ−ｌＮＩＣ０ＮＨＣＨ３ｉ１１１に指定したペ
プチド類のインビトロおよび／またはインビボ試験は、
これらのペプチドが適市な濃度でＧｎ ＩＬＨ誘発ＬＨ
分泌をインビトロで削正するのに有効であることを示す
。これらのペプチドの多（は現今の標品よりもインビボ
において一層効力がある。これらのペプチドは全て極め
て便用（ｉ・で雌補乳動物の排卵を抑制するのに有効で
あると考えられる。
２ＣＦ３ ｇ ５ （Ａ ｃ ） Ｄ Ａ １ ａ Ｎ
Ｈ２ｇ（Ａｃ） ・ｒ ｇ ５ （Ａｃ ） Ｇ ｌ ｙ −ＮＨ□（Ａ ｃ
） ＮＨＮＨＣＯＮＨ２（Ａｃｒ）
Ｎｌ−ｌＮＩＣ０ＮＨＣＨ３ｉ１１１に指定したペ
プチド類のインビトロおよび／またはインビボ試験は、
これらのペプチドが適市な濃度でＧｎ ＩＬＨ誘発ＬＨ
分泌をインビトロで削正するのに有効であることを示す
。これらのペプチドの多（は現今の標品よりもインビボ
において一層効力がある。これらのペプチドは全て極め
て便用（ｉ・で雌補乳動物の排卵を抑制するのに有効で
あると考えられる。
実施例■
次式：
％式％
で表わされる表ＩＶに記載のペプチドを、先に述べた固
相法によって製造した。
相法によって製造した。
Ｒ，Ｒ６
４５デヒドｏＰｒｏ Ｄ−Ｏｒ４６
Ｄ−Ｄ、＝４７
〃 〃４８
Ｄ−Ｏｒ４９
β−Ｄ−ＩＮＡＬ Ｄ−Ｌｙ５０
〃 Ｄ−Ｄａ５１
Ｐｒｏ ｔｔ５２Ｄ−
Ｔｒｐ ５３ Ｄ−Ｐｈｅ Ｄ−Ｏｒ
５４ Ｐ ｒ Ｏｕ ５５
〃５６ Ｄ −ｐＧＩｕ Ｄ−
Ｌｙ表■ ■ ｎ Ｄ −Ａ ｒ ｇ ３ （Ａ ｃ ｒ
）ｐ 〃 （Ｐｒ ）Ａｒｇ（Ａｃ ） ｎ （Ｍｅ ）Ａｒ ｇ （Ａｃ ）ｓ
（１’： ｔ ） Ｄ Ａ ｒ ｇ ２−酢酸塩ｐｌ
（ｅ）Ｄ−Ａｒｇ（Ａｃｒ ） （Ｅｔ）Ａｒｇ（Ｖａｃ） （１’ｒ）Ｄ−’Ａｒｇ２（Ａｃ） ｎ （Ｂｕ）Ａｒｇ３（Ａｃｒ）（Ｅｔ ２
）Ｄ−Ａｒｇ４（Ｆｏｒ） （■・〕ｔ ２ ） Ａ ｒ ｇ ３（Ａ ｃ ）Ｓ
（へ□ｒｅ ）Ａｒｇ２（Ａｃ）−酢酸塩表ＩＶ
Ｋ指定したペプチド類のインビトロおよび／またはイ
ンビボ試験は、これらのペプチドが適正な・農産でＧｎ
ｌ…誘発Ｌ Ｉ−１分泌をインビトロでβ目止するのに
有効であることを示す。これらのペプチドの多くは世今
の秤品よりもインビボにおいて一層分Ｉ力がある３、こ
れらのペプチドは全て極めて低い用量で１ｌ１１：哺乳
動物の排卵を抑制するのに有効であると考えられる。
Ｄ−Ｄ、＝４７
〃 〃４８
Ｄ−Ｏｒ４９
β−Ｄ−ＩＮＡＬ Ｄ−Ｌｙ５０
〃 Ｄ−Ｄａ５１
Ｐｒｏ ｔｔ５２Ｄ−
Ｔｒｐ ５３ Ｄ−Ｐｈｅ Ｄ−Ｏｒ
５４ Ｐ ｒ Ｏｕ ５５
〃５６ Ｄ −ｐＧＩｕ Ｄ−
Ｌｙ表■ ■ ｎ Ｄ −Ａ ｒ ｇ ３ （Ａ ｃ ｒ
）ｐ 〃 （Ｐｒ ）Ａｒｇ（Ａｃ ） ｎ （Ｍｅ ）Ａｒ ｇ （Ａｃ ）ｓ
（１’： ｔ ） Ｄ Ａ ｒ ｇ ２−酢酸塩ｐｌ
（ｅ）Ｄ−Ａｒｇ（Ａｃｒ ） （Ｅｔ）Ａｒｇ（Ｖａｃ） （１’ｒ）Ｄ−’Ａｒｇ２（Ａｃ） ｎ （Ｂｕ）Ａｒｇ３（Ａｃｒ）（Ｅｔ ２
）Ｄ−Ａｒｇ４（Ｆｏｒ） （■・〕ｔ ２ ） Ａ ｒ ｇ ３（Ａ ｃ ）Ｓ
（へ□ｒｅ ）Ａｒｇ２（Ａｃ）−酢酸塩表ＩＶ
Ｋ指定したペプチド類のインビトロおよび／またはイ
ンビボ試験は、これらのペプチドが適正な・農産でＧｎ
ｌ…誘発Ｌ Ｉ−１分泌をインビトロでβ目止するのに
有効であることを示す。これらのペプチドの多くは世今
の秤品よりもインビボにおいて一層分Ｉ力がある３、こ
れらのペプチドは全て極めて低い用量で１ｌ１１：哺乳
動物の排卵を抑制するのに有効であると考えられる。
本発明ペプチドは酸付加塩、または金属複合体（例えば
４１ｉ鉛、バリウム、カルシウム、マグネシウム、アル
ミニウムなどとの複合体であり、これらも本明細す゛で
は付す１１塩とみなす）、あるいはこねら２つの相合せ
のような薬学的に受容できる無毒性塩の形でしばしば投
与される。上紀酸付！Ｊ０ 堪の例は塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酔塩、燐酸塩、硝酸塩、政的塩、フマル酸塩、
グルコン酸塩、タンニン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、
クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、アルギン酸塩、
リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩などである。
４１ｉ鉛、バリウム、カルシウム、マグネシウム、アル
ミニウムなどとの複合体であり、これらも本明細す゛で
は付す１１塩とみなす）、あるいはこねら２つの相合せ
のような薬学的に受容できる無毒性塩の形でしばしば投
与される。上紀酸付！Ｊ０ 堪の例は塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酔塩、燐酸塩、硝酸塩、政的塩、フマル酸塩、
グルコン酸塩、タンニン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、
クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、アルギン酸塩、
リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩などである。
ペプチド水溶液を例えば１Ｎ酢酸で繰り返し処理し、次
に凍結乾燥してその酢酸塩を生成する。活性成分が錠剤
の形で投与される場合、その錠剤はトラガカント、トウ
モロコシ澱粉またはゼラチンのような結合剤；アルギン
酸のような崩壊剤；およびステアリン酸マグネシウムの
ような滑沢剤を含めた薬学的に受容できる希釈剤を含有
することができる。液体の形での投与を望む場合は、薬
学的に受容できる希釈剤の一部として甘味料および／ま
たは風味料を使用しうる。また等侵食塩水、燐酸緩衝液
などでの静脈内投与も行うことができる。
に凍結乾燥してその酢酸塩を生成する。活性成分が錠剤
の形で投与される場合、その錠剤はトラガカント、トウ
モロコシ澱粉またはゼラチンのような結合剤；アルギン
酸のような崩壊剤；およびステアリン酸マグネシウムの
ような滑沢剤を含めた薬学的に受容できる希釈剤を含有
することができる。液体の形での投与を望む場合は、薬
学的に受容できる希釈剤の一部として甘味料および／ま
たは風味料を使用しうる。また等侵食塩水、燐酸緩衝液
などでの静脈内投与も行うことができる。
医薬組成物は、由常薬学的に受容できる慣用の担体と共
に本ペプチドを含有するであろう。普通、投句Ｈ，は、
静脈内投与の場合、患者の体重Ｉ Ｋｙ当たりペプチド
約１〜約１ＤＯμＩであり、経口投与の場合はこれより
多計になるだろう。結局、これらのペプチドによる患者
の治療は、仙のＧｎ Ｒ１−Ｉ拮抗物質を使用する臨床
処置と同じ方法で一般に行われる。
に本ペプチドを含有するであろう。普通、投句Ｈ，は、
静脈内投与の場合、患者の体重Ｉ Ｋｙ当たりペプチド
約１〜約１ＤＯμＩであり、経口投与の場合はこれより
多計になるだろう。結局、これらのペプチドによる患者
の治療は、仙のＧｎ Ｒ１−Ｉ拮抗物質を使用する臨床
処置と同じ方法で一般に行われる。
これらのペプチドを哺乳動物へ静脈内、皮下、筋肉内、
経口的、経皮的（例えば鼻腔内または膣内）に投与する
と、受精の抑制および７／または調節を行うことができ
、また早発性思春期症の管理またはｈＶ射線療法や化学
療法期間中の管理のような生殖腺活動の可逆的抑制を必
要とする場合にも本ペプチドを投与することができる。
経口的、経皮的（例えば鼻腔内または膣内）に投与する
と、受精の抑制および７／または調節を行うことができ
、また早発性思春期症の管理またはｈＶ射線療法や化学
療法期間中の管理のような生殖腺活動の可逆的抑制を必
要とする場合にも本ペプチドを投与することができる。
効果的な投与憚は投与形体および治療すべき咄乳動物の
特定のＺ−Ｉ′１類により変化するであろう。１つの代
表的な投与形体の例は本ペプチドを含有する静菌水溶液
であり、この溶液は約０．１−２．５ｍ９／Ｋｑ （体
重）の用量を与えるように投学される。本ペプチドの経
口投与は固体または液体のいずれの形体で与えられても
よい。
特定のＺ−Ｉ′１類により変化するであろう。１つの代
表的な投与形体の例は本ペプチドを含有する静菌水溶液
であり、この溶液は約０．１−２．５ｍ９／Ｋｑ （体
重）の用量を与えるように投学される。本ペプチドの経
口投与は固体または液体のいずれの形体で与えられても
よい。
本発明はその好適な実施態様について述べてきたが、当
分野で普通の知識を有する者に明白な変更および修飾が
添付の特許請求の範囲に説明される本発明の範囲から逸
脱することなくなされうろことは理解されるべきである
。例えば、本ペプチドの効果を有意に減することのない
当分野で知られた他の置換が本発明ペプチドにも利用で
きる。
分野で普通の知識を有する者に明白な変更および修飾が
添付の特許請求の範囲に説明される本発明の範囲から逸
脱することなくなされうろことは理解されるべきである
。例えば、本ペプチドの効果を有意に減することのない
当分野で知られた他の置換が本発明ペプチドにも利用で
きる。
例えば、Ｒ１０について指定した残基の代わりにＧｌｙ
−ＯＣＨ３またはＧｌｙ−ＯＣＨ２ＣＨ３または５ａｒ
−Ｎｌｌ。（Ｓ；＋ｒ ＝サルコシン）を使用すること
ができ、またＮ１（−Ｙ（ここでＹは低級アルキル、シ
クロアルキル、フルオル低級アルキルまたはＮＨ−ＣＯ
ＮＨ−Ｑであり、ＱはＩ−１または低級アルキルである
）も存在し得る。これら全ては均等であると考えられる
。
−ＯＣＨ３またはＧｌｙ−ＯＣＨ２ＣＨ３または５ａｒ
−Ｎｌｌ。（Ｓ；＋ｒ ＝サルコシン）を使用すること
ができ、またＮ１（−Ｙ（ここでＹは低級アルキル、シ
クロアルキル、フルオル低級アルキルまたはＮＨ−ＣＯ
ＮＨ−Ｑであり、ＱはＩ−１または低級アルキルである
）も存在し得る。これら全ては均等であると考えられる
。
（外５名）
Claims (10)
- （１）次式： Ｘ−Ｒ＿１−（Ｗ）Ｄ−Ｐｈｅ−Ｒ＿３−Ｒ＿４−Ｒ＿
５−Ｒ＿６（Ｖ）−Ｒ＿７−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ＿１＿
０ 〔式中、Ｘは水素原子または７個以下の炭素原子を有す
るアシル基であり； Ｒ＿１はデヒドロ−Ｐｒｏ、Ｐｒｏ、Ｄ−ｐＧｌｕ、Ｄ
−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｒｐまたはβ−Ｄ−ＮＡＬであり； ＷはＦ、Ｃｌ、Ｃｌ＿２、Ｂｒ、ＮＯ＿２またはＣ＾α
Ｍｅ−Ｃｌであり； Ｒ＿３はＤ−Ｔｒｐ、（Ｎ＾ｉ＾ｎＦｏｒ）Ｄ−Ｔｒｐ
またはＮＯ＿２、ＮＨ＿２、ＯＣＨ＿３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒまたはＣＨ＿３で５位または６位が置換されたＤ−Ｔ
ｒｐであり； Ｒ＿４はＳｅｒ、Ｏｒｎ、ＡＡＬまたはａＢｕであり；
Ｒ＿５はＴｙｒ、（３Ｆ）Ｐｈｅ、（２Ｆ）Ｐｈｅ、（
３Ｉ）Ｔｙｒ、（３ＣＨ＿３）Ｐｈｅ、（２ＣＨ＿３）
Ｐｈｅ、（３Ｃｌ）Ｐｈｅまたは（２Ｃｌ）Ｐｈｅであ
り； Ｒ＿６はＤ−Ｌｙｓ、Ｄ−ＯｒｎまたはＤ−Ｄａｐであ
り；Ｖは（ａｒｇ−Ｒ′、Ｒ″）＿ｎ（Ｘ）であり、た
だしｎは１〜５であり、Ｒ′およびＲ″はＨ、メチル、
エチル、プロピルまたはブチルであり； Ｒ＿７はＬｅｕ、ＮＭＬ、ＮｌｅまたはＮｖａであり；
そして Ｒ＿１＿０はＧｌｙ−ＮＨ＿２、Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ＿２
またはＮＨ−Ｙであり、ただしＹは低級アルキル、シク
ロアルキル、フルオル低級アルキルまたはＮＨ−ＣＯＮ
Ｈ−Ｑ（ここでＱはＨまたは低級アルキルである）であ
る〕 で表わされるペプチドまたはその無毒性塩。 - （２）Ｒ＿３が（６ＮＯ＿２）Ｄ−Ｔｒｐであり、Ｒ＿
６がＤ−Ｌｙｓである特許請求の範囲第１項記載のペプ
チド。 - （３）Ｒ＿１がβ−Ｄ−２ＮＡＬである特許請求の範囲
第１項または第２項記載のペプチド。 - （４）ＶがＡｒｇ＿３（Ａｃ）である特許請求の範囲第
１〜３項のいずれか１つに記載のペプチド。 - （５）ＸがＡｃである特許請求の範囲第１〜４項のいず
れか１つに記載のペプチド。 - （６）Ｒ＿１＿０がＤ−Ａｌａ−ＮＨ＿２である特許請
求の範囲第１〜５項のいずれか１つに記載のペプチド。 - （７）Ｒ＿１＿０が−Ｇｌｙ−ＮＨ＿２である特許請求
の範囲第１〜５項のいずれか１つに記載のペプチド。 - （８）Ｒ＿６がＤ−Ｌｙｓであり、ＶがＡｒｇ＿３（Ａ
ｃ）である特許請求の範囲第１項記載のペプチド。 - （９）ＸがＡｃでありＲ＿１がデヒドロ−Ｐｒｏである
特許請求の範囲第８項記載のペプチド。 - （１０）次式： Ａｃ−β−Ｄ−２ＮＡＬ−（４Ｆ）Ｄ−Ｐｈｅ−（６Ｎ
Ｏ＿２）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（
Ａｒｇ＿３−Ａｃ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ
−ＮＨ２で表わされる特許請求の範囲第１項記載のペプ
チド。
Applications Claiming Priority (2)
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Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
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