DD248365A5 - Gnrh-antagonisten vi - Google Patents
Gnrh-antagonisten vi Download PDFInfo
- Publication number
- DD248365A5 DD248365A5 DD85280402A DD28040285A DD248365A5 DD 248365 A5 DD248365 A5 DD 248365A5 DD 85280402 A DD85280402 A DD 85280402A DD 28040285 A DD28040285 A DD 28040285A DD 248365 A5 DD248365 A5 DD 248365A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- phe
- arg
- group
- trp
- peptide
- Prior art date
Links
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 title description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 95
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine group Chemical group N[C@H](CCCCN)C(=O)O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims abstract description 8
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- PECYZEOJVXMISF-UWTATZPHSA-N 3-amino-D-alanine Chemical compound NC[C@@H](N)C(O)=O PECYZEOJVXMISF-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 4
- AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N D-Ornithine Chemical compound NCCC[C@@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 45
- -1 R1 dehydro-Pro Chemical group 0.000 abstract description 27
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 16
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 abstract description 16
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 abstract description 9
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 abstract description 9
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 abstract description 9
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract description 7
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 abstract description 6
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 abstract description 6
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 abstract description 5
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 101100163308 Clostridium perfringens (strain 13 / Type A) argR1 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 125000003941 D-tryptophan group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(C([C@@](N([H])[H])(C(=O)[*])[H])([H])[H])=C([H])N([H])C2=C1[H] 0.000 abstract 1
- 101150089004 argR gene Proteins 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical group NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 34
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 24
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 20
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 19
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 19
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 16
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 16
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 11
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 10
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 10
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 9
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 9
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 9
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 8
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- QPJSUIGXIBEQAC-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dichloro-5-propan-2-yloxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(C)OC1=CC(NC(C)=O)=C(Cl)C=C1Cl QPJSUIGXIBEQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 230000026234 pro-estrus Effects 0.000 description 5
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MYVYPSWUSKCCHG-JQWIXIFHSA-N Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 MYVYPSWUSKCCHG-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940124280 l-arginine Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical group C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N (2s)-2-azanyl-5-[bis(azanyl)methylideneamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 1
- WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N (2s)-5-[amino-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ATAFDSCDEDHMOK-UHFFFAOYSA-N 3,3-diaminopropanoic acid Chemical compound NC(N)CC(O)=O ATAFDSCDEDHMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical group OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000015611 Hypothalamic Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010024118 Hypothalamic Hormones Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000000601 hypothalamic hormone Substances 0.000 description 1
- 229940043650 hypothalamic hormone Drugs 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002583 male contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- UBLQIESZTDNNAO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;phosphoric acid Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O.CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC UBLQIESZTDNNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHDMMLFAFLZUEV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1,1-diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC)C1=CC=CC=C1 SHDMMLFAFLZUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 208000006155 precocious puberty Diseases 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229940077150 progesterone and estrogen Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000027272 reproductive process Effects 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000003746 solid phase reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical group C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/13—Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Peptids fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuartigen Peptiden, die die Abgabe von Gonadotropinen durch die Hirnanhangdruese und die Abgabe von Steroiden durch die Gonaden inhibieren, so dass die Verabreichung einer wirksamen Menge die Ovulation in weiblichen Saeugetieren und/oder die Abgabe von Steroiden durch die Gonaden verhindern. Die erfindungsgemaess hergestellten Peptide haben die Struktur: XR1(W)DPheR3R4R5R6(V)R7ArgProR10,worin X Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, R1 Dehydro-Pro, Pro, DpGlu, DTrp, DPhe oder bDNAL, W F, Cl, Cl2Br, NO2 oder CaMeCl, R3 DTrp, (NinFor)DTrp oder durch NO2, NH2, OCH3, F, Cl, Br oder CH3 in der 5- oder 6-Stellung substituiertes DTrp, R4 Ser, Orn, AAL oder aBu, R5 Tyr, (3F)Phe, (2F)Phe, (3I)Tyr, (3CH3)Phe, (2CH3)Phe, (3Cl)Phe oder (2Cl)Phe, R6 DLys, DOrn oder DDap, V (argR,R)n(X), wobei n eine Zahl zwischen 1 und 5 und R und R Wasserstoff, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppe sind, R7 Leu, NML, Nle oder Nva und R10 GlyNH2, DAlaNH2 oder NHY bedeuten, wobei Y eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl- oder eine niedere Fluoralkylgruppe oder eine NHCONHQ-Gruppierung ist, in der Q Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet.
Description
X1-Rr(W)D-Phe-R3(X2)-R4(X3)-R5(X4)-R6(V)-R7-Arg(X5)-Pro-X6
hergestellt wird, (b) eine oder mehrere der Gruppen X1 bis X5 abgespalten werden und/oder gegebenenfalls von einem beliebigen Kunstharzträger, der in X6 eingeschlossen ist, gespalten werden, und (c) ein so hergestelltes Peptid in ein nichttoxisches Salz davon umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R3 (6NO2)D-Trp und R6D-LyS bedeuten.
3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß R1 /3-D-2 NAL bedeutet.
4. Verfahren nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß V Arg3(Ac) ist.
5. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß X Ac ist.
6. Verfahren nach Punkt 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß R10 D-AIa-NH2 bedeutet.
7. Verfahren nach Punkt 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß R10 GIy-NH2 bedeutet.
8. Verfahren nach Punkt V, gekennzeichnet dadurch, daß R6D-LyS und V Arg3(Ac) bedeuten.
9. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß X Ac und R1 Dehydro-Pro bedeuten. 10. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Produkt die Formel aufweist:
Ac-^-D-2NAL-(4F)D-Phe-(6NO2)D-Trp-Ser-Tyr-D-Lys-(Arg3-Ac)-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines Peptids, das die Freisetzung von Gonadotropinen durch die Hirnanhangdrüse in Säugetieren, einschließlich Menschen, inhibieren sowie auf Methoden zur Verhinderung der Ovulation und/oder der Inhibierung der Abgabe von Steroiden. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Peptide, die die gonadale Funktion und die Abgabe von Steroidhormonen, des Progesterons und des Testosterons, inhibieren.
Die Hirnanhangdrüse ist mit einem Stiel an den Bereich in der Grundfläche des Hirns verbunden, der als Hypothalamus bekannt ist. Insbesondere werden durch die Hirnanhangdrüse das Follikel stimulierende Hormon (FSH) und das luteinisierende Hormon (LH), die manchmal auch als Gonadotropine oder gonatropine Hormone bezeichnet werden, abgegeben. Diese Hormone regulieren im Zusammenwirken die Funktion der Gonaden, die Testosteron in den Testes und Progesteron und Estrogen in den Ovarien produzieren. Weiterhin regulieren sie die Produktion und den Reifeprozeß der Gameten. Die Abgabe eines Hormons durch den Vorderlappen der Hirnanhangdrüse setzt im allgemeinen die vorherige Abgabe einer anderen Klasse von Hormonen voraus, die durch den Hypothalamus erzeugt werden. Eines der durch den Hypothalamus erzeugten Hormone wirkt als auslösender Faktor für die Abgabe der gonadotropen Hormone, insbesondere von LH, und dieses Hormon wird hierin als GnRH bezeichnet, obwohl es auch als LH-RH und als LRF bezeichnet worden ist. GnRH ist isoliert worden und wurde als ein Decapeptid der folgenden Struktur charakterisiert:
p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NHz.
Peptide sind Verbindungen, die zwei oder mehr Aminosäuren enthalten, bei denen die Carboxylgruppe der einen Säure mit der Aminogruppe der anderen Säure verbunden ist. Die Formel für GnRH, wie sie weiter oben angegeben wurde, steht in Übereinstimmung mit der üblichen Schreibweise für Peptide, bei der der Aminterm auf der linken Seite und die Carbonsäuregruppe auf der rechten Seite steht. Die Stellung des Aminosäurenrestes wird dadurch identifiziert, daß die Aminosäurenreste von links nach rechts gezählt werden. Im Falle des GnRH wurde der Hydroxylteil der Carbonsäuregruppe des Glycins durch eine Aminogruppe (NH2) ersetzt. Die Abkürzungen für die einzelnen Aminosäurenreste sind die üblicherweise verwendeten und basieren auf den Trivialnamen der Aminosäuren, z. B. ist p-Glu Pyroglutaminsäure, His Histidin, Trp Tryptophan, ser Serin, Tyr Tyrosin, GIy Glycin, Leu Leucin, Om Ornithin, Arg Arginin, Pro Prolin, Phe Phenylalanin und AIa Alanin. Die Aminosäuren der erfindungsgemäßen Peptide, außer Glycin, sind die der L-Konfiguration, wenn es nicht anders beschrieben wird. DerTerm „arg" wird hierin verwendet, um sowohl L-Arg als auch D-Arg zu bezeichnen. Die Substitution einer D-Aminosäure für GIy in der 6-Stellung des GnRH-Decapeptides oder-Nonapeptides führt zu einem GnRH-Analogen, das wesentlich größere Bindungsaffinität aufweist und folglich verwendet werden kann, um sowohl Agonisten als auch Antagonisten mit einer höheren Wirksamkeit herzustellen. Andere Substitutionen in dem gesamten GnRH-Decapeptid sind bekannt. Dadurch erhält man Antagonisten, die eine hemmende Wirkung auf die Abgabe von LH und anderen Gonadotropinen durch die Hirnanhangdrüse von Säugetieren ausüben. Eine solche freisetzende oder inhibierende Wirkung wird dann erreicht, wenn das GnRH-Analoge dem Säugetier intravenös, subcutan, intramuskulär, oral, percutan, z. B. intranasal oder intravaginal verabreicht wird.
Es gibt Gründe dafür, daß es erwünscht ist, die Ovulation in weiblichen Säugetieren zu verhindern und durch die Verabreichung von GnRH-Analogen, die hinsichtlich der normalen Funktion des GnRH Antagonisten sind, wurde die Ovulation unterdrückt oder verzögert. Aus diesem Grunde wurden GnRH-Analoge, die Antagonisten von RnRH sind, im Hinblick auf ihre mögliche Verwendung als Kontrazeptiva oder als Regulatoren der Konzeptionsperiode untersucht. GnRH-Antagonisten können auch zur Behandlung frühzeitig einsetzender Pubertät und von Endometritis sowie zur Förderung des Wachstums weiblicher Säugetiere Verwendet werden, Es wurde weiterhin festgestellt, daß solche Antagonisten zur Regulation der Abgabe von Gonadotropinen in männlichen Säugetieren verwendet werden können. Fernerhin kann durch sie die Samenbildung gehemmt werden, so daß sie z. B. als männliche Kontrazeptiva, aber auch zur Behandlung der Hypertrophie der Prostata angewendet werden können.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung verbesserter Peptide, die gegenüber dem endogenen GnRH stark antagonistisch wirken und die die Abgabe von LH sowie die Freisetzung von Steroiden durch die Gonaden von Säugetieren verhindern.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Peptide mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Durch die vorliegende Erfindung werden Peptide zur Verfügung gestellt, die die Abgabe von Gonadotropinen in Säugetieren inhibieren und weiterhin Methoden zur Inhibierung der Abgabe von Steroiden durch die Gonaden von männlichen und weiblichen Säugetieren. Die verbesserten GnRH-Analogen sind gegenüber GnRH stark antagonistisch und haben eine hemmende Wirkung auf die Reproduktionsprozesse der Säugetiere. Diese Analogen können zur Inhibierung der Produktion von Gonadotropinen und Sexualhormonen unter verschiedenen Bedingungen einschließlich frühzeitiger Pupertät, hormonabhängiger Neoplasie, Dysmenorrhoe oder Endometritis verwenden werden. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wurden im allgemeinen Peptide hergestellt, die die Abgabe von Gonadotropinen durch die Hirnanhangdrüse von Säugetieren, einschließlich von Menschen, stark inhibieren und/oder die Abgabe von Steroiden durch die Gonaden hemmen. Diese Peptide sind Analoge des GnRH, in denen ein D-Isomer-Rest einer alpha-Aminosäure mit einer aminhaltigen Seitenkette, z. B. D-Lys, D-Orn und D-Dap, in die 6-Stellung eingeführt wird, wobei die Aminogruppe der Seitenkette über eine Peptid-(Amid-)bindung an einen Argininrest gebunden ist, der nun wiederum über Peptidbindunge an bis zu vier weitere Argininreste gebunden sein kann. Die Argininreste/der Argininrest können entweder L-Arg oder D-Arg sein, die Guanidingruppe der Seitenkette eines jeden Restes kann unsubstituiert oder durch eine Methyl-(Me), Ethyl-(Et), Propyi-(Pr) oder Butyl-(Bu)gruppe mono- oder disubstituiert sein. Wenn im nachfolgenden Text eine solche Disubstitution angezeigt wird, soll diese so verstanden werden, daß jede der Alkylgruppen an beide Stickstoffatome der Guanidingruppe gebunden ist. Die alpha-Aminogruppe des letzten Argininrestes in diesem Seitenketten-Peptid ist vorzugsweise durch eine Acylgruppe mit 7 oder weniger Kohlenstoffatomen, vorzugsweise durch eine Acetylgruppe (Ac) acyliert. Weiterhin sind Substitutionen in der 1-Stellung, z. B. Dehydro-Pro, Pro, D-pGlu, D-Phe, D-Trp oder ß-(2-Naphthyl)-D-alanin (im weiteren als /3-D-2-NAL bezeichnet), in der 2-Stellung,z. B. ein substituiertes, z.B. halogeniertes D-Phe, in der 3-Stellung, gegebenenfalls in der 4-Stellung durch eine Diaminosäure mit bis zu fünf Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls in der 5-Stellung in Form eines halogenierten L-Phe oder eines L-Tyr und gegebenenfalls in den 7- und 10-Stellungen möglich. Der Substituent in der 1-Stellung kann modifiziert sein, so daß seine alpha-Aminogruppe eine Acylgruppe, z. B. eine Formyl-, Acetyl-, Acrylyl-, Vinylacetyl-(Vac) oder Benzoyl-(Bz)gruppe enthält, wobei die Acetyl-(Ac) und die Acrylyl-(Acr)gruppen bevorzugt werden.
Ein modifiziertes D-Trp in der 3-Stellung führt zu einer erhöhten antagonistischen Aktivität als Ergebnis der speziellen Modifikationen im Indolring. Einfache Substitutionen der Wasserstoffatome sind in der 5- oder 6-Stellung möglich. Die Substituenten sind z. B. Chlor, Fluor, Brom, eine Methyl- Amino-, Methoxy- oder Nitrogruppe, wobei Chlor, Fluor und die Nitrogruppe bevorzugt werden. Dielndolstickstoff kann auch acyliert werden, z.B. durch eine Formylgruppe{NinFor-oder 1 For-) oder durch eine Acetylgruppe. Wie bereits oben erwähnt worden ist, werden die Substitutionen in den 4-, 7- und 10-Stellungen als Möglichkeiten betrachtet.
Da diese Peptide eine hohe Wirksamkeit in bezug auf die Inhibierung der Abgabe von LH aufweisen, werden sie oftmals als GnRH-Antagonisten bezeichnet. Die Peptide inhibieren die Ovulation weiblicher Säugetiere, wenn sie in sehr geringen Dosen beim Proestrus verabreicht werden, und sie sind auch wirksam im Hinblick auf die Resorption befruchteter Eizellen, wenn sie kurze Zeit nach der Befruchtung verabreicht werden. Diese Peptide sind weiterhin wirksam zur kontrazeptiven Behandlung männlicher Säugetiere.
Die Peptide des erfindungsgemäßen Verfahrens werden, genauer ausgedrückt, durch die folgende Formel I dargestellt:
X-Rr(W)D-Phe-R3-R4-R5-Re(V)-R7-Arg-Pro-Rio · (D,
worin X Wasserstoff oder eine Acy !gruppe mit bis zu sieben Kohlenstoffatomen, R-) Dehydro-Pro, Pro, D-pGlu, D-Phe, D-Trp, oder /3-D-NAL, W F, Cl, Cl2, Br, NO2 oder CaMe-CI, R3 D-Trp, (NinFor)D-Trp oder D-Trp mit Substitution in der 5- oder 6-Stellung durch NO2 NH2, OCH3, F, Cl, Br oder CH3, R4 Ser, Orn, AAL oder aBu, R5 Tyr, (3 F)Phe, (2 F)Phe, (31) Tyr, (3CH3)Phe, (2CH3)Phe, (3CI)Phe oder (2 CI)Phe, R6 D-Lys, D-Om oder D-Dap, V (arg-R', R")n(X), wobei η eine Zahl zwischen 1 und 5, R' und R" Wasserstoff, Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppen sind, R7 Leu, NML, Nie oder Nva und R10 GIy-NH2, D-AIa-NH2 oder NH-Y ist, wobei Y eine niedere Alkyl- oder eine NH-CONH-Q-gruppe ist, in der Q Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet. Durch /3-D-NAL wird das D-Isomere des Alanins bezeichnet, das am ^-Kohlenstoffatom durch eine Naphthylgruppe substituiert ist, und das auch als 3-D-NAL bezeichnet werden kann. Vorzugsweise wird /3-D-2NAL verwendet, was bedeutet, daß das/3-Kohlenstoffatom an das Naphthalinsystem an der 2-Stellung der Ringstruktur gebunden ist. Jedoch kann auch /3-D-1 NAL verwendet werden. Durch NML wird NaCH3-L-Leu bezeichnet. Dap bezeichnet a,/3-Diaminopropionsäure, die auch als/3-Aminoalanin bezeichnet wird, und aBu bedeutet a,y-Diaminobuttersäure, von denen jede oder Orn in der 4-Stellung anwesend sein kann. Falls Ser in der 4-Stellung nicht vorhanden ist, ist DehydroPro vorzugsweise in der 1-Stellung eingebaut. Der Term „R6(arg-R',R")n(X)" wird dazu verwendet, um den D-Aminosäurerest in der Peptidhauptkette zu beschreiben, der durch seine Seitenkettenaminogruppe auch einen Teil der Arginin enthaltenden Seitenkette bildet. Vorzugsweise ist der Rest in der Hauptkette D-Lys, es kann jedoch an dessen Stelle auch D-Om oder D-Dap stehen. Der Argininrest oder der Rest, der das Seitenkettenpeptid darstellt, kann entweder in der Form des D-Isomeren oder des L-Isomeren vorliegen. Allgemein gilt, wenn mehr als ein Argininrest in dem Seitenkettenpeptid vorkommt, daß diese dann die gleiche isomere Form aufweisen. Das ist jedoch nichteine notwendige Voraussetzung, denn es kann ein Gemisch der D-und L-Isomeren in einem Seitenkettenpeptid aus mehreren Resten verwendet werden. Wie bereits hier dargestellt, kann die Guanidin-Seitenkette an jedem der Argininreste nicht " substituiert oder durch niedere Alkylgruppen mono- oder disubstituiert sein. Wiederum, wenn zwei oder mehr substituierte Argininreste in der Peptidseitenkette vorhanden sind, werden sie deti gleichen Substituenten aufweisen. Das ist jedoch nicht notwendigerweise so und, wenn es erwünscht ist, können in dergleichen Peptidseitenkette verschiedene niedere Alkylgruppen als Substituenten verwendet werden. X wird dazu verwendet, eine mögliche Acylierung der endständigen alpha-Aminogruppe im Seitenkettenpeptid darzustellen. Es kann ebenso verwendet werden wie in der Acylierung der endständigen Aminfunktion der Peptidhauptkette des GnRH-Analogen.
Die Peptide nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können nach der Methode der klassischen Lösungssynthese oder durch eine Festphasentechnik unter Verwendung chlormethylierter Kunstharze, von Methylbenzhydrylaminharzen (MBHA), Benzhydrylaminharzen (BHA) oder anderen, nach dem Stand der Technik bekannten und geeigneten Kunstharzen hergestellt werden. Die Synthese nach der Festphasentechnik wird in der Art und Weise ausgeführt, daß die Aminosäuren in der Kette schrittweise addiert werden, wie es in der US-PS 4.211.693 im Detail beschrieben worden ist. Schutzgruppen für die Seitenketten, die nach dem Stand der Technik gut bekannt sind, werden vorzugsweise an Ser, Tyr und Arg gebunden, wenn diese vorhanden sind, sowie auch an bestimmte andere Substituenten, und können gegebenenfalls an Trp gebunden werden (wenn es nicht acyliert ist), bevor diese Aminosäuren an die Kette addiert werden, die auf dem Kunstharz aufgebaut wird. Mit dieser Methode wird ein vollständig geschütztes Zwischenprodukt, ein Peptidkunstharz, zur Verfügung gestellt. Die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte können durch die Formel Il wiedergegeben werden:
X1-R1-(W)D-Phe-R3(X2)-R4(X3)-R6(X4)-R6(V)-R7-Arg(X5)-Pro-X6 ) (II)
worin bedeuten:
X1 eine alpha-Amino-Schutzgruppe der Art, die bekannterweise geeignet ist bei der schrittweisen Synthese von Polypeptiden. Wenn X in der gewünschten Peptidzusammensetzung eine spezielle Acylgruppe sein soll, kann diese Gruppe als Schutzgruppe verwendet werden. Unter den verschiedenen Klassen von Schutzgruppen für alpha-Aminogruppen, die durch X1 definiert werden, sind (1) Schutzgruppen vom Acyltyp wie Formyl (For), Trifluoracetyl, Phthalyl, p-Toluensulfonyl (Tos), Benzoyl (Bz), Benzensulfonyl, o-Nitrophenylsulfonyl (Nps), Tritylsulfenyl, o-Nitrophenoxy-acetyl, Acrylyl (Acr), Chloracetyl, Acetyl (Ac) und γ-Chlorbutyryl; (2) aromatische Schutzgruppen vom Urethantyp, z.B. Benzyloxycarbonyl (Z), Fluorenylmethyloxycarbonyl (FMOC) und substituierte Benzyloxycarbonylgruppen wie p-Chlorbenzyloxycarbonyl (CIZ), p-Nitrobenzyloxycarbonyi, p-Brombenzyloxycarbonyl und m-Methoxybenzyloxycarbonyi; (3) aliphatische Schutzgruppen vom Urethantyp wie tert-Butyloxycarbonyl (Boc), Diisopropylmethoxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl; (4) Cycloaliphatische Schutzgruppen vom Urethantyp wie Cyclopentyloxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl und Cyclohexyloxycarbonyl; (5) Schutzgruppen vom Thiourethantyp wie Phenylthiocarbonyl; (6) Schutzgruppen vom Alkyltyp wie Allyl (AIy), Triphenylmethyl (Trityl) und Benzyl (BzI); (7) Trialkylsilangruppen wie Trimethylsilan. Die bevorzugte Schutzgruppe für die alpha-Aminogruppe ist Boc, wenn X Wasserstoff bedeutet;
X2 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für den Indolstickstoff, z.B. Formyl oder Benzyl. Bei vielen Synthesen ist es indes nicht nötig, die NH-Gruppe im Indol desTrpzu schützen. X2 ist jedoch Formyl, wenn R3 (N'"For)D-Trp bedeutet; X3 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für die alkoholische Hydroxylgruppe von Ser, z.B. eine Acetyl-, Benzoyl-, Tetrahydropyranyl-, tert-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder 2,6-Dichlorbenzylgruppe, wobei eine Benzylgruppe bevorzugt wird. Wenn andererseits für Ser eine Substitution durchgeführt wird, kann X3 eine Schutzgruppe für eine Seitenkettenaminogruppe sein, z. B. Tos, Z oder CIZ;
X4 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für die phenolische Hydroxylgruppe von Tyr, wenn Tyr anwesend ist, die unter den Gruppen Tetrahydropyranyl, tert-Butyl, Benzyl, Z, 4-Brombenzyloxycarbonyl und 2,6-Dichlorbenzyl ausgewählt werden kann. Eine 2,6-Dichlorbenzylgruppe wird bevorzugt;
X5 eine Schutzgruppe für die seitenständige Guanidingruppe des Arg, z. B. eine Nitro-, Tos-, Trityl-, Benzyloxycarbonyl-, Adamantyloxycarbonyl-, Z- oder Boc-gruppe, oder X5 bedeutet Wasserstoff, was bedeutet, daß es an den Atomen der Seitenkettengruppe keine Schutzfunktionen gibt. Im allgemeinen wird Tos bevorzugt; .
X6 eine Gruppierung der Art Gly-O-CH2-(Kunstharzträger), O-CH2-(Kunstharzträger), D-Ala-O-CH2-(Kunstharzträger), GIy-NH-(Kunstharzträger) oder D-AIa-NH-(Kunstharzträger) und es kann sein: eine OH-, Ester-, Amid- oder Hydrazidgruppe entweder von GIy oder von D-AIa oder direkt an Pro gebunden.
Das Kriterium für die Auswahl der Seitenketten-Schutzgruppen ist für X2 bis X5 folgendes: die Schutzgruppe sollte gegenüber dem Reagens unter den Reaktionsbedingungen, die für die Entfernung der alpha-Amino-Schutzgruppe bei jedem Schritt der Synthese gewählt werden, stabil sein. Die Schutzgruppe soll unter den Bedingungen der schrittweisen Addition nicht abspalten, aber die Schutzgruppe soll nach Beendigung der Synthese der gewünschten Aminosäurensequenz unter solchen Reaktionsbedingungen abspaltbar sein, die die Peptidkette nicht verändern.
Wenn die X8-Gruppierung folgendermaßen aufbebaut ist: Gly-O-OH2-(Kunstharzträger), D-Ala-O-CH2-{Kunstharzträger) oder O-CH2-(Kunstharzträger), dann wird eine Estergruppe einer der vielen funktioneilen Gruppen des Polystyren-Kunstharzträgers dargestellt. Wenn die X6-Gruppierung folgendermaßen aufgebaut ist: Gly-NH-(Kunstharzträger) oder D-AIa-NH-(Kunstharzträger), dann verbindet eine Amidbindung GIy oder D-AIa mit dem BHA-Kunstharz oder mit einem MBHA-Harz. Wenn X z. B. eine Acetylgruppe an der endständigen Aminfunktion im Endprodukt ist, ist es möglich, sie als eine X1-Schutzgruppe für diealpha-Aminogruppe von D-NAL oder einer beliebigen anderen Aminosäure in der 1-Stellung verwendet werden, indem man sie zugibt, bevor diese letzte Aminosäure an die Peptidkette addiert wird. Jedoch wird eine Reaktion vorzugsweise mit dem Peptid, das an das Kunstharz gebunden ist, durchgeführt (nach der Deblockierung der alpha-Aminogruppe, wobei die Seitenkettengruppen geschützt bleiben), z.B. durch Umsetzung mit Essigsäure in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid oder durch eine andere geeignete Reaktion, die nach dem Stand der Technik bekannt ist. Die gleichen Überlegungen sind für die alpha-Aminogruppe am Ende der Peptidseitenkette gültig. Das vollständig geschützte Peptid kann durch Ammonolyse von dem chlormethylierten Kunstharzträger abgespalten werden, wie nach dem Stand der Technik bekannt ist, und ergibt so das vollständig geschützte Amid-Zwischenprodukt. Die Deblockierung des Peptids sowie die Abspaltung des Peptids vom Benzhydrylaminharz können bei O0C mittels Fluorwasserstoffsäure (HF) durchgeführt werden. Vor der Umsetzung mit HF wird dem Peptid vorzugsweise Anisol zugesetzt. Nach der Entfernung von HF unter vermindertem Druck wird das abgespaltene, von Schutzgruppen befreite Peptid üblicherweise mit Ether versetzt, dekantiert, in verdünnter Essigsäure aufgenommen und lyophilisiert. Zu diesem Zeitpuntk kann das Peptid, wenn es erwünscht ist, in ein nichttoxisches Salz umgewandelt werden, z. B. durch Umsetzung mit 1 N Essigsäure. Diese Erfindung stellt also auch ' ein Verfahren zur Herstellung eines Peptids der Formel I oder eines seiner ungiftigen Salze zur Verfügung. Das Verfahren besteht darin, (a) ein Zwischenprodukt der Formel Il herzustellen:
X1-Rl-(W)D-Phe-R3(X2)-R4(X3)-R5(X4)-Re(V)-R7-Arg(X5)-Pro-X6,
wobei X1 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für alpha-Aminogruppen, X2 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für den Idolstickstoff, X3 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für die alkoholische Hydroxylgruppe des Ser oder für eine Aminogruppe der Seitenkette, X4 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für die phenolische Hydroxylgruppe des Tyr, Xs Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe der Seitenkette bedeuten und X6 aus Gruppe Gly-O-CH2-(Kunstharzträger), 0-CH2-(Kunstharzträger), D-Ala-O-CH2-(Kunstharzträger), Gly-NH-(Kunstharzträger), D-Ala-NH-(Kunstharzträger), GIy-NH2, Estern* Amiden und Hydraziden ausgewählt wurde, (b) eine oder mehrere der Gruppen X1 bis X5 abzuspalten und/oder von einem Kunstharzträger, wie er für X6 dargestellt wurde, abzuspalten und, wenn es erwünscht ist, (c) das so hergestellte Peptid in ein ungiftiges Salz davon umzusetzen.
Die Reinigung des Peptids wird durch lonenaustauschchromatographie an einer CMC-Säule durchgeführt und anschließend daran durch Verteilungschromatographie unter Verwendung des folgenden Elutionssystems: n-Butanol:0,1 N Essigsäure im Volumenverhältnis 1:1 an einer mit Sephadex G-25 gefüllten Säule oder durch HLPC, wie es durch die Beschreibung von J. Rivier et al. in J. Chromatography 288, 303-328 (1984) bekannt ist.
Die erfindungsgemäßen Peptide sind zur Verhinderung der Ovulation von weiblichen Ratten bei Dosierungen von weniger als 100 Mikrogramm je Kilogramm Körpergewicht wirksam, wenn sie ungefähr zu Mittag des Tages des Proestrus verabreicht werden. Um die Ovulation über längere Zeiträume zu unterdrücken, kann es notwendig werden, die Dosierung zu erhöhen und zwischen etwa 0,1 und 2,5mg je Kilogramm Körpergewicht zu verwenden.
Diese Antagonisten sind darüber hinaus zur Unterdrückung der Samenbildung wirksam, wenn sie männlichen Säugetieren regelmäßig verabreicht werden. Sie können folglich als Kontrazeptiva verwendet werden.
Da diese Verbindungen die Testosteron-Konzentration vermindern (im normalen, sexuell aktiven männlichen Tier eine unerwünschte Folge), kann es sich als wünschenswert erweisen, zusammen mit dem GnRH-Antagonisten Ersatzdosierungen von Testosteron zu verarbreichen.
Diese Antagonisten können außerdem zur Regulierung der Produktion von Gonadotropinen und Sexualsteroiden zu anderen Zwecken, als sie hier beschrieben worden sind verwendet werden.
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.
Peptide, die in Tabelle 1 dargestellt sind und die Formel
Ac-Rr(4F)D-Phe-R3-Ser-Tyr-D-Lys(V)-Leu-Arg-Pro-R10 aufweisen, werden nach der Methode der Festphasenreaktion hergestellt, wie sie weiter oben beschrieben wurde.
| Tabelle 1 | Ri | R3 | V | Rio |
| Nr. | /3-D-2 NAL | D-Trp | Arg3(Ac) | GIy-NH2 |
| 1 | /3-D-2 NAL | D-Trp | Arg3(AC) | D-AIa-NH2 |
| 2 | DehydroPro | (6NO2)D-Trp | Arg3(Ac) | GIy-NH2 |
| 3 | /3-D-2 NAL | (6NH2)D-Trp | D-Arg2(Ac) | GIy-NH2 |
| 4 | β-Ό-2 NAL | (5OCH3)D-Trp | (Et)D-Arg(Ac) | GIy-NH2 |
| CJl | /3-D-2 NAL | (5 Br)D-Trp | (Et2)D-Arg(Ac) | GIy-NH2 |
| 6 | /3-D-2NAL | (5 F)D-Trp | (MeMEt)Arg(Ac) | GIy-NH2 |
| 7 | /3-D-2NAL | (5CI)D-Trp | (Pr)Arg2(Ac) | GIy-NH2 |
| 8 | Pro | (5CH3)D-Trp | (Et2)Arg4(Ac) | GIy-NH2 |
| 9 | /3-D-2 NAL | (NinFor)D-Trp | (Et)D-Arg3(Ac) | GIy-NH2 |
| 10 | /3-2 NAL | (5 F)D-Trp | D-Arg(Ac) | GIy-NH2 |
| 11 | Pro | (5CI)D-Trp | (Et2)Arg3 | GIy-NH2 |
| 12 | DehydroPro | (6NO2)D-Trp | (Me)Arg4 | NHCH2CH3 |
| 13 | D-Trp | (5 F)D-Trp | D-Arg2(Acr) | NHCH2CH3 |
| 14 | D-PGIu | (5F)D-Trp | (Bu)Arg(Ac) | D-AIa-NH2 |
| 15 | D-Phe | (6NO2)D-Trp | (Pr)D-Arg(Bz) | NHCH2CH2CH3 |
| 16 | ||||
Um ein Beispiel zu geben, wird eine typische Festphasen-Synthese des oben genannten Peptids 1, das als (Ac-/3-D-2NAL\ (4F)D-Phe2, D-Trp3, D-Lys6(Arg3-Ac)-GnRH bezeichnet wird, im folgenden beschrieben. Dieses Peptid hat die folgende Formel:
Ac-/8-D-2NAL-(4F)D-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Lys(Arg3-Ac)-Leu-Arg-Pro-GlyNH2
Die anderen Peptide werden ebenso hergestellt und gereinigt. Es wird ein BHA-Kunstharz verwendet. An dieses wird ein Boc-geschütztes GIy unter Verwendung eines dreifachen Überschusses des Boc-Derivates und DCC als Aktivator gekoppelt. Der Glycinrest bindet sich an das BHA-Harz über eine Amidbindung.
Nach der Kopplung eines jeden Aminosaurerestes wird gewaschen, deblockiert und der nächste Aminosäurerest gekoppelt unter Beachtung des folgenden Reaktionsschemas unter Verwendung eines Automaten. Es wird mit etwa 5g des Kunstharzes begonnen.
Schritt Reagenzien und Operationen Mischzeit (m)
1 CH2CI2Waschungmit80ml,2mal 3
2 Methanol-Waschung (MeOH) mit30 ml, 2mal » 3
3 CH2CI2Waschung mit80ml,3mal 3 • 4 50%TFAplus5%1,2-EthandithiolinCH2CI270ml,2mal 10
5 Isopropanol +1 %Ethandithiol Waschung, 80 ml, 2mal ' 3
6 TEA 12,5% in CH2CI2,70 ml, 2mal 5
7 ' MeOH-Waschung,40ml,2mal 2 ·'
8 CH2CI2Waschung,40ml, 2mal 3
9 Boc-Aminosäure(10mMol)in30mlentwederDMFoder CH2CI2 in Abhängigkeit von der Löslichkeit der speziellen geschützten Aminosäure, dazu 1OmMoI DCC in CH2CI2,1 mal 30-300
10 Methanol-Waschung, 40 ml, 2mal 3
11 TEA 12,5% in CH2CI2,70 ml, 1 mal 3
12 Methanol-Waschung, 30 ml, 2mal 3
13 CH2CI2-WaSChUiIg, 80 ml, 2mal 3
Nach Durchführung des Schrittes 13 kann eine aliquote Menge zum Ninhydrin-Test entnommen werden: Fällt der Test negativ aus, wird zu Stufe 1 zurückgegangen zur Kopplung der nächsten Aminosäure, fällt der Test positiv öder etwas positiv aus, wird zu Schritt 9 zurückgegangen und die Schritte 9 bis 13 wiederholt. Das oben beschriebene Reaktionsschema wird allgemein angewendet zur Kopplung jeder Aminosäure für die erfindungsgemäßen Peptide, nachdem die erste Aminosäure gebunden worden ist, einschließlich der Aminosäuren, die die Seitenketten-Peptide bilden. Der Schutz durch NaBoc wird für jede der verbleibenden Aminosäuren während der gesamten Synthese verwendet, ausgenommen im Falle des D-Lys, wo eine andere Schutzgruppe, z. B. eine basenlabile Gruppe wie FMOC, verwendet wird, um die Peptidseitenkette aufzubauen. NaBoc-/3-D-2 NAL wird nach einer bekannten Methode hergestellt, z.B. nach der, wie sie im US-PS 4.234.571 genau beschrieben worden ist (Ausgabetag: 18.11.1980). Die Seitenkette von Arg wird durch Tos geschützt. Für die Hydroxylgruppe des Ser wird OBzI als Schutzgruppe der Seitenkette verwendet. D-Trp wird ungeschützt verwendet.
NaBoc-/3-D-2 NAL wird als endständige Aminosäure zuletzt eingeführt. Boc-Arg(Tos) und Boc-D-Trp werden in Gemischen aus DMF und Dichlormethan gekoppelt, da sie eine schlechte Löslichkeit in Dichlormethan aufweisen.
Boc-D-Lys mit einem acetylierten Arginin-Tripeptid, das durch eine Amidbindung an seine Seitenketten-Aminogruppe gebunden ist, kann separat hergestellt werden und dann in die Stellung zum Leu-Rest am Kunstharz-Peptid gebunden werden, wie es im obigen Reaktionsschema im allgemeinen beschrieben worden ist. Die Peptidseitenkette wird jedoch vorzugsweise auf dem Harz auf eine solche Art und Weise aufgebaut, daß die alpha-Aminogruppe des D-Lys mit der säurestabilen FMOC-Schutzgruppe selektiv blockiert wird, während die Seitenketten-e-Aminogruppe mit Boc geschützt wird. Abspaltung der Schutzgruppen nach dem oben beschriebenen Reaktionsschema entfernt die Schutzgruppe Boc, so daß bei der folgenden Umsetzung mit Arginin (das mit Tos oder Boc blockiert ist) die Reaktion an der $-Aminogruppe des Lys stattfindet und damit der Aufbau des Seitenkettenpeptids beginnt. Danach wird an der alpha-Aminogruppe des Arginins deblockiert und das folgende, geschützte Argininmolekü I koppelt an dieser Stellung, wie es in dem obigen Reaktionsschema beschrieben worden ist, bis das Seitenketten-Peptid vollständig aufgebaut ist. Nachdem der letzte Argininrest deblockiert ist, wird seine alpha-Aminogruppe mit Essigsäureanhydrid in Dichlormethan acetyliert. Zu diesem Zeitpunkt wird die FMOC-Schutzgruppe der alpha-Aminogruppe des Lysins unter Verwendung üblicher Methoden entfernt, z. B. durch die Behandlung mit einer geeigneten Base, d. h. Piperidin mit einer Konzentration von 5 bis 10Vol.-% in DMF. Danach wird der Aufbau der Peptidhauptkette fortgesetzt. Nach der Deblockierung der alpha-Aminogruppe am N-Terminal wird diese durch Verwendung eines großen Überschusses an Essigsäureanhydrid in Dichlormethan acetyliert. Die Abspaltung des Peptids vom Kunstharz und die vollständige Abspaltung der Schutzgruppen der Seitenketten wird sehr schnell bei 00C in HF durchgeführt.
Vor der Reaktion mit HF wird Anisol als Fänger zugesetzt. Nachdem HF im Vakuum entfernt worden ist, wird das Kunstharz mit 50%iger Essigsäure extrahiert und die Waschlösungen lyophilisiert, wodurch ein rohes Peptidpulver erhalten wird. Die Reinigung des Peptids geschieht dann in folgender Weise:
Zunächst wird durch lonenaustauschchromatographie an CMC (Whatman CM 32 unter Verwendung eines Gradienten von 0,05 bis 0,3M Ammoniumacetat in 50/50 Methanol/Wasser) und danach durch Verteilungschromatographie über eine Gelfiltrationssäule mit dem Elutionssystem n-Butanol:0,1 η Essigsäure im Volumenverhältnis 1:1 gereinigt. Die Einheitlichkeit des Peptids wird mittels Dünnschichtchromatographie und verschiedenen Lösungsmittelsystemen sowie durch Verwendung von Revers-Phasen-Hochdruckflüssigchromatographie mit einer wäßrigen Triethylammoniumphosphatlösung plus Acetonitril beurteilt.
Die Aminosäurenanalyse des so erhaltenen, gereinigten Peptids stimmt mit der Formel für die herzustellende Struktur überein und weist im wesentlichen ganze Zahlen für die Aminosäuren in der Kette auf. Die optische Drehung wird in einem photoelektrischen Polarimeter gemessen und beträgt [aju2 = -28,0° ±-1 (c = 1, 50% Essigsäure).
Das Peptid wird in vivo zur Bestimmung seiner Wirksamkeit bei der Verhinderung der Ovulation in weiblichen Ratten getestet. Bei diesem Test wird einer festgelegten Anzahl erwachsener, weiblicher Sprague-Dawley-Ratten, in diesem Falle sieben, mit einem Körpergewicht zwischen 225 bis 250g am Tage des Proestrus eine festgelegte Menge des Peptids in Maisöl ungefähr zu Mittag subcutan injiziert. Proestrus ist der Nachmittag der Ovulation. Eine weitere, davon getrennte Gruppe weiblicher Ratten wird als Kontrolle verwendet; dieser wird das Peptid nicht verabreicht. Jede der weiblichen Ratten der Kontrollgruppe hat am Abend des Proestrus eine Ovulation. Von der Gruppe der behandelten Ratten wird die Anzahl aufgezeichnet, bei denen eine Ovulation eintritt. Bei einer Dosis von 1 ^g tritt bei keiner von sieben Ratten eine Ovulation auf, bei einer Dosis von 0,5 μg tritt bei 9 Ratten von 10 eine Ovulation ein. Es wird eingeschätzt, daß jedes der Peptide aus Tabelle 1 signifikant wirksam ist im Hinblick auf die Verhinderung der Ovulation weiblicher Ratten bei sehr niedriger Dosierung. Es wird weiterhin eingeschätzt, daß jedes dieser Peptide bei einer Dosierung von etwa 5 Mikrogramm vollkommen wirksam ist. Viele dieser Peptide sind wesentlich wirksamer in vivo als die gegenwärtigen Standardprodukte.
Es werden die Peptide in der Tabelle Il mit folgender Formel:
Ac-/3-D-2NAL-(W)D-Phe-R3-R4-R5-D-Lys(Arg3-Ac)-R7-Arg-Pro-D-Ala-NH2
nach der Methode der Festphasensynthese, wie sie oben beschrieben worden ist, hergestellt.
| Tabelle Il | W | R3 | R4 | R5 | R7 |
| Nr. | 4Br | (6NO2)D-Trp | Ser | Tyr | Nie |
| 17 | 4Br | (6NO2)D-Trp | Ser | (2F)Phe | Leu |
| 18 | 4Br | (6NO2)D-Trp | Dap | Tyr | Nva |
| 19 | 4Cl | (6NO2)D-Trp | aBu | Tyr | Nie |
| 20 | 4Cl | (1 For)D-Trp | Ser | Tyr | Nie |
| 21 | 4Cl | (1 For)D-Trp | Ser | (2CH3)Phe | Nva |
| 22 | 4F | (1 For)D-Trp | Ser | (2CH3)Phe | NML |
| 23 | |||||
Tabelle II (Fortsetzung)
| 24 | 4F | (5CI)D-Trp | Ser | (3CH3)Phe | NML |
| 25 | 4F | (5CH3)D-Trp | Ser | (2CI)Phe | NML |
| 26 | 4NO2 | (5CH3)D-Trp | Ser | (2CI)Phe | NML |
| 27 | 4NO2 | (5 F)D-Trp | Orn | Tyr | Nie |
| 28 | 2,4Cl2 | (5CI)D-Trp | Ser | (3F)Phe | Nie |
| 29 | 2,4Cl2 | (6NO2)D-Trp | Dap | (3F)Phe | Nva |
| 30 | CaMe-4CI | (5F)D-Trp | Ser | (3l)Tyr | NML |
| 31 | 3,4Cl2 | (5 F)D-Trp | Om | (3CI)Phe | Leu |
| (Acetat) |
Die Untersuchung der in Tabelle Il aufgelisteten Peptide in vitro und/oder in vivo hat gezeigt, daß die in Tabelle Il aufgeführten Peptide als wirksam eingeschätzt werden, bei geeigneter Konzentration die durch GnRH hervorgerufene Abgabe von LH in vitro zu blockieren. Viele der Peptide sind in vivo wirksamer als der gegenwärtige Standard. Es wird eingeschätzt, daß alle diese Peptide die Ovulation weiblicher Säugetiere bei sehr kleinen Dosierungen verhindern.
Es werden die Peptide in der Tabelle III mit folgender Formel:
X-i3-D-2NAL-(4CI)D-Phe-(1For)D-Trp-Ser-R5-D-Lys(V)-NML-Arg-Pro-Rl0 nach der Methode der Festphasensynthese, wie sie oben beschrieben worden ist, hergestellt:
| Tabelle Il | Nr. | X | R5 | V | * | Rio |
| 32 | Ac | Tyr | D-Arg3(Ac) | GIy-NH2 | ||
| 33 | Ac r | "Tyr | D-Arg3(Ac) | D-AIa-NH2 | ||
| 34 | For | Tyr | Arg (Ac) | NHCH2CH3 | ||
| 35 | Bz | (3F)Phe | (Et)D-Arg(Acr) | NHCH3 | ||
| 36 | Ac | (2F)Phe | (Et)Arg2 | NHCF3 | ||
| 37 | Vac | (2CI)Phe | (Me)D-Arg(Ac) | NHCH2CH2CH3 | ||
| 38 | Ac r | (3CI)Phe | (Et)Arg | NHCF2CF3 | ||
| 39 . | Ac | (3F)Phe | (Et)D-Arg5(Ac) | D-AIa-NH2 | ||
| 40 | Acr | (3l)Tyr | (Bü)D-Arg(Ac) | D-AIa-NH2 | ||
| 41 | Ac | Tyr | (Et2)D-Arg5 | D-AIa-NH2 | ||
| 42 | Ac | (3CI)Phe | (Et)Arg3Ac | GIy-NH2 | ||
| 43 | Vac | (3CI)Phe | (Me)Arg2Ac | NHNHCONH2 | ||
| 44 | Bz | (3CI)Phe | (Pr)Arg3(Acr) | NHNHCONHCh3 | ||
Die Untersuchung der in Tabelle III aufgelisteten Peptide in vitro und/oder in vivo hat gezeigt, daß die in Tabelle III aufgeführten Peptide als wirksam eingeschätzt werden, bei geeigneter Konzentration die durch GnRH hervorgerufene Abgabe von LH in vitro zu blockieren. Viele dieser Peptide sind in vivo wirksamer als der gegenwärtige Standard. Es wird eingeschätzt, daß alle diese Peptide die Ovulation weiblicher Säugetiere bei sehr kleinen Dosierungen verhindern. »
Es werden die Peptide in der Tabelle IV mit folgender Formel:
Ac-R1-(4F)D-Phe-(6NO2)D-Trp-Ser-Tyr-R6(V)-Leu-Arg-Pro-NHCH2CH3 nach der Methode der Festphasensynthese, wie sie oben beschrieben worden ist, hergestellt:
Ri
45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56
dehydro-Pro
dehydro-Pro
dehydro-Pro
dehydro-Pro
/3-D-1 NAL
/3-D-1 NAL
Pro
D-Trp
D-Phe
Pro
Pro
D-pGlu
D-Om D-Dap D-Dap D-Om D-Ly s D-Dap D-Dap D-Dap D-Om D-Om D-Orn D-Lys
D-Arg3(Acr) D-Arg3(Acr) (Pr)Arg(Ac) (Me)Arg(Ac) (Et)D-Arg2-Acetat (Me)D-Arg(Acr) (Et)Arg(Vac) (Pr)D-Arg2(Ac) (Bu)Arg3(Acr) (Et2)D-Arg„(For) (Et2)Arg3(Ac) (Me)Arg2(Ac)-Acetat
Die Untersuchung der in Tabelle IV aufgelisteten Peptide in vitro und/oder in vivo hat gezeigt, daß die in Tabelle IV aufgeführten Peptide als wirksam eingeschätzt werden, bei geeigneter Konzentration, die durch GnRH hervorgerufene Abgabe von LH in vitro zu blockieren. Viele der Peptide sind in vivo wirksamer als der gegenwärtige Standard. Es wird eingeschätzt, daß alle diese Peptide die Ovulation weiblicher Säugetiere bei sehr kleinen Dosierungen verhindern.
Die erfindungsgemäßen Peptide werden oftmals in Form pharmazeutisch geeigneter, nicht giftiger Salze verabreicht, z. B. in Form der Säureadditionsverbindungen, oder in Form von Metailkomplexen, z. B. mit Zink, Barium, Kalzium, Magnesium, Aluminium oder dergleichen (die im Sinne dieser Beschreibung als Additionsverbindungen aufgefaßt werden) oder in Form der Kombination beider Varianten. Beispielhaft fürderartige Säureadditionsverbindungen seien die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Oxalate, Fumarate, Gluconate, Tannate, Maleate, Acetate, Zitrate, Benzoate, Succinate, Alginate, Malonate, Ascorbate, Tartrate und dergleichen genannt. Zur Herstellung dieser Additionsverbindungen wird eine wäßrige Lösung des Peptids z. B. wiederholt mit 1 N Essigsäure behandelt und dann lyophiiisiert, wodurch das Acetat des Peptids erhalten wird. Wenn der aktive Bestandteil in Form von Tabletten verabreicht werden soll, kann die Tablette außerdem noch ein pharmazeutisch geeignetes Verdünnungsmittel enthalten, das wiederum ein Bindemittel wie Tragacanth, Maisstärke oder Gelatine einschließt, sowie ein Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat. Wird die Verabreichung in flüssiger Form gewünscht, können als Bestandteile des pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittels Süßungsmittel und/oder Geschmacksstoffe verwendet werden. Intravenöse Verabreichung kann in isotonischer Salzlösung, in Phosphatpuffer-Lösungen und dergleichen ausgeführt werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten das Peptid üblicherweise zusammen mit einem bekannten, pharmazeutisch geeigneten Trägermittel. Gewöhnlich beträgt die Dosierung zwischen etwa 1 bis etwa 100 Mikrogramm des Peptids je Kilogramm Körpergewicht des zu behandelnden Individuums, wenn das Mittel intravenös angewendet wird. Die orale Dosierung liegt höher. Ganz allgemein wird die Behandlung von Patienten mit diesen Peptiden auf die gleiche Art und Weise durchgeführt, wie es mit anderen Antagonisten von GnRH in der klinischen Praxis geschieht. Diese Peptide können den Säugetieren intravenös, subcutan, intramuskulär, oral, percutan, z. B. intranasal oder intravaginal, verabreicht werden, um die Fruchtbarkeit zu steuern oder zu inhibieren. Sie können weiterhin zur reversiblen Unterdrückung der gonadalen Aktivität angewendet werden, z. B. zur Behandlung frühzeitiger Pubertät oder während Bestrahlung oder Chemotherapie. Die wirksame Dosierung ist abhängig von der Form der Verabreichung und von der speziellen, zu behandelnden Art von Säugetieren und richtet sich nach diesen Kriterien. Ein Beispiel für eine typische Dosierungsform ist eine bakteriostatische, wäßrige Lösung, die das Peptid enthält. Diese Lösung wird verabreicht, so daß eine Dosierung im Bereich von etwa 0,1 bis 2,5 mg/kg Körpergewicht zur Verfügung gestellt wird. Das Peptid kann oral entweder in fester oder in flüssiger Form verabreicht werden. Obwohl die Erfindung im Hinblick auf ihre bevorzugten Ausführungsformen beschrieben worden ist, sollte es klargemacht sein, daß Veränderungen und Modifizierungen, die einem Fachmann offensichtlich sind, von den beschriebenen Verfahren möglich sind, ohen daß der Schutzumfang der Erfindung verlassen wird, der in den folgenden Ansprüchen definiert wird. So können z. B. andere, nach dem Stand der Technik bekannte Substitutionen, die die Wirksamkeit der Peptide nicht wesentlich verändern, bei den erfindungsgemäßen Peptiden angewendet werden. So können z. b. an Stelle der für Ri0 spezifizierten Reste GIy-OCH3 oder Gly-OCH2CH3 oder Sar-NH2 (Sar = Sarcosin) verwendet werden, oder es kann eine Gruppierung NH-Y anwesend sein, wobei Y eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl- oder niedere Fluoralkylgruppe oder eine NH-CONH-Q-Gruppierung bedeutet, in welcher Q Wasserstoff oder eine nidere Alkylgruppe ist. Dabei werden alle vorstehenden Möglichkeiten als gleichwertig betrachtet.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung eines Peptids oder eines nichttoxischen Salzes davon mit der allgemeinen Formel:
X-R1-(W)D-PhB-R3-R4-R5-R6(V)-R7-ArG-PrO-R10,
worin X Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen; R-i Dehydro-Pro, Pro, D-pGlu, D-Phe, D-Trp oderß-D-NAL; W F, Cl, Cl2, Br, NO2oderC9MeCI; R3D-Trp, (NinFor)D-Trp oder durch NO2 NH2, OCH3, F, Cl, Br oder CH3 in der 5- oder 6-Stellung substituiertes.Trp; R4 Ser, Orn, AAL oder aBu; R5Tyr, (3F)Phe, (2F)Phe, (3l)Tyr, (3CH3)Phe, (2CH3)Phe, (3CI)Phe oder (2Ci)Phe; R6 D-Lys,D-Orn oder D-Dap; V (arg-R',R")n(X), wobei η eine ganze Zahl zwischen 1 und 5, R'und R" Wasserstoff, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppe sind, R7 Leu, NML, Nie oder NVa und R10 GIy-NH2, D-AIa-NH2 oder HN-Y bedeuten, wobei Y eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl-, niedere Fluoralkyl- oder eine NH-CONH-Q-Gruppierung ist, in der Q Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist, gekennzeichnet dadurch, daß (a) ein Zwischenprodukt der Formel
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/648,637 US4565804A (en) | 1984-09-07 | 1984-09-07 | GnRH Antagonists VI |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD248365A5 true DD248365A5 (de) | 1987-08-05 |
Family
ID=24601597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD85280402A DD248365A5 (de) | 1984-09-07 | 1985-09-06 | Gnrh-antagonisten vi |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4565804A (de) |
| EP (1) | EP0175506A3 (de) |
| JP (1) | JPS6187695A (de) |
| KR (1) | KR860002528A (de) |
| AU (1) | AU4687985A (de) |
| DD (1) | DD248365A5 (de) |
| DK (1) | DK407985A (de) |
| ES (1) | ES8900167A1 (de) |
| GR (1) | GR852148B (de) |
| HU (1) | HUT40144A (de) |
| PH (1) | PH21284A (de) |
| ZA (1) | ZA856449B (de) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU193093B (en) * | 1985-04-16 | 1987-08-28 | Innofinance | Process for stimulating sexual activity of birds and domestic mammalians and process for producing spermatocytes for their propagation |
| US4705778A (en) * | 1985-10-22 | 1987-11-10 | Sri International | Orally active LHRH analogs |
| US5079366A (en) * | 1987-04-07 | 1992-01-07 | University Of Florida | Quarternary pyridinium salts |
| US4888427A (en) * | 1987-04-07 | 1989-12-19 | University Of Florida | Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain |
| US4800191A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-24 | Schally Andrew Victor | LHRH antagonists |
| US4935491A (en) * | 1987-08-24 | 1990-06-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Effective antagonists of the luteinizing hormone releasing hormone which release negligible histamine |
| US5171835A (en) * | 1988-10-21 | 1992-12-15 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | LHRH antagonists |
| US5068221A (en) * | 1989-05-09 | 1991-11-26 | Mathias John R | Treatment of motility disorders with a gnrh analog |
| US5084443A (en) * | 1989-12-04 | 1992-01-28 | Biomeasure, Inc. | Promoting expression of acetylcholine receptors with lhrh antagonist |
| US5064939A (en) * | 1990-02-06 | 1991-11-12 | The Salk Institute For Biological Studies | Cyclic gnrh antagonists |
| US5434136A (en) * | 1990-12-14 | 1995-07-18 | Mathias; John R. | Treatment of motility disorders with a GNRH analog |
| US5480969A (en) * | 1992-09-15 | 1996-01-02 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Antagonists of LHRH |
| US5656727A (en) * | 1992-09-15 | 1997-08-12 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Antagonists of LHRH |
| US6828415B2 (en) * | 1993-02-19 | 2004-12-07 | Zentaris Gmbh | Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use |
| DE4305225A1 (de) * | 1993-02-19 | 1994-08-25 | Asta Medica Ag | Neues Herstellverfahren für Cetrorelix Lyophilisat |
| US5696230A (en) * | 1994-08-31 | 1997-12-09 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | High-affinity response-selective C-terminal analogs of C5a anaphylatoxin |
| US5843901A (en) | 1995-06-07 | 1998-12-01 | Advanced Research & Technology Institute | LHRH antagonist peptides |
| EP0882736A1 (de) * | 1997-06-02 | 1998-12-09 | Laboratoire Theramex S.A. | Peptidanaloge des LH-RH, ihre Verwendungen und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen |
| JP2002505318A (ja) | 1998-03-05 | 2002-02-19 | アゴーロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 非ペプチドＧｎＲＨ因子 |
| US6455499B1 (en) | 1999-02-23 | 2002-09-24 | Indiana University Foundation | Methods for treating disorders associated with LHRH activity |
| DE10024451A1 (de) * | 2000-05-18 | 2001-11-29 | Asta Medica Ag | Pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung |
| US6598784B2 (en) * | 2000-12-20 | 2003-07-29 | Meadwestvaco Packaging Syatens, Llc | Beverage carton with strap type carrying handle |
| US7622446B2 (en) * | 2001-04-18 | 2009-11-24 | The Open University | Polypeptides, derivatives and uses thereof |
| US7491702B2 (en) * | 2001-04-18 | 2009-02-17 | The Open University | Polypeptides related to amyloid precursor protein, pharmaceutical compositions thereof, and methods of treatment using the same |
| EP2228388A1 (de) * | 2001-04-18 | 2010-09-15 | The Open University | Geschützte Arg-Glu-Arg Polypeptide und deren Verwendungen |
| AU2007327707B2 (en) | 2006-10-24 | 2012-07-12 | Allergan pharmaceuticals International Ltd. | Compositions and methods for suppressing endometrial proliferation |
| EP3600373A1 (de) | 2017-03-31 | 2020-02-05 | Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale | Gnrh-antagonisten zur verwendung in der behandlung von frauen, die von polyzystischem ovarialsyndrom betroffen ist |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4234571A (en) * | 1979-06-11 | 1980-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone |
| US4317815A (en) * | 1979-06-13 | 1982-03-02 | Coy David Howard | LH-RH Antagonists |
| US4341767A (en) * | 1980-10-06 | 1982-07-27 | Syntex Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
| AU9102582A (en) * | 1981-12-10 | 1983-06-16 | David Howard Coy | Lh-rh antagonists |
| US4481190A (en) * | 1982-12-21 | 1984-11-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists |
| US4444759A (en) * | 1982-07-26 | 1984-04-24 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH Antagonists II |
| DE3467173D1 (en) * | 1983-08-16 | 1987-12-10 | Akzo Nv | Lh- rh antagonists |
-
1984
- 1984-09-07 US US06/648,637 patent/US4565804A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-08-23 EP EP85306041A patent/EP0175506A3/de not_active Withdrawn
- 1985-08-23 ZA ZA856449A patent/ZA856449B/xx unknown
- 1985-08-29 AU AU46879/85A patent/AU4687985A/en not_active Abandoned
- 1985-08-29 PH PH32713A patent/PH21284A/en unknown
- 1985-09-04 GR GR852148A patent/GR852148B/el unknown
- 1985-09-06 DK DK407985A patent/DK407985A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-09-06 HU HU853382A patent/HUT40144A/hu unknown
- 1985-09-06 KR KR1019850006506A patent/KR860002528A/ko not_active Ceased
- 1985-09-06 JP JP60197532A patent/JPS6187695A/ja active Pending
- 1985-09-06 DD DD85280402A patent/DD248365A5/de unknown
- 1985-09-06 ES ES546761A patent/ES8900167A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4565804A (en) | 1986-01-21 |
| GR852148B (de) | 1986-01-08 |
| EP0175506A2 (de) | 1986-03-26 |
| HUT40144A (en) | 1986-11-28 |
| EP0175506A3 (de) | 1987-10-14 |
| ZA856449B (en) | 1986-04-30 |
| ES546761A0 (es) | 1988-04-16 |
| KR860002528A (ko) | 1986-04-26 |
| JPS6187695A (ja) | 1986-05-06 |
| DK407985D0 (da) | 1985-09-06 |
| PH21284A (en) | 1987-09-28 |
| ES8900167A1 (es) | 1988-04-16 |
| DK407985A (da) | 1986-04-09 |
| AU4687985A (en) | 1986-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DD248365A5 (de) | Gnrh-antagonisten vi | |
| CA1263500A (en) | Gnrh antagonists ii | |
| US4689396A (en) | GnRH antagonists V | |
| DE69810283T2 (de) | GnRH ANTAGONISTEN | |
| US4569927A (en) | GnRH Antagonists IV | |
| DD247009A5 (de) | Peptide, enthaltend eine aliphatisch-aromatische keton-seitenkette | |
| DD245881A5 (de) | Gnrh antagonisten ix | |
| EP0162575B1 (de) | GNRH-Antagonisten-VII | |
| US4652550A (en) | GnRH antagonists VII | |
| DE69229722T2 (de) | GnRH Analoge | |
| EP0063423B1 (de) | GnRH-Antagonisten | |
| US4619914A (en) | GNRH antagonists IIIB | |
| US4740500A (en) | GnRH antagonists VIII | |
| DD220315A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines peptids | |
| EP0038135B1 (de) | LRF-Antagonisten | |
| US4377574A (en) | Contraceptive treatment of male mammals | |
| KR910002702B1 (ko) | 펩티드의 제법 | |
| DD241909A5 (de) | Gnrh-antagonisten. vii | |
| HU189504B (en) | Process for preparing decapeptide derivatives inhibiting the release of luteinizing hormone |