JPS6191123A - 新規抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ルキノリンまたはその塩を有効成分とする新規抗潰瘍剤
に関する。

２−（　１−ピペラジニル）−４−フェニルキノリン（
以下゛本化合物”′と記すこともある。）の生理的に許
容される好ましい塩としては、塩酸塩，臭化水素酸塩，
ヨウ化水素酸塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩、およ
びクエン酸塩，マレイン酸塩，フマル酸塩，酒石酸塩，
安息香酸塩，乳酸塩，メタンスルホン酸塩等の有機酸塩
が挙げられる。本化合物およびその塩は水和物の形で存
在することもあるので、これらの水和物もまた本発明の
対象化合物に包含される。

本化合物或いはその類似化合物のいくつかが抗レセルピ
ン作用、自発運動抑制作用、抗トレモリン作用等を有し
ていることがＣｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ．、
　２８。

２６１８〜２６２２（１９８０）、日本公開特許公報（
特開昭５４−１２８５８８）に記載されている。

米国特許３５４２．７８５および３，６　６　８．２　
０　７には、６−クロロー２−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−フェニルキノリン，６−クロロー２−
（４−フェニル−ｌ−ピペラジニル）−４−フェニルキ
ノリンを含むフェニルキノリン訪導体が抗炎症作用およ
び利尿作用を示すと記載されている。また上記６−クロ
ロ−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−フェ
ニルキノリンについては、抗レセルピン作用が弱いなが
ら認め°られることか上記公開特許公報に記載されてい
る。

本発明者らは本化合物およびその塩が意外にも抗潰瘍作
用を示すと共にその作用が極めて優れていることを見出
し、本発明を完成した。

本化合物およびその塩は以下に示す如く、抗αｒｍ剤と
しての有用性を支持する極めて優れた薬理活性を示し、
その活性は、市販の抗潰瘍剤に比べ相当勝っている。従
って本化合物およびその塩が潰瘍の発生の予防ならびに
治療剤として使用しうる薬剤であることが判明した。

以下に本発明の対象化合物である２−（ｌ−ピペラジニ
ル）−４−フェニルキノリン・マレイン酸塩（以下この
化合物を１薬剤八＋＋と略記することもある。）の薬理
活性について、市販の薬剤と対比して説明する。

ウィスター系雄性ラット（体重約２０１’）を高木らの
方法（Ｔａｋａｇｉ、　Ｋ、　ａｎｄ　０ｋａｂｅ、　
Ｓ、　：　Ｊａｐａｎ。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１８．９　（１９６８）
　）　　に従い、拘束ケージに収容し、水温２３°Ｃの
水槽に胸部まで浸し、ストレスを負荷した。２０時間後
に水槽より引き揚げ、エーテル麻酔下に胃を取り出し、
生理食塩水１３ｄを胃内に注入し、５チホルマリン液中
に５分間浸した。大幅に市って開き、腺青部に発生して
いる粘膜潰瘍の長さくｍｍ）を実体顕微鏡下（１２倍）
に測定し、−匹当シの長さの合計を潰瘍係数とした。臭
化ブチルスコポラミンでの実験では、胃粘膜面を写真に
写し、９倍に拡大して潰瘍の総面積（−）を測定し、潰
瘍係数とした。そして潰瘍係数を５０係抑制する試験薬
の用量（ＥＤｓｏ　）を算出した。試験薬はストレス負
荷３０分前に経口投与した。

その結果を次表１に示した。

（ｇ、下余白） ５ｈａｙ潰瘍（ラット幽門結紮潰瘍）に対する効果 ４８時間絶食したウィスター系雄性ラット（体重約１９
０ｙ）をエーテル麻酔下に５ｈａｙらの方法〔５ｈａｙ
、　Ｈｏ、　ｅｔａｌ　：　Ｇａｓｔｏｒｏｅｎｔｅｒ
ｏｌｏｇｙ　５．４３（１９４５））に従って胃幽門部
と十二指腸の結合部を結紮した。各ラットを手術後−匹
づつケージに入れ、絶食、給水下に放置した。１８時間
後エーテル麻酔下に胃を取り出し、大幅に泊って開き、
前胃部に発生するム°【瘍の発生状態を肉眼的に観察し
、形成された潰瘍の程度を次の０〜５の潰瘍係数に従っ
て評価した。

０：変化なし １：出血または摩爛 ２　：　１〜５　ｆｌ＋！、１の小潰瘍（直径５　ｍｍ
以下）３：５個以上の小潰瘍または直径５　ｍｍ以上の
大潰瘍１個 ４：２個以上の大潰瘍 ５：穿孔 試験薬は幽門結紮前３０分に経口投与した。

その結果を次表２に示しだ。

・パ：　　フ−１＝　白） 胃液分泌抑制効果 ２４時間絶食したウィスター系雄性ラット（体重的２０
０！　’）をエーテル麻酔下に開腹し、胃幽門部と十二
指腸の結合部を結紮した。４時間後エーテル麻酔下に胃
を取り出し、胃内に貯留した胃液を採取した。遠沈後前
液量、胃液のｐＨおよび酸度を測定した。

胃液の酸度はｐＨメーター（日立堀場Ｍ−５）を用いて
、０．０２Ｎ　　ＮａＯＨｐＨ７，０になるまで滴定し
測定した。試験薬は幽門結紮３０分前に経口投与した。

その結果を次表３に示した。

（以　）−余　白） さらに、本発明の対象化合物は毒性が弱い。

すなわち、体重２０〜２５りの５ＴＤ−ｄｄＹ系雄性マ
ウス１群１０匹を用い、例えば本化合物の５〜７用量を
経口あるいは腹腔内投与し、７日間にわたり死亡の有無
を観察し、プロビット法により５０係致死９６　（ＬＤ
５０　）を算出した。その結果、ＬＤｓｏ値は経口投与
では３８４ｍｔｉ／Ｋｙ、腹腔内投与では１６８■／Ｋ
ｇであった。

上記の実験結果から明らかな様に本発明の対象化合物が
低用量にて優れた潰瘍形成抑制作用ならびに胃酸分ｌ、
抑制作用を示し、その毒性も弱く抗潰瘍剤てして使用さ
れうるものである。

本化合物およびその塩の投与形態としては経口投与ある
いは非経口投与のいずれでもよいが経口投与が好ましい
。本化合物まだはその塩の投与量は、投与方法、症状１
年令等により異なるが、０．１〜６■／ＫＳＩ／日好ま
しくは０．２〜２ｍ９／に９／日である。本化合物また
はその塩は、通常、製剤用担体と混合して調製した製剤
の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野にお
いて常用され、かつ本化合物またはその塩と反応しない
物質、例えばゼラチ／、乳糖、白糖、酸化チタン、デン
プン、結晶セルロース、カルボキンメチルセルロースナ
トリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキノフロビルメチ
ルセルロース。

メチルセルロース、ノルビトール、ソルビタン脂肪酸エ
ステル、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシ
ウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油。

ベンジルアルコール、アラビアゴム、フロピレンゲリコ
ール、ポリアルキレングリコールが挙げられる。

剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤。

坐剤等の固体製剤、またはンロノプ剤、エリキシル剤、
注射剤等の液体製剤が挙げられる。これらの製剤は常法
に従ってｉＪ８Ｍ製される。なお液体製剤にあっては、
用時、水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させる
形であってもよい。まだ錠剤は周知の方法でコーティン
グしてもよい。注射剤の場合には、本化合物の酸付加塩
を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて生理食塩
水あるいはブドウ糖溶液に溶解させてもよく、また緩衝
剤や保存剤を添加してもよい。

これらの製剤は、本化合物またはその塩を０．５１以上
好ましくは１〜６０％の割合で含有することができる。

これらの製剤はまた、治療上有効な他の化合物を含有し
ていてもよい。

尚、本％化合物およびその塩はＣｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ
。

Ｂｕｌｌ、、２８．２１３１８〜２６２２　　（１９８
０）或いは日本公開特許公報（ｔ（１−開昭５４−１２
８５８８）に記載の方法或いは常法に従って製造するこ
とができる。

以下に本発明の対象化合物の製剤例および合成例を挙げ
る。

製剤例１ 錠剤 ２−（１−ピペラジニル）−４−フェニルキノリン・マ
レイン酸塩　　　　　　　・・・・・・・・・・・・・
・・５グトウモロコンテンプン　　　　　　・・・・・
・・・・・・３３５’乳　　　糖　　　　　　　　　　
　　　　　　・・・・・・・・・・・　７５５’結晶セ
ルロース　　　　　　　　　・・・・・・・・・・・３
０７ヒドロキ／プロピルセルロース　・・・・・・・・
・・・　５り軽質無水ケイ酸　　　　　　　　　・・・
・・・・・・・・　　ｌクステアリン酸マグ不ソウム　
　　・・・・・・・・・・・　１り常法に従って、上記
各成分を混和し、顆粒状とし、圧縮成型して１錠１５０
■の錠芯１０００錠を調製する。次いで、ヒドロキシプ
ロビルメチルセルロース、タルク、酸化チタンおよびソ
ルビタン脂肪酸エステルを用い、常法に従って剤皮を施
しフィルムコーティング錠とする。

本則は消化器系潰瘍の患者に適当量投与される。

製剤例２ カプセル剤 ２−（１−ピペラジニル）−４−フェニルキノリン・マ
レイン酸塩　　　　　　　　・・・・・・・・・・・１
０５７トウモロコシデンプン　　　　　　・・・・・・
・・・・・　４９Ｌ？乳　　糖　　　　　　　　　　　
　　　　・・・・・・・・・・・　１５５’結晶セルロ
ース　　　　　　　　・・・・・・・・・・・２５クタ
ルク　　　　　　　　　　　　　・・・・・・・・・・
・０．５７ステアリン酸マグイ・シウム　　　・・・・
・・・・・・・０．５７常法に従って、上記各成分を混
和し、顆粒状としたものを、カフ゛セル１０００　ｆ固
に充てんし、１１固１００ｍ９のカプセル剤を調整する
。

合成レリ１ ２−（１−ピペラジニル）−４−フェニルキノリン： ２−クロロ−４−フェニルキノリン＝１．ｏｙおよびｌ
ｌＨ４水ピペラジノ８．Ｑ、７をトルエン４　ｍｅに加
え、５時間加熱還流させる。今後、水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を減圧下に留去し、残渣をクロロホルムに溶
解させ、７す力ゲル４０りを用いてカラムクロマトグラ
フィーを行う。最初に溶出する部分を捨て、続いて溶出
する部分を集め、エーテルより再結晶して目的物・１．
４り（収率９２％）を得る。融点１３３〜１３４”Ｃ 合成例２ ２−（１−ピペラジニル）−４−フェニルキノリン・マ
レイン酸塩：

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）２−（１−ピペラジニル）−４−フェニルキノリ
   ンまたはその塩を有効成分とする抗潰瘍剤