JPS6193184A - Ｎ−脱メチル−モルフイナンアルカロイドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は一般式（Ｉ）： のモルフィナンアルカロイドのＮ−説メチル化による一
般式（Ｍ）： のモルフィナン骨格の化合物の製造に関する。

発明の背景 モルフィナンアルカロイドのＮ−メチル基の他のアルキ
ル基への置換により薬学的および治療学的観点から重要
なモルヒネ拮抗剤が発見されると共に働筋的および拮抗
動的作用が見い出された。

〔アドバンスインデビオケミストリイアンドサイ：１７
７７−マ：２　ロジー（Ａｄｖ、　ｉｎ　Ｂｉａｃｈｅ
ｍ。

Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ、）　８巻：ナーコテイツクア
ンタゴニスツ（Ｎａｒｃｏｔｉｃ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓ
ｔｓ　）　（レイデンプレス（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ
　）、ニューヨーク１９７４）；Ｅ、Ｆ、バーン（Ｈａ
ｈｎ　）　：　ドラグスオプデヒューチャー（Ｄｒｕｇ
ｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ　）　９　（６）、４
４３（１９８４））。モルフィナンアルカロイド（モル
ヒネ、コディン、テバイン）は天然（植物）源から得る
たとができるので、はとんどの方法は上記のＮ−メチル
−第三アミンから第三アミンをつくることが試みられる
（第三アミンは後にＮ−アルキル化によって望む化合物
につくることができる）。加水分解が容易な官能基によ
つ″ＣＮ−メチル基を置換することが好適である。

Ｎ−説メチル化剤に提起された必要条件は次のようであ
る；それは廉価で、安定で、製造が容易−であるべきで
あり、それは充分な反応性を有しセして良収率を保証し
そして有毒であってはならない。

モルフィナン骨格のＮ−説メチル化に対して初期に広く
使われた臭素シアン（ｂｒｏｍｉｎｅ　ｃｙａｎ　）（
Ｈ，Ａ、　ヘイグマン（Ｈａｇｅｍａｎ　）　：オーガ
ニツクリアクションズ（Ｏｒｇ、　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ
　）　ｌ　＋　１９８（１９５３））は過去数年中に塩
素蟻酸エステルによって徐々に押し返された。臭素シア
ンの最大の不利な点は、それがかなり有毒であり、その
一時的な性質のために使用直前に新たにつ（るのに適し
ていることであり、他方において何人かの著者はそれの
爆発性に言及する。

フオンブラウン（ｖａｎ　Ｂｒａｕｎ　）に従った反応
におい℃形成されるシアナミドの酸性（またはアルカリ
性）加水分解はある場合には分子の部分的分解に導き（
Ａ、Ｃ，キューリー（Ｃｕｒｒｉｅ　）、　Ｇ、Ｔ、　
＝ニーボルド（Ｎｅｗｂｏｌｄ　）　、　Ｆ、Ｓ、スプ
リング（Ｓｐｒｉｎｇ　）　：ジャーナルオデケミカル
ンサイテイー（、ｒ、　ｇｈｅｍ、　Ｂｏａ、）　４６
９３　（１９６１）　）または反応は尿素段階で停止す
る（　Ｋ、Ｗ、ベントレイ（Ｂｅｎｔｌｅｙ　）ｔ　Ｄ
、Ｇ、　ｐ−−ディ（ＨａｒｄＹ　）：ジャーナルオブ
アメリカンケミカルソサイテイ−（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈ
ｅｍ、　８ｏｃ、　）　８９ｔ　　３２８１　（１９６
７））。

これとは反対に塩素蟻酸エステルは容易に処理すること
ができ、それは毒性の少ない化合物でありそしてその精
製は蒸留によって充分解決できる。

初期に使われたメチル、エチルおよびフェニルエステル
類はＮ−説メチル化の過程において優れた収率（８５−
９５％）を与えた（　Ｍ、Ｍ、アブデルーモネム（ＡＩ
）ｄｅｌ−Ｍｏｎｅｍ　）、　Ｐ、８．ポルトギース（
Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅ　）　：ジャーナルオプメディカ
ルクミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）　１５
．　２０８（１９７２）　；　Ｇ、Ａ、プライン（Ｂｒ
１ｎｅ　）　、　　Ｋ、　Ｇ。

ボールド（Ｂｏｌｄｔ　）、　Ｃ，に、　バー　）　（
Ｈａｒｔ　）；　Ｆ、Ｉ。

キャロール（Ｃａｒｒｏｌｌ　）　：オーガニツプレパ
レーションプロシーデュアインターナショナル（Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｐｒｅｐ、　Ｐｒｏｃｅｄ、　Ｉｎｔ、）旦
、１０３（１９７６）　ｓ　Ｋ、Ｃ，Ｒｌｃｅ　（ライ
ス）、Ｅ、Ｌ、メイ（Ｍａｙ）；ジャーナルオプヘテ冒
サイクリックケミストリー（Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、）　ｉ　４゜６６５　（１９７７）
。

中間物のウレタン誘導体の単離が必要であり、それらは
塩基またはヒドラジンによってさらに直接に変化させう
ろことが判明した。上記の加水分解はむしろ冗漫であり
（２４ないし４８時間）そしてこの時間には既に分解お
よび副反応もまた起９うるので、後に塩素蟻ｆｉ−２，
２，２−）リクロロエチルエステル（１，Ｊ、ポロウイ
ツツ（Ｂｏｒｏｖｒｉｔｚ　）、　ｖ、ディアキュウ（
Ｄｉａｋｉｗ　）　：ジャーナルオプヘテロサイクリッ
クケミストリー。

（Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、　）　
１２．　１）２５（１９７５）　；　Ｊ、１．デグロウ
（Ｄｅ　Ｇｒａｙ　）ｔ　Ｊ、Ｈ。

ロウスン（Ｌａｗｓｏｎ　）、　Ｊ、Ｌｌ、クレーズ（
ｃｒａｓｓ　）ｓＨ，Ｌ、ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ
　）、　Ｍ、エリス（ｎ１）ｔ、ｓ）。

Ｅ、Ｔ、ウエノ（Ｕｙｅｎｏ　）、　Ｇ、Ｈ，ｏつ（Ｌ
ｏｅｗ　）、　Ｄ、ｆｌ。

バーコウイツツ（Ｂｅｒｋｏｗｉｔｚ　）：ジャーナル
オデメディカルケミストリ−（、ｒ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈ
ｅｍ、）　２１　ｖ４１５（１９７８））および塩素蟻
酸ビニルエステルがＮ−説メチル化に対して提案された
。

トリクロロエチルエステルの有利な点はそれが反応性で
ありそして形成されるウレタンは活性化亜鉛末によって
容易に分解できることである。しかし、１４−アシロキ
シ−モルフィナンから得られるウレタンの分解は０→Ｎ
アシル移行を伴ない（独逸公開公報第２，７２７．８０
５号）これはＮ−説メチ／Ｉ／ｐｊｓ導体の直接製造を
可能ならしめないという不都合がある。

文献中にはまた、Ｎ−説メチルー誘導体の亜鉛錯体が形
成される実施例を見出すことができる（　Ｎ、Ｐ、ピー
）　（Ｐｅｅｔ　）　：ジャーナルオデファーマソイテ
イカルサイエンス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、８ｃｉ、）６９
＊１４４７（１９８０））。文献のデータに従えばこれ
までのところ塩素蟻酸ビニルエステルは最も完全なＮ−
説メチル化剤である（米国特許明細書！３，９０５，９
８１　；　４，１４１，８９７　；　４，１６１，５９
７各号）。この試薬はビニル基の電子吸引特性のために
甚だ反応性であり、従ってそれは定量的反応を保証する
。

もしもビニルウレタンが当量の酸（塩酸、臭化水素）と
処理されると、付加が起こり、メタノールと煮沸すると
第三アミンの塩が形成される。即ちウレタンの分解が極
めて穏やかな反応条件下で起こりそしてこのようにし【
第三アミンを良収率および高純度で得ることができる。

もしも１４−０−フシルーモルフィナンから形成された
ウレタンが酸によって処理されるならば、１４−Ｏ−ア
シル−Ｎ−説メチル化合物の塩（塩酸塩、臭化水素酸塩
等）が形成される、即ちこの場合にはＱ　−＋　Ｎアシ
ル移行は存在しない。しかし、示された有利な点に加え
て、塩素蟻酸ビニルエステルの調製は解決が容易でなく
（高温分解のために）これはさらにＮ−説メチル化法の
研究を必要とすることに言及しなければならない。トロ
パンアルカロイドのＮ−説メチル化に対して成功裡に使
用されたのでジホスゲンが選ばれた。ジホスゲンまたは
塩素蟻酸−トリクロロメチルエステルは塩素蟻酸メチル
エステルの塩素化によって容易につくることができる（
　Ａ、エフラテイ（Ｆｉｆｒａｔｉ）　Ｉ。

ファインシュタイン（Ｆｅ１ｎｓｔｅｉｎ　）　、　Ｌ
、ワラカール（Ｗａｃｋｅｒｌｅ　）、　Ａ、ゴールド
マン（Ｇｏｌｄｍａｎ）：ジャーナルオデオーガ、ニッ
クケミストリー（Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）　４５＊　　４０５９　（１
９８０）　ｐ　Ｋ。

クリタ（Ｋｕｒｉｔａ　Ｌ　Ｙ、イワクラ（Ｉｖａｋｕ
ｒａ　）　：オーガニツクシンセシス（０τｇ、　８ｙ
ｎｈ、、）　　５９゜１９５（１９８０））。

それはほとんどの反応においてホスゲンと同様に作用し
く１モルのジホスゲンは２モルのホスゲンを出す）、そ
の沸点は１２８℃であり、”４１温におけるその蒸気張
力は低い（１０鵡Ｋｇ　）ので、最近は極めて有毒なホ
スゲンは益々ジホスｒンによって置き換えられている。

ジホスゲンおよびホスゲンは塩素蟻酸エステルと同様に
第三アミンと反応し、メチルｉＭは塩化メチルの形で分
離されそして塩化カーバモイルが形成され、ジホスゲン
の場合にもまたホスゲンが形成される（Ｈ，バパド（Ｂ
ａｂａｄ　）　ｔ　Ａ、Ｄ、ツァイ９　：（Ｚｓｉｌｅ
ｒ　）：ケミカルレビュウ（Ｃｈｅｗ、　Ｒｅｖ、）　
７３．　７５　（１９７５）’）。

フオンデラウン（ｖａｎ　Ｂｒａｕｎ　）に従った反応
に類似のものとして第三アミンのＮ−説メチル化に対し
ホスゲンが既に１９４７年に提案された（　Ｖ。

Ａ、ルデンコ（Ｒｕｄｅｎｋｏ　）　、　Ａ、Ｙ、ヤク
ボビッチ（Ｊａｋｕｂｏｖｉｃｈ　）　、　Ｔ、Ｙ、　
＝キフォ日バ（Ｎｉｋｉｆｏｒｏｖａ）　：ジャーナル
オデゼネラルヶミストリーオデデＵ、８゜８、Ｒ（Ｊ、
　Ｇｅｎ、　Ｃｈｅｍ、）（ＵＳＳＲ）　１７．　２２
５６：１および１：２で複合体管形成することができ過
剰のホスダンの使用が好適である、なぜなればもしもア
ミンが過剰であればテトラ置換尿素も形成されるからで
ある。

パンホルツア−（Ｂａｎｈｏｌｚｅｒ　）等〔英国特許
明細書第１．１６６．７９８；１，１６７．６８８各号
およびＲ，バンホルツアー１人、ホイスナ−（Ｈｅｕｓ
ｎｅｒ）　ｅＷ、シュルツ（８ｃｈｕｌｚ　）：リービ
ツヒスアンナーレンデャヘミー（Ｌｉｅｂｉｇｓ　ａｎ
ｎ、　Ｃｈｅｍ、　２２２７（１９７５））はトロパン
骨格を有するアルカロイドのホスダンおよびジホスゲン
によるＮ−説メチル化について最初に報告した。得られ
た塩化カーパモイル（単離の必要はない）を水と加熱す
るとこれは加水分解して第ニアミンクロμノ・イドレー
トおよび二酸化炭素を生じる。

上記の所説に基げばモルフィナン骨格の化合物のジホス
ゲンによるＮ−説メチル化を試みることが適しているよ
うに思われる、それはウレタンまたはシアナミドの場合
よりもさらに穏やかな条件下で塩化カーバモイルの加水
分解が多分起こるからであ゛る。

典型化合物としてジヒドロコデイノンが選ばれそして１
，２−ジクロロメタン（またはジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、ベンゼン、。

トルエン）を含む溶液中でジホスゲンによつ【予期する
Ｎ−クロロカーボニル−Ｎ−説メチルージヒドロコデイ
ノンを生じると述べられた。

後者の化合物の構造は、またジヒドロコデイノンがホス
ダンによって類似の反応を示し、他方クロロカーボニル
化合物をエタノールと煮沸すると・：　文献中に記載さ
れるウレタン、Ｎ−エトキシカーボール−Ｎ−脱メチル
ーゾヒドロコデイノンが形成される事実によって証され
る（　Ｇ、ホルバス（Ｈｏｒｖａｔｈ　）　、　Ｐ、ケ
レケス（Ｋｅｒｅｋｅｓ　）ｔ　Ｃ７，ガール（Ｇａａ
ｌ、　）＋Ｒ−ポグナー（）ｌｏｇ晶ｒ）：アクタキミ
カ、アカデミサイエンテイアラムフンガリカ（Ａｃｔａ
　Ｃｈｉｎ、　Ａｃａｄ、　８ｃｉ、　Ｈｕｎｇ、）　
８２　＊　　２１７（１９７４））。

無水炭酸ナトリウムはＮ−クロロカーボニル誘導体の形
成を触媒しその上また存在することがある痕跡の威を結
合させるために無水炭酸す）　ＩＪウムを使う事が好適
である。後でＮ−クロロカーボニル誘導体は水と共に加
熱されてＮ−説メチルジヒドロコデイノンークロロハイ
ドレートに加水分解され得る。

アルコールまたはフェノールから生じるヒドロキシル基
は塩酸形成の過程においてジホスゲンおよびホスダンに
よってアシル化することができそして塩酸は第三アミン
と結合する、従ってヒドロキシル基を含むモルフイン縛
導体はアシル化によって保護するのが好適である。

このように、例えば５３−０−アセチルージヒドロモル
フイノンのＮ−説メチル化によって形成される塩化カー
バモイルの加水分解の過程においてもまた脱アセチル化
が起こりモしてＮ−説メチルージヒドロモルフイノンー
クロロノ１イドレートカ形成された。しかし、６−０−
アセチル−コディンから得られる６−０−アセチル−Ｎ
−クロ四カーボニルーＮ−説メチル−コディンの水性加
水分解においては６−０−７セチルーＮ−脱メチル−コ
ディンが形成された、従ってモルフイン、コディン、エ
チルモルフイン、ジヒドロコディン、ジヒドロエチルモ
ルフイン、ジヒドロモルフインの場合には加水分解は５
％濃度の塩酸によって行な゛われた。このようにして適
したＮ−説メチルー化合物が均一生成物として単離され
た。

発明の内容 本発明の方法はジヒドロコデイノン、ジヒ゛ドロモ／Ｌ
／フイノン、コディン、ジヒドロコディン、モルフイン
、シヒド筒モ゛ルフィン、エチルモルフイン、゛ジヒド
ロエチルモルフイン、デンキシコデインーＥ１ジヒドロ
デソキシコディン−Ｊ１４−ヒドロキシージヒドロコデ
イノン、１４−ヒドロキシーコデイノン、１４−ヒドロ
キシージヒドロモルフイノン、３−ｏ−ベンジル−モル
フイン、アジドモルフインのＮ−説メチル化に対し好適
である。

本発明の本質はモルフィナン骨格化合物の範囲において
これまで使用されなかった方法によって一般式（１）の
モルフィナンアルカロイドをホスダンまたはジホスゲン
と反応させそして一般式（Ｉ）のＮ−クロロカーボニル
−Ｎ−脱メチル化合物に変え、次いで後者を水または稀
薄鉱酸によって良収率、高純度で一般式（Ｉ）のＮ−説
メチル訪導体に変えるという事実に存する。

一般式（１）　、ＣＭ）および（１）において、２はＣ
Ｈ，−ＣＨ，ま７１ｊ　ハＣＭＩ（を表ワシ、Ｙは酸素
原子またはＲ３およびＲ４（但しＲｒ５は水素原子、ヒ
ドロキシル箒、Ｃ１−１アシｐキシまたはベンゾイル−
オキシ基を意味し、その立体位地はαであり、 Ｒ４は水素、ノ１０デン原子、ヒドロキシル基、Ｃよ一
、アシロキシ、Ｃニー３アルキル、ベンゾイル−オキシ
またはアジド基を表わし、その立体位置はβである）で
あり、 Ｒ２は水素原子、Ｃ１−３アシロキシまたはベンゾイル
−オキシ基を表わし、 Ｒ１は水素原子、Ｃ１−５アルキル基、アリールまたは
アラルキル基、ａｘ−ｉアシルまたはベンゾイル基を表
わす、 但し条件として、もしも Ｒ，が水素原子、ヒドロキシル基、アシロキシまたはベ
ンゾイル−オキシ基である場合はＲ４は水素原子または
アルキル基を表わし、そしてもしも 穐　が水素原子、ノ・ロデン原子、ヒドロキシル基、ア
ルキル、アシロキシ、ベンゾイルまたはアミド基を表わ
す場合は Ｒ５は水素原子である。

Ｒ３およびＲ４基の立体位置は次のように２基の意味に
よって決まる−即ち： もしも２がＣＨ２−ＣＨ２″ｌｃ表わすときはＲ３の立
体位置はアキシャル（ａｘｉａｌンであ’）；ｆ：して
Ｒ４基のそれはエフアトリアル（ｅｑｕａｔｏｒｉａｌ
　）であり、一方もしも２がＣＨ＝ＣＨ２表わすときは
、Ｒ３基の立体位置はカシ・エフアトリアル（ｑｕａｓ
ｉ−ｅｑｕａ−ｔｏｒｉａｌ　）でありそしてＲ４基の
それはカシ−アキシャル（ｑｕａｓｉ−ａｘｉａｌ　）
である。

本発明の重要な根拠の１つは適切なＮ−クロロカーボニ
ル−Ｎ−説メチルー誘導体はこれまで知られている最も
穏やかでそして最も単純な反応条件下で加水分解ができ
るという認識である、即ちそこには分解および有害な副
反応はなく、製造の過程中に有樟母液および廃液が形成
されない。

ホスダンおよびジホスゲンの使用は、臭素シアン化物お
よび塩素蟻酸エステルとの関係では、試薬の危険性、製
造の困難さ、それらの値段および大規模製造に対するそ
れらの入手性に関して最も有利である。

本発明に従った方法において、ジホスゲンの反応過程に
おいて形成されるホスダンは好適な洗浄機によって窒素
で洗うことによって系から安全に除去できることを考慮
すればジホスゲンの使用は有毒なホスダンよりもさらに
有利であると考えられる。

本発明の方法は大規模実施において薬学的および治療学
的観点から重要なＮ−説メチルーモルフィナン誘導体の
経済的製造に対して好適である。

本発明はさらに非限定的実施例によって後文に例解する
。

融点はコツフラー（Ｋｏｆｆｌｅｒ　’）−装置によっ
て測定したが、データは補正されていない。薄層クロマ
トグラフィー試験に対してはメルク（ＭｇＲＣＫ　）５
５５４シリ力ゲル６０Ｆ２δ番箔を使った。流出液：ベ
ンゼン：メタノール＝８：２；クロロホルム：メタノー
ル＝９＝１そして、クロロホルム：アセトン：エチルア
ミン＝　５　：　４　：　１　（ｖ／ｖ）それぞれであ
る。スポットは紫外線中でそしてドラーゲンドルフ（Ｄ
ｒａｇｅｎｄｏｒｆｆ　）−試薬によって検出した。Ｐ
ＭＲスペクトルはブルーカー（ＢＲＵＸＦ：Ｒ）Ｗ２０
０ＳＹ型の装置で２００　ＭＨｚで行った。ケミカルシ
フトはδ（ｐｐｍ）で示した。質量スペクトルはＶ（）
−７０３５（ＧＣ−ＭＳ−ＤＢ）ｆｉの装置で電子衝撃
イオン化の方法によって行った。

実施例 １、　　Ｎ−説メチルージヒドロコデイノン３ＪＦ（１
０ｍＭ）のジヒドロコデイノンを６０−の１，２−ジク
ロルエタン中に溶かし、１ｇ（１０ｍＭ）の炭酸ナトリ
ウムを加えモして０°Ｃにおいて攪拌下で１９−８．ｌ
ｉ’　（１２ｍｌ、　ｊ　００ｍＭ）のジホスゲンをそ
の中に滴下する。混合物を０°Ｃで６０分間かきまぜ、
次いで室温まで温めそしてかきまぜながら１０時間沸騰
させる。これを窒素で洗浄し、無機塩を濾去する。１．
２−ジクロルエタンを含む溶液を３×２０ゴの５チ塩酸
（氷のように冷たい）によって洗い、次に有機相を減圧
蒸発させる。１００−の水を残渣に加えそしてこれを水
浴上で５時間源ためる。これを１０℃以下に冷やしそし
て濃水酸化アンモニウムによってアルカリ性（−値＝９
−１０）にする。クロロホルム（３Ｘ　５０１）Ｌｔ）
で抽出した後、有機相を塩水で洗いモして硫酸マグネシ
ウム上で乾かす。

収量：２．３３１（８２チ）、融点：　１５０−１５１
℃（酢酸エチル）。

ｐＭＲ（ｃｐｃｚ３）：６．６６ａａ　（Ｈ−１、２；
　２Ｈ）　；４．７　ｓ　（Ｈ−５β；Ｉ　Ｈ）　ｓ　
！１．９５（ｏｃＨ３，３Ｈ）。

１Ａｓ　：　ｍ／ｅ　２８５　ＣＭ”；　２５％）５％
塩酸溶液からアルカリ処理（濃水酸化アンモニウム）お
よび抽出（り誼ロホルム）によって０．４．ＶＣｌ３％
）のジヒドロコディンを回収することができる。

３．３．ＦＣｌｏｍＭ）の３−０−アセチルージヒ゛　
　ドロモルフィノンを６０−の１．２−ジクロルエタン
中に溶かし、１ｇｃ１０ｍＭ）の炭酸ナトリウムを加え
セして０℃において攪拌下で１９．８．９（１２−１）
００ｍＭ）のジホスゲンをこれに滴下する。混合物を０
℃で３０分間かきまぜ、次いで室温まで温ためそしてか
きまぜながら１５時間煮沸する。これを窒素で洗い、無
機塩を濾去する。

これを３Ｘ２０１ｎｔの５チ塩叡で洗い次に有機相を減
圧蒸発させる。１００−の水を残渣に加えそして８時間
煮沸する。これを１０℃以下に冷やし、生成物のクロロ
−ハイドレートを結晶形で分離する。これを濾過しそし
て冷水で洗浄する。収量＝２．１５ｇ（７０Ｌ）；クロ
ロハイドレート。それから回収し７’（塩基の融点：　
３００−３０６℃。出発物質は５チ塩酸溶液から実施例
１に記載するようにして回収される。

３、　　Ｎ−説メチルーコデイ１ ５．４１）　（１０ｍＭ）の６−ｏ−アセチル−コディ
ンを８０−の１，２−ジクロルエタン中に溶かし、１．
！ｉ’（１０ｍＭ）の炭酸ナトリウムを加えセして０℃
において攪拌しながら１９．８＃（１２ｙ、１００ｍＭ
）のジホスゲンをそれに滴下する。

混合物を０°℃で３０分かきまぜ、次に室温まで温ため
そしてかきまぜながら２０時間煮沸する。どれを窒素で
洗いそして無機塩を濾去する。残渣を３Ｘ２０１Ｒｔの
５％塩酸で洗い、次いで蒸発させる。

残渣を５％塩酸で５時間煮沸する。次に１０℃以下に冷
やし、結晶形で分離する生成物を濾去しそして氷水で洗
う。結晶の塩素水化物を水に溶かし、濃水酸化アンモニ
ウムによってアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出
し、クロロホルム相を乾燥させそして蒸発させる。この
ようにして得られる塩基をアセトンまたは酢酸エチルか
ら結晶させる。

収ｆ：２．３．Ｖ（８０チ）、融点＝１８５℃。

ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）　’　　６．６５　ｄｄ　（Ｈ−
１ｐ　２　）　２　Ｈ’）　ｐ５．７　ｍ　（Ｈ−８；
　Ｉ　Ｈ）　；　５．３　ｍ（Ｈ−７；　Ｉ　Ｈ）；　
４．９ｄ　（Ｈ−５βｚ　Ｉ　Ｈ）　ｓ　４．２ｍ　＜
　Ｈ−６β；１Ｈ）　ｓ　３．８　ｓ　（ＯＭｅ　ｐ　
３　Ｈ）。

ＭＳ　：　ｍ／ｅ　２８５　（Ｍ＋ｘ　　１００％）、
２１５（５０％）。

４、　　Ｎ−説メチルージヒドロコディン３．４３Ｆ（
１０ｍＭ）の６−０−アセチル−ジヒドロコディンを実
施例乙に従ってＮ−説メチル化する。冷却時の酸性加水
分解後生成物の塩酸塩は溶液から分離しない、従って濃
水酸化アンモニウムによって直接アルカリ処理し、クロ
ロホルム抽出およびエタノールからの晶出によって生成
物を得る。

収量：１．９ｇ（６６％）、融点：１９４°Ｃｐｍ（ｃ
Ｄｃｚ３）　：　６．７　ｄａ　（Ｈ−１＊　２　；　
２　Ｈ）　；　４．６ｄ　（Ｈ−５β＊ＩＨ）；４−１
ｍ（Ｈ−６βｓ　１　”　）　ｓ　５．８　ｓ　（ＯＭ
ｅ　ｚ　３Ｈ）ＭＳ　：　ｍ／ｅ　２８７　ＣＭ”ｐ　
１００　％　）。

５、　　Ｎ−説メチルーモルフイン ５．７１　（１０ｍＭ）の６，６−ジー０−アセチル−
モルフインを１００−の１．２−ジクロロエタン中に溶
かし、それによって実施例乙に記載するようにしてＮ−
説メチル化する。塩酸溶液を冷却した後濃水酸化アンモ
ニウムによって一値を９に調整する。結晶の形で分離す
る生成物を濾過しそして冷水で洗う。

収量：　２．１）１　（７７％）：第一次生成ｉ、ｓｇ
；アルカリ性溶液からクロロホルムーイソゾロパノール
（３：　１　、　Ｖ／Ｖ　）を使用し抽出によって第二
法生成０．３．＠、Ｍ！ａ点：　２７４−２７７℃。

ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｄ）：　６．４　ｄｄ　（Ｈ−１
＄　２　；　２　Ｈ）　；５．６　ｍ　＜、　Ｈ−８；
　Ｉ　Ｈ）　；　５．２　ｍ（Ｈ−７；　Ｉ　Ｈ）　；
　４．７ｄｄ　（Ｈ−５βｐ　Ｉ　Ｈ）　ｘ　４−１　
ｍ　（Ｈ−６β；ＩＭ） Ｍ８：　ｍ／ｅ　２７１　ＣＭ”；　Ｉ　００％）；２
０１（５１チ）。

３．７１）ｉ（１０ｍＭ）の３，６−ゾー〇−アセチル
−ジヒドロモルフインを１００−の１．２−ジクロルエ
タンに溶かしそして実施例５に記載するようにし″ｃＮ
−説メチル化する。

収量二１．６５ｇ（６０％）、融点：　２６２−２６６
℃。

ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｄ）ｙ　６−５　ｄｄ　（Ｈ−１
＃　２　ｅ２Ｈ）　Ｊ４．２　ｄ　（Ｈ−５β；ＩＨ）
；３．８ｍ（Ｈ−６β；１Ｈ） Ｍ８　：　ｍ／ｅ　２７３　（Ｍ”；　１°００％）；
２２８（２２％）；１５０（４５％）。

乙　Ｎ−ｉメチル−モルフイン−６−エチルエーテル ３．５５．９　（１０ｍＭ）の６−０−７セチルーｘ−
チルモルフインを実施例３に記載するようにしてＮ−説
メチル化する。分離生成物の塩素水化物が冷えたときに
濾過しそして冷水で洗う。これから塩基を回収しそして
エタノールから晶出させる。

収量：２．５ｇ（８４％）、融点＝１５６−１５７℃。

３．５７．！ｉ’　（Ｉ　Ｄ　ｍＭ）の６−０−アセチ
ル−ジヒドロエチルモルフインを実施例４に記載するよ
うにしてＮ−説メチル化する。塩酸溶液からアルカ゛す
性にして抽出しそして酢酸エチルから晶出させて製品を
得る。

収量：２．３：１（７７％）、融点：　１２８−１３１
℃。

ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）　’　６．６　ｄｄ　（Ｈ−１＋
　２　ｓ　２　Ｈ）　ｚ　４．５ｄ（Ｈ−５βａ　Ｉ　
Ｈ）　ｚ　４−１　ｍ　（０−ｃａｌｌ−ｃａ、、、　
２　Ｈ）　ｓ　’５−９５　ｍ　（Ｈ−６βｓ　Ｉ　Ｈ
）　）１−４　ｔ（ｏ−ａＨ２−ａＨ，、ｊ３Ｈ）　　
　　“ Ｍ８：　ｍ／ｅ　　３０１　　（Ｍ”ｓ　　Ｉ　　Ｑ　
Ｏ％　）。

９、　　Ｎ−説メチルーデノキシコーデインーＥ１．４
２ＪＦ（５ｍＭ）のデソキシコディ７−Ｈを５０−の１
，２−ジクロルエタンに溶かす。０．５Ｆ（５ｍＭ）の
炭酸ナトリウムを加えそして得られる懸濁物に６．０ゴ
（５０ｍＭ　）のジホスゲンを攪拌および冷却下で滴下
する。６０分攪拌した後冷却を止め、次にこの混合物を
攪拌下で１５時間煮沸する。冷却させ几後これを窒素で
洗い、次に無機塩を濾去しそして有機相を２×２０−の
５％冷塩酸および塩水で洗う。ジクロルエタンを減圧蒸
発させ、残渣に６０１Ｒ１の水を加えそして水浴上で８
時間加熱する１、冷却させた後にアルカリ性にし七（−
１直１０；濃ＮＨ番ＯＨ）次に６×６０−のクロロホル
ムで抽出する。クロロホルムを乾燥後（硫酸マグネシウ
ム）Ｎ−説メチルーデンキシーコデインーＥ　（０，６
＃、　　６０チ）が得られ、これは薄層クロマトグラフ
ィーによれば均質である。

塩基は晶出しないがもしもアルコール性溶液を４８％臭
化水素で酸性化すると、臭化水素の結晶を得ることがで
きる。

一点：　３０　’７−５１０°Ｃ〔文献に従つｆｃ−融
坐；３１）−３１２℃、Ｒ，Ｌ、クラーク、（Ｃ１ａｒ
ｋ　、）等：ジャーナルオプアメリカンケミカルンサイ
ｔイ下（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、８ｏｃ−）７５．　４９
６５　　（１９５３）工１０、、Ｎ−説メチルージヒド
ロデソキシコディン−Ｅ出発化合物として１．４〜（５
ｍＭ　）のジヒドロデソキシコディン−Ｅを使用しそし
て実施例９に記載するように加工する。り胃ロホルムに
よる抽出後０．４５　＃　（５５チ）の結晶Ｎ−説メチ
ル−ジヒドロデソキシコディン−Ｅが得られる。酢酸エ
チルから結晶させたものの融点は９１−９２°Ｃでサイ
ティー（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）　７５　ｔ
　　４９６３（１９５３））。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中の ＺはＣＨ＿２−ＣＨ＿２またはＣＨ＝ＣＨを表わし、Ｙ
   は酸素原子またはＲ＿３およびＲ＿４基（但しＲ＿３は
   水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ＿１＿−＿３アシロキシ
   またはベンゾイル−オキシ基を意味し；その立体位置は
   αであり、 Ｒ＿４は水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ＿１
   ＿−＿３アルキル基、Ｃ＿１＿−＿３アシロキシ、ベン
   ゾイル−オキシまたはアジド基を表わし；その立体位置
   はβである）であり、 Ｒ＿２は水素原子、Ｃ＿１＿−＿３アシロキシまたはベ
   ンゾイル−オキシ基を表わし、 Ｒ＿１は水素原子、Ｃ＿１＿−＿５アルキル基、アリー
   ルまたはアラルキル基、Ｃ＿１＿−＿３アシル基、ベン
   ゾイル基であり、 但し条件として、もしも Ｒ＿３が水素原子、ヒドロキシル基、アシロキシまたは
   ベンゾイル−オキシ基であるときは、 Ｒ＿４は水素原子またはアルキル基を表わし、そしても
   しも Ｒ＿４が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ア
   シロキシ、ベンゾイル−オキシまたはアジド基を表わす
   ときは、 Ｒ＿３は水素原子である〕 のモルフイナン−アルカロイドを０から１２０℃までの
   温度において炭酸アルカリ／炭酸水素アルカリの存在下
   で溶剤中でホスゲンまたはジホスゲンと反応させ、次い
   で形成された一般式（II）▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（II） （式中のＺ、Ｙ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４
   は一般式（ I ）において定義した通りである）のＮ−
   クロロカーボニル−Ｎ−脱メチル誘導体を単離せずに水
   または稀薄鉱酸と共に加熱することを特徴とする一般式
   （ I ）（式中のＺ、Ｙ、Ｒ＿１およびＲ＿２は上に定
   義した通りである）のモルフイナンアルカロイドから出
   発して一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中のＺ、Ｙ、Ｒ＿１およびＲ＿２は一般式（ I ）
   において定義した通りである）のＮ−脱メチル−モルフ
   イナン骨格の化合物を製造する方法。
2. （２）一般式（ I ）のモルフイナンアルカロイドとホ
   スゲン／ジホスゲンとのモル比が１：３−１：２０、好
   適には１：１０でありそして一般式（ I ）のモルフイ
   ナンアルカロイドと炭酸アルカリ／炭酸水素アルカリと
   のモル比が１：０．５−１：２、好適には１：１である
   ことを特徴とする特許請求の範囲第（１）項に記載の方
   法。
3. （３）ホスゲン／ジホスゲンが、好適にはジホスゲンが
   Ｎ−脱メチル化のために使われることを特徴とする特許
   請求の範囲第（１）項に記載の方法。
4. （４）ホスゲン／ジホスゲンとの反応が２０−１２０℃
   、好適には８０℃の濃度において行なわれることを特徴
   とする特許請求の範囲第（１）項に記載の方法。
5. （５）溶剤としてハロゲン化炭化水素、ジクロルメタン
   、１，２−ジクロルエタン、クロロホルム、四塩化炭素
   、芳香族炭化水素、ベンゼン、トルエン、エーテル、ジ
   エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ケ
   トン、アセトン、２−ブタノン、好ましくは１，２−ジ
   クロルエタンが使われることを特徴とする特許請求の範
   囲第（１）項に記載の方法。
6. （６）触媒／酸結合剤として炭酸アルカリ、好ましくは
   炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素アルカリ好ま
   しくは炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、最も好
   ましくは炭酸ナトリウムが使われることを特徴とする特
   許請求の範囲第（１）項に記載の方法。
7. （７）一般式（II）の適切なＮ−クロロカーボニル−誘
   導体の加水分解がもしも分子がエステル基を含まないと
   きは水中で行なわれ、そしてもしも分子がエステル基を
   含むときは稀薄鉱酸中で、好ましくは稀薄塩酸中で行な
   われることを特徴とする特許請求の範囲第（１）項に記
   載の方法。