JPS6193191A - 置換された２‐フラニルまたは５‐オキソ‐２‐フラニル‐アルコキシホスホリルアルキルシクリモニウム塩類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はある種の置換された２−フラニルまたは５−オ
キソ−２−７ラニルーアルコキシホスホリルアルキルシ
クリモニウム塩類並びに血小板活性化因子（ＰＡＦ）受
容体拮抗質としてのおよびＰＡＦ誘発性血小板凝集の抑
制剤としてのそれらの使用に関するものである。大発明
はまた上記の化合物類を活性成分として含有している製
薬学的組成物類並びにＰＡＦ−介在性気管支狭窄および
溢血、ＰＡＦ−誘発性低血圧症およびＰＡＦ−併発性虚
血性腸疾病の抑制用の該組成物類の使用方法にも関する
ものである。 栓球とも称されている血小板は血液中を循環する重要な
細胞因子としてよく認識されている。それらの役割は破
れた血管中で血餅を生成することによシ止血することで
あυ、すなわちそれらは自然のコルクである。しかしな
がらそれらは種々の免疫学的介在形の組織損傷に関係が
ある。これらの過程におけるそれらの関与は、血小板と
相互作用する因子（ＰＡＦ）を活性化させ、凝集および
顆粒状成分の排泄を誘発する血小板の放出を伴なう。血
小板活性化の別の影響としては、原性高血圧、右心臓拡
張、全身的低血圧、腎血管抵抗力の相当な増加、力学的
肺応諾の減少および頻発性の完全肺無呼吸からなる致死
反応を引きおこす。最近では、血小板が大動脈および冠
状動脈の動脈壁の線維筋性病変の生成における因子を活
性化させそれによりアテローム性動脈硬化症の進行に寄
与すると思われるような証拠が得られている。さらに、
虚血性腸疾病、特に壊死性小部結腸炎（ＮＥＣ）におけ
るＰＡＦの役割の可能性も々近記されてきてお、す、そ
れによるとＰＡＦは腸の増列をひきおこす疾病の進行に
関与している。 特に、本発明は式■ 〔式中、 ＲはローＣＩＬ−２０アルキル、アルケニルもしくはア
ルキニル、Ｃ１２−Ｈアルコキシアルキル、フェニルｉ
　タｉｊ：　Ｃｙ−。フェニルアルキルであゆ、 またけＯ−Ｃてあり、 あり、 ここでＲ・０は水素またはメチルであり、そして ＸはＣＨ，または−Ｃ−であり、 択された１個の他のへテロ原子を含有していてもよい５
−もしくは６−員の単環式環、または任意に１個の他の
窒素原子を含有していでもよい１０員の二環式環を表わ
し、該環類のそれぞれは未置換であっても或いはＣｌ−
４アルキルによりモノ−、ジーもしくはトリー置換され
ていてもまたはＣＦ、、ハロ、Ｃ０ＯＨもしくは（”０
ＯＣＨ８によりモノ−置換されていてもよく、 す、 ｍけ１または２であり、 ｎは１または２であり、 ｐ（叶２〜８であり、そして ｙけ０でありかつｑはＯであるか、またはｙはＨであ抄
かつｑはｌである〕 の化合物類に関するものである。 当技術の専門家には明白でありそして以下に記されてい
る方法から証明されている如く、隣接Ｒ基に対する基Ｙ
の結合点は下記の如くである：Ｈｌ−１ 式■の化合物類は３種の副群に、すなわちことができる
。 副群ｉａの好適な化合物類は、 Ｒがｎ−Ｃ，、、。アルキル、アルケニルもしくはアル
キニル、またはＣ１１−４゜アルコキシアルキル、フェ
ニル、マたはペンジルテチリ、 ルキシによシモノー、ジーもしくはトリ置換されている
かまたはＣＦ８、ハロ、Ｃ０ＯＨもしくはＣ００ＣＨ，
によシモノ置換されているチアゾリウム、ピリジニウム
、ピリダジニウム、キノリニウムまたはインキノリニウ
ム環であり、 ｐが２〜６であり、そして ＲＯ類、ｆｆｌ、　Ｑ、、ｙ、　７．およびｑは上記で
定義されているもの（化合物■ａ′）である。 副群ｉａのさらに好適な化合物類は、 Ｒがｎ−Ｃ，、、。アルキル、アルケニルもしくはアル
キニル、またはＣｌ４−１ｍアルコキシアルキル、フェ
ニルまたはベンジルであり、 Ｋよシモノー、ジーもしくはトリ置換されているかまた
はＣＦ、、ハロ、Ｃ００）ＪもしくはＣ００ＣＨ３によ
シモノ置換されているチアゾリニウム、ピリジニウムま
たはキノリニウム環であり、ｐが２〜４であり、そして Ｒｏ類、ｍ、ｎ、ｙＸＺおよびｑは上記で定義されてい
るもの（化合物ｉａ“）である。 副群１ａの特に好適な化合物類は、 几が”　　０１８−１８アルキル、アルケニルもしくは
アルキニルまたはＣｌ４−１８アルコキシアルキルであ
り、 ｐが２であり、 そして Ｒｏ類、ｍ、ｎ、ｙＸＺおよびｑは上記で定義されてい
るもの（化合物■ａ″′）である。 副群Ｉｂおよび）ｃに関しては、対応する好適群は （ｉ）　　Ｒカｎ　　”１４−ｔ。アルキル、アルケニ
ルモジくはアルキニルまたはＣ１２−！。アルコキシア
ルキルであり、ｎが１であシ、そして残υの置換基類は
ｌａ／に関して記されている如きもの（化合物Ｉｂ′お
よびＩＣ’）、 （ｉｉ）　　Ｒが”−ＣＩｌｌ−１゜アルキル、アルケ
ニルもしくはアルキニルまたはＣｌ４−１８アルコキシ
アルキルであり、ｎが１であり、そして残りの置換基類
はｌａ“に関して記されている如きもの（化合物１ｂ“
およびｌｃ“）、 （＋ｉｉ）　　Ｒがｎ　　ＣＨ＠　　１＠　７／ｌ／キ
ル、アルク＝、！１／もしくはアルキニルまたはＣｌ４
−１８アルコキシアルキルであり、ｎが１であり、そし
て残りの置換基類は１８″に関して記されている如きも
の（化合物ｔ　ｂ　ｍおよび■Ｃ１／／　）である。 他の化合物群には、 Ｒがｎ−Ｃ１２−２゜アルキルであり、ＸがＣＨ，また
はＣ＝Ｏであり、 Ｒ，ル。 ここでＲアおよびＲ，は独立して水素、Ｃ１−４アルキ
ルまたはＣＦ、であシ、 ｍが１″！！たは２であり、 ｎが１であシ、 ｐが２〜４であシそしてｑが０である もの（化合物ｉｐ）が包含される。 大発明に従、う化合物類は式Ｃ の化合物を式ｃｃ 〔式中、 ＲｌＹ、Ｔ、ｍ、ｎ、ｐおよびｙは上記で定義されてい
る如くである〕 の化合物と反応させ、そして生成物を内置（ｉｎｎｅｔ
ｓａｌｔ）形または製薬学的に許容可能な酸付加塩形で
回収することによシ製造できる。 反応は不活性溶媒、例えば芳香族炭化水素、例エバへ／
ゼンもしくはトルエン、低級アルキルニトリル、例えば
アセトニトリル、または極性非プロトン性溶媒、例えば
ジメチルホルムアミド、中で５０’−１００’の温度に
おいて適当に実施される。ｃｃの性質に従いそれを反応
物および溶媒の両者として使用することもできる（例え
ばピリジのとき）。 式Ｃの出発物質は式ＣＣＣ Ｒ−Ｙ−（ＣＨｔ）　−Ｔ−（ＣＩ−１，）−ＯＨｃｃ
ｃｍ　　　　　　　　　　　ｎ　　　　　　　　□の化
合物を式　ＣＣＣＣ の化合物と反応させることにより製造できる。 この反応は一般的な方法で例えばピリジンまたはトリエ
チルアミンの如きアミン塩基の存在下でそして不活性溶
媒、例えばトルエン、ベンゼンもしくにキシレンの如き
芳香族炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルムも
しくは四塩化炭素の如きハロゲン化脂肪族炭化水素、例
えばクロロベンゼンの如きハロゲン化芳香族炭化水素、
または例えばジエチルエーテルの如専エーテル、中で実
施される。反応は２０°〜７０°の温度において実施で
きる。 このようにして製造された生成物を次に、例えば生成物
を水中に懸濁させることにより、塩基性加水分解にかけ
る。加水分解は簡便には２０°〜１００℃の温度におい
て実施される。 弐ｃｃｃ　の出発物質は下記の反応式に示されている反
応に従いまたはそれと同様にして製造できる。 反応式用の説明 Ｒ・Ｉ　　＝ｎ’１４−２３アルキル、アルケニルもし
くはアルキニル、ＣＨ、ＯＲ，またはＣＨ，ＣＨｘＯＲ
（＝Ｒａ）または（’（”：）Ｔ、）　−ＱＣ（ＣＨ，
）、ＯＣＨ３（＝Ｒ，ｂ） Ｒ，２＝ｎ　−Ｃ，、アルキル Ｂｎ　＝ベンジル ＨＸ’　＝有機−または鉱−酸 Ｍ　＝アルカリまたはアルカリ土類金属Ｊ　　＝ＮＧＯ
，ＮＣ８，クロロカーボネートまたはカルボキシルクロ
ライド Ｇ　＝アルカリール保護基、例えばベンジルＢ’　＝（
’Ｉ　　Ｂｒ　　Ｉ ｍ′＝２または３ Ｅ＝Ｃ１，Ｂｒ−＋ｆ、：−ハＴ、フェニルスルホニル
、トルエンスルホニル、Ｃｌ−４アルキルスルホニル（
例工ばメチルスルホニル） 反応式中の方法に関する条件の例は下記の表中または後
記の実施例中に説明によシボされている。 略語 ＩＯ＝不活性有機 ）［Ｃ＝炭化水素 Ｈａ　１ｌ−ＩＣ＝ハロゲン化炭化水素ＴＨＦ　　＝テ
トラヒドロフラン ＰＡ　　＝極性プロトン性 ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＤＭＡ　ニジメチルアセトアミド ＤＭＳ　　＝硫化ジメチル ＬＤＡ　　＝リチウムジイソプロピルアミド反応式中に
記されているもの以外の置換基を含有している中間生成
物類はそれと同様にして製造できるか、または公知であ
るか、または公知の方法と同様にして製造できる。 上記の出発物質類は公知でありおよび／または公知の方
法と同様にして一般的な方法で得られる。 最終生成物類および中間生成物類は一般的な方法で単離
および精製できる。中間生成物類は適宜精製せずに次の
段階で直接使用できる。 当技術の専門家に明らかな如く、式Ｉの化合物類はラセ
ミ形またはエナンチオマー形で存在できそして大発明は
全ての形を包含するものである。 エナンチオマー形は一般的な方法で、例えば最終もしく
は中間生成物類の分割によ！ｌｌまたは光学的に活性な
出発物質類の使用により、回収できる。 類はシス／トランス−異性体の形でも存在する。 Ｚ○としてのアニオンの例は、塩化物、臭化物、ヨウ化
物、燐酸塩、燐酸水素塩、メタ燐酸塩、硫酸塩、硫酸水
素塩および過塩素酸塩である。 式■の化合物類は、下記の如き血小板凝集抑制効力検定
試噴（ＰＡＩＡ試験）に従う試験管内での血小板活性化
因子（ＰＡＦ）−誘発性の人間の血小板凝集を抑制する
それらの能力によシ示され゛ている如く血小板活性化因
子抑制剤としての使用が指示される。 人間の患者に１週間アスピリンを与えずそして一夜絶食
させる。血小板に富んだ血漿（ＰＲＰ）を採血したての
血液の遠心（２００Ｘｇ）により製造り、、０．３８％
くえん酸ナトリウム（最終的濃度）で抗凝固化する。血
液試料の嬉二の遠心（７００Ｘ、＋７）Ｋよシ得られた
血小板の少ない血漿（ＰＰＰ）を使用して、血小板数を
１μを当たシ２５０．０００に調節した。ＰＲＰの一部
（０，３８＃Ｉｌ　）をクヴエット中に投与し、そして
使用する壕で（２時間以内）室温（２２℃）に保つ。Ｐ
Ｒ・Ｐ−含有クヴエットを３７℃で培養し、そしてベイ
トン凝集計中で９００　ｒｐｍで攪拌し、それを試験化
合物の添加前に光反射パターンに従い活性化させる。（
血小板凝集に影響を与えない適当な溶媒混合物中に溶解
されている）試験化合物を次にＰＲＰ−含有クヴエット
に１００μＭの最終的濃度を与えるのに充分な量で加え
る。試験化合物の添加から１〜２分後に、０．２５％の
牛血清アルプミｙ（ｐＨ７，４）を有する０、　０１　
Ｍ）リスーチロード緩衝溶からなる緩衝液中に溶解され
ている凝集誘発剤（Ｃ−１６ＰＡＦ’−ザンドーハノー
バー：をＰＲＰ−含有クウ゛エツ）Ｋ一定の凝集応答を
与えるために予じめ決められたｔ（０，１μＭまたは０
．０１μＭ）で加える。全ての凝集は誘発剤の添加後６
分間進行させる。曲線下の面積（ＡＵＣ）を測定するこ
とによシ凝集応答を計量測定する。誘発剤だけに関して
計算されたＡＵ（”を１００％と考える。化合物の存在
下で生じるＡＵＣを誘発剤だけのＡＵＣで割り、１００
をかけ、そして次に１００から引くことによう凝集応答
の有効％抑制率を測定する。１００μＭにおいて５０％
より大きい抑制を示す化合物類をＩＣａ（５０％抑制濃
度）値を生じる比較的低い濃度において評価する。 さらに、式Ｉの化合物類は下記の如き人間の血小板ＰＡ
Ｆ受容体効力検定試障（試験Ａ）に従い血小板に対する
（３１−１）−ＰＡＦの特殊な結合を抑制するそれらの
能力によυ示されているように血小板活性化因子受容体
拮抗質としての使用も指示されることが見出されている
。 健康な人間の供血を３．１５％のくえん酸三ナトリウム
および２０μｇ／νのプロスタグランディンＴ、　　（
ＰＧＩ、）を含有して層る抗凝固剤混合物中に９：１の
血液対抗凝固剤の比で静脈穿刺することにより人間の血
液を得る。この血液を室温で２０分間遠心（２５０×ｇ
）することにより血小板に富んだ血漿（ｐＲｐ）を製造
する。ＰＲＰを次に室温で１０分間遠心しく９００Ｘｌ
）、そして血小板小球を７．４のｐＨを有し、０．２５
にの牛の血清アルブミン（ＢｓＡ）を含有しておシそし
て０．３ｊＪ／ｙの最終的濃度でＰＧＩ、が加えられて
いるトリスーチロード（’：ＴＴ）溶液で２回洗浄する
。血、小板を１．４ｍＭのｃａｃ１２−２Ｈ，０および
０．７ｍＭのＭｇＣ１，・６Ｈ２０を含有しているＴＴ
／Ｂ８Ａ中に３５０．０００μを再懸濁させる。全ての
試験を２回ずつ行ない、そして試験化合物類のそれぞれ
を１００．５０．１および０．１μＭの濃度で評価する
。それぞれの測定用には下記の溶液類が混合される： ５００μｔの上記の血小板 １０μｔの［：”ｔ−１：］−ＰＡＦ（１，５μＭＯｔ
終的濃度まで毎分４０．０００カウント（ｃｐｍ）、お
よび 下記のもののいずれか； １０μｔの希望する最終的濃度の５０倍の試験化合物、 ＩＯμｔの賦形薬（全部結合）、または１０μｔの１．
８５Ｘ１０’Ｍ冷ＰＡＦ　（非特定結合）。 各混合物を室温で１時間培養し、その時間の後に５’Ｏ
Ｏμｔの氷冷ＴＴ／ＢＳＡの添加および４℃における１
０分間にわたる遠心（９００％ｇ）により反応を終了さ
せる。生じた上澄み液をシンチレーション瓶中に吸引添
加し、ペレットを２５０ｄの水冷ＴＴＢＳ＆で洗浄し、
そして４℃において１０分間遠心（９ｏｏｘｌする。上
澄み液を次に前のと同じシンチレーション瓶中に吸引添
加し、１０ｄのシンチパース５　（８ｃｉｎｔｉｖｅｒ
ｓｅｌｌ）（液体’／７ｆレーションカクテール）を加
えそしてそれと混合する。ペレットを５００μｔのシン
チレーションに無懸濁させそしてよく混合する。別の２
μのシンチパース「を次に瓶に加え、そして混合後に瓶
を液体シンチレーション分光計中で計数する。全部の結
合されたＣ３Ｈ］−ＰＡＦおよび非特定結合された［３
Ｈ］−ＰＡＦの間の差、ｃｐｍ、として特定結合の量を
計算する。特定結合の％抑制率は、試験化合物の存在下
での特定結合されたｃｐｍ　を全部の特定結合されたｃ
ｐｍで僧１す、１００をかけ、そして次に１００から引
くことにより、測定する。 試り給化合物を全濃度範囲にわたり評価することによＦ
）ＩＣ，。（５０％抑制濃度）を得る。 さらに、ＰＡＦ受容受容体質抗質てのそれらの能力の観
点では式１ａの化合物はＰＡＦ−介在性気管支狭窄の抑
制剤としての使用が指示され、それの性′４は下記の如
きＰＡＦ−誘発性高血圧（ＰＩＦ）増加試験（試験Ｂ）
により評価された。 ３００〜４００ｇの間の体重の雄のモルモットに麻酔を
かけ、その後気管チューブ、頚動脈および頚静脈カテー
テル類を挿入する。試験動物に小さい動物用バーバード
呼吸器城（Ｈａｒｖａｒｄ　ｒｅ−ｓｐｉｒａｔｏｒ）
を使用して強制通気し、そして肺膨張抵抗力（ＰＩＦ）
を圧力変換器（ｐｒｐｓｓｕｒｅｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ
）および記録計を使用して測定する。 試験化合物を、ＰＡＦの添加の３０分前に経口的にまた
は５分前に静脈（頚静脈）内圧投与する。 ＰＡＦ（Ｃ＋ａ−ザンド、ハノーバー）をトリスーチロ
ード牛血清アルブミン緩衝液中に溶解させ、そして１０
０　ｎｇ／ｋｇにおいて静脈（頚静脈）内投与する。行
なわれた血圧測定を頚動脈カテーテルに連結している変
換器から記録する。ＰＡＦの投与後にＰＩＦ記碌中で２
種の応答が見られた。 すなわちｚ）ＰＡＦだけで処理した試験動物における基
準線ＰＩＰ値より７０％〜８０％多い平均値の出る直後
の応答。（この初期応答は最大応答でもあシ、従って壷
大ＰＩＦと称されている）、および２）ゆっくりと基準
線まで減少する長時間の（少なくとも３０分間）ＰＩＦ
応答。ＰＡＦの投与後１５分における読みを終点ＰＩＦ
と称する。 ＰＩＦ応答に対する試験化合物の影響は、ＰＡＦだけが
投与された試験動物と比べてのＰＡＦおよび試験化合物
が投与された試験動物に関する基準線からの最大ＰＩＦ
の％増加の間の差によシ測定される。 さらに、式■の化合物は下記の如きＰＡＦ−誘発性溢血
試験（試験Ｃ）に従う血液濃縮の函数として測定される
ＰＡＦ−介在性溢血（血管の管胚から血管壁および周辺
組織中への血漿の突出）の抑制剤としての使用も指示さ
れる。 ３００〜４００ｇの体重の雄のモルモットに麻酔をかけ
、その後大腿カテーテルを挿入する。ＰＡＦ添加の１〜
５分前に試験化合物を動脈内投与する。ＰＡＦ（Ｃ，、
−ザンド、ハノーバー）をトリスーテロード牛血清アル
ブミン緩衝液中に溶解・させ、そして１００　ｎ１１７
ｋｇで静脈（頚静脈）内投与する。 血液濃縮指数のために使用されそして細胞成分から血漿
を分離するために遠心される血液の試料中の充填赤血球
の百分率として定義されているヘマトクリット値を測定
するために、血液試料を５０μｔのヘパリンを加えたヘ
マトクリットチューブ中で集める。これらの試料類を、
ＰＡＦの注射の直前、ＰＡＦの注射後１分、およびＰＡ
Ｆの注射から１５分経過するまでその後２分毎に、採取
する。チューブを次に遠心し、そして充填赤血球の百分
率（ヘマトクリット）を測定する（ＰＡＦはＰＡＦの注
射から５〜７分後にヘマトクリットの最大増加を誘発す
る）。ＰＡＦの注射前の値に対するヘマトクリットの百
分率増加を計算する。試験化合物を用いて得られたヘマ
トクリット値をＰＡＦだけを用いて得られた血液濃縮値
と比較し、そしてヘマトクリットの百分率増加の抑制率
として表わす。 さらに、式Ｉの化合物は下記の試験（試験Ｄ）に従いＰ
ＡＦによシ誘発される血圧水率の低下を抑制するそれら
の能力により測定されているようにＰＡＦ−誘発性高血
圧の抑制剤としての使用も指示される。 約３００ｇの体重の雄のライスｐ　−（Ｗｉｓｔａｒ）
ネズミに麻酔をかけ、そしてそれらの拡張期および収縮
期の動脈血圧測定値を記録できるようにするためにそれ
らの頚動脈にカニユーレを挿入する。 次にＰＡＦｆ：ｌ　００ｆたは５００ｎＩ／ｋｇで静脈
゛内投与し、そして血圧降下（１０秒内）および予備−
注射血圧水準に達するのに必要な回復時間を測定する。 １１００ｎ／ｋｇにおいて、血圧における３０％の減少
および３〜４分間の回復時間が観察されたが、５００ｎ
ｇ／ｋｇにおいては血圧の５２％減少および１０分間の
回復時間が観察された。血圧降下の抑制および回復時間
の短縮の両者に関する化合物の効果を測定するために、
試験化合物を５〜７回の投与水準範囲（１回の投与当た
シ１または２匹の試験動物）にわたりそしてＰＡＦの添
加の１〜５分前に静脈内投与してＨＤ、ｏを得る。 さらに、式Ｉの化合物はＰＡＦ−誘発性の虚血性腸疾病
の抑制剤としての使用も指示されておシ、それの性質は
下記の試験（試験Ｅ）に従い測定された。 本質的にＦ、ゴンザレツークルシ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ　
−Ｃｒｕｓｓｉ）およびＷ、　シュー　（Ｈｓｕｅｈ　
）のザ・ジャーナル・オプ・アメリカン・パトロジイ（
Ｊ、Ａｍｅｒ。 Ｐａｔｈｏｌ、）、１１２．１２７−１３５頁（１９８
３：中に記載されている工程に従い、約２６０〜３００
Ｊの間の体重のスプラーグードウリ−（Ｓｐｒａｇｕｅ
−Ｄａｗｌｅｙ）ネズミに麻酔をかけ、それらの頚動脈
にカニユーレを挿入しそして血圧変換器および記録計に
連結する。試験化合物をＰＡＦ投与の１゜分前に頚静脈
中に挿入されているカニユーレの中に加える。次に腹部
を中心線に沿って切開し、そして２　ＪｉｌＯＰＡＦま
たは２Ｑ、ｕＪのＬＰｓ（リポポリサッカライド）およ
びその直後にｌｕ、１７のＰＡＦを腹部大動脈に、腎動
脈のレベルで注射する。次に腹部切開部を食塩で湿らせ
たガーゼで覆い、腸を露出させ、そして死亡する２〜３
時間前まで定期的に検査する。頚静脈中に次に５ｄの２
％エバンスブルー（Ｅｖａｎｓ　Ｂｌｕｅ）を注射して
腸の海流を評価する。次に腸組織の塊を顕微鏡検査用に
採取して壊死の程度を測定するか或いは試験化合物によ
り抑制されたときに壊死がないことを立証する。場内の
顕微鏡的変化はヘマトキシリンおよびエオシン染色法に
より評価する。試験化合：　　物を肉眼的および顕微鏡
的病変の成長を軽減もしくは防止させる能力に関して評
価し、そして対照用（１００％とする）に関して抑制が
ｉ察されている動物の数として表わす。 従って該化合物はＰＡＦの抑制または拮抗用の使用も指
示され、そしてこの使用のための指示されている適切な
一日の投与量は約１〜５００ｒｎ９、好適には１〜５０
ｒｒ１９、であシ、それらは適切には０．２５〜５００
叩、好適には０．２５〜５０１１Ｉｇ、の分割投与量で
１日に４回または放出調節形態で投与される。典型的な
経口的投与量は１日に３回の５９である。 該化合物はさらにＰＡＦ介在性気管支狭窄および溢血、
ＰＡＦ誘発性低血圧症および虚血性腸疾病の治療におけ
る使用も指示されておシ、そしてこの使用のための指示
されている一日の投与量は約１０〜２０００ｒｎ９、好
適には１０〜３５０＃であり、適切には０．２５〜５ｏ
ｏＩｎ９（特に０．２５〜３ｓｏｍｐ）の分割投与量で
１８に４回または放出調節形態で投与される。典型的な
経口的投与量は１日に２または３回の５０ｔたは１００
ダである。 従って本発明は、治療を必要としている患者に式■の化
合物を投与することからなる血小板活性化因子の抑制ま
たは拮抗方法および血小板活性化因子介在性気管支狭窄
および溢血、血小板活性化因子誘発性低血圧症および虚
血性腸疾病の治療方法、並びに例えば血小板活性化因子
の抑制または拮抗および血小板活性化因子介在性気管支
狭窄および溢血、血小板活性化因子誘発性低血圧症およ
び虚血性腸疾病の治療における薬品として使用するため
の該化合物にも関するものである。 該化合物は単独でまたは製薬学的に許容可能な希釈剤も
しくは担体および任意に他の賦形薬と混合して投与でき
、そして経口的に例えば錠剤、分散性粉剤、粒剤、エリ
キシル、カプセルもしくは懸濁液の如き形でまたは非経
口的に例えば殺菌性注射溶液もしくＦｉＳ濁液の形で投
与できる。 製造および投与の容易さの観点から好適な製薬学的組成
物は、固体組成物、Ｉ＃に錠剤および硬質充填もしくは
液体充填カプセル、である。 そのような組成物も本発明の一部を構成している。 下記の実施例は本発明を説明するものであり、ここで全
ての温度は℃である。 天施例１ ３−１２−１（２−オクタデシルオキシ）エチル−５−
オキソ−テトラヒドロ７ランー２−イル】メトキシヒド
ロキシホスフィニルオキシ−エタンＪチアゾリウムヒド
ロキシド−内堀−４−第１えｌ’−一−−−−−−−−
−−−−−−−−−〇 ＝チアゾオリウム；ｐ＝Ｏ ａ）１−ベンジルオキシ−４−才クタデシルオキシ−ブ
タン−２−オールの製造 石油エーテルの使用により油がなくなるまで洗浄されて
いる鉱油（３０ミリモル）中の１２．Ｏｇの６０％水素
化ナトリウムに２００ｍｊ！の乾燥ジメチルホルムアミ
ド中の３２．４ｇ（０，３モル）のベンジルアルコール
を加えた。懸濁液をこの温度に４５分間保ち、その後１
００ｍ１のツメチルホルムアミド中の６６．１ｇ（０，
１９モル）のエポキシド（オクタデシル−３−ブテニル
エーテルの過酸酸化により製造）を加え、そして温度を
８Ｏ゛に１５時間保った。次に溶媒を真空中で除去し、
そして残渣をシリカゲル上で溶離剤として石油エーテル
お上びジエチルエーテルの３：２の比の混合物を使用し
てクロマトグラフィにかけて、ワックス状固体を生成し
た。 ｂ）　　１−ベンジルオキシ−４−オクタデシルオキシ
−２−ブタノンの製造 １５０＋ｎ／の塩化メチレン中の８．９ビ（７０ミリモ
ル）の塩化オキサリルに対する１０．４ｍｆの乾燥ツメ
チルスルホキシドの添加から一６０℃においで製造され
た錯体に、２７．７ｇ（６２，２ミリモル）の上記のａ
）で製造された化合物を嫡々添加した。混合物を窒素雰
囲気下で１時間攪件した後に、５０ｍｍ！の塩化メチレ
ン中の５０ｍｆのトリエチルアミンを加え、そして生成
した混合物を３０分間にわたりＯｏに暖め、その後それ
を７５＋ａｊ！の水で冷却した。混合物を自然に室温に
暖めた後に、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウム」二で乾燥し、そして真空
中で濃縮して、油をりえ、それは放置すると固化した。 シリカゾル上で石油エーテルおよびジエチルエーテルの
７：３の比の混合物を溶離剤と１．で使用してフラッシ
ュクロマトグラフィにかけて固体、融点３３°−３４°
、を生じた。 Ｃ）；）−ペンシルオキシメチル−３−ヒドロキシ−１
−才クタデシルオキシ−ヘプテ−６−エンの製造 １５ｍ１の乾燥エーテル中の１．１２ｇ（８ミリモル）
の４−プロモー１−ブテンを還流下で窒素圧下で１時間
にわたり２００＋ｅｇのマグネシウム片と反応させた。 生成したグリニヤール試薬を−６（）°ニ冷却し、次に
：１０ｖａｌのエーテル中の２゜２２ｇ（５ミリモル）
の上記のｂ）で９１造された化合物で処理した。−６０
°における１時間後に、混合物を室温に一夜暖め、次に
飽和酢酸アンモニウムで２回洗浄し、飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、その後
溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物の精製は、シリカ
ゲル上で石油エーテルおよびジエチルエーテルの混合物
を溶離剤として使用して行なわれて、低融、αの固体を
生じた。 ｄ）ｈ−ベンジルオキシメチル−２−ヒドロキシ−５−
（２−オクタデシルオキシエチル）−テトラヒドロ７ラ
ン １００ｍ／の塩化メチレン中のｆ’ｉ、１５ｇ（１２゜
３ミリモル）の上記のＣ）で製造された化合物を一６０
°においてオゾンで処理した。オレフィンのｔｌ￥費後
に、２５−！のジメチルスルホキシドえそして混合物を
自然に室温に暖めた。？Ｉｌ￥媒を真空中で除去し、そ
して粗製生成物をシリカゲル上でイイ油エーテルおよび
ジエチルエーテルの７：３の比の混合物を溶離剤として
使用して精製して無色の油を生成した。 ｃ）　　Ｓ−ベンジルオキシメチル−５−（２−オクタ
デシルオキシエチル）−４．５−ジヒドロ−２（３１１
）−７２ノンのｙｌ造 １、６ｇ（７．４ミリモル）のクロロクロム酸ピリジニ
ウムの２５ｍｊ！の塩化メチレン中溶液に、２５＋ＩＩ
ｊ！の塩化メチレン中の１　３．５ｇ（６．５ミリモル
）の１１記のｂ）で製造された化合物を加えた。 ２５°における１８時間後に、溶液を１５０ｍＡのエー
テルで希釈し、シリカゲル中で濾過し、そして炉液を蒸
発させて、油を与えた。次に油をシリカゾル上で石油エ
ーテルおよ１ジエチルエーテルの７＝３の比の混合物を
溶離剤として使用してフラッシュクロマトグラフィにか
けて無色の油を生成した。 「）　５−ヒドロキシメチル−５−（２−才２タデシル
オキシエチル）−４，５−ノヒドロー２（３Ｉ夏）−フ
ラノン １０．２ｇ（２１，８３ミリモル）の」二記Ｃ）で製造
された化合物、３００ｍ１のエチルアルコールおよび水
の９：１の比の混合物並びに１．５ｇの炭素（５０％水
含有量）上の５％パラジウムを含有している混合物を圧
力瓶中にいれそして４０”　においで５０ボンドの水系
圧下で吸収が完了するまで水糸化した。次に触媒を炉別
し、そして炉液を真空中で）界線した。残渣をメタノー
ルから再結晶させて固体を生成した。 ｇ）２−ブロモエチル−（２−オクタデシルオキシエチ
ルテトラヒドロ−５−オキソ−７２ンー２−イル）−メ
チル燐酸ジエステル ６（ン＋ｎｎの乾燥ベンゼン中の１４１？（：（３，９
ミリモル）の上記ｆ）中で製造された化合物に、９゜９
、（／ｌｏ、７ミリモル）の２−ブロモエチルオキシホ
スホロジクロリデートを加えた。生成した溶液を水−塩
浴中で冷却し、そして窒Ｘ雰囲気下で３．５ｍｌのピリ
ジンの４０ｍ１のベンゼン中溶液で満々処理した。水−
塩浴の除去後に、混合物を６時間にわたって自然に室温
に暖めた。揮発分を減圧下で除去し、残渣を５００ｍ／
の水中に懸濁させ、そして水蒸気浴上で８０分間加熱し
た。室温に冷却後に、混合物をクロロホルムで抽出した
。 抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして
溶媒の除去後に、白色の固体が１ニドられな。 ｈ）標記化合物のｇＡ造 ２−ブロモエチル−（２−オクタデシルオキシエチルテ
トラヒドロ−５−オキソ−７ランー２−イル）−メチル
燐酸ジエステルを圧力瓶中にいれそして２０ｗ＋ｊ！の
トルエン中の２２ｇのチアゾールを加えた。生成した混
合物を６５゛に５０１１．？闇加熱し、その後それを冷
却しそして真空中で蒸発させた。次に残液を５００Ｉｏ
ｌのメタノールで抽出し、１０．５ｇの炭酸銀の添加後
に混合物を９０分間攪袢した。次に固体を濾過により除
去し、そして炉液を減圧下で蒸発させて粗製生成物を褐
色の残渣状で生成した６次に粗製残渣をシリカゲルＪｌ
で精製し、そ１．て連続的にメタノールの塩化メチレン
９５％溶液、メタノールの塩化メチレン１、＋　２０％
溶液および最後に塩化メチレン、メタノールおよび水の
１０：５：１の比の溶液で溶離して、標記化合物を白色
固体、融、−χ２００°−２０５゜（分解）状で生成し
た。 実施例２ ３−４２−（（２−オクタデシルオキシメチルテトラヒ
ドロフ２ンー２−イル−メトキシ）−ヒトＵキシーホス
フィニルオキシ］−エタン１−チアゾリウム見上」ノし
辷ム杓」１−４−オキシドａ）　　２−ヒドロキシメチ
ル−２−オクタデシルオキシエチルテトラヒドロフラン
の！ｉｎ８　ｈ＋βのジメチルスルホキシド−テトラヒ
ドロ７ランの１：１比の８液中の２．６４ｇ（２０ミリ
モル）の２，２−ビスヒドロキシメチルテトフヒドロ７
ランおよび２．２０ｇ（６，６ミリモル）の臭化オクタ
デシルの混合物に１．８４ｇ（２６，４ミリモル）の微
粉状水酸化カリウムを加え、そして生成１−た混合物を
室温で２時間攪件した。次に混合物をｌ（１０ｍｆの水
中に注ぎ、飽和塩化ナトリウム溶液で希釈し、そしてエ
ーテルで抽出した。 エーテル抽出物を次に飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そ
して硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に溶媒を除去して
粗製生成物を低融、α固体状で生成した。粗製生成物を
次にシリカゲル上で３：１の比のメチル−１−ブチルエ
ーテルおよびヘキサンを溶Ｍ剤と１７で使用して、白色
のワックス状固体を生成した。 ｂ）　　２−ブロモエチル−１（２−オクタデシルオキ
シエチルテトラヒドロフラン〜２−イル）−メチル燐酸
ジエステル ２、！；ｍＡのベンゼン中の０．２４４Ｈのプロモエ）
−Ｎシホスホルジクロリデートに０．３２２゜（（１，
８４ミ１７モル）の上記のａ）で製ｉＬされた化合物を
加え、そして生成した混合物を水浴」二で冷却した後に
、冷却混合物を８２μｌの乾燥ピリジンで滴々処理した
。次に水浴を除き、混合物を窒素雰囲気下で５時間攪拌
した。次に溶媒を真空中で除去し、モして残渣に４＋ａ
ｌの水を加えた。次に混合物を水魚ｅＡ浴上（’１５分
間加熱し、次に室温ニ冷却し、水で希釈し、そしてエー
テルで抽出した。エーテル抽出物を次に水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒の除去後に、７オ
ームが得られた。 Ｃ）標記化合物の製造 １ｆｆｌｌのチアゾールおよびトルエンの１：１比の混
合物を含有している圧ノ月医に、２−ブロモエチル−（
２−才りタデシルオキシメチルテトラヒドロ７ランー２
−イル）メチル燐酸ジエステルを加え、そして瓶を密封
した後に混合物を６Ｈ間加熱した。次に揮発分を真空中
で除去ル、ＩＩｌ渣を、エタノール中に加え、０．５ｇ
の炭酸銀を次に加え、混合物を１時間攪拌し、その後そ
れをセライトを、１ｈｆＪｋ−で濾過し、そして炉液を
蒸発蛙、固した。生成した残ン、−８に１（）１１１１
のメタノールおよびＩ　００１ｎβの活性炭を加え、大
に混合物を５０”？５分１１１１加熱した。次に固体を
濾過により除去し、そして炉液を減圧下で蒸発させて粗
製生成物を生じた６次に１１１製生成物をシリカゲル−
Ｌ″ｃ′Ａ施例１中施肥１中でいるのと同様な方法で精
製して、標記化合物を固体状で生成した。融点１４０”
（分解）。 天施イク１丁！） ３−２−（２−オクタデシルアミ７カルポニルオキシメ
チルテトラヒド０７ランー２−イル−メトキシ）−ヒド
ロキシホスフィニルオキシ−エタン−チアゾリウムヒド
ロキシド内温−４−す−Ｎ〜シ　ド ａ）　　２−ヒドロキシメチル−２−オクタデシルアミ
７カルポニルオキシテトラヒドロ７ランの製造 １（）随！のビリノン中のＬ　　９ｇ（１４，４ミリモ
ル）の２，２−ビスヒドロキシメチルテトラヒドロ７ラ
ンの混合物に室温においてそして窒素雰囲気下で、４．
０４ｇ（１３，’　　７ミリモル）のｎ−オクタデシル
インシアネートの１５ｖａｌのピリジン中溶液を加えた
。生成した混合物を６０’に加熱し、そしてこの温度で
３１Ｅ？間保ち、その後溶媒を真空中で除去して、残渣
を生成し、それを塩化メチレンおよび２Ｎ塩酸の混合物
中に分配させた。次に有機層を連続的に飽和塩化す）　
１７ウム、２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽
和塩化ナトリウムで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上
で乾燥した０次に溶媒を除去し、そして残渣をシリカゾ
ル上でメチル−ｔ−ブチルエーテルを溶離剤として使用
してりａマドグラフィにかけて白色固体を生成した。 反応を実施例１ｇ）お上りｈ）と同様にして続けて、２
−ブロモエチル−［（２−オクタデシルアミ７カルボニ
ルオギシメチルーテトラヒドロ７ランー−イル）メチル
」−燐酸ジエステルを介して粗製生成物を生成した。次
にこれをテトラヒドロ７ランおよび水の１９：１比の混
合物中にｆ８解させ、次に生成した溶液を７ンベル２イ
）ＭＵ−、３イオン交換４Ｈ　ＩｒＦ４のカラム中に辿
゛した６溶離剤を次に真空中Ｃ＆発させ、そして本質的
に上記の実施例１と同じ方法でクロマトグラフィにかけ
て生成物を得、それを塩化メチレンからア七トンを用い
て沈殿させて標記化合物を乳白色固体状で生成した。融
点１°７　０　−　１　７　５°（分解）。 実施例４ ３−１２−１（２−オクタデシルアミ７カルポニルオキ
シメチルテトラヒドロ７ランー２−イル・−メトキシ）
−ヒドロキシホスフィニルオキシ］−エタン］ーチアシ
リ１ンムヒドロキシドー４−を−欠とｙ−Ｌ変Ｉｉシ覧
虜　　　−一一一ーー天施例ｉｈ）と同様にして（しが
１−炭酸銀を省略）そ

【７で実施例３のブロモエチル化
合物から出発した。 実施例５ ２−１ヒドロキシ（テトラヒドロ）−２−Ｃオクタデシ
ル−５−オキソ−２−７ラニル）−ノドキンホスフィニ
ルオキシ］−エタンチアゾリウム監ドロキ、＞ｔ’−■
−４−オキシド 実施例１ａ）−ｂ）と同様にしてオクタデシル−３−ブ
テニルエーテルの代わりに１−エポキシエイコサンから
出発して標記化合物を固体状で得た。 融点＞１２２”（分解） 実施例６ ２−Ｆヒドロキシ（テトラヒドロ）−２−（オクタデシ
ル−２−７ラニル）−メトキシホスフィニルオキシ１エ
タンチアゾリウムヒドロキシド−圧肱二エニＩＡ之１’
−−−−−−−一−−−−−ａ）　　２−ペイジルオキ
シメチル−２−オクタデシル−テトラヒドロ７ランのＷ
ｉ造 １１．５．（２６ミリモル）の５−ベンジルオキシメチ
ル−２−ヒドロキン−５−オクタデンルテトラヒドＣ７
７ランを４．５４ｇ（３９ミリモル）のトリエチルシラ
ンを含有している１２０論！のジクロロメタン中に溶解
させ、そして反応混合物を窒素雰囲気下で−２０”に冷
却した。冷却された溶液に４．２６ｇ（３０ミリモル）
の三弗化ホウ素エーテレートを加え、そしてｆ問量に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。次に生成した混
合物を室温に暖めそして抽出単離であるシリカゲルにの
クロマトグラフィにかけて無色の油を生成した。 反応を実施例ｉ　ｒ−ｈ）と同様にして続けて標記化合
ＰＩｌを白色固体状で生成した。融、Ｉ″ｉ、１９８−
２０４’＜分解）。 実施例７ ：’！−１２−１（２−オクタデシルアミ７カルポニル
オキシメチルーテトラヒドロ７ランー２−イル−メトキ
シ）−ヒドロキシホスフィニルオキシゴーエタン」−キ
ノリニウムヒドロキシド−内塙二」−オキシド １１１）と同様にして実施例３のプａモエチル化合物お
よびキノリンから出発した。融点〉１０５゜（分ｎイ　
）。 実施例３； ３−［−１（２−オクタデシルアミ７カルポニルオキシ
メチルーテトラヒドロ７ランー２−イル−メトキシ）−
ヒドロキシホスフイニ、ルオキシＩ−ヘキサンＪ−チア
ゾリウムヒドロキンドー良瓜二】：二１＋之Ｆ−−−−
−−−−−−−−−−実施例１８）およびｌ＋）と同様
にして実施例３ａの化合物お上び６−プロモヘキシルホ
スホロノクロリデートから出発した。融点６５−７０°
（分解）。 実施例９ ３−＋２−［（２−（９−オクタデセニル）アミ７カル
ポニルオキシメチルーテトラヒドロ７ランー２−イル−
メトキシ）−ヒドロキシホスフィニルオキシゴーエタン
Ｊ−チアゾリウムヒドロキシド−−４−オキシド 実施例３ｎ）並ゾに実施例１ｇ）およびｈ）と同様にし
てローオクタデシルイソシアネートの代わりにｎ−オク
タグセ−９−ニルイソシアネートを使用して、ワックス
状固体が得られた。 実施例１０ シス−１−（２−ヒドロキシ［［テトラヒドロ−５−［
オクタデシルアミ７カルボニル）オキシＪメチル１７ラ
ンー２−イル１メトキシホスフィニルオキシＪエチル）
−キノリニウムヒドロキシド−内填−４−オキシド 　　Ｏ ａ）　シス−２−［（オクタデシルアミ７カルボニル）
オキシｊメチルー５−ヒドロキシ−メチルテトラヒドロ
７ランのｇＪＩ′１Ｌ ５（）信ｌのビリノン中に溶解している１０．１゜（０
，ｔ）７７モル）のシス−２，５−ビス（ヒドロキシメ
チル）テトラヒドロ７ランに、室温においてそして窒素
雰囲気下で２２．５ｇ（０，０７７モル）の＋１−オク
タデシルイソシアネートを加えた。生成した混合物を次
に６０°に加熱し、そしてこの温度に１２時間保った後
に混合物を２５°に冷却して沈殿を生成（７た。次に３
００ｍ／のジエチルエーテルをか１え、そして濾過後に
集めた固体を洗磨した６次に炉液を減圧下で濃縮して油
をり・え、それを５０°および０．１１ＩＩＩ１１水銀
において３０分Ｉａｌ乾燥して、粗製生成物を淡黄色固
体状で生成した。次に粗製生成物をシリカゲル上でヘキ
サンおよびアセトンの混合物（３：１容量比）を溶出剤
として使用して白色固体を生成した。 ｂ）　シス−１−１２−１ヒドロキシ［［テトラヒドロ
−ｊ３−口オクタデシル７ミ７カルボニル）オキシツメ
チルｊ７ランー２−イルＪメトキシホスフィニルオキシ
１エチル１−ブロマイドの製造 １５ｍｆｆ１の乾燥ベンゼン中に溶解されている１゜２
８ｇ（３ミリモル）の上記のａ）で製造された化合物を
６１１ＩＡＩの乾燥ベンゼン中に溶解されている１゜１
ｆｉｇ（４，８ミリモル）の２−ブロモエチルオキシホ
スホロジクロリデートを加える。次に生成した溶液を水
浴中で冷却しそして窒素雰囲気下で６ｍｌの乾燥ベンゼ
ン中に溶解されている０、３０ｇ（４，１１：リモル）
のビリノンの溶液で滴々処理した。５分後に、水浴を除
去し、そして混合物を５時間にわたり自然に室温に１災
めた。次に１０ｕｌの水を加えそして攪拌しながら混合
物を６０′に加熱１．そしてこの温度に；（（）号間保
った、室温に冷却した後に、混合物をノエチルエーーテ
ルおよび水の１１１ノに分配させた。次に有成層を硫酸
す）　リウムｆｚで乾燥し、濾過し、そして溶媒の除去
した後に固体が得られた。 Ｃ）標記化合物の５！造 １．８ｇのシス−１−（２−１ヒドロ〜シ［［テトラヒ
ドロ−５−Ｆ（オクタデシル７ミノカルボニルＪオキシ
１メチル１７ランー２−イルｌメトキシホスフィニルオ
キシ１エチル）ブロマイドに５＋ａｌｌのキ′ノリンを
加え、生成した混合物を攪拌しながらそして窒素雰囲気
下で８０゛に加熱し、そしてこの温度に１６時間保った
７生成した褐色溶液を次に冷刀１し、そしてヘキサンで
希釈すると、沈殿が生じた。次に固体を溶液から分薄し
、そしてシリカゾル」二て゛塩化メチレン、メタノール
および水の（８０：１８：２容爪比の）混合物を溶離剤
としで使用してクロマトグラフィにかけて粗製生成物を
淡褐色の固体状で与えた１次に粗製生成物をシリカゲル
上で精製し、そして連続的に塩化メチレン並びに塩化メ
チレンおよびメタノールの（４：１容凰比）混合物で溶
離して黄褐色の７オームを生成し、それをメタノール中
で抽出し、モしてジエチルエーテルで希釈して５〜６個
の綿状の白色沈殿塊を生成した。人に沈殿を塩化メチレ
ンおよびメタノールの（６：４容景此の）混合物中に加
え、そして濃縮して、乾燥時に標記化合物をベージュ色
の固体状で生成した。融点５６−６０°（水和度による
）。 実施例１１ シス−１−（２−１ヒドロキシ［［テトラヒドロ−５−
１（オクタテ゛シル７ミ７カルボニル）オキシ１メチル
１７ランー２−イルｌメトキシホスフィニルオキシ１エ
チル）チアゾリウムヒドロキシド。 ｌ−４−オキシド 実施例１０ｃ）と同様にしてキノリンの代わりにナアゾ
ールを使用しそしてジエチルエーテルで沈殿させた。結
晶を集めそしてシリカ上でり１１７ａホルム、メタノー
ルおよび水の（１（Ｇ５：１’６呈比の）混合物を溶離
剤として使用してクロマトグラフィにかけて白色固体を
与えた。次に固体を７セトンｔ；よびジエチルエーテル
の（１：１容量比）混合物で便利して、標記化合物を白
色固体状で生成した。Ｍ、ｒＷ１０５−１１０°。 実施例１２ シス−１−（２−１ヒドロキシ［１テトラヒドロ−５−
１（オクタデシルオキシｊメチル１７ランー２−イル１
メトキシ−ホスフィニルオキシ１エチル）−キノリニウ
ムヒドロキシド、装置−４−オキシド ａ）　　シス−２−（オクタデシルオキシ）−メチル−
５−ヒドロキシメチルテＦラヒドロ７ランの製造 ４０＋ｎｌのテトラヒドロ７フンおよびツメチルＸ　／
Ｌ、　＋ｉ、　キシドの１：１混合物中に溶Ｈされた９
゜２７１ｇ（ｏ、ｏ７モル）のシス−２，５−ビス（ヒ
ドロキュメ・トル 、１モル）の染粉状水酸化カリウムを加え、そ

【、て［
１’Ｌながら３０分間にわたって４０ｕｌのテトラヒド
ロフランおよびジメチルスルホキシドの１：】混合物中
に溶解された１　３．　５ｇ（０，０４モル）の１−ブ
ロモオクタデカンを満々添加した。 生成した黄色混合物を室温（２５°）におり・て窒素雰
囲気下で１６時間にわたって攪拌し、その後それを減圧
下で濃縮して溶媒を除去した。生成した粘着性の油をＳ
ＯＯｍｊ！のジエチルエーテル中に溶解させ、そして１
００＋ａ１の水で洗浄した。エーテル溶液を乾燥しそし
て濃縮して粗製生成物をワックス状固体として生成した
。次に粗製生成物をシリカゲル」二で石油エーテルおよ
びアセトンの（８５：１５容量比の）混合物を溶離剤と
して使用１９．てクロマトグラフィにかけて、ａ縮後に
白色のワックス状固体を生成した６ ｂ）　シス−ミー＋２−ｔヒドロキシ１［テトラヒドロ
−５−［アクタデシルオキシＪ−メチル１−７ランー２
−イルＪメトキシホスフィニルオキシ１エチル）−ブロ
マイドのｇｌｉ ５０１ｎｉの乾燥ベンゼン中に溶解している３゜８ｇ（
０，０１モル）の上記ａ）で製造された化合物に１０ｍ
Ａの乾燥ベンゼン中に溶解された３、６ｇ（＋１．０１
５モル）の２−ブロモエナルオキシーホスホロジクロリ
デートを加えた。次に生成した溶液を水浴中で冷却し、
そして窒素雰囲気下′ｃ１０ｍｌの乾燥ベンゼン中に溶
Ｍされた１、２ｇのピリジンの溶液で滴々処理した。５
分後に水浴を除き、そし、で混合物を室温に攪拌しなが
ら１６時間にわたって自然に暖めた。次に１０ｍ１の水
を加え、攪４’ｌ’　ｔ−ながら混合物を（３０°に加
８し１、そしてこの温度に４５分間保った。室温に冷却
後に、混合物をジエチルエーテルおよび水の間に分配さ
せた。 次にｆｉ磯Ｊ（１４を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し、そして溶媒の除去後に粗製生成物が油状固体と１−
で４’ｆられな。次に粗製生成物をシリカゲルーヒで連
続的に溶離剤とし゛て石油エーテルおよびアセトンの（
７０：３０容量比）混合物、アセトンおよび石油エーテ
ルの（１：１容量比）混合物、並びに塩化メチレンおよ
びメタノールの（８５：１５容景比）混合物を使用して
クロマトグラフィにかけた。減圧下に濃縮して白色のワ
ックス状固体を生成した。 標記化合物の製造 ：（，４ｇのシス−１−１−１ヒドロキシ［［テトラヒ
ドロ−５−１オクタデシルオキシ」−メチルＪ−７ラン
ー２−イルＪメトキシ−ホスフィニルオキシ１エチル）
−ブロマイドに１０ｍｊ！のキノリンを加え、生成した
混合物を攪拌しながら窒素下で８０°に加熱し、そして
この温度に１６時間保った０次に生成した褐色溶液を冷
却し、そしてジエチルエーテルで希釈すると褐色沈殿が
生じた。沈殿を廃棄し、そして母液を２１！続的に減圧
下でそして０．２１１１ｍ水銀において濃縮して粗製生
成物を褐色のシロップ状で与えた６次に粗製生成物をシ
リカゲル」二で塩化メチレン、メタノールおよび水の（
８０：１８：２容量比の、）混合物を溶離剤として使用
し７てクロマトグラフィにかけて、減圧下での濃縮後に
黄褐色の７オームを与えた。次にこの７オームを上記と
同じ溶離剤混合物を使用して予＠薄層り１１７トグラフ
イにかけて、濃ｉＪ？Ｉｔ＆に乾燥時に標記化合物をベ
ージュ色の固体状でりえた。融点’７４−７８°（分解
）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒはｎ−Ｃ＿１＿２＿−＿２＿０アルキル、アルケニル
   もしくはアルキニル、Ｃ＿１＿２＿−＿２＿４アルコキ
   シアルキル、フェニルまたはＣ＿７＿−＿９フェニルア
   ルキルであり、 Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｔは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、
   化学式、表等があります▼であり、 ここでＲｏは水素またはメチルであり、そ して ＸはＣＨ＿２または▲数式、化学式、表等があります▼
   であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼は任意に窒素もしく
   は硫黄から選択 された１個の他のヘテロ原子を含有してい てもよい５−もしくは６−員の単環式環、 または任意に１個の他の窒素原子を含有し ていてもよい１０員の二環式環を表わし、 該塩類のそれぞれは未置換であつても或い はＣ＿１＿−＿４アルキルによりモノ−、ジ−もしくは
   トリ−置換されていてもまたはＣＦ＿３、ハロ、ＣＯＯ
   ＨもしくはＣＯＯＣＨ＿３によりモノ−置換されていて
   もよく Ｚ＾■は製薬学的に許容可能なアニオンであり、 ｍは１または２であり、 ｎは１または２であり、 ｐは２〜８であり、そして ｙは■でありかつｑは０であるか、または ｙはＨでありかつｑは１である〕 の化合物。 ２、内塩状のまたは臭化物状の３−〔２− 〔（２−オクタデシルアミノカルボニルオキシメチルテ
   トラヒドロフラン−２−イル−メトキシ）−ヒドロキシ
   ホスフイニルオキシ〕−エタン〕−チアゾリウムヒドロ
   キシド−４−オキシド。 ３、シス−１−（２−〔ヒドロキシ〔〔テトラヒドロ−
   ５−〔（オクタデシルアミノカルボニル）オキシ〕メチ
   ル〕−フラン−２−イル〕メトキシホスフイニルオキシ
   〕エチル）−キノリニウムヒドロキシド、内塩−４−オ
   キシド。 ４、製薬学的に許容可能な希釈剤または担体と一緒に特
   許請求の範囲第１項記載の化合物を含んでいる製薬学的
   組成物。 ５、薬品として使用するための、特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ６、ＰＡＦ誘発性血小板凝集の抑制においてまたはＰＡ
   Ｆ介在性気管支狭窄および溢血並びにＰＡＦ誘発性低血
   圧症および虚血性腸疾病の治療において使用するための
   、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、式ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼■ の化合物を式■ ▲数式、化学式、表等があります▼■ 〔式中、 Ｒ、Ｙ、Ｔ、ｍ、ｎ、ｐおよびｙは上記で 定義されている如くである〕 の化合物と反応させ、そして生成物を内塩形でまたは製
   薬学的に許容可能な酸付加塩形で回収することからなる
   、特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。 ８、実質的に明細書中に副群 I ａ′、 I ａ″、 I ａ
   ′″、 I ｂ′、 I ｂ″、 I ｂ′″、 I ｃ′、 I ｃ
   ″、 I ｃ′″および実施例１〜１２に関して記されて
   いる如き、特許請求の範囲第１項記載の化合物。