JPS619A - 活性薬剤濃度分布が改良一定放出のためのシグモイダル濃度勾配を含む活性薬剤含有ヒドロゲルデバイス、その製造方法および使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、水性媒体と接触した際、その水性媒体への拡
散により一定時間、調節された速度で放出される活性薬
剤を含有するヒドロゲルデバイス、このようなデバイス
を製造する方法、およびこのようなプレζイスを用いて
活性薬斉Ｊを水性媒体中に放出させる方法に関する。

〔従来の技術〕

活性薬剤の持効性について従来各種のデバイスが知られ
ている。例えば、薬剤の持効性のだめのモノリシックデ
バイスであって、その薬斉］が非膨潤性で均一かつ無孔
性ポリマーマトリックス中に均一に分散され、薬剤がポ
ＩＪマー自身に溶解して透過するごときものが知られて
いる。

微孔性デバイスであって、その細孔が活性薬ＮＪ透過性
液体もしくはゲル媒体を含有しておシ、該活性薬剤が優
先的に該細孔中の媒体に溶解して透過するごとき前記微
孔性デバイスも知られており、また水透過性−活性薬剤
非透過性ホ１ツマーマトリックス中の活性剤貯蔵場所に
水力；浸透によシ吸収されて逐次それらの貯蔵場所を破
壊するごとき浸透破裂デバイスも知られている。

特徴的なことは、このようなデバイスが、高い初期速度
であって、その後−次式で示されるように低下する速度
で活性薬剤を放出することである。

活性薬剤透過による非膨潤性の均一かつ無孔性可塑化ビ
リマーマトリックス中に均一に分散された薬剤からの活
性薬剤の放出は古典的フィック式放出（Ｆｉｃｋｉａｎ
　ｒｅｌｅａｓｅ　）として分類することができる。と
いうのは、この放出・ξターンは一般にフィックの拡散
法則、 Ｍ＝Ｋｔ％ （ここでＭｔは放出される活性薬剤の量であシ、Ｋは定
数であシ、ｔは時間である）に従うからである。

米国特許第３，９２３，９３９号には、洗浄してポリマ
ーマトリックスの空の層を形成することによシ前記先行
技術の拡散および浸透破裂デバイスの表面から活性薬剤
の１部を除去することが開示されている。しかしながら
、これらのデバイスは、上記特許の第３および４図のＩ
Ｂのそれと共に実施例ＩＡの拡散型デバイスの放出勾配
によシ示されているように、低い初期放出を示している
けれども、ヒドロゲルを含有せず、さらに依然として一
般にフィック式放出を示している。記載され、例示され
ている唯一の変則的放出ツクターンは、浸透破裂デバイ
スのそれであって、該・ξターンでは、該破裂デ・Ｓイ
スは２４時間洗浄されるので、米国特許第３，９２３，
９３９号の実施例３８および第１０図に示されているよ
うに初期放出速度は９０％だけ低下される。

前記特許の実施例ＩＢに例示された種類の医薬物質拡散
デ・ぐイスの一つの欠点は、該表面の処理後、該医薬物
質が拡散デバイス全体に再び均一に分布されるまでデバ
イスマトリックス中で医薬物質拡散速度に相当する速度
で拡散するということである。結果として、このような
医薬物質可溶性ゴム状ポリマー系は数多くの欠点がある
。

膨潤性ヒドロゲルマトリックスを含有する活性薬剤放出
デ・Ｓイスも従来知られている。このようなデ・ぐイス
において、活性薬剤は非膨潤性、もしくはガラス性ヒド
ロゲルポリマー中に均一に分布される。水性環境に接触
すると、乾燥ヒドロゲルは水がガラス状マトリックスに
浸透するにつれて膨潤する。ガラス法相とヒドロゲルの
膨潤もしくはゴム状相との間の境界は溶媒前線として知
られている。この水性溶媒前線が表面からヒドロゲルデ
バイスの中心へ内方向に移動するにつれて、該ヒドロゲ
ルのゴム状膨潤相中の活性薬剤は溶解し、膨潤相を通し
て外部水性環境へ拡散する。活性薬剤はヒドロゲルのガ
ラス状非膨潤相では目立つほどの拡散は実質上不可能で
ある。水性環境への活性薬剤配送の速度は、数多くの因
子、例えば水性溶媒前線の浸透速度、デ・Ｓイスの形、
膨潤相中の活性薬剤の拡散率、ヒドロゲルマトリックス
中の活性薬剤装填量、溶媒前線とデバイス表面との間の
距離、溶媒浸透中ガラス状相の表面積の減少速度などに
依存する〔例えば、ビン・アイ・リー、ポリマー　コミ
ュニケーション、第２４巻、第４５頁−第４７頁、１９
８３年（Ｐｉｎｇ　１．　Ｌｅｅ。

ｐｏ　ｌｙｍｅｒ　Ｏｏｍｎｕｎｉｃａｔ　ｉｏｎ　、
Ｖｏ　ｌ　、　２４　、Ｐ　、４５−４７　（１９８３
））参照〕。

特徴的に、均一に°分布された活性薬剤を含有するこの
ようなヒドロゲルデノぐイスの放出速度は、一般に次式
１ 、Ｊ　＝　Ｋｔａ （式中、町は放出される活性薬剤の量であシ、Ｋは定数
であシ、ｔは時間であｌａは約０８と０．５の間である
）に合致する。結果として、このような系は放出速度が
高い初期放出速度から連続的に次第に低下するために実
質上零次放出速度の要件を満たすことはない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明の一つの目的は、活性薬剤溶質を含有する水性膨
潤性ヒドロゲルマトリックスからなる改良されたデバイ
スであって、それからの拡散による活性薬剤の放出速度
が長時間実質上零次であるごときものを提供することで
ある。

本発明のもう一つの目的は、このような改良されたデ・
Ｓイスを用いて、長時間実質上一定速度で、活性薬剤を
水性環境へ配送する方法を提供することである。

〔問題点を解決するだめの手段〕

本発明の上記およびその他の目的は、ヒドロゲルマトリ
ックス中の安定な活性薬剤溶質不均一濃度分布であって
、活性成分の濃度がデバイスの表面に対して直角な勾配
で、またその表面とデバイスのコアとの間で増大するご
ときものであシ、濃度勾配が実質上連続的、すなわち滑
らかであり、変曲点を含有するシグモイダル曲線（ｓｉ
ｇｍｏｉｄａｌ　ｃｕｒｖｅ　）の形をしている濃度分
布を提供することによシ達成することができる。

前記デバイスの表面からコアへの活性薬剤の実質上連続
の変曲点含有シグモイダル濃度分布は、表面とコアとの
間にある変曲点まで上昇勾配で上昇し、次いでその変曲
点からコアまで下降勾配で増大する。

このようなシグモイダル曲線含有分布は、充分に膨潤し
た状態、例えば活性薬剤をヒドロゲル中に膨潤状態で装
填した直後であって装填デバイスを乾燥する前に、活性
薬剤を装填したヒドロゲル中・ζイスを単に洗浄するだ
けでは得られない。このようなゴム状であって充分に膨
潤したデ、？イスでは、例えばその表面を洗浄すること
によシ活性薬剤を除去すると、一般に下降勾配で表面か
らコアへ増大する濃度分布が得られる。このような全分
布は、本発明によって得られるシグモイダルもしくは「
ベル状」濃度分布とは対照的に「放物線状（ｐａｒａｂ
ｏｌｉｃ　）　Ｊ濃度分布として特徴づけることができ
る。さらに、放物線状濃度分布は、特徴として、減少す
る初期速度をもった、時間に依存する放出速度に帰着す
る。

シグモイダル曲線含有分布は、最初は非膨潤状態、もし
くはガラス状態にある活性薬剤溶質を均一に装填したヒ
ドロゲルデバイスの表面を、揮発性の膨潤溶媒を用いて
、溶媒がデ／々イスの外表面に浸透してデバイスが外部
膨潤相、もしザム法相から活性薬剤の１部を除去するに
充分な時間洗浄し、次いでデ・ぐイスの表面からコアへ
増大する方法で安定な濃度分布状態に活性薬剤を固定し
て濃度勾配が連続の、変曲点含有／グモイダル濃度曲線
の形になるのに充分な速度でヒドロゲルデバイスから揮
発性溶媒を速かに除去することによって得られることが
見出された。

溶媒が除去されると、膨潤相は非膨潤性ガラス状態に戻
る。したがって、活性薬剤溶質の拡散率は、特徴として
膨潤もしくはゴム状ヒＰロゲル中においてよりもガラス
状ヒドロゲル中では少くとも数オーダー小さいので、所
望の濃度分布が貯蔵安定な生成物（ｐｒｏｄｕｃｔ　）
として得られる。

処理条件および膨潤溶剤の性質は、所望の分布を得るよ
う選定されるので、乾燥したガラス状ヒドロゲルを次い
で使用される水性ヒドロゲル膨潤環境に置いた場合、前
記改良されたデ・９イスは調節された実質上一定の速度
で一定時間、活性薬剤を放出する。活性薬剤のこのよう
な処理パラメーターは時間および温度である。一定の温
度に対して、膨抽溶媒の浸透量は時間に依存する。同様
に、溶媒前線の浸透速度が増大すると同じように、ヒド
ロゲルの膨潤部分での活性薬剤の拡散速度は温度上昇と
共に増大する。

したがって、ある場合には、高温条件の使用による活性
薬剤の１部の加速された抽出が望ましい。また、膨潤溶
媒の攪拌、および／ｌたは最初均一に装填されたヒＰロ
ゲルデバイスからの、活性薬剤の抽出中における活性薬
剤含有膨潤溶媒の、例えば、洗浄による除去は、有利に
用いることができる。一般に、抽出温度は選定された揮
発性膨潤溶媒の氷点および沸点にょシ、例えば−２０〜
約１２０℃の間で広範囲に変シ得る。所望ならば、抽出
工程の間、大気圧以上の圧力条件を用いることもできる
。望ましくは、抽出工程の温度は装填されたヒドロゲル
のガラス転移温度以下であるように選定される。抽出工
程の温度が装填されたヒドロゲルのガラス転移温度よシ
も大きい場合には、デバイスの未膨潤部分における活性
薬剤の拡散率は大幅に増大する。

したがって、抽出温度は約−２０℃ないし約１２０℃の
間にあるが装填ヒドロゲルのガラス転移温度を超えない
ことが好ましい。装填ヒドロゲルのガラス転移温度は、
選定されるヒドロゲルの性質に一部依存するが、一般゛
には約４５℃ないし約１．２０　℃もしくはさらに高い
温度が好ましい。５０℃以上のガラス転移温度を有する
ヒドロゲルを用い、抽出工程を約１０℃と５０℃の間で
行なうことがより好ましい。

調節された抽出により、デバイスの外部のみが膨潤する
ため、所望のシグモイダル濃度分布を得るために残部の
未膨潤コアがあることが重要である。一般に、ジノＳイ
スの約Ｊ５ないし９８容量％の間が、分布改良（ｐｒｏ
ｆｉｌｅ　ｍｏｄｉｆｉｃａ（ｉｏｎ）処理中央くとも
部分的に膨潤し、好ましくは約２０ないし９０容量％が
少くとも部分的に膨潤する。したがって、最初に存在す
る活性薬剤の量に対して、活性薬剤の約７ないし８０重
量％、好ましくは１５ないし７５重量％が装填ヒドロゲ
ルから除去される。

活性薬剤を所望の濃度分布に固定する（　ｉｍｍｏｂｉ
Ｉｉｇｅ）ために、前記抽出工程中に得られたシグモイ
ダル濃度分布が溶媒除去工程中保持されることが本発明
の極めて重要な態様である。このことは。

ヒドロゲルマトリックスの膨潤部分がら膨潤溶媒を速か
に除去することにょシ達成される。ここに速かな除去と
は、膨潤溶媒の除去速度がヒドロゲルの膨潤部分におけ
る活性薬剤の拡散速度よシ実質上大であることを意味し
ている。

有利には、揮発性膨潤溶媒の所望の速かな除去は、等温
もしくは断熱条件下に系の圧力を低減して蒸発によって
溶媒を除去することにょシ行うことができる。圧力の低
減の程度は、揮発性膨潤溶媒の性質および温度に依存す
る。活性薬剤拡散を最低にするために溶媒を速かに除萎
することが望ましいので、高真空が望ましい。

有利には、圧力は７０ｘｉＨＪ以下、好ましくは１０朋
Ｈｇ以下、最も好ましくは０．１ｍ＊Ｈ，！９以下にま
で低下される。１０　Ｘ　１０−３ｉ＋ｍＨｇ以下の圧
力低下が非常に望ましい。圧力低下は実質上断熱条件下
、適度の加熱条件下または冷却しながら達成することが
できる。活性薬剤の拡散を最低にするために、ガラス転
移温度以上の温度は通常避けるべきである。さらに、揮
発性膨潤溶媒を速かに除去しながら、デ、Ｓイス表面と
デフＳイスコアとの間で活性薬剤が所望のシグマ状濃度
分布に固定するのを確実にするには、低圧と同時に低温
が通常有利である。圧力の断熱急速低下は、デバイスの
温度を相当低下させる特徴があシ、それによシ所望の分
布の固定を助けることになる。従来の冷凍乾燥条件を用
いることができる。

本発明において有用なヒドロゲルは、一般にすべて水膨
潤性ではあるが、水不溶性ポリマーである。このような
ポリマーは、例えば、水溶性ビニルモノマーと２官能性
架橋剤との遊離ラジカル共重合によシ合成され、架橋さ
れたポリマーヒドロキシエチルメタクリレートおよび？
リービニルビロリｒンは最も広く知られかつ用いられる
２種のヒドロゲルであるが、他の水溶性モノマーも各種
のコモノマーおよび架橋剤と共に、ヒＰ口ゲルの製造に
用いることができる。

米国特許第４．１９２．８２７号に記載されているよう
に、大型の（ｍａｃｒｏｍｅｒｉｃ）架橋剤との共重合
によって得られるヒドロゲルが特に有用である。他の有
用なヒドロゲル組成物は、米国特許第８．２２０．９６
０号、同第３．５２０．９４９号および同第３．５０３
．９４２号に記載されている。

ヒドロゲルの製造に有用な水溶性ピニルモノマーハ、そ
の他を排除するものではないが、アクリル酸およびメタ
クリル酸のヒドロキシアルキルエステルおよびアミド、
例えば２−ヒＰロキシエチルアクリレートもしぐはメタ
クリレート、２−および３−ヒＰロキシゾロビルアクリ
レートおよびメタクリレート；２，３−ｕヒドロキシゾ
ロビルメタクリレート；および構造式：ｃ式中Ｒおよび
Ｗは水素、メチルまたはエチルであり、ｎは２〜５ｏの
整数である。）の化合物を包含する。ヒｒロキシアルキ
ルビニルエーテル、側光ば２−ヒドロキシエチルビニル
エーテルおよび４−ヒドロキシブチルビニルエーテル々
どと同じように、マレイン酸または７マル酸のヒドロキ
シアルキルモノエステルおよび゛ジエステル、およびそ
れらのエトキシ化誘導体、例ｔｉ；［７−２−ヒドロキ
シエチルマレエートおよびフマレート；および２−およ
び３−ヒドロキシゾロビルブチルフマレートが同様に有
用である。他の有用なモノマーはＮ−ビニルビ０１７ｒ
ンおよびＮ−ビニルピロリジン、４〜および２−ビニル
ピリジン；アクリル酸およびメタクリル酸のＮ、Ｎ−ジ
アルキルアミノエステルおよびアミド、例えばＮ、Ｎ−
ジメチルアミノエチルメタクリレートおよびメタクリル
酸、例えばＮ、Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレー
トおよびメタクリルアミド；Ｎ、Ｎ−ジメチル”ｆミ／
エチルビニルエーテル、Ｎ−メｆｏ−Ａ／アクリルアミ
１、アクリル酸、メタクリル酸、ナトリウム−スチレン
およびナトリウムビニルスルホネート、アクリルアミド
およびメタアクリジアミドである。

これらのモノマーは、単独および相互に組合せて用いる
ことができ、また適当な疎水性ビニルモノマー、例えば
スチレン、アクリレートおよびメタクリレート、ビニル
エステルおよびビニルエーテルなどと共重合させること
が可能でアル。マレエート、フマレートおよヒヒニルエ
ーテルは、重合を進行きせるためにコモノマーの存在を
必要とする。架橋もしくは線状状態のポリビニルアルコ
ールならびにエチレン、アクリレート、ビニルエステル
とのビニルアル′コールコポリマー、およびビニルエス
テルとのビニ、ルビロリドンコポリマーも有用である。

前記ヒドロゲルの製造に用いられる架橋剤は。

分子量２００〜１００００の２もしくは多官能ビニル化
合物であって、重合混合物中、α１％（低分子量架橋剤
に対して）ないし６０％（高分子量架橋剤に対して）の
範囲で存在することができる。

他の有用なヒドロゲル物質は、ポリエチレンオキシド含
有重縮合物、例えばジイソシアネ−トおよび分子量３０
０〜ｔｏｏｏｏのポリエチレンオキシドジオールから得
られるポリウレタン二酸、二酸クロリドもしくは無水物
と分子量３００〜１００００のポリエチレンオキシドジ
オールとから得られるポリエステル；マレイン酸もしく
は７マル酸とポリエチレンオキシドジオールとから誘導
され、スチレンまたはアクリルモノマーと共重合して架
橋ポリマーとなる不飽和ポリエステル；ジエポキシドと
ポリエチレンオキシドジオールの３−アミノゾロビルエ
ーテルとから誘導されるエポキシポリマー；および二酸
、二酸りロリｂ’−および無水物と分子量３００〜１０
０００のポリエチレンオキシドジオールの３−アミノゾ
ロビルエーテルとから得られるポリアミドである。重縮
合の技術分野に精通している者により、どのような数の
ポリエチレンオキシドポリマ〜も、ヒドロゲルとして分
類することのできるポリエトキシ単位の好ましくは少く
とも１０重量％を有する数多くの共反応体を含有しつつ
製造することができる。重縮合ヒドロゲルは、例えば、
米国特許第３．８２２．２３８；　　号に記載されてい
る。

これに関連して、マレイン酸無水物およびアルキレ〉ジ
オールに基づく不飽和ポリエステルと水溶性ビニルモノ
マー、ビニルピロリドン、２−ヒドロキシエチルメタク
リレート、またはヒドロキシアルキル−ビニルエーテル
との遊離ラジカル開始共重合によシ得られるヒドロゲル
も有用である。

前記ヒドロゲルは、米国特許第４．１８６．２５０号に
も記載されているようにポリシロキサン単位を含有する
か、あるいはパーフルオロアルキル置換側鎖を含有して
もよい。他の有用な支持体は、天然生成物から誘導され
る水膨潤性ポリマー、セルロースまたは蛋白質など、例
えば再構成すしたセルロースフィルム、およびヒＦロキ
シーエチルセルロース、または上２チンお上びアルブミ
ン誘導ポリマーを包含する。

一般に、「ヒドロゲル」なる用語は架橋水膨潤性ポリマ
ーのみならず、高分子量で充分に加水分解されたポリビ
ニルアルコールのように、使用される環境において難溶
性であるか、全く溶解せず、実際上線状ヒ１０ゲルを形
成する線状ポリマーをも包含する。本発明の方法の適用
中に溶解しない限シ、水溶性ポリマーさえも本発明にお
いて用いることができる。

本発明の実施のために最も好ましいヒドロゲルは、ヒド
ロキシアルキルアクリレートもしくはメタクリレート、
またはＮ−ビニル−ピロリドン含有混合物の懸濁重合に
よって得られるとトキヒｒロゲルビーズである。このよ
うなビーズおよびその製造方法に゛りいては、本明細書
に先行技術として引用されている米国特許第４、２２４
．４２７号に記載されている。

本発明において、ヒドロゲルは少くとも水５重量％の水
中有効膨潤度を有するポリマーとして定義される。

局部であっても、全身であっても、身体を治療するため
に用いられる医薬物質は、本発明のキャリア中に活性薬
剤として混入させることができる。「医薬物質」は、薬
理学上または生物学上の反応を生ずる如何なる組成物を
も包含するものとして、ここではその最も広い意味で用
いられる。

本発明による治療に用いられる好適な医薬物質は、米国
特許第３．７３２．８６５号（第１０および１１欄）に
あげられたものを制限なく包含する。

上記のものと同じか、または異なる生理学上の活性を有
する他の医薬物質も本発明の範囲内において、キャリア
中に用いることができる。

医薬物質の好適な混合物も、もちろん、単−成分系と同
等の容易さをも調剤することができる。

医薬物質は各種の形態、例えば、無帯電（ｕｎｃｈａｒ
ｇｅｄ　）分子、分子錯体の成分、または非アセテート
、マレエート、タートレート、サリシレートなどの形態
をとシうる。酸性医薬物質に対しては、金属塩、アミン
または有機陽イオン（例えば第４級アンモニウム）を用
いることができる。さらに、所望の保留および放出特性
を有するが身体のｐＨ、酵素などにより容易に加水分解
される医薬物質の単純な誘導体（例えばエーテル、エス
テル、アミドなど）を使用することができる。

キャリア中に配合される医薬物質の量は、特定の医薬物
質、所望の治療効果および医薬物質が放出される時間に
よシ広範囲に変化する。各種の大きさおよび形の各種キ
ャリアが、各種の病気の治療のだめに完全な投与養生法
（ｒｅｇｉｍｅｓ）を提供することを目的としているた
めに、キャリアに配合される医薬物質の量についての決
定的な上限はない。下限も医薬物質の活性およびキャリ
アからのその放出のス・々ンに依存する。

したがって、キャリアによって放出される医薬物質の治
療上有効な量の範囲を定義することは実際的でない。

本発明により配合される好ましい医薬物質は、毎日数回
の投与が回避されるよう、長期治療のだめに設計された
ものであって、これらの例として、アナぎりクス、例え
ばメタンドロステノロン；鎮痛剤、例えばアセチルサリ
チル酸、フェニルブタシンまたはメタトン；アンＰロゲ
ンズ、例えばメチルテストステロ／；抗生物質、例えば
リファムピン；抗抑制剤、例えばイミゾラミンまたはマ
プロチリン；抗糖尿病剤、例えばフェンホルミン；抗鎮
痙剤、例えばカルＡ７マゼビン；抗ヒスタミン剤、例え
ばトリヘレナミン；抗高血圧剤、例えばヒト２ザジン；
抗感染剤、例えばトリメトプリム；抗寄生虫剤、例えば
ニフルチモクス；抗・ξ−キンノン症候群剤、例えばレ
ゼドー・ξ；消炎剤、例えばナゾロキセン；せき止め剤
、例えばペンシナテート；食欲抑制剤、例えばマシン１
−ル；気管支拡張剤、例えばフェノチロール；冠状動脈
拡張剤、例えばフエナルコミン；コルチコイド、例えば
デキサメタゾン；シトスタチクス（ｃｙｔｏｓｔａｔｉ
ｃｓ　）、例えばフロクスリジン；利尿剤１例えばヒド
ロクロロチアジド；催眠薬、例えばグルテチミド；神径
弛緩剤、例えばレセルピンまたはチオリダジン；精神強
壮剤、例えばメチルフエニデート；精神安定剤、例えば
ジアゼ・ぐム；尿酸尿症剤、例えばスルフィンピラゾン
；血管拡張剤、例えばイソプロテレノールなどをあげる
ことができる。

医薬物質に加えて、本発明のコポリマーには、芳香剤ま
たは食品香味剤、殺菌剤、殺カビ剤、殺虫剤、殺線虫剤
および除草剤を包含して殺生物剤を配合することができ
る。

生物学上有効な成分の他の例は、米国特許第３．６６０
，５６３号（第３〜７欄）に示されている。

前記活性薬剤が所望の効果を達成するために充分な程度
に、水性活性化に際して膨潤ヒドロゲルを通して拡散す
るように、使用する水性環境において充分可溶性であり
、すなわち水性環境に対する溶質であることが重要であ
る。好ましくは、活性薬剤は、乾燥状態において実質上
固体である。このために、前記活性薬剤分布がガラス状
態で得られ、それによってシグモイダル濃度分布の貯蔵
安定性を高めることが望まれる場合に起る拡散の量がさ
らに低下される。

本発明の活性薬剤装填ヒドロゲル出発物質は、通常均一
な活性薬剤濃度を有し、ガラス状または非膨潤状態にあ
る。

このような出発物質は、公知であるか、あるいは、例え
ばヒドロゲルの膨潤剤である溶媒または溶媒混合物中の
活性薬剤の溶液にヒドロゲルを浸漬することによシ容易
に得られる。好適な膨潤剤は水、低級アルカノール、低
級アルカノン、メチレンクロリド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、水−低級アルカノール混合
物、水−低級アルカノン混合物などを包含し、膨潤溶媒
は大気圧下もしくは減圧下に除去される。

ガラス状または非膨潤装填ヒドロゲルから活性薬剤の一
部を除去するのに有用な揮発性膨潤溶液には、水、炭素
原子５個以下の低級アルカノール、炭素原子５個以下の
低級アルカノン、メチレンクロリドおよびそれらの相溶
性混合物が包含される。

ヒドロゲルデバイスの形は、決定的なものではなく、円
いシリンダー状ダブレット、角膜レンズ、ロッド、立方
体、シート、チューブなどの形でもよいが、ヒドロゲル
デバイスは一般に球状、例えばビーズの形が好ましい。

好ましくは、このようなビーズは所望の用途によシ直径
約０．０１　ｍｍないし約２０龍の間で大きさを変動さ
せることができる。

本発明の改良されたデバイスが水性液、例えば水、胃液
、涙液、腸液などを含む体液、雨水。

土壌水分、海水などによって活性化されると、水分はデ
バイス中に拡散し、デ・ぐイスをその表面から内部方向
へ膨潤させる。これらの液がデバイスに浸透するにつれ
て、活性薬剤は膨潤しており、かつ膨潤された領域から
周囲に拡散する。

放出速度は、したがって膨潤領域における活性薬剤の速
度などに依存する。この独特の活性薬剤分布を利用する
ことにより、すぐれた一定の放出速度特性を達成するこ
とができる。

シグモイダル濃度分布で活性薬剤を含有する改良デバイ
スが、それを所期の目的で使用される水性環境に置くこ
とによシ作動さ・せられると、活性薬剤は拡散によシ調
節された連続的な方法でデバイスから放出される。

好ましくは、このような作動の際に放出される活性薬剤
の少くとも４０重量％が、実質上一定の、まだは零次の
速度で放出される。もつとも好ましくは、活性薬剤の少
くとも５０重量％が実質上零次の速度で放出される。本
発明の改良デバイスは、活性薬剤の有効投与量が、それ
以上の投与量では副作用が起るかも知れない投与量に比
較的近接している場合において、活性薬剤の放出に特に
有利である。最初高く、例えば好ましくない副作用が現
われる放出速度に近いかそれを超え、次いで最適有効投
与量放出速度板下に次第に低下するごとき放出速度を有
する従来技術の系とは異なり、本発明のデバイスはいつ
でも過剰投与の危険を最低に保ちつつ、最適放出速度で
活性薬剤を放出するようにすることができる。このよう
な放出速度特性は、理ロゲル支持体の膨潤特性のため亀
裂を生じたシ破裂したシする傾向がある。

本発明の一実施態様において、前記改良デバイスは、ヒ
ドロゲルビーズの形をしておシ、活性薬剤で実質上均一
に装填されたコアは、このデバイスの中心から外方へ伸
びてビーズの半径の約１％ないし約６０％を構成し、活
性薬剤のシグモイダル濃度勾配は半径の約９９％ないし
約３０％を力・ζ−するよう伸びてお）、ビーズの半径
の０ないし約１０％を構成する実質上均一で少くとも部
分的に空になった外部部分が存在することができる。シ
グモイダル濃度勾配内において、変曲点はいずれかの半
径方向で、勾配の中心から約３０％以下、好ましくは２
０％以下、そして最も好ましくは１５％以下片寄ること
ができる。実質上均一で、少くとも部分的に空になった
外部部分が存在する場合、活性薬剤のコア濃度に比べて
、好ましくは単位雲量当り１０重量％以下の活性薬剤が
存在する。

第１ａ図は、本発明による代表的な活性薬剤濃度分布を
示し、ここにＯはデバイスの中心であり、Ｄはその表面
でアシ、線分ＯＡはコアの半径を表わし、線分ＡＯはシ
グモイダル濃度勾配を含む半径線分を表わし、点Ｂはそ
の変曲点を表わし、任意に存在する線分ＣＤはデバイス
の少くとも部分的に空になった外部部分を表わす。

第１ｂ図は均一に装填され、充分に膨潤したヒドロゲル
デバイスを単に洗浄することによシ生ずる代表的な活性
薬剤分布を示し、ここに０はデバイスの中心でおり、Ｃ
′はその表面であシ、線分ＯＡ’はコアの半径を表わし
、線分Ａ′Ｃ′は放物線状濃度分布を表わす。

、〔実施例〕 以下の実施例における組成は、別に明記しない限りすべ
て重量％で表わされる。

実施例　１ 本実施例で用いられるヒドロゲルビーズは、２−ヒＰ口
キシエチルメタクリレー）　（ＨＥＭＡ）７０％オヨヒ
イソホロンクイソシアネートを末端キャップすることに
よシ平均分子量２，０００のポリ（テトラメチレンオキ
シド）から誘導された重合体架橋剤（ＰＸ）　３０％を
含有するモノマー混合物の遊離シー）カル懸濁重合に次
ぐ米国特許第４１７１０５６号および同第４．２２本４
２７号に記載されているように過剰ＨＢ　Ｍ　Ａとの反
応により得た。重合完了後、これらのビーズを濾過し、
乾燥前にエタノールを用いて２４時間ノックスレーで抽
出し、標準メツシュの大きさに分級して本発明において
使用した。この乾燥ヒドロゲルビーズは、差動走査熱量
計（ＤＳＯ）によシ測定したところ約１１６℃のガラス
転移温度（Ｔｇ）　、約２５％の平衡水膨潤率、および
約４９％の平衡エタノール膨潤率を示す。平均直径Ｌｉ
ｎｔで−１，（３＋、１８メツシュ部分のヒドロゲルビ
ーズ２．５９を、エタノ−＃６０％および水４０％の混
合物中で調製された５０％０％オフスジレノロール１１
Ｃ液１２．５．９中で２４時間平衡させた。濾過および
極めて短時間の洗浄後、膨潤装填ビーズを真空下（０，
１荒ｒＬＨｊｉｉ　）　５０℃で乾燥して均一に分布し
た３４４％４４％オフスジレノロールＨｏの医薬物質−
ポリマーコンポジット系を得た。得られた乾燥オフスジ
レノロールＨＣ１装填ビーズを５つの部分に分割し、そ
れぞれ５　、１．５　、２０および３０分間２３℃で攪
拌しながら過剰容量の水中で調節抽出した。乾燥装填ビ
ーズの１つの対照部分は抽出しなかった。抽出溶媒を分
離直後、調節抽出ビーズを、高真空下（０，０２５ｉｕ
ｔＨＪｉ’　）約１５時間冷凍乾燥した。このような処
理により、２０分間抽出ビーズと未抽出ビーズとの両方
の断面を通して、オフスジレノロールＨＯＩに対する実
験的に測定された８ＢＭ　ｘ−線マイクロプローブ塩素
走査によって実証されるように、未処理対照における均
−な医薬物質濃度分布とは対照的に乾燥ヒｒロゲルマ）
　ＩＪツクス内に明らかな変曲点を有するシグマ状医薬
物質濃度分布が固定される（第２ａ図および第２ｂ図に
図示）。

第３ａ図において、これらの上記調節抽出ビーズからの
オクスプレノロールＨｏｔのガラス器具内（１ｎ−ｖｉ
ｔｒｏ）での放出を、未抽出対照のそれと比較する。医
薬物質濃度分布における変曲点に相当する変曲点および
一定速度放出領域（全放出の６０％以下）が、本発明の
調節抽出ビーズの累積放出曲線において存在することは
明白である。このことは、対応する未抽出対照とはこの
ような放出特徴が存在しないことから明らかに異なる。

加えて、第３ａ図は、ｔ５ｏ値（５０％放出に達する時
間）が対照のそれに比べ本発明によってさらに延長され
（２倍以上）、未抽出対照においてタイム−ラグが全く
存在しないのに比べ１本発明によシα１３時間以下のタ
イム−ラグ（直線放出領域を時間軸に外挿することによ
って得られる０が得られることを示している。調節抽出
時間のオクスゾレノロールＨＯＩ装填に及ぼす影響を第
３ｂ図に示す。３０分間の抽出時間で、医薬物質装填量
の約１０％だけが除去される。

実施例　２ 本実施例は、本発明によって得られるシステムの貯蔵安
定性を説明する。−１６＋１８メツシユビーズ７５Ｉを
オクスプレノロールＨＯＩの初期装填用に用い、未抽出
対照に加えて２０分および３０分調節抽出ビーズのみを
調製した以外実施例１を繰シ返した。使用される装填溶
液および抽出溶媒の量は実施例１にしたがって比例的に
増大する。

このようにして得られた試料を、１００ηオクスプレノ
ロールＨＣ１に相当する投与形態（ｄｏｓｅ　ｆｏｒｍ
ｓ）を提供するのに充分な大きな部分に分割して部屋の
条件下でキャップのついたガラスびん中に貯蔵した。２
５日および５９日貯蔵した試料のガラス器具内放出分布
は貯蔵時間のない試料のそ些とほとんど同一である。未
抽出対照および本発明の調節抽出ビーズについての、Ｏ
および５９日貯蔵時のオクスゾレノロールＨＯＩ放出の
比較を第４ａ図および第４ｂ図に示す。放出分布に認め
られる非常に小さな変化は、本発明によシ生ずるシグモ
イダル医薬物質濃度分布が実質上いつまでも維持される
ことを直接示すものである。未抽出対照における放出速
度の指数的減衰とは対照的に調節−抽出試料からの長期
一定速度放出の特徴は第４ａ図および第４ｂ図からも明
らかである。

実施例　３ 本実施例は、本発明の調節抽出工程を、累積放出分布に
おいて、所望の変曲点、タイムラグおよび一定速度放出
領域を生ずるために乾燥。

ガラス状医薬物質装填ヒドロゲルマトリックスロールＨ
ｏｔ装填方法を利用した。医薬物質溶液中でヒ）Ｉ　ａ
ゲルピーズを平衡にした直後、膨潤、装填ビーズの１部
を、水中で３０分間調節−抽出工程に通し、次いで高真
空下に冷凍乾燥した。

膨潤、装填ビーズのもう１つの部分を、水中で３０分間
調節−抽出する前に乾燥し、次いで実施例１に記載の通
シ冷凍乾燥した。後者からのガラス器具内オクスプレノ
ロールＨｏｔ放出は。

累積放出曲線において、特徴的な変曲点、タイムラグお
よび実質上一定速度の領域を示したが。

前者は対照に比べて初期放出速度において僅かな低下を
示しただけで、変曲点、タイムラグおよび一定速度領域
は明らかに存在しなかった。

実施例　４ 本実施例は、累積放出分布において、所望の変曲点、タ
イムラグおよび一定速度領域の発生の温度で乾燥する代
シに冷凍乾燥することの必要性を説明するものである。

７０％の代りに６５％のＨＥＭＡおよび３０％の代シに
３５％ｐｘを懸濁重合において用いた以外実施例１のそ
れに類似の組成を有するヒドロケルビーズを用いた。該
ヒドロゲルビーズは、約１１５℃のガラス転移温度、約
２０％の平衡水膨潤層および約４５％の平衡エタノール
膨潤値を示す。このようにして得られたヒドロゲルビー
ズを、実施例１と同様に、同じ精製、オクスゾレノロー
ル゛ＨＣＩ装填および乾燥工程に通した。乾燥装填ビー
ズを、水中で３０分間調節抽出した。抽出ビーズの１つ
の部分を、実施例１と同様に直ちに冷凍乾燥したが、も
う一つの部分は５０℃で高温下真空オーブン中で乾燥し
た。

冷凍乾燥部分からのガラス器具内オクスゾレノロールＨ
ＣＩ放出では、累積放出曲線において、特徴的な変曲点
、タイムラグおよび実質上の一定速度領域を示したが、
５０”Ｃ，で乾燥した部分は対照に比べて初期速度にお
いて僅かな低下を示しただけで、変曲点、タイムラグお
よび一定速度領域は明らかに存在しなかった。

実施例　５ 本実施例は、調節−抽出工程において用いられる異なる
溶媒のもう一つのガラス状ヒドロゲル組成物からのオク
スゾレノロールＨＣ１放出に及ぼす影響について説明す
るものである。

本実施例において用いられるヒドロゲルビーズは、米国
特許第４，２ｊ４，４２７号にしたがって、ＨＥＭＡ　
２１％、ＰＸ（実施例１で定義されタモの）１２％、Ｎ
−ビニルぎロリドン（ＭＶＰ）１２％、エチルへキシル
アクリレート（ＥＨＡ）２７５％、およびメチルメタク
リレート（ＭＭＡ）２７５％を含有するモノマー混合物
の遊離ラジカル懸濁重合によシ製造した。該ヒドロゲル
ビーズは約９９℃のガラス転移温度、約１２％の平衡水
膨潤値、および約６０％の平衡エタノール膨潤値を示す
。

このようにして得られたヒドロゲルビーズは、５０％オ
クスゾレノロールＨＯＩ装填溶液をメタノール中で調製
した以外、実施例１にしたがって、精製工程、装填工程
および乾燥工程に通しだ。均一に分布した医薬物質３７
４％を含有する乾燥装填ビーズを、実施例１におけるよ
うに冷凍乾燥する前に、水中で３０分間、またはアセト
ン中で１０分間調節抽出した。これらの調節−抽出ビー
ズからのオクスプレノロールのガラス器具内での放出を
、第５図において未抽出対照のそれと比較する。特徴的
な変曲点および一定速度放出領域（全放出量の６０％以
下）に加えて、対照の１５倍のｔ５ｏ値および約６．５
時間のタイムラグが、抽出溶媒としてアセトンを使用す
ることによシ得られるのに比べて、対照る。

実施例　６ 本実施例は、ポリマー形態、メツ７ユの大きさ、医薬物
質の種類、および装填方法を変動させることによシ本発
明の詳細な説明する。

本実施例で用いられるヒＰ口ゲルビーズは実施例５のそ
れと同じ七ツマー混合物であって、ポリゾロピレングリ
コール（分子量ａ、　ｏ　ｏ　ｏ　）５０％を稀釈剤と
して該モノマー混合物に溶解させた、該モノマー混合物
の遊離ラジカル懸濁重合によシ製造した。重合完了後、
これらのビーズを、濾過しエタノールを用いて３日間ソ
ックスレーで抽出して乾燥前に稀釈剤および残留モノマ
ーを除去し、標準メツシュの大きさに分級して本発明に
使用した。このヒＰ口ゲルビーズは、約９９℃のガラス
転移温度、約１０％の平衡水膨潤値、および約７２％の
平衡エタノール膨潤値を示す。

＝３０＋３５メツシュ部分のヒドロゲルビーズ２．５．
９を、メタノール９３５ガデイクロフエナク（ｄｉｃｌ
ｏｆｅｎａｃ）ナトリウム溶液７５．９と混合し、ガラ
スびん回転器上で５時間キャップを閉じたガラスびん中
で混転するか、医薬物質溶液がすべてビーズによって吸
収されるまでそのような処理を行った。膨潤、装填ビー
ズを、次いで室温で約１５時間、実験室用流動層乾燥器
で乾燥して均一に分布した５１．４％ディクロフエナク
ナトリウム装填量を有する医薬物質−ボリマー−コンボ
ジットを得た。乾燥、装填ビーズを、実施例１における
ように冷凍乾燥する前に水中で１０分間調節−抽出した
。これらの調節−抽出ビーズからのデイクロフエナクナ
トリウムのガラス器具内放出は、特徴的な変曲点、約２
分のタイムラグ、および全放出量の６０％までの一定速
度放出領域を示したのに比べて、未抽出対照においては
これらの特徴は全く認められなかった。その上、これら
の調節抽出ビーズのｔ５ｏ値（５０％放出に達する時間
）は未抽出対照のそれの５倍まで増大した。

実施例　７〜９ 実施例１の方法を、異なる活性薬剤を含有するヒドロゲ
ルシートについて繰シ返した。すべての場合において、
本発明によって得られた系からのガラス器具内放出は、
特徴的な変曲点、タイムラグおよび長期一定速度放出領
域を示したのに比べて、未抽出対照については、これら
の特徴は全く存在しなかった。結果を下表に要約する。

実施例　１０ 本実施例は、ガラス状ヒｒロゲル系において本発明を利
用することの必要性について説明する。

粒径的０．５〜５ミクロンのオフスジレノロールＨＣ１
約１１部を、エチレンビニルアセテートコポリマー（３
０％ビニルアセテ−）　）　３７部およびキシレン５２
部を含有する粘稠性溶液中に分散させた。ここに用いた
ゴム状エチレンビニルアセテートコポリマーは、無視し
りろ水膨潤性を有し、約−２５℃のガラス転移温度を有
する。上記粘稠性溶液をガラス板上にキャストし、次い
で乾燥して厚さ０．２朋であってオクスフＬ／１０−ル
ＨＯＩ　装填率２３％のフィルムラ形成した。該装填エ
チレンビニルアセテートフィルム約１．５ｃＴｌを、実
施例１におけるように冷凍乾燥する前にアセト／中で１
部分間調節抽出した。この調節抽出シートからのガラス
器具内オフスジレノロールＨＯＩ放出は、対照と比べて
初期放出速度の僅かな低下を示したのみで、対照に類似
し、変曲点、タイムラグ、および一定速度放出領域は全
く認められなかった。

【図面の簡単な説明】

第１ａ図は本発明による代表的な活性薬剤濃度分布を示
し、第１ｂ図は均一装填され、充分に膨潤したヒドロゲ
ルデ、３イスを単に洗浄することによシ生ずる代表的な
活性薬剤分布を示し、第２ａ図は水中で２０分間抽出さ
れたビーズの断面のオフスジレノロールＨＯＩに対−ｔ
−るＩＭＸ線マイクロゾローブ塩素走査結果を示し、第
２ｂ図は未抽出対照の、オクスゾレノロールニ対するＳ
ＥＭＸ線マイクロゾローブ塩素走査結果を示し、第３ａ
図は水中での調節抽出時間の、実施例１のヒドロゲル組
成物からのオフスジレノロールｌ−１０１のガラス器具
内放出に及ぼす影響を示し、第３ｂ図は水中における調
節抽出時間のオフスジレノロールＨＯＩ装填に及ばず影
響を示し、第４ａ図は貯蔵前のオクスゾレノロールＨＯ
Ｉガラス器具内放出速度を示し、第４ｂ図は５９日貯蔵
後におけるオフスジレノロールＨＣ１のガラス器具内放
出速度を示し、第５図は実施例４のヒドロゲル組成物か
らのオクスプレノロールト１０１のガラス器具内放出に
及ぼす抽出溶媒の影響を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、活性薬剤を含有する調節された放出拡散デバイスで
   あつて、このデバイスの表面に垂直な勾配で、またその
   表面とコアとの間で増大する安定な濃度分布を有する活
   性薬剤がその中に浸透している非膨潤状態の膨潤性ヒド
   ロゲルマトリックスからなり、この勾配が実質上連続、
   変曲点含有のシグモイダル曲線の形状であつて、水性ヒ
   ドロゲル膨潤環境に置かれた場合、このデバイスが所定
   の時間、水性環境中へ拡散により、調節された連続的な
   仕方で、該活性薬剤を放出するようになつていることを
   特徴とする前記デバイス。 ２、前記デバイスがビーズ状である特許請求の範囲第１
   項記載のデバイス。 ３、前記ビーズが約０．０１ｍｍないし約２０ｍｍの直
   径を有する特許請求の範囲第２項記載のデバイス。 ４、前記活性薬剤が医薬物質である特許請求の範囲第１
   項記載のデバイス。 ５、活性薬剤が医薬物質である特許請求の範囲第３項記
   載のデバイス。 ６、前記活性薬剤の少くとも４０重量％が実質上零次の
   速度で放出される特許請求の範囲第１項記載のデバイス
   。 ７、前記活性薬剤の少くとも５０重量％が実質上零次の
   速度で放出される特許請求の範囲第１項記載のデバイス
   。 ８、前記コアが活性薬剤で実質上均一に装填され、かつ
   前記ビーズの半径の約１ないし約６０％までこのビーズ
   の中心から外方向へ伸びており、前記活性薬剤のシグモ
   イダル濃度勾配が、このコアから外方向へ伸びてこのビ
   ーズの半径の約９９ないし約３０％をカバーしており、
   このビーズの表面までの前記半径の最外側部分の約１０
   ％以下である残部は、少くとも部分的に活性薬剤が除か
   れている特許請求の範囲第２項記載のビーズ形状のデバ
   イス。 ９、前記ビーズの半径の該最外側部分が、活性薬剤のコ
   ア濃度に比べて単位容量当り活性薬剤の１０％以下を含
   有する特許請求の範囲第５項記載のデバイス。 １０、前記ヒドロゲルが、使用する水性膨潤環境に実質
   上不溶性である特許請求の範囲第１項記載のデバイス。 １１、前記ヒドロゲルが架橋された水膨潤性ポリマーで
   ある特許請求の範囲第１０項記載のデバイス。 １２、ａ）非膨潤もしくはガラス状態の、活性薬剤を均
   一に装填したヒドロゲルデバイスの表面を、揮発性膨潤
   溶媒で、この溶媒がデバイスの外表面に浸透するのに充
   分な時間洗浄してこのデバイスが外部の膨潤もしくはゴ
   ム状相と内部の非膨潤もしくはガラス状コアとを有し、
   これによつてそのゴム状相から活性薬剤の１部を抽出し
   て実質上連続の、変曲点を含むシグモイダル曲線の形状
   をした活性薬剤濃度勾配を生ずるようにし； ｂ）前記連続の変曲点を含むシグモイダル曲線の形状を
   有する活性薬剤分布を固定する（ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅ
   ）に充分な速度で、前記デバイスの膨潤部分から揮発性
   膨潤溶媒を除去し； ｃ）得られた非膨潤性デバイスを得ることを特徴とする
   方法による特許請求の範囲第１項記載のデバイスの製造
   方法。 １３、抽出工程ａ）が−２０°と約１２０℃との間で、
   しかし活性薬剤装填ヒドロゲルの見かけのガラス転移温
   度を超えない温度で行なわれる特許請求の範囲第１２項
   記載の方法。 １４、該揮発性溶媒除去工程ｂ）が７０ｍｍＨｇ以下の
   圧力で行なわれる特許請求の範囲第１２項記載の方法。 １５、揮発性溶媒除去工程ｂ）が、実質上断熱条件下に
   行なわれる特許請求の範囲第１４項記載の方法。 １６、前記デバイスの約１５ないし９８容量％が、揮発
   性膨潤溶媒によつて少くとも部分的に膨潤される特許請
   求の範囲第１２項記載の方法。 １７、該装填デバイス中の活性薬剤の量に対して、活性
   薬剤の約７ないし８０重量％が、抽出工程ａ）の間にデ
   バイスから除去される特許請求の範囲第１２項記載の方
   法。 １８、活性薬剤溶質を水性環境に発出する方法において
   、この活性薬剤が特許請求の範囲第１項記載のデバイス
   から放出されることを特徴とする改良。 １９、前記活性薬剤が医薬物質である特許請求の範囲第
   １８項記載の方法。 ２０、前記デバイスがビーズ状である特許請求の範囲第
   １９項記載の方法。