JPS62103018A - 安定なニコランジル製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ・　　の１ 本発明はニコランジルの安定な製剤の製造方法に関する
もので医薬として非常に有用である。すなわち、本発明
はニコランジル［化学名：Ｎ−（２−ｈドロキシエチル
）ニコチン酸アミド硝酸エステルコにフマル酸、シュウ
酸、サリチル酸、酒石酸、グルタル酸からなる群より選
ばれる１種又は２種以Ｅの有機酸を混合して製剤化する
ことを特徴とする安定なニコランジル製剤の製造方法で
ある。

Ｌ亙立且韮 ニコランジルは冠血管拡張作用、冠動脈れん縮伸制作用
を佇し、心血行動態、心機能に及ぼす影響の少ない各種
病型の狭心症治療剤として有効な薬物である（特公昭５
８−１７４８３、特開昭５３−９３２３）。

Ｑ　（’、　　　　ｊ占 しかしながら、ニコランジル製剤は乾燥状態では比較的
安定であるが、特に湿度に対しては、不安定であり、製
剤の製法や保存方法についても１ｎ度に対する特別の配
慮が必要であり、完全防湿包装とするなど多大の費用を
必要とする。

本発明者らは湿度に対して安定な製剤の製法について鋭
意研究を重ねた結果、ある種の有機酸の結晶又は結晶性
粉末を混合し、製剤化するとニコランジル製剤の安定性
が向上し、特に湿度に対する安定性が飛躍的に向上する
ことを見い出した。

さらに、ニコランジル製剤の安定化に有効な有機酸とし
ては、フマル酸、シュウ酸、グルタル酸、酒石酸および
サリチル酸などの二塩基酸が特に優れた安定化を示すこ
とを見出して本発明を完成するに至った。

。　　　占　　　　・　　　　　　ユ　　のニコランジ
ルの結晶又は結晶性粉末と賦形剤、崩壊剤。

滑沢剤９着色剤、結合剤、軟膏基剤、テープ基剤等の医
薬担体を配合して成る組成物に対し、上記のフマル酸、
シュウ酸、サリチル酸、酒石酸、グルタル酸の群から選
ばれるｉｌｌ又は２種以上の有機酸を配合し、常法によ
り所望の形態すなわち錠剤、カプセル剤。

顆粒剤、坐剤などの固形製剤、軟膏剤、テープ剤等の経
皮剤とすることができる。上記の医薬担体としては、固
形製剤の場合には、たとえば乳糖、トウモロコシデンプ
ン、マンニトール、カオリン　ＨセＪＬｒ　Ｃｆｆ−ス
、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルク、炭
酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム。

ステアリン酸マグネシウム等が用いられる。

経皮剤の場合には、ポリビニルアルキルエーテル。

ポリ（メタ）アクリレート、ポリウレタン、ポリエステ
ル。

ポリアミド、エチレン−酢酸ビニル共重合体、アクリル
酸アルキルエステル−アクリル酸共重合体等が用いられ
、必要に応じて粘着付与剤、軟化剤等が配合−される。

ニコランジル製剤が安定化されるのに必要な有機酸の添
加量は製造方法によって異なるが、その製剤に対し０．
１重量％以上を添加することによって目的を達成するこ
とができる。

作−■ 本発明により得られた製剤は、安定性に優れている。以
下実施例をあげて説明するが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。

ｍユ 錠剤処方（１錠中） ニコランジル　　　　　　　　１０（ｍｇ）乳糖　　　
　　　　　　　　　７６．５トウモロコシデンプン　　
　　１０ フマル酸　　　　　　　　　　　３ ステアＩン　マ　　シウム　　　　。

計　　　　　　　　　１００１００（ ニコランジル結晶２００ｇ、乳糖１５３０ｇ。

トウモロコシデンプン２００ｇ及びフマル酸粉砕末（平
均粒子径約３μｍ）８０ｇを品用ミキサーに入れ、２０
０分間混した後、ステアリン酸マグネシウム１０ｇを加
えて１分間混合する。

上記混合末を直径７ｍｍの臼及び平型様をセットした単
発打錠機で１錠当たり１００ｍｇとなるように総圧約１
トンで圧縮成形した。

比較のために実施例処方中のフマル酸の替わりに同量の
乳糖で置き換えた錠剤を同条件で製造した。

両錠剤をガラスビンにそれぞれ入れ、密栓４１３で４０
℃−３ケ月間及び開放状態で４０℃−相対湿度６１．５
％−３ケ月間それぞれ加速し、安定性を比較した。加速
前を１００％とした残存率で示すと第１表のとおりであ
る。

第１表 カプセル剤（１カプセル中） ニコランジル　　　　　　　　　１０（ｍｇ）マンニト
ール　　　　　　　　　４４ カルボキシメチルセルロース カルシウム　　　５ サリチル酸　　　　　　　　　　　４０ステア１ン　カ
ルシウム 計　　　　　　　　　１００１００（ ニコランジル結晶２００ｇ、マンニトール８８０ｇ、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム１００ｇ、サリチ
ル酸結晶８００ｇ及びステアリン酸カルシウム２０ｇを
ポリ袋で均一に混合した後、ローラーフンバクターで処
理し、１０メツシユの篩で整粒して、スラッグ顆粒とす
る。

上記スラソグ顆粒を３号カプセルに１００ｍｇ充填した
。

比較のために実施例処方中のサリチル酸の替わりに同量
のマンニトールで置き換えたカプセル剤を同条件で製造
した。

両カプセル剤をガラスビンにそれぞれ入れ、乾燥剤（シ
リカゲル）を入れて密栓状態で４０°Ｃ−３ケ月及び乾
燥剤を入れずに密栓状態で４０℃−３ケ月、それぞれ加
速し、安定性を比較した。

加速前を１００％とした残存率で示すと第２表の通りで
ある。

第２表 実ｍ 顆粒剤（１０００ｍｇ） ニコランジル　　　　　　５０　（ｍｇ）マンニトール
　　　　　９２０ シュウ酸　　　　　　　　１０ トウモロコシデプン 計　　　　　１０００ｍｇ ニコランジル結晶１００ｇ、マンニトール１゜８４０ｇ
及びシュウ酸２０ｇを品用ミキサーに入れ、２０分間混
合した後、１０％トウモロコシデンプン糊４００ｇを加
えて１０分間練合する。

その練合物を直径１．０ｍｍネットを装着した円筒顆粒
機で顆粒化する。その顆粒を棚壁乾燥機にて５０°Ｃで
４時間乾燥した。乾燥後、１０メツ／ユの篩にて整粒し
た。

比較のために実施例処方中のシュウ酸の替わりに同量の
マンニトールを置き換えた顆粒を同条件で製造した。

同順粒剤をガラスビンにそれぞれ入れ、密栓状態で４０
°Ｃ−３ケ月間及び開放状態で４０℃−相対湿度６１．
５％−３ケ月間、それぞれ加速し、安定性を比較した。

加速前を１００％とした残存率で示すと第３表の通りで
ある。

第３表 軟膏剤（１０００ｍｇ） ニコランジル　　　　　　　　２０ｍｇフマル酸　　　
　　　　　　　　２０ｍｇプラスチベース　　　　　　
　　　　　Ｔ計　　　　　　　　１０００ｍｇ ニコランジル結晶２　ｇ、フマル酸２　ｇ、プラスチベ
ースの少量を石川式真空撹拌揺潰機に入れ１０分間練合
する。更にプラスチベースを少量ずつ添加練合し、全ｆ
ｆｉｌｏｏｇまで添加し、全質均等にする。

比較のために実施例処方中のフマル酸の替わりに同量の
プラスチベースで置き換えた軟膏を同条件で製造した。

両軟膏をプラスチック軟膏容器にそれぞれ入れ、密栓状
態で４０℃２ケ月、６０°Ｃ１週間乾燥剤（／す力ゲル
）のある場合とない場合でそれぞ°れ加速し、安定性を
比較した。加速前を１００％とした残存率で示すと第４
表の通りである。

第４表 テープ製剤 ニコランジル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　５部サリチル酸　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　５部インオクチルアクリレート−アクリル酸
共重合体　　１００部酢酸エチル　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　３００部２５％インオクチルアクリ
レート（９５重量％）−アクリル酸（５重量％）共重合
体の酢酸エチル溶液４００部にニコランジルを５部、サ
リチル酸を５部溶解させた後、これを厚さ８０部ｍのポ
リエチレンフィルムの表面に乾燥後の厚みが５０μｍに
なる様塗布乾燥してテープ製剤を得る。

比較のために実施例処方中のサリチル酸の替わりに２０
部のイソオクチルアクリレート（９５重１％）−アクリ
ル酸（５重量％）共重合体溶液で置き換えたテープ剤を
同条件で製造した。

第５表 以上の実施例に示すごとく、本発明のニコランジル製剤
は極めて安定であり、特に湿度に対する安定性が飛躍的
に向上している。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ニコランジルにフマル酸、シュウ酸、サリチル酸、酒石
   酸、グルタル酸からなる群より選ばれる１種又は２種以
   上の有機酸を混合して製剤化することを特徴とする安定
   なニコランジル製剤の製造方法。