JPS62103058A - 安息香酸エステル類 - Google Patents
安息香酸エステル類Info
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- JPS62103058A JPS62103058A JP61172627A JP17262786A JPS62103058A JP S62103058 A JPS62103058 A JP S62103058A JP 61172627 A JP61172627 A JP 61172627A JP 17262786 A JP17262786 A JP 17262786A JP S62103058 A JPS62103058 A JP S62103058A
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- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規な安息香酸エステル及びその酸付加塩に関
し、更に詳細には蛋白分解酵素に対する阻害作用等を有
し、医薬として有用な安息香酸エステル及びその酸付加
塩に関する。
し、更に詳細には蛋白分解酵素に対する阻害作用等を有
し、医薬として有用な安息香酸エステル及びその酸付加
塩に関する。
従来、種々のグアニジノ安息香酸誘導体が蛋白分解酵素
トロンビン、プラスミンを阻害する作用を有し、抗凝固
剤として使用できることが知られている。
トロンビン、プラスミンを阻害する作用を有し、抗凝固
剤として使用できることが知られている。
しかし、従来公知のグアニジノ安息香酸誘導体の当該効
果は必ずしも充分とはいえず、更に優れた作用を有する
新規化合物の開発が望まれていた。
果は必ずしも充分とはいえず、更に優れた作用を有する
新規化合物の開発が望まれていた。
かかる実情において、本発明者は鋭意研究を行なった結
果、下記一般式ＣＩ）で表わされる新規な安息香酸エス
テル類が優れた当該薬効を有することを見出した。
果、下記一般式ＣＩ）で表わされる新規な安息香酸エス
テル類が優れた当該薬効を有することを見出した。
〔式中、Ｒ１及びＲ２は同−又は異なって、水素原子又
は低級アルコキシ基を、Ａは単結合、直鎖又は分岐鎖の
低級アルキレン基又は低級アルケニレン基を示し、Ｒ５
及びＲ１は同−又は異なって水素原子又は低級アルキル
基を示すか、あるいはＲ５とＲ４が一緒になって低級ア
ルキレン基を示し、Ｒ２は基−Ｘ→ＣＯ←Ｙ〔ここでＸ
は単結合、直鎖又は分岐鎖の低級アルキレン基又は低級
アルケニレン基を、ｎは０又はｌを、Ｙ：ハ水素原子、
゛シクロアルキル基、アリール基、水酸基、低級アルコ
キシ基、ア同−又は異なって、水素原子、直鎖又は分岐
鎖の低級アルキル基、アリール基、低級アシル基、アル
コキシカルボニル、肴、アルアルコキシカルボニル基、
アルコキシカルボニルアルキル基、アミノアルキル基、
モノアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアル
キル基を示すか、両者が結合して隣成する４ネ原子と共
に複素環を形成する）を示す〕を示すか、Ｒ４とともに
異種原子を含んで環を形成する〕 すなわち、本発明は医薬として有用な、式（１）で表わ
される安息香酸エステル及びその酸付加塩を提供するも
のである。
は低級アルコキシ基を、Ａは単結合、直鎖又は分岐鎖の
低級アルキレン基又は低級アルケニレン基を示し、Ｒ５
及びＲ１は同−又は異なって水素原子又は低級アルキル
基を示すか、あるいはＲ５とＲ４が一緒になって低級ア
ルキレン基を示し、Ｒ２は基−Ｘ→ＣＯ←Ｙ〔ここでＸ
は単結合、直鎖又は分岐鎖の低級アルキレン基又は低級
アルケニレン基を、ｎは０又はｌを、Ｙ：ハ水素原子、
゛シクロアルキル基、アリール基、水酸基、低級アルコ
キシ基、ア同−又は異なって、水素原子、直鎖又は分岐
鎖の低級アルキル基、アリール基、低級アシル基、アル
コキシカルボニル、肴、アルアルコキシカルボニル基、
アルコキシカルボニルアルキル基、アミノアルキル基、
モノアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアル
キル基を示すか、両者が結合して隣成する４ネ原子と共
に複素環を形成する）を示す〕を示すか、Ｒ４とともに
異種原子を含んで環を形成する〕 すなわち、本発明は医薬として有用な、式（１）で表わ
される安息香酸エステル及びその酸付加塩を提供するも
のである。
本発明化合物（Ｉ）において、ルー及びＲ１の示す低級
アルコキシ基としては、炭素数１〜６のものが好ましく
、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、インプ
ロポキシ基などが特に好ましい。
アルコキシ基としては、炭素数１〜６のものが好ましく
、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、インプ
ロポキシ基などが特に好ましい。
またこれらの基はフェニル基の３位もしくは３．５位に
置換されていることが好ましい。Ａが示す低級アルキレ
ン基及びアルケニレン基としては炭素数１〜６の直鎖も
しくは分岐鎖のものが好ましく、メチレン基、エチレン
基、メチルメチレン基、トリメチレン基、プロピレン基
、ビニレン基、プロペニレン基などが特に好ましい。更
に、Ｒ５及びＲ１の低級アルキル基は炭素数１〜６のも
のが好ましい。Ｒ３とＲ１が一緒になって示す低級アル
キレン基としては炭素数２〜６のものが挙げられ、この
低級アルキレン基が隣接する二個の窒素原子とともに形
成する環の例としては、イミダゾリジン、ピペラジン、
ホモピペラジン等の複素環が挙げられる。
置換されていることが好ましい。Ａが示す低級アルキレ
ン基及びアルケニレン基としては炭素数１〜６の直鎖も
しくは分岐鎖のものが好ましく、メチレン基、エチレン
基、メチルメチレン基、トリメチレン基、プロピレン基
、ビニレン基、プロペニレン基などが特に好ましい。更
に、Ｒ５及びＲ１の低級アルキル基は炭素数１〜６のも
のが好ましい。Ｒ３とＲ１が一緒になって示す低級アル
キレン基としては炭素数２〜６のものが挙げられ、この
低級アルキレン基が隣接する二個の窒素原子とともに形
成する環の例としては、イミダゾリジン、ピペラジン、
ホモピペラジン等の複素環が挙げられる。
また、本発明化合物（１）において、Ｒ３が基−Ｘ六Ｃ
Ｏ″ｆ′ＦＶ′Ｙを示すときのＸは前記入と同様なアル
キレン基、アルケニレン基及び単結合を示す。
Ｏ″ｆ′ＦＶ′Ｙを示すときのＸは前記入と同様なアル
キレン基、アルケニレン基及び単結合を示す。
Ｙが示すシクロアルキル基としては炭素数３〜８のもの
が好ましく、例えばシクロヘキシル基が特に好ましい。
が好ましく、例えばシクロヘキシル基が特に好ましい。
アリール基としては、例えばｔ挨基を有し得るフェニル
基、ナフチル基などが挙げられる。低級アルコキシ基は
Ｒ１及びＲ７が示すものと同様のものが挙げられる。ア
ルアルコキシ基としル４及びアシル基、アルコキシカル
ボニル基、アルアルコキシカルボニル基、アルコキシカ
ルボニルアルキル基、アミノアルキル基、モノアルキル
アミノアルキル基、ジアルキル−アミノアルキル基内の
アルキル基は炭素数１〜６のものが好ましい。アリール
基としては前述のものが好ましい。
基、ナフチル基などが挙げられる。低級アルコキシ基は
Ｒ１及びＲ７が示すものと同様のものが挙げられる。ア
ルアルコキシ基としル４及びアシル基、アルコキシカル
ボニル基、アルアルコキシカルボニル基、アルコキシカ
ルボニルアルキル基、アミノアルキル基、モノアルキル
アミノアルキル基、ジアルキル−アミノアルキル基内の
アルキル基は炭素数１〜６のものが好ましい。アリール
基としては前述のものが好ましい。
丸とＲ？が結合して隣接する窒素原子と共に形成する複
素環としては、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホ
リン、ピペラジン、ホモピペラジンなどが好ましく、こ
れらの複素環は置換基を有していてもよい。置換基とし
ては低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、低級
アルコキシ力ルボニル基、オキソ基などが挙げられる。
素環としては、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホ
リン、ピペラジン、ホモピペラジンなどが好ましく、こ
れらの複素環は置換基を有していてもよい。置換基とし
ては低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、低級
アルコキシ力ルボニル基、オキソ基などが挙げられる。
更に、ｋｃ４とＲ６が異種原子を含んで隣接する窒素原
子とともに形成する環の例としては、ピペリジン、モル
ホリン等が挙げられる。
子とともに形成する環の例としては、ピペリジン、モル
ホリン等が挙げられる。
成上の本発明化合物（Ｄは、例えば次の方法のいずれか
によって製造することができる。
によって製造することができる。
ｔｌ） 次式（ｎ）、
Ｎｏ、−Ｃ）−ＣＯＯＨ（ＩＩ）
で表わされるパラニトロ安息香酸又はその反応性誘導体
と一般式（１）、 （式中の各記号は前記の意味を有する〕で表わされる化
合物又はその反応性誘導体を反応させて、一般式（１％
’） （式中の各記号は前記の意味を有する）で表わされる化
合物となし、次いでこのものを還元してニトロ基をアミ
ノ基に換えたのち、更にグアニジル化して目的物（Ｉ）
を得る方法。
と一般式（１）、 （式中の各記号は前記の意味を有する〕で表わされる化
合物又はその反応性誘導体を反応させて、一般式（１％
’） （式中の各記号は前記の意味を有する）で表わされる化
合物となし、次いでこのものを還元してニトロ基をアミ
ノ基に換えたのち、更にグアニジル化して目的物（Ｉ）
を得る方法。
（２）次式（Ｖ）、
で表わされるパラ−グアニジノ安息香酸又はその反応性
誘導体に化合物（１）又はその反応性誘導体を反応させ
る方法。
誘導体に化合物（１）又はその反応性誘導体を反応させ
る方法。
上記方法に於ける原料化合物（１）は、例えば式（式中
、Ｒ８及びＲ１は前記の意味を有する〕で表わされる化
合物に、式 ％式％（） （式中、２はハロゲン原子又はスルホン酸基を示し、他
の記号は前記の意味を有する） で表わされる化合物を作用させ、次いで一般式（式中、
Ｗは水素原子又は水酸基の保護基を示し、他の記号は前
記の意味を有する） で表わされるカルボン酸又はその反応性誘導体を作用さ
せ、更に必要に応じて保護基を脱離することによって製
造することができる。
、Ｒ８及びＲ１は前記の意味を有する〕で表わされる化
合物に、式 ％式％（） （式中、２はハロゲン原子又はスルホン酸基を示し、他
の記号は前記の意味を有する） で表わされる化合物を作用させ、次いで一般式（式中、
Ｗは水素原子又は水酸基の保護基を示し、他の記号は前
記の意味を有する） で表わされるカルボン酸又はその反応性誘導体を作用さ
せ、更に必要に応じて保護基を脱離することによって製
造することができる。
（Ｖ）式で示される化合物は、例えばｐ−アミノ安息香
酸又はこのもののカルボキシル基を保護した化合物にシ
アナミドを作用させ、次いで必要に応じて保護基を脱離
することによって製造することができる。
酸又はこのもののカルボキシル基を保護した化合物にシ
アナミドを作用させ、次いで必要に応じて保護基を脱離
することによって製造することができる。
また、カルボン酸（Ｉｔ）又は（ｖ）とフェノール（１
）との反応は、一般の脱水縮合反応を適用することがで
きる。すなわち、（ａ）触媒、縮合剤等６存在下に遊離
のカルボン酸又はその酸付加塩とフェノール又はその酸
付加塩を反応させる方法、（ｂ）カルボン酸の反応性誘
導体とフェノールを反応させる方法、（Ｃ）遊離のカル
ボン酸とフェノールの反応性誘導体を反応させる方法な
どを適用できる。
）との反応は、一般の脱水縮合反応を適用することがで
きる。すなわち、（ａ）触媒、縮合剤等６存在下に遊離
のカルボン酸又はその酸付加塩とフェノール又はその酸
付加塩を反応させる方法、（ｂ）カルボン酸の反応性誘
導体とフェノールを反応させる方法、（Ｃ）遊離のカル
ボン酸とフェノールの反応性誘導体を反応させる方法な
どを適用できる。
方法（ａ）に於ける触媒としては、例えば硫酸、塩酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、オキシ塩化リン、・ボＩＪ
ＩＪン酸、三フッ化ホウ素等の酸触媒が挙げられる。縮
合剤としては、例えばジフェニルホスホリルアジド、ジ
シクロへキシルカルボジイミド、Ｎ 、 Ｎ／−ジスク
シンイミジカルバメート、 Ｎ 、 Ｎ／−カルボニル
ジイミダゾール、１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド、ジメチルホルムアミドジ
ネオペンチルアセタール、ジメチルホルムアミドジエチ
ルアセタール Ｎ。
ｐ−トルエンスルホン酸、オキシ塩化リン、・ボＩＪ
ＩＪン酸、三フッ化ホウ素等の酸触媒が挙げられる。縮
合剤としては、例えばジフェニルホスホリルアジド、ジ
シクロへキシルカルボジイミド、Ｎ 、 Ｎ／−ジスク
シンイミジカルバメート、 Ｎ 、 Ｎ／−カルボニル
ジイミダゾール、１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド、ジメチルホルムアミドジ
ネオペンチルアセタール、ジメチルホルムアミドジエチ
ルアセタール Ｎ。
Ｎ−ジメチルホスホルアミシックジクロライド、ジクロ
ルリン酸フェニル等を利用できる。このとき、ジメチル
アミノピリジン、ピロリジノピリジン等の塩基触媒を併
用することもできる。
ルリン酸フェニル等を利用できる。このとき、ジメチル
アミノピリジン、ピロリジノピリジン等の塩基触媒を併
用することもできる。
反応条件は用いる触媒又は縮合剤によって異なるが、例
えば縮合剤であるジシクロへキシルカルボジイミドを用
いる場合には、溶媒中でカルボン酸（ＩＩ）又は（Ｖ）
とジシクロへキシルカルボジイミドとを反応させ、これ
をフェノール（１）の溶液中に加えて塩基の存在下又は
不存在下に一３０〜１００℃で数時間乃至数日間攪拌す
ることによって反応は終了する。
えば縮合剤であるジシクロへキシルカルボジイミドを用
いる場合には、溶媒中でカルボン酸（ＩＩ）又は（Ｖ）
とジシクロへキシルカルボジイミドとを反応させ、これ
をフェノール（１）の溶液中に加えて塩基の存在下又は
不存在下に一３０〜１００℃で数時間乃至数日間攪拌す
ることによって反応は終了する。
このとき用いられる溶媒としては、−イ５の有（幾溶ｇ
％ 、；ｆｌｌ ｔばピリジン、ジメチルホルムアミド
、クロロホルム、ジクロルメタン、四塩化炭素、ベンゼ
ン、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルホキサ
イド等の池水が挙げられる。また、１基としては、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジ−ｔ−
ブチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピロリジノピ
リジン、Ｎ−メチルモルホリン、１．８−ジアザビシク
ロ〔５，４，０３−７−ウンデセン等が挙げられる。
％ 、；ｆｌｌ ｔばピリジン、ジメチルホルムアミド
、クロロホルム、ジクロルメタン、四塩化炭素、ベンゼ
ン、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルホキサ
イド等の池水が挙げられる。また、１基としては、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジ−ｔ−
ブチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピロリジノピ
リジン、Ｎ−メチルモルホリン、１．８−ジアザビシク
ロ〔５，４，０３−７−ウンデセン等が挙げられる。
方法（ｂ）に於けるカルボン酸（Ｕ）又は（Ｖ）の反応
性誘導体としては、酸ハロイド、例えば酸クロライド、
酸ブロマイド等；酸無水物、混合酸無水物、例えばトリ
フルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ペンセンスルホン酸
、イソプトキシギ［８との混合酸無水物；オニウム塩、
例えば２−プロモー１−ピリジニウムアイオダイド、２
−クロロ−３，５−ジニトロピリジン、２−クロ０−１
−メチルピリジニウムアイオダイド；活性エステル、例
えばｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−Ｕ−スクシンイ
ミドエステル等が挙げられる。
性誘導体としては、酸ハロイド、例えば酸クロライド、
酸ブロマイド等；酸無水物、混合酸無水物、例えばトリ
フルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ペンセンスルホン酸
、イソプトキシギ［８との混合酸無水物；オニウム塩、
例えば２−プロモー１−ピリジニウムアイオダイド、２
−クロロ−３，５−ジニトロピリジン、２−クロ０−１
−メチルピリジニウムアイオダイド；活性エステル、例
えばｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−Ｕ−スクシンイ
ミドエステル等が挙げられる。
反応条件は用いる反応性誘導体によって異なるが、例え
ば酸クロライドを用いる場合には、溶媒甲で酸クロライ
ドと７エノール（１）ｔ−塩基の存在下又は不存在下に
０〜１００℃で数時間乃至数日間攪拌することにより、
反応は終了する。
ば酸クロライドを用いる場合には、溶媒甲で酸クロライ
ドと７エノール（１）ｔ−塩基の存在下又は不存在下に
０〜１００℃で数時間乃至数日間攪拌することにより、
反応は終了する。
このとき用いられる溶媒としては、例えばクロロホルム
、ジクロルメタン、四塩化ｆｌｌ素、ベンゼン、酢酸エ
チル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キサイド等が挙げられる。
、ジクロルメタン、四塩化ｆｌｌ素、ベンゼン、酢酸エ
チル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キサイド等が挙げられる。
また、塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、ジ−ｔ−ブチルアミン、ピリジン、ジ
メチルアミノピリジン、ピロリジノピリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ｌｌ８−ジアザビシクロ（５，４，０）
−７−ウンデセン等を利用できる。
ルエチルアミン、ジ−ｔ−ブチルアミン、ピリジン、ジ
メチルアミノピリジン、ピロリジノピリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ｌｌ８−ジアザビシクロ（５，４，０）
−７−ウンデセン等を利用できる。
また、方法（Ｃ）に於けるフェノール（１）の反応性誘
導体としては、例えばそのトリフルオロ酢酸エステル、
式 ％式％ （式中 ｌ／は前記式（１）で表わされる化合物のとド
ロキシル残基を示す） で表わされる化合物等が利用できる。
導体としては、例えばそのトリフルオロ酢酸エステル、
式 ％式％ （式中 ｌ／は前記式（１）で表わされる化合物のとド
ロキシル残基を示す） で表わされる化合物等が利用できる。
製法ｔｌ）に於いて化合物（ＩＶ）のニトロ基をアミノ
基に還元する方法としては、接触還元法、酸性溶液中で
鉄、炬鉛等の金禰で還元する方法、水素化リチウムアル
ミニウム、水素化ホゆ素ナトリウム等の水素化金属を用
いる還元法、ハイドロサルファイド、硫酸第一鉄とアン
モニア水、亜鉛と水、亜鉛と水酸化ナトリウム、アンモ
ニア水と硫化水素等の還元剤を用いる方法を適用できる
が、接触還元法の利用が特に好ましい。
基に還元する方法としては、接触還元法、酸性溶液中で
鉄、炬鉛等の金禰で還元する方法、水素化リチウムアル
ミニウム、水素化ホゆ素ナトリウム等の水素化金属を用
いる還元法、ハイドロサルファイド、硫酸第一鉄とアン
モニア水、亜鉛と水、亜鉛と水酸化ナトリウム、アンモ
ニア水と硫化水素等の還元剤を用いる方法を適用できる
が、接触還元法の利用が特に好ましい。
接触還元で用いられる触媒としては、例えば白金、ラネ
ーニッケル、白金−炭素、パラジウム−炭素、ロジウム
−アルミナ、硫化白金−炭素等が挙げられる。
ーニッケル、白金−炭素、パラジウム−炭素、ロジウム
−アルミナ、硫化白金−炭素等が挙げられる。
反応は溶媒中で触媒を添加し、常温、常圧で数分乃至数
十時間水素ガスを通じることによって進行、するが、昇
温、昇圧することにより反応を促進させることができる
。このときの水素源としては、水素ガスの他にギ酸、ギ
酸アンモニウム等を利用することもできる。溶媒として
は、例えば酢酸、メタノール、エタノール、ジオキサン
、ジメチルホルムアミド、水等を用いることができる。
十時間水素ガスを通じることによって進行、するが、昇
温、昇圧することにより反応を促進させることができる
。このときの水素源としては、水素ガスの他にギ酸、ギ
酸アンモニウム等を利用することもできる。溶媒として
は、例えば酢酸、メタノール、エタノール、ジオキサン
、ジメチルホルムアミド、水等を用いることができる。
斯くして得られるアミノ化合物のグアニジル化は、この
化合物に更に、例えばシアナミド又は３゜５−ジメチル
−１−グアニルピラゾールを作用させることによって行
うことができる。例えばシアナミドを用いる場合には、
アミノ化合物に７アナミドを塩酸酸性下に０〜１００°
Ｃで１〜３０時間反応させればよい。溶媒としては、例
えば水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニト
リル、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド
等が用いられる。
化合物に更に、例えばシアナミド又は３゜５−ジメチル
−１−グアニルピラゾールを作用させることによって行
うことができる。例えばシアナミドを用いる場合には、
アミノ化合物に７アナミドを塩酸酸性下に０〜１００°
Ｃで１〜３０時間反応させればよい。溶媒としては、例
えば水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニト
リル、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド
等が用いられる。
成上の如くして得られる本発明化合物（１）は、必要に
応じ、常法により酸付加塩とすることができる。酸とし
ては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸等の無機
酸；酢酸、乳酸、コハク酸、［ｉＭ、ｌ／ンゴ酸、クエ
ン酸、メタンスルホン酸。
応じ、常法により酸付加塩とすることができる。酸とし
ては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸等の無機
酸；酢酸、乳酸、コハク酸、［ｉＭ、ｌ／ンゴ酸、クエ
ン酸、メタンスルホン酸。
ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸等
が挙げられる。
が挙げられる。
〔作用〕 ゛
本発明化合物（１）の代表的なものにつき酵素阻害作用
、抗凝固作用及び毒性を試峡した結果は次のとお夛であ
る。
、抗凝固作用及び毒性を試峡した結果は次のとお夛であ
る。
け） トリプシン阻害作用
被験化合物のジメチルスルホキシド溶液０．１Ｍに１０
ｍＭ塩化カルシウムを含む０．１ Ｍ トリス−塩酸
緩衝ｔＬｃ ｐＨｓ、ｏ ） ０．３ｄ及び同緩衝液に
溶解しｆｃ５０ｎＶＩ！Ｌｌのトリプシン溶液０．１成
を加え、３７℃で１０分間加温した。これに１０ ｍＭ
Ｂｏａ −Ｐｈｅ −Ｓｅｒ −Ａｒｇ −ＭＣＡの
ジメチルホルムアミド溶′ｇ＆５μ形を加え、３７℃で
３０分間反応させたのち、１０チ酢酸溶液０．５ｆｆｉ
ｔｔ−加えて反応を停止させた。遊離した７−アミノ−
４−メチルクマリンの螢光を螢光光度計（日立螢光光度
計６５０−４０型）を用い、励起波長ａ８０ｎｍｓ螢光
波長４６０ ｎｆｆ１ 、スリット幅２ｍの条件で測定
した。
ｍＭ塩化カルシウムを含む０．１ Ｍ トリス−塩酸
緩衝ｔＬｃ ｐＨｓ、ｏ ） ０．３ｄ及び同緩衝液に
溶解しｆｃ５０ｎＶＩ！Ｌｌのトリプシン溶液０．１成
を加え、３７℃で１０分間加温した。これに１０ ｍＭ
Ｂｏａ −Ｐｈｅ −Ｓｅｒ −Ａｒｇ −ＭＣＡの
ジメチルホルムアミド溶′ｇ＆５μ形を加え、３７℃で
３０分間反応させたのち、１０チ酢酸溶液０．５ｆｆｉ
ｔｔ−加えて反応を停止させた。遊離した７−アミノ−
４−メチルクマリンの螢光を螢光光度計（日立螢光光度
計６５０−４０型）を用い、励起波長ａ８０ｎｍｓ螢光
波長４６０ ｎｆｆ１ 、スリット幅２ｍの条件で測定
した。
各被験化合物の阻害率は次式により算出した。
但し、Ｔは検体＋酵素十基實の測定値
Ｅは酵素十基質の測定値
Ｓは基質の測定値
これより、各被験化合物の５Ｏｑｂ阻害濃度を求め、表
１に示した。
１に示した。
（２）トロンビン阻害作用
被験化合物のジメチルスルホキシ）”溶液０．１ｍｌに
０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，４） ０．３１１７１
及び同緩衝液に溶解した１ ００ ｍｕ／ｒＲ１のトロ
ンビン溶液０．１ ｔｉｅを加え、３７℃で１０分間力
ロ温した。これに１０ ｍＭ ｊ３ｏｃ −Ｖａｌ −
Ｐｒｏ −Ａｒｇ −ＭＣＡ のジメチルホルムアミ
ド溶液５−を加え、３７℃で３０分間反応させたのち、
トリプシンの場合と同様に阻害率を算出した。これより
各被験化合物の５０チ阻害率を求め、表１に示した。
０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，４） ０．３１１７１
及び同緩衝液に溶解した１ ００ ｍｕ／ｒＲ１のトロ
ンビン溶液０．１ ｔｉｅを加え、３７℃で１０分間力
ロ温した。これに１０ ｍＭ ｊ３ｏｃ −Ｖａｌ −
Ｐｒｏ −Ａｒｇ −ＭＣＡ のジメチルホルムアミ
ド溶液５−を加え、３７℃で３０分間反応させたのち、
トリプシンの場合と同様に阻害率を算出した。これより
各被験化合物の５０チ阻害率を求め、表１に示した。
（３）抗血液凝固作用
終ｍ度ｌＸｌ０−４Ｍとなるように生理食塩液に溶解し
氷冷した被我体溶液ｏ、 ｏ ｓ ｒｎｔにラット血准
０．５ ｄをＶΩえ、直ちにトロンホエラストグラフ（
Ｈｅｌｌｉｇｅ社製）に添加した。得られたトロンボエ
ラストダラムから血液凝固時間（ｒ＋に１直）を求め、
表１に示した。
氷冷した被我体溶液ｏ、 ｏ ｓ ｒｎｔにラット血准
０．５ ｄをＶΩえ、直ちにトロンホエラストグラフ（
Ｈｅｌｌｉｇｅ社製）に添加した。得られたトロンボエ
ラストダラムから血液凝固時間（ｒ＋に１直）を求め、
表１に示した。
（４）急性毒性
マウスに於ける静脈内投与による急性毒性（ＬＤｚ）は
表２のとおりである。
表２のとおりである。
以下余白
表 １
ＣＭ、Ｓｏ、）ｉ
表 ２
以上の結果から明らかな如く、本発明化合物（１）は優
れた抗トリプシン作用、抗トロンビン作用及び血液凝固
作用を有し、しかも毒性の低い化合物内 であり、膵炎、血ｎ固症候群（ＤＩＧ）等の治療剤とし
て有用である。
れた抗トリプシン作用、抗トロンビン作用及び血液凝固
作用を有し、しかも毒性の低い化合物内 であり、膵炎、血ｎ固症候群（ＤＩＧ）等の治療剤とし
て有用である。
本発明化合物（１）を医薬として使用する場合には、適
当な賦形剤、担体、希釈剤等を用いて、錠剤、カプセル
剤、顆粒、粉末又は注射等の剤形とし、経口的又は非経
口的に投与することができる。
当な賦形剤、担体、希釈剤等を用いて、錠剤、カプセル
剤、顆粒、粉末又は注射等の剤形とし、経口的又は非経
口的に投与することができる。
次に実施例を挙げて説明する。
実施例１
４−（４−（カルバそイルメチル）ヒペリジノカルボニ
ルメチル〕フェニル ４−グアニジノベンゾエート・二
塩酸塩の製造； （ａ） １−カルバモイルメチル−４−（４−ヒドロ
キシフェニル）アセチルピペラジン３８６■、トリエチ
ルアミン０．２４ｄｔクロロホルム５ｍ７に懸濁させ、
４−ニトロベンゾイルクロリド３１０１９を加えて、室
温で一夜攪拌した。
ルメチル〕フェニル ４−グアニジノベンゾエート・二
塩酸塩の製造； （ａ） １−カルバモイルメチル−４−（４−ヒドロ
キシフェニル）アセチルピペラジン３８６■、トリエチ
ルアミン０．２４ｄｔクロロホルム５ｍ７に懸濁させ、
４−ニトロベンゾイルクロリド３１０１９を加えて、室
温で一夜攪拌した。
反応液を減圧下で濃縮したのち、水を加え、析出する結
晶を戸数し、水及びエーテルで洗浄し、乾燥した。これ
をクロロホルム−メタノール−エーテルより再結晶する
と、融点、１９２〜１９６℃の淡黄色結晶として、４−
（４−（カルバモイルメチル）ピペラジ７カルボニルメ
チル〕フエニル ４−ニトロベンゾエート５４０１１１
９（収率９１．９ ’％ ）が得られた。
晶を戸数し、水及びエーテルで洗浄し、乾燥した。これ
をクロロホルム−メタノール−エーテルより再結晶する
と、融点、１９２〜１９６℃の淡黄色結晶として、４−
（４−（カルバモイルメチル）ピペラジ７カルボニルメ
チル〕フエニル ４−ニトロベンゾエート５４０１１１
９（収率９１．９ ’％ ）が得られた。
”’ （ＫＢｒ）； ｃｍ−’
１７３０、１６７９．１６４１．１５１５．１２７５’
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、 ） 、 δＨ ２，９４（２ＬＬ、 ｓ、 Ｃ膓ＣＯＮル、）（ｂ）
（ａ）で得られたニトロ化合物５２０彎を酢酸５ａｔ
に溶解し、１０％パラジウム−炭ｆＡ１００！ｒｕｉを
加えて、室温で１．５時間接触還元を行った。
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、 ） 、 δＨ ２，９４（２ＬＬ、 ｓ、 Ｃ膓ＣＯＮル、）（ｂ）
（ａ）で得られたニトロ化合物５２０彎を酢酸５ａｔ
に溶解し、１０％パラジウム−炭ｆＡ１００！ｒｕｉを
加えて、室温で１．５時間接触還元を行った。
反応後、触媒を炉去し、減圧下で濃縮したのち、エーテ
ルを加え、析出する結籟をｐ取すると、融点２３５〜２
３７℃の無色結晶として４−［４−（カルバそイルメチ
ル）ピペラジ７カルボニルメチル〕フエニル ４−アミ
ノベンゾエート４１０１Ｋ）＜収率８４．８チ）が得ら
れた。
ルを加え、析出する結籟をｐ取すると、融点２３５〜２
３７℃の無色結晶として４−［４−（カルバそイルメチ
ル）ピペラジ７カルボニルメチル〕フエニル ４−アミ
ノベンゾエート４１０１Ｋ）＜収率８４．８チ）が得ら
れた。
ＩＲ（ＫＢｒ）Ｂ ｙ−’
３３２０、１７０８．１６８７．１６４６．１６２８．
１５９５゜１２７８、１１９４．１１６１ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）、δ ２．８８（２Ｈ，ｓ、−ＣＨ，−ＣＯＮＨ，）（ｃ）
（ｂ） テ得られたアミノ化合物３９６ｒｎｇを２Ｎ
−塩１！！ｌ、 ５ ｍｌに溶１イし、シアナミド４２
０■を加えて５０℃で５時間攪拌した。
１５９５゜１２７８、１１９４．１１６１ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）、δ ２．８８（２Ｈ，ｓ、−ＣＨ，−ＣＯＮＨ，）（ｃ）
（ｂ） テ得られたアミノ化合物３９６ｒｎｇを２Ｎ
−塩１！！ｌ、 ５ ｍｌに溶１イし、シアナミド４２
０■を加えて５０℃で５時間攪拌した。
反応液を減圧下で濃縮し、アセトンを別え、油状物を分
取した。これをセファデックスＬ）Ｉ−２０のカラムに
付し、メタノールで溶出した。
取した。これをセファデックスＬ）Ｉ−２０のカラムに
付し、メタノールで溶出した。
目的物を含む画分を集め、減圧下で傭鰯したのち、アセ
トニトリルを加え、析出する結晶を戸戚した。これをメ
タノール−アセトニトリルより再結晶すると、融点２１
８〜２２０℃（分解）の無色結晶として目的物の二塩酸
鴫１９９ｍ９（収率３８，９％）が得られた。
トニトリルを加え、析出する結晶を戸戚した。これをメ
タノール−アセトニトリルより再結晶すると、融点２１
８〜２２０℃（分解）の無色結晶として目的物の二塩酸
鴫１９９ｍ９（収率３８，９％）が得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）Ｈ、−ＦＦＩ−’
３３５４、１７１３．１６７３．１６４１．１５９３．
１５６８゜１２６４、１１３７ ｔｕ ＮＮＬＲ（ＤｉｄＳＯ−ｄａ ） ； δ３．１
２〜３．６２（１０ｔ（、ｍ、 Ｎ−ＣＨ２ｘ５ ）７
．７５（ＩＨ，ｂｒ、ｓ、 −ＣＯＮＨ）実施例２ ４−（４−（カルバモイルメチル〕ピペリジノカルポニ
ル〕フェニル ４−グアニジノベンゾエート・二塩酸塩
の製造； ４−グアニジノ安息香酸の塩酸４７．５４Ｎ及びジシク
ロへキシルカルボジイミド７、２３７をピリジン１００
ｍ１に加え、水冷下１．５時間攪拌した（反応液Ａ）。
１５６８゜１２６４、１１３７ ｔｕ ＮＮＬＲ（ＤｉｄＳＯ−ｄａ ） ； δ３．１
２〜３．６２（１０ｔ（、ｍ、 Ｎ−ＣＨ２ｘ５ ）７
．７５（ＩＨ，ｂｒ、ｓ、 −ＣＯＮＨ）実施例２ ４−（４−（カルバモイルメチル〕ピペリジノカルポニ
ル〕フェニル ４−グアニジノベンゾエート・二塩酸塩
の製造； ４−グアニジノ安息香酸の塩酸４７．５４Ｎ及びジシク
ロへキシルカルボジイミド７、２３７をピリジン１００
ｍ１に加え、水冷下１．５時間攪拌した（反応液Ａ）。
１−カルバモイルメチル−４−（４−ヒドロキシベンゾ
イル）ピペラジンの塩酸塩１０．５ ｆｔ及び４−ジメ
チルアミノピリジン０．４３ｔｔ水２１０ｍ１Ｋ溶解し
、水冷攪拌下に反応［Ａを滴下した。
イル）ピペラジンの塩酸塩１０．５ ｆｔ及び４−ジメ
チルアミノピリジン０．４３ｔｔ水２１０ｍ１Ｋ溶解し
、水冷攪拌下に反応［Ａを滴下した。
滴下終了後更に水冷下１時間攪拌し、次いで室温で一夜
攪拌した。この反応液に更に新たに調整した反応液Ａｔ
−水冷下に滴下し、−夜攪拌した。
攪拌した。この反応液に更に新たに調整した反応液Ａｔ
−水冷下に滴下し、−夜攪拌した。
反応液より不溶物を戸去し、Ｆ液を減圧下に濃縮したの
ち水１２５ｒＲ１を加え不溶物を戸去した。
ち水１２５ｒＲ１を加え不溶物を戸去した。
Ｆ液に炭酸水素ナトリウム８．８を次いで飽和炭酸水素
ナトリウム水ｆｆＪ０３５０ ｒｎｌを加え、１時間静
置した。析出した結晶を戸数し、これを飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水、水、アセトン及びエーテ
ルで順次洗浄すると、目的物の炭酸塩１３．９９）（収
率８′２．．１チ）が得られた。
ナトリウム水ｆｆＪ０３５０ ｒｎｌを加え、１時間静
置した。析出した結晶を戸数し、これを飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水、水、アセトン及びエーテ
ルで順次洗浄すると、目的物の炭酸塩１３．９９）（収
率８′２．．１チ）が得られた。
この炭酸塩をメタノール１００ｍ１に懸濁し、６Ｎ −
Ｈ（Ｊ ／ジオキサン９．７ ｒｎｌ次いでジオキサン
７０ｍ１を加えた。析出した結晶を戸数し、アセトン、
次いでエーテルで洗浄し、メタノールより再結晶すると
、融点１８５〜１８９℃の目的物の二塩酸塩１０．５８
？が得られた。
Ｈ（Ｊ ／ジオキサン９．７ ｒｎｌ次いでジオキサン
７０ｍ１を加えた。析出した結晶を戸数し、アセトン、
次いでエーテルで洗浄し、メタノールより再結晶すると
、融点１８５〜１８９℃の目的物の二塩酸塩１０．５８
？が得られた。
溶解度；１０％以上（ｐＨ：（，５７）ＩＲ（ＫＢｒ）
； （ｙＢ″″１ ３３００、１７２６．１６６９．１６０２．１５７０．
１２６４．１２０６ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）、
δ７．７３（ＩＨ，ｂｒ、 ｓ、 Ｃ０ＮＨ）８．
１２（ＩＨ，ｂｒ、 ｓ、 ＧＵＮ）ｌ ）元素分析値
；Ｃ３鴇４Ｎ、Ｏ，・２ｕｃ４として計、ｇ値（％ｌ
５０．７１ ５．２６ １６．８９実測値（％）
５０．４６ ５．３４ １６．６５実施例３〜３８ 上記実施例１又は２の方法を用いて下記の化合物を製造
した。
； （ｙＢ″″１ ３３００、１７２６．１６６９．１６０２．１５７０．
１２６４．１２０６ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）、
δ７．７３（ＩＨ，ｂｒ、 ｓ、 Ｃ０ＮＨ）８．
１２（ＩＨ，ｂｒ、 ｓ、 ＧＵＮ）ｌ ）元素分析値
；Ｃ３鴇４Ｎ、Ｏ，・２ｕｃ４として計、ｇ値（％ｌ
５０．７１ ５．２６ １６．８９実測値（％）
５０．４６ ５．３４ １６．６５実施例３〜３８ 上記実施例１又は２の方法を用いて下記の化合物を製造
した。
実施例３
４−（２−（４−カルバモイルメチル）ビペラジノカル
ボニルエテニル〕フェニル ４−グアニジノベンゾエー
ト・二塩酸塩 融 点；２２５〜２２７℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｈ（ｙＢ−’ ３３４８、１？１７．１６８３．１６４５．１５９８．
１５６９．１２７１゜息Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）
； ａ１１４〜３．７４ （１０Ｈ，ｂｒ、 Ｎ
−ＣＨ，ｘ ５ ）ＣＯＮＨ） 実施例４ ４−（４−（ジメチルアミノカルボニルメチル）ビベラ
ジノカルポニル〕フェニル ４−グアニジノベンゾエー
ト・二塩酸塩 白色粉末 ＩＲ（ＫＢｒ）Ｈｃｒｎ″″１ ３３４９、１７２９．１６３０．１６２１．１５６５．
１２６０．１２０（ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）、
δ ２．５５（６Ｈ，ｄ、 ２Ｃ）ｉ、 ）３．２０−４．
０６（ＩＯＨ，ｂｒ、Ｎ−ＣＨ，Ｘ５ ）実施例５ ４−（２−（４−（カルバモイル）ピペラジノカルボニ
ル〕°エテル〕フェニル ４−／７二ジノベンゾエート
・二塩酸塩 白色粉末 ＩＲ（ＫＢｒ）： ｃｍ−’ ３３４８、１７２３．１６７３．１６２４．１６００．
１５６７、１２７１゜１１４−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、
）、 δＺ９０〜：（，６５（１４１（、ｍ、 Ｎ−
Ｃｌ２ｘ５． ＣＨ，−ＣＨ２）７．７６（ＩＨ，ｂｒ
、ａ、 Ｃ０ＮＨ）実施例６ ４−（４−（モルホリノカルボニルメチル）ピペラジ７
カルボニル〕フエニル ４−グアニジノベンゾエート・
二塩酸塩 白色粉末 ＩＲ（ＫＢｒ）Ｈ、ｙＢ−’ ３３６４、１７２８．１６３３．１６００．１５６８．
１４３０．１２６８゜ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）
； δ４．５５（２Ｈ，ａ、 ＣＨ，ＣＯ） 実施例７ ４−［４−（１：”ロリジノカルボニルメチル）ピペラ
ジ７カルボニル〕フエニル ４−グアニジノベンゾエー
ト・二塩酸塩 白色粉末 Ｈζ （ＫＢｒ）Ｈ。−皿 ３３５０、１７２９．１６３１．１６０１．１５６５．
１２６０．１２００ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）；
δ３．２０〜４．２０（１４Ｈ，ｂｒ、Ｎ−ＣＨ，ｘ
７ ）実施例８ ４−（２−（４−イソプロピルピペラジノカルボニル）
エチニル）−３−メトキシフェニル４−グアニジノベン
ゾエート・二塩酸塩融 点；２２４〜２２９℃（分解〕 ＩＲ（ＫＢｒ）； 、？ＦＦ＋−’ ３３６７、１７２７．１６７１．１６４２．１５９９．
１２３４’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）： δ３．０
０〜３．７４ （９）Ｌ ｂｒ、 Ｎ−ＣＨ，Ｘ４ 、
Ｎ−ＣＨ）３．８８（３Ｍ、 ｓ、 ０ＣＨ３） Ｈ０Ｈ −Ｃ）Ｉ＝ＣＨ−） 実施例９ ４−（４−（イソプロピルカルバモイルメチル）ヒペラ
ジノカルボニル〕フェニル ４−グアニジノベンゾエー
ト・二塩酸塩 白色粉末 ＩＲ（ＫＢｒ）Ｈ。−鳳 ３３２１、１７２６．１６６４．１６１８．１５６２．
１２６０．１２００鳳）１−ＮｆＶＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
、）； δ３．２０〜４．１８ （１１Ｈ，ｂｒ、Ｎ
−ＣＨ，ｘ５ 、 Ｎ−ＣＨ）８．６４〜８．８０（１
）１． ｂｒ、 −ＣＯＮ）ｉ−）実施例１０ ４−［４−（エトキ７カルポニルメチル〕ピペラジノカ
ルボニル〕フェニル ４−グアニジノベンゾエート・二
４酸塩 白色粉末 ＩＲ（ＫＢｒ）； Ｌ、ｎ−１ ３３５３、１７３４，１６７１，１６２３，１６００，
１５６６、１２６３゜’）（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６
） ； δ１．４６ （３Ｈ，ｔ、 −ＣＨ２−ＣＨ，
）３．３０−４．１０ （１０Ｈ，ｍ、 Ｎ−ＣＨ，ｘ
５ ）４．２４ （２Ｈ，ｑ、 −ＣＨ２−ＣＨ，）
実施例１１ ４−（４−イングロビルビペラジノカルボニル）−３、
５−ジメトキシフェニル ４−グアニジノベンゾエート
・二塩酸塩 融 点；１９７〜１９９℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｈｃｒｎ−’ ３３６２、１７２３．１６２５．１５９８．１１２５’
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）； δ ３．１２〜３．８０ （９Ｈ，ｍ、 Ｎ−ＣＨ，ｘ ４
、 Ｎ−ＣＨ）３．８２（６Ｈ，ａ、 ＯＣＨ，ｘ２
）実施例１２ ４−Ｃ４−（ビペリンノカルポニルメチル）ピペラジノ
カルボニル〕フェニル ４−グアニジノベンゾエート・
二塩酸塩 白色粉末 ＩＲ（ＫＢｒ）； Ｃｒｎ−’ ３３６５、１７２９．１６３３．１５８６．１２５９．
１２０２１２０〜４．１４（１４Ｈ，ｂｒ、、Ｎ−ＣＨ
，Ｘ７ ）実施例１３ ４−（４−イソプロビルビペラジノカルホ゛ニル）フェ
ニル ４−グアニジノベンゾエート・二塩酸塩 融 点；２２３〜２２５℃ Ｈ（（ＫＢｒ ） ； ｔｘ−’ ３５００〜２９００．１７２５．１６００．１２６０’
Ｈ−Ｎ＋ｖｌＲ（１）ＭＳＯ−ｄ、 ） ； δ３．
０４〜３．８０（９Ｈ，ｂｒ、 Ｎ−ＣＨ，ｘ４．Ｎ−
ＣＨ）実施例１４ ４−（４−イソプロピルピペラジノカルボニル）−３−
メトキシフェニル ４−グアニジノベンゾエート・二塩
酸塩 白色粉末 ＩＲ（ＫＢｒ）； ｃｍ−’ ３５００〜２８００．１７２７．１６７０．１５９５．
１２５４ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、 ）； δ３．
００〜３．８８ （１２Ｈ，ｍ、 Ｎ−ＣＨ，Ｘ４．１
％Ｔ−ＣＨ，０Ｃｔｌ、 ）実施例１５ ４−（４−（２−イソプロピルアミノカルボニルエチル
）ヒペラジノ力ルボニル〕フェニル４−グアニジノベン
ゾエート・二塩酸塩融 点；１５５〜１５８°Ｃ（分解
） ＩＲ（ＫＢｒ） ； 、ｚ−１ ３３０５、１７３１，１６４０，１５９９，１５０８，
１４５４，１４２８゜１２５７、１１９９ ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）、 δ２．６０〜２
．７０ （２Ｈ，ｍ、 ＣＨ，−Ｃｏ ）３．７４〜３
．８４ （Ｉ Ｈ，ｍ、 −ＣＨ−）８．０４へ８．１
２（ＩＨ，ｍ、−ＣＯ−ＮＨ−）実施例１６ ４−Ｃ４−（２−オキソピロリジノカルボニルメチル）
ヒペラジノカルポニル〕フェニル４−グアニジノベンゾ
エート・二塩酸塩融 点；１９６〜１９８℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ） ； ｃｍ−’ ３３５１、１７２９．１６７３．１６００．１５６５．
１５２９．１１９９ＬＨ−ＮＭＲ（１）ＭＳＵ−ｄ６）
、 δ■ ４．６２（２Ｈ，ｓ、 −ＣＨ２Ｃｏ−）実施例１７ ４−（４−（２−メト千シカルポニルビロリジノ力ルポ
ニルメチル）ピペラジノカルボニル〕フェニル ４−グ
アニジノベンゾエート・二塩酸塩 融 点；１９３〜１９５℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）； 、−’ ３３２０．１７２８，１６１８，１６００，１５６４，
１４３１，１２５６゜１１９６．１１６１ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）； δ３．２６〜３
．９０ （１３Ｈ，ｍ、 Ｎ−Ｃ鴇Ｘ５． Ｃ）ｉ、
）４．６８〜４．８８ （１ｔｌ、 ！ｎ、 ＣＨ）実
ノ油例１８ ４−（４−（４−メチルピベリジノカルポニルメテル）
ヒベラジノ力ルボニル〕フェニル４−グアニジノベンゾ
エート・二基酸塩淡黄色粉末 ＩＲ（ＫＢｒ） ； ｒｙＢ−’ ３３５３、１７３２．１６３４．１６００．１５６６、
１２５９．１２００’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ＋Ｖ１８０−ｄ、
） ； δ１．０９（２）１． ｍ、 −ＣＨ，−）
実施例１９ ４−（４−（エトキシカルボニルメチルカルバモイルメ
チル）ピペラジノカルボニル〕フェニル ４−グアニジ
ノベンゾエート・二塩酸塩淡黄色粉末 ＩＲ（ＫＢｒ） ； ｚ−１ ３３２６、１７３１，１６７２，１６２１，１５９８，
１５５７，１２５８゜ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、
）？ δ１．４９（３Ｈ，ｔ、−ＣＨ２−ＣＨ５）３．
９７ （２）１． ｄ、−Ｎ）（Ｃ山−）４．１４ （
２１（、ｑ、−Ｃ）Ｉ２−Ｃ１（、）９．１７ （ＩＨ
，ｂｒ、 ａ、−ＣＯＮＨＣＨ２−）実施例２０ ４−［４−フェニルカルバモイルメチルピペラジノカル
ボニル〕フェニル ４−グアニジノベンゾエート・二塩
酸塩 無色粉末 ＩＲ（ＫＢｒ ） ； 、ｙ−１ ３３０３、３１７１，１７２５，１６６９，１５９６，
１４３３，１２５５゜１）１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、
）、δ４．２８（２Ｈ，ｂｒ、ｓ、 −ＣＨ，Ｃｏ−）
１１．１２（ＩＨ，ｂｒ、ｓ、−ＣＯＮＨ−）実施例２
１ ４−（４−（１−カルバモイルエチル）ヒペラジノカル
ボニル〕フェニル ４−グアニジノベンゾエート・二塩
酸塩 白色粉末 Ｈ（（ＫＢｒ） ； （ｙＨ−’ ３３７５、３１７８．１７２８．１６７５．１６２２．
１６０２．１５６７゜１４６２、１４３６．１２５１．
１２０１１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、 ）： δ１．
４７〜１．５０（３１（、ｄ、 −ＣＨ，）３．９６
（Ｉ Ｈ，ｍ、 −ＣＨ−ＣＭ、 ）ＨＨ 目 ７．８０（ＩＨ，ｂｒ、ｓ、Ｃ０ＮＨ）８．２６（ＩＨ
，ｂｒ、ｓ、 Ｃ（ＪＮＨ）実施例２２ ４−（４−Ｃ１−（２−ジメチルアミノエチル力ルパモ
イル）エチル〕ビペラジ７カルポニル〕フェニル ４−
グアニジノベンゾエート。
ボニルエテニル〕フェニル ４−グアニジノベンゾエー
ト・二塩酸塩 融 点；２２５〜２２７℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｈ（ｙＢ−’ ３３４８、１？１７．１６８３．１６４５．１５９８．
１５６９．１２７１゜息Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）
； ａ１１４〜３．７４ （１０Ｈ，ｂｒ、 Ｎ
−ＣＨ，ｘ ５ ）ＣＯＮＨ） 実施例４ ４−（４−（ジメチルアミノカルボニルメチル）ビベラ
ジノカルポニル〕フェニル ４−グアニジノベンゾエー
ト・二塩酸塩 白色粉末 ＩＲ（ＫＢｒ）Ｈｃｒｎ″″１ ３３４９、１７２９．１６３０．１６２１．１５６５．
１２６０．１２０（ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）、
δ ２．５５（６Ｈ，ｄ、 ２Ｃ）ｉ、 ）３．２０−４．
０６（ＩＯＨ，ｂｒ、Ｎ−ＣＨ，Ｘ５ ）実施例５ ４−（２−（４−（カルバモイル）ピペラジノカルボニ
ル〕°エテル〕フェニル ４−／７二ジノベンゾエート
・二塩酸塩 白色粉末 ＩＲ（ＫＢｒ）： ｃｍ−’ ３３４８、１７２３．１６７３．１６２４．１６００．
１５６７、１２７１゜１１４−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、
）、 δＺ９０〜：（，６５（１４１（、ｍ、 Ｎ−
Ｃｌ２ｘ５． ＣＨ，−ＣＨ２）７．７６（ＩＨ，ｂｒ
、ａ、 Ｃ０ＮＨ）実施例６ ４−（４−（モルホリノカルボニルメチル）ピペラジ７
カルボニル〕フエニル ４−グアニジノベンゾエート・
二塩酸塩 白色粉末 ＩＲ（ＫＢｒ）Ｈ、ｙＢ−’ ３３６４、１７２８．１６３３．１６００．１５６８．
１４３０．１２６８゜ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）
； δ４．５５（２Ｈ，ａ、 ＣＨ，ＣＯ） 実施例７ ４−［４−（１：”ロリジノカルボニルメチル）ピペラ
ジ７カルボニル〕フエニル ４−グアニジノベンゾエー
ト・二塩酸塩 白色粉末 Ｈζ （ＫＢｒ）Ｈ。−皿 ３３５０、１７２９．１６３１．１６０１．１５６５．
１２６０．１２００ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）；
δ３．２０〜４．２０（１４Ｈ，ｂｒ、Ｎ−ＣＨ，ｘ
７ ）実施例８ ４−（２−（４−イソプロピルピペラジノカルボニル）
エチニル）−３−メトキシフェニル４−グアニジノベン
ゾエート・二塩酸塩融 点；２２４〜２２９℃（分解〕 ＩＲ（ＫＢｒ）； 、？ＦＦ＋−’ ３３６７、１７２７．１６７１．１６４２．１５９９．
１２３４’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）： δ３．０
０〜３．７４ （９）Ｌ ｂｒ、 Ｎ−ＣＨ，Ｘ４ 、
Ｎ−ＣＨ）３．８８（３Ｍ、 ｓ、 ０ＣＨ３） Ｈ０Ｈ −Ｃ）Ｉ＝ＣＨ−） 実施例９ ４−（４−（イソプロピルカルバモイルメチル）ヒペラ
ジノカルボニル〕フェニル ４−グアニジノベンゾエー
ト・二塩酸塩 白色粉末 ＩＲ（ＫＢｒ）Ｈ。−鳳 ３３２１、１７２６．１６６４．１６１８．１５６２．
１２６０．１２００鳳）１−ＮｆＶＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
、）； δ３．２０〜４．１８ （１１Ｈ，ｂｒ、Ｎ
−ＣＨ，ｘ５ 、 Ｎ−ＣＨ）８．６４〜８．８０（１
）１． ｂｒ、 −ＣＯＮ）ｉ−）実施例１０ ４−［４−（エトキ７カルポニルメチル〕ピペラジノカ
ルボニル〕フェニル ４−グアニジノベンゾエート・二
４酸塩 白色粉末 ＩＲ（ＫＢｒ）； Ｌ、ｎ−１ ３３５３、１７３４，１６７１，１６２３，１６００，
１５６６、１２６３゜’）（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６
） ； δ１．４６ （３Ｈ，ｔ、 −ＣＨ２−ＣＨ，
）３．３０−４．１０ （１０Ｈ，ｍ、 Ｎ−ＣＨ，ｘ
５ ）４．２４ （２Ｈ，ｑ、 −ＣＨ２−ＣＨ，）
実施例１１ ４−（４−イングロビルビペラジノカルボニル）−３、
５−ジメトキシフェニル ４−グアニジノベンゾエート
・二塩酸塩 融 点；１９７〜１９９℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｈｃｒｎ−’ ３３６２、１７２３．１６２５．１５９８．１１２５’
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）； δ ３．１２〜３．８０ （９Ｈ，ｍ、 Ｎ−ＣＨ，ｘ ４
、 Ｎ−ＣＨ）３．８２（６Ｈ，ａ、 ＯＣＨ，ｘ２
）実施例１２ ４−Ｃ４−（ビペリンノカルポニルメチル）ピペラジノ
カルボニル〕フェニル ４−グアニジノベンゾエート・
二塩酸塩 白色粉末 ＩＲ（ＫＢｒ）； Ｃｒｎ−’ ３３６５、１７２９．１６３３．１５８６．１２５９．
１２０２１２０〜４．１４（１４Ｈ，ｂｒ、、Ｎ−ＣＨ
，Ｘ７ ）実施例１３ ４−（４−イソプロビルビペラジノカルホ゛ニル）フェ
ニル ４−グアニジノベンゾエート・二塩酸塩 融 点；２２３〜２２５℃ Ｈ（（ＫＢｒ ） ； ｔｘ−’ ３５００〜２９００．１７２５．１６００．１２６０’
Ｈ−Ｎ＋ｖｌＲ（１）ＭＳＯ−ｄ、 ） ； δ３．
０４〜３．８０（９Ｈ，ｂｒ、 Ｎ−ＣＨ，ｘ４．Ｎ−
ＣＨ）実施例１４ ４−（４−イソプロピルピペラジノカルボニル）−３−
メトキシフェニル ４−グアニジノベンゾエート・二塩
酸塩 白色粉末 ＩＲ（ＫＢｒ）； ｃｍ−’ ３５００〜２８００．１７２７．１６７０．１５９５．
１２５４ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、 ）； δ３．
００〜３．８８ （１２Ｈ，ｍ、 Ｎ−ＣＨ，Ｘ４．１
％Ｔ−ＣＨ，０Ｃｔｌ、 ）実施例１５ ４−（４−（２−イソプロピルアミノカルボニルエチル
）ヒペラジノ力ルボニル〕フェニル４−グアニジノベン
ゾエート・二塩酸塩融 点；１５５〜１５８°Ｃ（分解
） ＩＲ（ＫＢｒ） ； 、ｚ−１ ３３０５、１７３１，１６４０，１５９９，１５０８，
１４５４，１４２８゜１２５７、１１９９ ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）、 δ２．６０〜２
．７０ （２Ｈ，ｍ、 ＣＨ，−Ｃｏ ）３．７４〜３
．８４ （Ｉ Ｈ，ｍ、 −ＣＨ−）８．０４へ８．１
２（ＩＨ，ｍ、−ＣＯ−ＮＨ−）実施例１６ ４−Ｃ４−（２−オキソピロリジノカルボニルメチル）
ヒペラジノカルポニル〕フェニル４−グアニジノベンゾ
エート・二塩酸塩融 点；１９６〜１９８℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ） ； ｃｍ−’ ３３５１、１７２９．１６７３．１６００．１５６５．
１５２９．１１９９ＬＨ−ＮＭＲ（１）ＭＳＵ−ｄ６）
、 δ■ ４．６２（２Ｈ，ｓ、 −ＣＨ２Ｃｏ−）実施例１７ ４−（４−（２−メト千シカルポニルビロリジノ力ルポ
ニルメチル）ピペラジノカルボニル〕フェニル ４−グ
アニジノベンゾエート・二塩酸塩 融 点；１９３〜１９５℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）； 、−’ ３３２０．１７２８，１６１８，１６００，１５６４，
１４３１，１２５６゜１１９６．１１６１ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）； δ３．２６〜３
．９０ （１３Ｈ，ｍ、 Ｎ−Ｃ鴇Ｘ５． Ｃ）ｉ、
）４．６８〜４．８８ （１ｔｌ、 ！ｎ、 ＣＨ）実
ノ油例１８ ４−（４−（４−メチルピベリジノカルポニルメテル）
ヒベラジノ力ルボニル〕フェニル４−グアニジノベンゾ
エート・二基酸塩淡黄色粉末 ＩＲ（ＫＢｒ） ； ｒｙＢ−’ ３３５３、１７３２．１６３４．１６００．１５６６、
１２５９．１２００’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ＋Ｖ１８０−ｄ、
） ； δ１．０９（２）１． ｍ、 −ＣＨ，−）
実施例１９ ４−（４−（エトキシカルボニルメチルカルバモイルメ
チル）ピペラジノカルボニル〕フェニル ４−グアニジ
ノベンゾエート・二塩酸塩淡黄色粉末 ＩＲ（ＫＢｒ） ； ｚ−１ ３３２６、１７３１，１６７２，１６２１，１５９８，
１５５７，１２５８゜ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、
）？ δ１．４９（３Ｈ，ｔ、−ＣＨ２−ＣＨ５）３．
９７ （２）１． ｄ、−Ｎ）（Ｃ山−）４．１４ （
２１（、ｑ、−Ｃ）Ｉ２−Ｃ１（、）９．１７ （ＩＨ
，ｂｒ、 ａ、−ＣＯＮＨＣＨ２−）実施例２０ ４−［４−フェニルカルバモイルメチルピペラジノカル
ボニル〕フェニル ４−グアニジノベンゾエート・二塩
酸塩 無色粉末 ＩＲ（ＫＢｒ ） ； 、ｙ−１ ３３０３、３１７１，１７２５，１６６９，１５９６，
１４３３，１２５５゜１）１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、
）、δ４．２８（２Ｈ，ｂｒ、ｓ、 −ＣＨ，Ｃｏ−）
１１．１２（ＩＨ，ｂｒ、ｓ、−ＣＯＮＨ−）実施例２
１ ４−（４−（１−カルバモイルエチル）ヒペラジノカル
ボニル〕フェニル ４−グアニジノベンゾエート・二塩
酸塩 白色粉末 Ｈ（（ＫＢｒ） ； （ｙＨ−’ ３３７５、３１７８．１７２８．１６７５．１６２２．
１６０２．１５６７゜１４６２、１４３６．１２５１．
１２０１１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、 ）： δ１．
４７〜１．５０（３１（、ｄ、 −ＣＨ，）３．９６
（Ｉ Ｈ，ｍ、 −ＣＨ−ＣＭ、 ）ＨＨ 目 ７．８０（ＩＨ，ｂｒ、ｓ、Ｃ０ＮＨ）８．２６（ＩＨ
，ｂｒ、ｓ、 Ｃ（ＪＮＨ）実施例２２ ４−（４−Ｃ１−（２−ジメチルアミノエチル力ルパモ
イル）エチル〕ビペラジ７カルポニル〕フェニル ４−
グアニジノベンゾエート。
二塩酸塩
粉 末
ＩＲ（ＫＢｒ）： （ｙＢ ’
３３６７、１７２６．１６６７、１６００．１５６５．
１４６１．１２６１゜ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）
；δ ■ １．２０−１．５０（３Ｈ，ｍ、−ＣＨ−Ｃ！（、）１
８０（６Ｈ，ｓ、Ｎ−ＣＨ，ｘ２） ３．０８〜４．１０（１２Ｈ，ｍ、Ｎ−ｃＨ，Ｘ６ ）
８．８０〜９．２０（ＩＨ，ｍ、−ＣＯＮＨ−）実施例
２３ ４−（４−（２−アミノエチル）ピペラ７カルボニル〕
フェニル ４−グアニジノベンゾエート・三＠酸塩 淡褐色粉末 ＩＲ（ＫＢｒ） ； ＞−１ ３３８７、１７２６，１６６９，１６００，１５６８，
１４５８，１２６２゜１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＵ−ｄ、
） 、 δ２．６０〜３．２０ （７Ｈ，ｍ、 ＣＨ，
ＣＨ，Ｎ＜）実施例２４ ４−（４−（２−アセチルアミノエチル）ピペラジ７カ
ルボニル〕フエニル ４−グアニジノベンゾエート・二
塩酸塩 粉 末 ＩＲ（ＫＢｒ） ； ｃｒＩＴ−１ ３３６０、１７２９，１６２２，１６００，１５６５，
１４２９，１２６３゜’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、
）；δ１．９２（３Ｍ、 ｓ、−ＣＨｇ） ２．９０〜３．８０（１２Ｍ、ｍ、−Ｎ−ＣＨ！−ＣＨ
，−Ｎ−Ｘ ３ ）８．１４（ＬＨ，ｂｒ、ｓ、 −Ｎ
ｆ（ＣＯ）実施例２５ ４−（４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチ
ル）ピペラジ７カルボニル〕フエニル ４−グアニジノ
ベンゾエート・＝ｍ酸ｉ融 点；１８３〜１８５℃（分
解） ＩＲ（ＫＢｒ） ； （−ｒｎ−’ ３３０７、１７２６．１６７０．１６３０．１６００．
１５６８．１２６２゜１ ）ｉ−ＮＭｌζ（ＤＭＳＯ−
ｄ、 ）； δ３．００〜３．２３ （４Ｈ，ｍ、−
Ｎ−ＣＨ，−ＣＨ２−ＮＨ−）５．０４ （２Ｈ，ｓ、
−ＣＯＯＣ！ｌｌｔ２−）１１、＝１２（ＩＨ，ｂｒ、
ｓ、 ＮＨＣＯ）実施例２６ ４−（４−（２−ジメチルアミンエチル）ピペラジノカ
ルボニル〕フェニル ４−グアニジノベンゾエート・二
塩酸塩 融 点；２０２〜２０４°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ） ； ｃｌｎ−’ ３３９５、１７１９．１６７７、１６２２．１５９８．
１５６５．１２６７゜ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、
） 、 δ３．２０（２Ｈ，ｍ、 、Ｎ−Ｃ！！！−
Ｃ）実施例２７ ４−（（４−（４−グアニジノベンゾイルオキシ）ベン
ゾイル〕ピペラジノ〕酢酸・二塩酸塩 無色粉末 ＩＲ（ＫＢｒ ） ； ｃｍ−’ ３３７３、１７２８．１６７２．１６２０．１６００．
１５６６、１４３１゜１２６１、１２００ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、 ）； δ４．２０（２
Ｈ，ｂｒ、 Ｓ、 −Ｃ！（、Ｃ０ＯＨ）（施例２８ ４−（４−ペンジルオキシ力ルポニルメチルピベラジノ
力ルボニル）フェニル ４−グアニジノベンゾエート・
二塩酸塩 淡褐色粉末 ＩＲ（ＫＢｒ） ； 、−１ ３３８１、１７３５，１６７１，１６２６，１６００，
１２６４，１２０１１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）
、δ４．２８（２Ｈ，ｓ、 ＣＨ，Ｃｏ ）５．３０
（２Ｈ，ｓ、 ＱＣ鴇） 実施例２９ ４−ピペラジノカルボニルフェニル ４−グアニジノベ
ンゾエート・二塩酸塩 融 点；２００〜２２６°Ｃ（分解） ＩＲ（ＫＢｒ） ； ｃｒＩＮ−’ ３３６４、１７２８．１６７２．１６１７．１６００．
１５６５．１４３４１２６４．１２０１ １）１−ＮＭＲ（ＤＭＳＵ−ｄ、）； δ実施例３０ ４−（４−メチルピペラジ７カルポニル）フェニル ４
−グアニジノベンゾエート・二塩酸塩 Ｍ 点；１９７〜１９９°Ｃ（分′５）ＩＲ（ＫＢｒ
）； 、Ｂ−１ ３３４８，１７３８，１６７３，１６６２，１５９９，
１５０５，１２６１゜１２００．１１７５ ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）、 δ２．７６ （
３Ｈ，ｓ、 −ＣＨ，） 実施例３１ ４−（４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジノカルボ
ニル〕フェニル ４−グアニジノベンゾエート・炭ｒｌ
ｌ塩 無色粉末 ＩＲ（ＫＢｒ）Ｈ（−ｇ（−” ３３２６、２９０９．１７２６．１６９１．１６２４．
１６０４．１５６６゜１２５９、１１９９ １）（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ８）； δ２．１４ （
２）１． ｄ、 Ｎ−ＣＨｆｆｌべ ）実施例３２ ４−（４−ベンジルピペラジノカルボニル）フェニル
４−グアニジノベンゾエート・二塩酸塩 融 点；２０２〜２１０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ ） ： ｃｍ−’ ３３７７．１７３１，１６７３，１６２２，１６０１，
１５０８，１４５４゜１２６１．１２０１ ’）ｌ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）； δ実施例３３ ４−（４−１’フルバモイルメチルホモピペラジノカル
ボニル）フェニル ４−グアニジノベンゾエート・二塩
酸塩 融 点；２１７〜２２０℃（分ｗ４） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｈ、ｙｌ−’ ３３１５、１７２２．１６７９．１６２３．１５９９．
１２７５．１１９５’Ｈ−ＮＭＲ（Ｌ）ＭＳＯ−ｄ、）
、 δ４．００ （２Ｈ，ｍ、 Ｎ−ＣＨ，−ｃｕ
）７．７１（ＩＨ，ｓ、 −ＣＯＮＨ） ８．１１（ｉｔ（、ｓ、 −ＣＯＮＨ）実施例３４ ４−（２−ジメチルアミノエチルアミンカルボニル）フ
ェニル ４−１’アニジノペンゾエート・二塩酸塩 融 点；２１７〜２２２°Ｃ（分解） １１ｔ （ＫＢｒ） ； （？ＦＦ１−’３２５６、２
９７４．１７２５．１６８０．１６２７．１６０１．１
５５９゜１２５６、１２０９ ＋Ｈ−ＮＭＲ（ｏＭｓｏ−ｄ、）、 δ３．６０〜３
．７５ （２Ｈ，ｍ、 Ｎ”−１−Ｃ）ｌ、−〇Ｍ、
）９．０３（ＩＨ，ｍ、−ＣＩＪＮＨ） 実施例３５ ４−（２−ピペリジノエチル力ルパモイル）フェニル
４−グアニジノベンゾエート・二塩酸塩 融 点；２０７〜２０９°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ） ； ＣｒＦ！−１ ３２６０、１７２８，１６５２，１５７６、１５００，
１２６６１）１−ＮｆＶＩＲ（１）ＭＳＯ−ｄ、 ）
、δ９．０６〜９．２４（ＩＨ，ｍ、Ｃ０ＮＨ）実施例
３６ ４−（２−モルホリノエチルカルバモイル）：
フェニル ４−グアニジノベンゾエート・二基□ ： 酸塩 融 点；２４０〜２４３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）Ｈｃｍ−’ ３３７４、１７３０．１６５２．１６３０．１５７５．
１２６８．１１６７’ｌ（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、
） ； δ９．０８〜９．３０ （ＩＨ，ＩＴＩ、
Ｃ０ＮＨ）実施例３７ ４−（Ｎ、Ｎ、Ｎ’−トリメチルエチレンジアミノカル
ボニル）フェニル ４−グアニジノベンゾエート・二塩
酸塩 融 点；２２９〜２３１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）Ｈｃｒｎ−１ ３４３０、３３４０，１７２１，１６８６，１６１６，
１６００，１５３３゜１２６０、１２０６ ’Ｈ−ＮＭｔｔ （ＤＭＳＯ−ｄ、）； ａ３．０２（
３Ｈ，ａ、Ｃｏ−Ｎ−） ■ ＣＨ。
１４６１．１２６１゜ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）
；δ ■ １．２０−１．５０（３Ｈ，ｍ、−ＣＨ−Ｃ！（、）１
８０（６Ｈ，ｓ、Ｎ−ＣＨ，ｘ２） ３．０８〜４．１０（１２Ｈ，ｍ、Ｎ−ｃＨ，Ｘ６ ）
８．８０〜９．２０（ＩＨ，ｍ、−ＣＯＮＨ−）実施例
２３ ４−（４−（２−アミノエチル）ピペラ７カルボニル〕
フェニル ４−グアニジノベンゾエート・三＠酸塩 淡褐色粉末 ＩＲ（ＫＢｒ） ； ＞−１ ３３８７、１７２６，１６６９，１６００，１５６８，
１４５８，１２６２゜１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＵ−ｄ、
） 、 δ２．６０〜３．２０ （７Ｈ，ｍ、 ＣＨ，
ＣＨ，Ｎ＜）実施例２４ ４−（４−（２−アセチルアミノエチル）ピペラジ７カ
ルボニル〕フエニル ４−グアニジノベンゾエート・二
塩酸塩 粉 末 ＩＲ（ＫＢｒ） ； ｃｒＩＴ−１ ３３６０、１７２９，１６２２，１６００，１５６５，
１４２９，１２６３゜’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、
）；δ１．９２（３Ｍ、 ｓ、−ＣＨｇ） ２．９０〜３．８０（１２Ｍ、ｍ、−Ｎ−ＣＨ！−ＣＨ
，−Ｎ−Ｘ ３ ）８．１４（ＬＨ，ｂｒ、ｓ、 −Ｎ
ｆ（ＣＯ）実施例２５ ４−（４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチ
ル）ピペラジ７カルボニル〕フエニル ４−グアニジノ
ベンゾエート・＝ｍ酸ｉ融 点；１８３〜１８５℃（分
解） ＩＲ（ＫＢｒ） ； （−ｒｎ−’ ３３０７、１７２６．１６７０．１６３０．１６００．
１５６８．１２６２゜１ ）ｉ−ＮＭｌζ（ＤＭＳＯ−
ｄ、 ）； δ３．００〜３．２３ （４Ｈ，ｍ、−
Ｎ−ＣＨ，−ＣＨ２−ＮＨ−）５．０４ （２Ｈ，ｓ、
−ＣＯＯＣ！ｌｌｔ２−）１１、＝１２（ＩＨ，ｂｒ、
ｓ、 ＮＨＣＯ）実施例２６ ４−（４−（２−ジメチルアミンエチル）ピペラジノカ
ルボニル〕フェニル ４−グアニジノベンゾエート・二
塩酸塩 融 点；２０２〜２０４°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ） ； ｃｌｎ−’ ３３９５、１７１９．１６７７、１６２２．１５９８．
１５６５．１２６７゜ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、
） 、 δ３．２０（２Ｈ，ｍ、 、Ｎ−Ｃ！！！−
Ｃ）実施例２７ ４−（（４−（４−グアニジノベンゾイルオキシ）ベン
ゾイル〕ピペラジノ〕酢酸・二塩酸塩 無色粉末 ＩＲ（ＫＢｒ ） ； ｃｍ−’ ３３７３、１７２８．１６７２．１６２０．１６００．
１５６６、１４３１゜１２６１、１２００ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、 ）； δ４．２０（２
Ｈ，ｂｒ、 Ｓ、 −Ｃ！（、Ｃ０ＯＨ）（施例２８ ４−（４−ペンジルオキシ力ルポニルメチルピベラジノ
力ルボニル）フェニル ４−グアニジノベンゾエート・
二塩酸塩 淡褐色粉末 ＩＲ（ＫＢｒ） ； 、−１ ３３８１、１７３５，１６７１，１６２６，１６００，
１２６４，１２０１１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）
、δ４．２８（２Ｈ，ｓ、 ＣＨ，Ｃｏ ）５．３０
（２Ｈ，ｓ、 ＱＣ鴇） 実施例２９ ４−ピペラジノカルボニルフェニル ４−グアニジノベ
ンゾエート・二塩酸塩 融 点；２００〜２２６°Ｃ（分解） ＩＲ（ＫＢｒ） ； ｃｒＩＮ−’ ３３６４、１７２８．１６７２．１６１７．１６００．
１５６５．１４３４１２６４．１２０１ １）１−ＮＭＲ（ＤＭＳＵ−ｄ、）； δ実施例３０ ４−（４−メチルピペラジ７カルポニル）フェニル ４
−グアニジノベンゾエート・二塩酸塩 Ｍ 点；１９７〜１９９°Ｃ（分′５）ＩＲ（ＫＢｒ
）； 、Ｂ−１ ３３４８，１７３８，１６７３，１６６２，１５９９，
１５０５，１２６１゜１２００．１１７５ ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）、 δ２．７６ （
３Ｈ，ｓ、 −ＣＨ，） 実施例３１ ４−（４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジノカルボ
ニル〕フェニル ４−グアニジノベンゾエート・炭ｒｌ
ｌ塩 無色粉末 ＩＲ（ＫＢｒ）Ｈ（−ｇ（−” ３３２６、２９０９．１７２６．１６９１．１６２４．
１６０４．１５６６゜１２５９、１１９９ １）（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ８）； δ２．１４ （
２）１． ｄ、 Ｎ−ＣＨｆｆｌべ ）実施例３２ ４−（４−ベンジルピペラジノカルボニル）フェニル
４−グアニジノベンゾエート・二塩酸塩 融 点；２０２〜２１０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ ） ： ｃｍ−’ ３３７７．１７３１，１６７３，１６２２，１６０１，
１５０８，１４５４゜１２６１．１２０１ ’）ｌ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）； δ実施例３３ ４−（４−１’フルバモイルメチルホモピペラジノカル
ボニル）フェニル ４−グアニジノベンゾエート・二塩
酸塩 融 点；２１７〜２２０℃（分ｗ４） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｈ、ｙｌ−’ ３３１５、１７２２．１６７９．１６２３．１５９９．
１２７５．１１９５’Ｈ−ＮＭＲ（Ｌ）ＭＳＯ−ｄ、）
、 δ４．００ （２Ｈ，ｍ、 Ｎ−ＣＨ，−ｃｕ
）７．７１（ＩＨ，ｓ、 −ＣＯＮＨ） ８．１１（ｉｔ（、ｓ、 −ＣＯＮＨ）実施例３４ ４−（２−ジメチルアミノエチルアミンカルボニル）フ
ェニル ４−１’アニジノペンゾエート・二塩酸塩 融 点；２１７〜２２２°Ｃ（分解） １１ｔ （ＫＢｒ） ； （？ＦＦ１−’３２５６、２
９７４．１７２５．１６８０．１６２７．１６０１．１
５５９゜１２５６、１２０９ ＋Ｈ−ＮＭＲ（ｏＭｓｏ−ｄ、）、 δ３．６０〜３
．７５ （２Ｈ，ｍ、 Ｎ”−１−Ｃ）ｌ、−〇Ｍ、
）９．０３（ＩＨ，ｍ、−ＣＩＪＮＨ） 実施例３５ ４−（２−ピペリジノエチル力ルパモイル）フェニル
４−グアニジノベンゾエート・二塩酸塩 融 点；２０７〜２０９°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ） ； ＣｒＦ！−１ ３２６０、１７２８，１６５２，１５７６、１５００，
１２６６１）１−ＮｆＶＩＲ（１）ＭＳＯ−ｄ、 ）
、δ９．０６〜９．２４（ＩＨ，ｍ、Ｃ０ＮＨ）実施例
３６ ４−（２−モルホリノエチルカルバモイル）：
フェニル ４−グアニジノベンゾエート・二基□ ： 酸塩 融 点；２４０〜２４３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）Ｈｃｍ−’ ３３７４、１７３０．１６５２．１６３０．１５７５．
１２６８．１１６７’ｌ（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、
） ； δ９．０８〜９．３０ （ＩＨ，ＩＴＩ、
Ｃ０ＮＨ）実施例３７ ４−（Ｎ、Ｎ、Ｎ’−トリメチルエチレンジアミノカル
ボニル）フェニル ４−グアニジノベンゾエート・二塩
酸塩 融 点；２２９〜２３１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）Ｈｃｒｎ−１ ３４３０、３３４０，１７２１，１６８６，１６１６，
１６００，１５３３゜１２６０、１２０６ ’Ｈ−ＮＭｔｔ （ＤＭＳＯ−ｄ、）； ａ３．０２（
３Ｈ，ａ、Ｃｏ−Ｎ−） ■ ＣＨ。
３．７２〜４．００ （２Ｈ，ｍ、 Ｃｏ−Ｎ−Ｃ！！
、−）ＣＨ。
、−）ＣＨ。
実施例３８
４−（（Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ 、 Ｎ／−ジメ
チルエチレンジアミノ）カルボニル〕フェニル ４−グ
アニジノベンゾエート・二塩酸塩融 点；２４５〜２４
９．５℃（分解）ＩＲ（ＫＢｒ） ； ｔｇ−’ ３１４礼１７２４．１６８５．１６１５．１５６４．１
２５８．１２０７ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ、０−ＣＤ、０ｆ（
（１： ３ ） ） 、δ３．１４ （６１（、ｓ、
ＣＨ，Ｘ ２ ）４．１６（２Ｈ，ｓ、 −Ｃ馬Ｃ０Ｎ
Ｈ，）以上
チルエチレンジアミノ）カルボニル〕フェニル ４−グ
アニジノベンゾエート・二塩酸塩融 点；２４５〜２４
９．５℃（分解）ＩＲ（ＫＢｒ） ； ｔｇ−’ ３１４礼１７２４．１６８５．１６１５．１５６４．１
２５８．１２０７ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ、０−ＣＤ、０ｆ（
（１： ３ ） ） 、δ３．１４ （６１（、ｓ、
ＣＨ，Ｘ ２ ）４．１６（２Ｈ，ｓ、 −Ｃ馬Ｃ０Ｎ
Ｈ，）以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異なつて、水素原
子又は低級アルコキシ基を、Ａは単結合、直鎖又は分岐
鎖の低級アルキレン基又は低級アルケニレン基を示し、
Ｒ＿３及びＲ＿４は同一又は異なつて水素原子又は低級
アルキル基を示すか、あるいはＲ＿３とＲ＿４が一緒に
なつて低級アルキレン基を示し、Ｒ＿５は基−Ｘ−（Ｃ
Ｏ）−＿ｎＹ〔ここでＸは単結合、直鎖又は分岐鎖の低
級アルキレン基又は低級アルケニレン基を、ｎは０又は
１を、Ｙは水素原子、シクロアルキル基、アリール基、
水酸基、低級アルコキシ基、アルアルコキシ基又は基▲
数式、化学式、表等があります▼ここでＲ＿６及びＲ＿
７は同一又は異なつて、水素原子、直鎖又は分岐鎖の低
級アルキル基、アリール基、低級アシル基、アルコキシ
カルボニル基、アルアルコキシカルボニル基、アルコキ
シカルボニルアルキル基、アミノアルキル基、モノアル
キルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基を
示すか、両者が結合して隣接する窒素原子と共に複素環
を形成する）を示す〕を示すか、Ｒ＿４とともに異種原
子を含んで環を形成する〕 で表わされる安息香酸エステル又はその酸付加塩。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/886,046 US4746737A (en) | 1985-07-26 | 1986-07-16 | Phenyl guanidinobenzoate derivatives which have protease inhibitory activity |
| AU60328/86A AU6032886A (en) | 1985-07-26 | 1986-07-18 | Guanidinobenzoyl esters |
| EP86110154A EP0214429A1 (en) | 1985-07-26 | 1986-07-23 | Benzoyl esters |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60-165236 | 1985-07-26 | ||
| JP16523685 | 1985-07-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62103058A true JPS62103058A (ja) | 1987-05-13 |
Family
ID=15808446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61172627A Pending JPS62103058A (ja) | 1985-07-26 | 1986-07-22 | 安息香酸エステル類 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
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| DK (1) | DK353786A (ja) |
| ES (1) | ES2009208A6 (ja) |
| HU (1) | HU196590B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101981347B1 (ko) * | 2011-09-15 | 2019-05-22 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 구아니디노벤조산 화합물 |
-
1986
- 1986-07-22 JP JP61172627A patent/JPS62103058A/ja active Pending
- 1986-07-24 ES ES8600593A patent/ES2009208A6/es not_active Expired
- 1986-07-25 DK DK353786A patent/DK353786A/da not_active Application Discontinuation
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- 1986-07-25 HU HU863103A patent/HU196590B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-07-26 CN CN198686105509A patent/CN86105509A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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