JPS62106083A - ３−ピリジンカルボン酸−１−オキシド誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １０発明の背景 技術分野 本発明は新規な３−ピリジンカルボン酸−１−オキシド
誘導体お工びこれを含有する血小板凝集抑制剤に関する
ものである。本発明に工って提供される３−ビリノンカ
ルゼン酸−１−オキシド誘導体は新規化合物でろって、
強力な血小板凝集抑制作用を有する。従って血小板凝集
に起因する疾患即ち血栓症等の予防に有効である。また
、血小板の凝集ががンの転移にも関与していることが迫
られており、本発明の化合物はガン転移の予防効果も有
する。

先行技術 リノール酸お工びα−リルン酸は必須脂肪酸であり抗高
脂血症作用含有しており、またγ−リルン酸はプロスタ
グランノンＥ１の前駆体であるノホモｒ−リルン酸へ生
体内で変換されることが知られており、各々重要な化合
物である。ペンタエン島級脂Ｖ５酸については、５゜８
．１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸カ魚油中に
多く含まれており低密度リポプロティン（ＬＤＬ）　？
！−低下させる作用のあることが報告されている。心筋
梗塞や脳血栓といった血栓症あるいは高脂血症は、近年
成人病の中で大きな割合？占めるに至っており、これ？
有効に予防する薬剤の出現が強く望まれている。

本発明者等警工３−ビリノンカルボン酸−１−オキシド
誘導体上程々合成し、それらの薬理活性を鋭意研究した
結果、優れた血小板凝集抑制作用を有すること？見い出
し本発明ケ完成させるに至った。

■０発明の目的 本発明は新規な３−ビリソンカルｙｉ？ン酸−１−オΦ
シト誘導体およびこれｔ含有する血小板凝集抑制剤全提
供することを目的とする。本発明に係る３−ビリノンカ
ルゼン酸−１−オキシド誘導体は強力な血小板凝集抑制
作用？有し、血小板凝集に起因する疾患即ち血栓症やガ
ン転移等の予防剤として有用である。

本発明の目的（工以下に示す構成に工って達成さｎる。

すな寥ち本発明は一般式（１１（式中Ｂ１は水素原子？
示すか看しくはＢ１はリノール酸、トリエン高級脂肪酸
およびペンタエン高級脂肪酸のいずれかから誘導８ｎる
アシル基を示し、Ｂ２は水素原子またはメチル話？示し
、ｎは２または３を示す）で表わされる３−ピリノンカ
ルぎン酸−１−オキシド訪尋体である。

また本発明は、一般式（１） （式中Ｂ１は水素原子を示すか若しくはＢ１はリノール
酸、トリエン高級脂肪酸およびペンタエン高級脂肪酸の
いずれかから誘導されるアシル基全示し、Ｂ２は水素原
子またはメチル基？示し、ｎは２または３と示す２で表
わされるビリジンカルボン酸−１−オキシド誘導体？よ
有する血小板凝集抑制剤でろる。

前記トリエン高級脂肪酸としては９，１２．１５−オク
タデカトリエン酸（α−リルン酸）あるいは、６，９．
１２−オクタデカトリエン酸（γ−リルン威）が望まし
く、前記ペンタエン高級脂肪酸としては５，８．１１，
１４．１７−エイコサペンタエン酸が望ましい。尚、本
発明において血小板凝集抑制剤とを工血小板の凝集？抑
制する作用？有する製剤ｒ意味する。

Ｉｌｌ、　　発明の詳細な説明 本発明の３−ビリノンカルボン＃Ｒ−ｉ−ｒキシド誘導
体は、リノール酸またはトリエン高級万言肪酸またはペ
ンタエン高級脂肪酸るるいはこれらの反応性誘得体とア
ルカノールアミンとｔ縮合させることに二り得られる。

縮合させるとき用いられる縮合剤としては、例えばクロ
ル蜂酸エチルが好適に用いられる。前記反応性誘導体と
してはカルボン酸のチアゾリジンチオンアミド誘導体金
挙げることができる。また本発明の３−ビリ・ノンカル
ボン敵−１−オキシド訪導体は、前記縮合反応に続いて
アルコール性水酸基に対し３−ぎりゾンカルゼン酸−１
−オキシド勿縮合反応させることによっても得られる。

該縮合反応をさせるとき用いられる縮合剤としては、例
えばＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルゼノイミド、２−
クロロ−４−メチルピリジニウムｐ−トルエンスルホン
酸塩等が挙げられる。

本発明の３−ピリノンカルボン酸−１−オキシＰ誘導体
は血小板凝集抑制剤として使用可能で、血小板凝集に起
因する疾患であれば有効に作用するが、特に抗血栓症剤
まｆｃは抗高脂血症剤として使用され、投与量は一般に
成人１日量約３００〜２　ｆ）　ＯＯηであり、必要に
より１〜３回に分けて投与するのがよい。投与方法は投
与に適した任意の形態ケとることができ、特に経口投与
が１ましいが、静注も可能である。

本発明の化合物は単独まｔは通常の方法で製剤担体ある
いは賦形剤と混合され、綻剤、散剤。

カプセル剤、顆粒剤に製剤化される。担体あるいは賦形
剤の例として炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、でん
ぷん、しよ糖、乳糖、タルク。

ステアリン酸マグネシウム等があげられる。本発明の化
合物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、シロップのよ
うな液剤とすることもできる。

本発明の化合物音サイクロデキストリンで包接し安定化
することもできる。

次に実施例おＬび試験例ｒ示して本発明ｔさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何　　。

ら限定されるものではない。

実施例−１ アルゴン雰囲気下、Ｎ−（９，１２−オクタデカソエノ
イル）−２−アミノエタノール　５ＱＱ＋ｇｔ乾燥ピリ
ノン２０　ｍｌ、’に溶解し友溶液にニコチン酸Ｎ−オ
キシド２１５ワ？加えさらに４−ジメチルアミノピリジ
ン１９■、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシル力ルゲノイミ）
’　　６３８ｍｇ’に添加し室温にて３時間反応させた
。反応混液よつ不溶物上濾去し母液よつ溶媒を減圧留去
した。得られた残直に水を加えこれＬつクロロホルムに
て３回抽出？行なった。抽出有機層ｒ水洗し、無水硫酸
す）　ＩＪウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し抽出残渣
１．３６（Ｈ”ｋ得た。該残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し酢酸エチル・メタノール９７対３
乃至９５対５溶出画分工りＮ−（９，１２−オクタデカ
ノエノイル）−２−アミンエチルニコチネート　Ｎ−オ
キシド　５３６■？得ｆｃ、このものの物理化学的デー
タは下記式（ｉｌｌの構造？支持する。

ＩＲν盟舊（ｎ−１）：　３４７０，１７３５，１６７
０゜１５１０．１４３５．１３００ ｉＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、）δ（ｐｌ）ｍ）　：　　２
．７５　（２Ｈ、ｂｔ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、３．６６　（
２Ｈ、ｑ　、　５．５Ｈｚ　）、４．４３（２Ｈ。

ｔ　、　Ｊ＝５．５Ｈｚ　）、７．３７　（ＩＨ、ｄｄ
　、　Ｊ＝８Ｈｚ　。

５．５Ｈｚ）、７．８８（ＩＨ，ｂｄ、Ｊ　＝８Ｂｚ）
、８．３３（１）（、ｂｄ　、　Ｊ＝５．５Ｈｚ　）、
９．０７（ＩＨ，ｂｓ）ｍａｓｓ　（ｍｌｅ　）　：　
４４４　（分子イオンピーク）、４２８゜実施例−２ 実施例−１におけるＮ−（９，１２−オクタデカノエノ
イル）−２−アミンエタノールに替えてＮ−（９，１２
，１５−オクタデカトリエノイルクー２−アミンエタノ
ールを用い同様の反応掃作と収率でＮ−（９，１２，１
５−オクタデカトリエノイル）−２−アミノエチルニコ
チ＊−トＮ−オー？ンド勿得之。このものの物思化学的
データは下記式ＣＩ［ｌ）の構造ヶ支持する。

ＩＲｙｇ若ＬＢ、ｍ−’）　：　３４６５　、１７３５
．１６７ｆ１　。

１５１５．１４３５．１３（１０ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬρδ（ｐｐｍ）＋０．９７（３
Ｂ、　ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６０　（２Ｈ、ｑ　
、　Ｊ＝５．５　Ｈｚ　）、４．４（１（２Ｈ，ｔ、Ｊ
＝５．５Ｈｚ）、７．３３（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ　＝８　Ｈｚ　、　５．５　Ｈｚ　）、７．８５　（
ＩＨ，ｂｄ　、Ｊ　＝８Ｈｚ）、８．２３（ＩＨ，ｂｄ
、Ｊ＝＝５．５Ｈｚ）、８．９０（ＩＨ。

ｂｓ） ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　　二４４２（分子イオンビーク）
、４２６．３０３実施例−３ 実施例−１におけるＮ−（９，１２−オクタデカノエメ
イル）−２−アミノエタノールに替えてＮ−（５，８，
１１，１４，１７−ニイコサペンタエノイル）−２−ア
ミンエタノール音用い同様の反応操作と収率でＮ−（５
，８，ＩＸ、１４．１７−ニイコサペンタエメイル）−
２−アミンエチルニコチネート　Ｎ−オキシド？得た。

このものの物理化学的データは下記式（Ｍの構造？支持
する。

Ｉ）ｉν０）（０ｔ５Ｃｃｔｒｔ−’）：３４７０，１
７３５，１ｂ７０゜ｄＸ １５１５．１４４０．１３００ １）］−ＮＭＨ（ＣＤＣ６５）δ（ｐｌ）ｍ）　：　０
．９５（３Ｉ（、ｔ　、Ｊ＝７、５　Ｈｚ　）、３．６
３（２Ｈ、ｑ　、　Ｊ　＝５．５Ｈｚ　）、４．４０（
２Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝５．５　Ｈｚ　）、７．２７（ＩＨ
，ｄｄ、、Ｔ＝８Ｈｚ、５．５Ｈｚ）、７．８２（ＩＨ
，ｂｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、ｓ、ｚ３（ＩＨ，ｂｄ　、Ｊ＝
５．５８Ｚ）、８．９２　（１Ｂ、　ｂｓ）ｍａｓｓ（
ｍ／ｅ）　：　４６６　（分子イオンビーク）、４５０
、；３２７古 実施例−４ 実施例−１におけるＮ−（９，１２−オクタデカノエノ
イル）−２−アミンエタノールに替えてＮ−メチルＮ−
（５，８，１１，１４，１７−ニイコサペンタエノイル
）−２−アミンエタノール奮用い同様の反工６操作と牧
羊でＮ−メチルＮ−（５゜８．１１，１４．１７−ニイ
コサペンタエノイル）−２−アミンエチルニコチネート
　Ｎ−オキシドを得た。このものの物理化学的デークシ
ェード記式（■の構造を支持する。

ＬＨｙ０Ｈ０Ｌ５　（ｃｍ−’）：１７３５，１６４５
，１４３５゜ａｘ １Ｈ−ＮＭＨ（ＣＤＣ４，）δ（ｐｐｍ）：０．９５（
３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．０７（３Ｈ，ｓ）、
３．７３（２Ｉ４．ｔ。

Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．４７　（２Ｈ、ｔ　、　Ｊ　＝
５．５Ｉ（ｚ　）、７．３０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
、５．５Ｈｚ）、７．７８（ＩＨ，ｂｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
、８．２８　（ＩＥ　、　ｂｄ　、　Ｊ＝５、５　Ｈｚ
　）、８．６５（ＩＨ，ｂｓ）ｍａｓｓ（ｒｒＶＱ３）
　：　４８０　（分子イオンビーク）、４６４、：３４
１試験例 血小板凝集抑制作用 ３．８％クエン酸ナトリウムｄ液（１容）？入れた江射
器茫用いてウサギ頚動脈工９９答の血Ｋｋ採取す、５ｏ
該血ｔｉ、？遠心分離し、血小板に富む血漿（ＰＦＩＰ
　：　５Ｘ１０５個／゛μｔ）葡得る。

該ＰＦｔＰ２６８μＬ？キュベ、トに入れ、３７℃恒＠
槽で２分間加温し、試験する３−ピリジンカルボン酸−
１−オキシド誘導体のエタノールｍａ２μｔ？加え：３
分間インキュベートシた後、凝集惹起剤であるアラキド
ン酸醪敢め心いはコラーゲン溶液ケ加え血小板凝集でボ
ーン（ｓｏｒｎ）の比濁法〔たとえばツヤ−ナル・オプ
・フィノオロノー（Ｊ　、Ｐｈｙｓｉｏｌ　、）第１６
８巻、第１７８頁。

１９６８年発行Ｖこ記載されている〕で迎ｉ足した。

アラキト７ＭＣ５０ＡＭ）、コラーゲ７　（１０μｇ、
／ｎｌ）によって誘起される血小板凝集に対する５０％
抑制濃度ｒアスピリンを比較例として表１に示す。

試験の結果、代表例として下記の表１に示す如く著明な
抗血小板凝集活性全見出した。また、表ＩＫ示さない本
発明に係る３−ビリノンカルゲン酸−１−オキシド誘導
体についても同様な抗血小板凝集活性ｒ有することが確
認された。

尚、表中５０チ阻害濃度と（二本発明に係Φ；３−ピリ
ソンカルボン酸−１−オキシＰ誘導体？廊入しない場合
の血小板の凝集能’ｚ１００％とした場合、該３−ビリ
ノンカルボンは−１−オキシド誘導体の導入に＝９前記
血小板の凝集ロヒｒ５０チまで抑制する為に璧した３−
ピリノンカルボン咳−１−オキシド誘尋体浴漱龜度τＹ
味する。

急性毒性 ＩＣＦＩ系雄性マウス（５週令）？用いて、１０投与に
よる急性毒性試験ケ行った。本発明の化合物のＬＤ　ｓ
ｏ値はいずれも４？／四以上であり、高い安全性が確認
された。

■０発明の作用効果 本発明によればνＦ現な３−ビリジンカルゼン酸−１−
オキシド誘導体およびこれ？含有する血小板凝集抑制剤
が提供される。

本発明の上記化合物はアラキドン酸あるいはコラーゲン
に工って誘起される血小板染集作用？顕著に抑制するの
で、血小叛歯集に起因する疾患、特に心筋梗塞、脳梗基
等血小板凝集の関与する血栓症の予防剤として使用する
ことができる。また、ガン転移には血小板凝集が関与し
ているので、本発明の上記化合物はガン転移予防剤とし
ても使用することができる。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１は水素原子を示すか若しくはＲ＾１はリノ
   ール酸、トリエン高級脂肪酸およびペンタエン高級脂肪
   酸のいずれかから誘導されるアシル基を示し、Ｒ＾２は
   水素原子またはメチル基を示し、ｎは２または３を示す
   ）で表わされる３−ピリジンカルボン酸−１−オキシド
   誘導体。
2. （２）トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基がα
   −リノレン酸あるいはγ−リノレン酸から誘導されるア
   シル基である特許請求の範囲第１項記載の３−ピリジン
   カルボン酸−１−オキシド誘導体。
3. （３）ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基が
   エイコサペンタエン酸から誘導されるアシル基である特
   許請求の範囲第１項記載の３−ピリジンカルボン酸−１
   −オキシド誘導体。
4. （４）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｆ＾１は水素原子を示すか若しくはＲ＾１はリノ
   ール酸、トリエン高級脂肪酸およびペンタエン高級脂肪
   酸のいずれかから誘導されるアシル基を示し、Ｒ＾２は
   水素原子またはメチル基を示し、ｎは２または３を示す
   ）で表わされる３−ピリジンカルボン酸−１−オキシド
   誘導体を含有する血小板凝集抑制剤。
5. （５）トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基がα
   −リノレン酸あるいはγ−リノレン酸から誘導されるア
   シル基である特許請求の範囲第４項記載の血小板凝集抑
   制剤。
6. （６）ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基が
   エイコサペンタエン酸から誘導されるアシル基である特
   許請求の範囲第４項記載の血小板凝集抑制剤。