JPS62111971A - ピラジンアミドの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は２−シアノピラジンを出発原料としたピラジン
アミドの製造法に関するａ 詳シくは、２−シアノピラジンをアルカリ性触媒の存在
下、限定されたｐＨの範囲で加水分解することにより、
高純度、高収率でピラジンアミドを得ることを特徴とす
るピラジンアミドの製造法である。

従来の技術並びに本発明が解決しようとする間髄点ピヲ
ジンアミドは抗結核菌作用のある医薬用成分として重要
な物質である０従来この物質は、キノキサリンを過マン
ガン酸カリウム等の酸化剤により酸化して得られるピラ
ジン−２，８−ジカルボン酸を脱カルボオキシル化及び
エステル化することにより、ピラジンカルボン酸メチル
エステルに変え、更にこれをアンモニア分解することに
より製造されていた。しかしながら、この方法はキノキ
サリンを酸化する工程において事実上使用される酸化剤
が過マンガン酸カリウムであるため、その反応の副産物
である二酸化マンガンが６倍量生成し、これの廃棄及び
廃水処理に十分な注意が必要であるという技術上の間頼
点を有していた。

他方、２−シアノピラジンを出発原料としてこれの加水
分解によシピラジンアミドを製造する方法がある。この
方法としては、特開昭５７−１１９７１号公報に２−シ
アノピラジンと２８％−アンモニア水溶液を８０〜９０
℃、１時間半加熱することによりピラジンアミドを得る
方法が記されている。との方法によると上記の様な酸止
剤を便用する必要がなく、よシ有利に目的物を得ること
ができる。しかし、この方法は反応容器中にアンモニア
ガスを常時吹込みながら、に対して６〜２０倍幇のアン
モニア水溶液が必要である。

さらに不純物により製品の着色があり、高純度のピラジ
ンアミドを得るには多くの問題点を有１７、工業的にけ
不利である〇 壕だ、特開昭５９−１７５４７４号公報には、２−シア
ノピラジンと約４倍量の濃硫酸を２５℃、４時間反応せ
しめた後、氷水中にて反応液を水酸化アンモニウムで中
和し、ピラジンアミドを生成せしめる方法がある０この
方法ではピラジンアミドの収率は良いが、原料の２−シ
アノピラジンに苅し多ｙの濃硫酸を使用することと、さ
らに千ｆ〜したピラジンアミドに対し約５倍量の硫酸ア
ンモニウムが副生ずる等の問題点を有し、工業的に？−
Ｆ決っして有利な方法とは言えない。

問題点を解決するだめの手段 本発明者らはこれらの問題点を解決−１べく、工業的に
より有利な２−シアノピラジンからのピラジンアミドの
合成法について鋭意検ｔ−１を重ねた結果、水元Ｈ１１
を完成するに全っ六〇一般にニトリルの加水分解反応に
おける触媒としては、酸、アルカリ、金属酸化物等が用
いられるが、本反応に於いても上記文献に記載されてい
るごとく、アンモニア或は硫酸を触媒とすることができ
る。しかるに、より一般的な加水分解反応触媒である水
酸化すＭＪウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水
酸化物又は水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の
アルカリ土類金属の水酸化物又はアミン類等を触媒に用
いた反応例は具体的に記載されている文献はない０これ
ｄ一本発明者らの研究によると、２−シアノピラジンの
加水分解反応が、上記アルカリ性触媒によって容易に加
速されるためで、実際２−シアノピラジンに対し該触媒
を少し多く用いたり濃度を上げたり、又反応の温度が高
かったり、ル応時間が艮い等の条件によ郵ピラジンカル
ボン酸まで容易に加水分解され、実用上高収率でピラジ
ンアミドを得る方法としては不適切であると思われる。

ところが、本発明者らは該触媒を用いた２−シアノピラ
ジンの加水分解反応の研究過程に於いて、意外にも該触
媒の限定された濃度範囲ｐＨ８以十のｐＨ範囲、さらに
好ましくはｐＨ８以上１３以下の限定された範囲で高収
率でピラジンアミドを得ることが出来、しかもピラジン
カルボン酸の生成を押えることが可能であることを見い
出１７た〇 即ち、」二記ｐＨ範囲で反応を行々うことにより高収率
かつ高純度でピラジンアミドを得ることが出来る〇 本反応を任意の時点で停止させる方法として例えば塩酸
等の酸を添加することにより反応液を中和すれば、この
時点で反応の進行は止まり、ピラジンアミドがさらに加
水分解されてピラリンカルボン酸になるのを防ぐととが
できる。

上記反応で生じたピラジンアミドは通常の操作で分離精
製することができ、たとえば、ルＩｔ；液を鵡却し、析
出した結晶をｔ戸渦、乾燥するととによりピラジンアミ
ドを得るととができる。

本発明を実施するに於いて用いられるアルカリ性触媒と
１７てけ、前記の様に反応終結直ｎｌの反応液の液性を
ｐＨ８以上に保てる物質ならば利用できる。例えば、水
酸化すｌ・リウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウ
ム、水酸化カルシウムの様なアルカリ金属の水酸化物、
史にはトリエチルアミンの様なアミン類及びその４級塩
又史には陰イオン交換樹脂などが利用できる。

一方、本発明で使用されるアルカリ性触媒の使用量の必
要最低量としては、反応終結重罰の反応液の電性をｐＨ
８以上に保つに最低必要な＃゛であり、これ以下では反
応結果は好捷しくない。

逆に必要以」−に使用するならば、ピラジンカルボン酸
への反応を促進し、又経済的にも不利である。

ｌｖ琵ン晶度は４０℃以上、特に奸才しくけ６０〜９０
℃で渣・す、触媒の使用加により適当な温度条ｆ１を僧
官選ふととが好まＬ７い。

反応時間は、触媒便用部及び反応温度によりＷなるが約
１時間以内が好捷しい。

反応後、用いたアルカリ性触媒と肖邦の酸、たとえば塩
酸を加λ、中和したのち、冷却、晶出、戸別、乾燥の通
常の操作によりピラジンアミドを得る。

一’ｇ−−Ｉｔ＋；　−の１；：ノＪ’４：］上記の様
に、本発明によれげ２−シアノピラジンから簡単な操作
によりピラジンアミドをＩＩＹことができ副生物も食塩
の様な無害な無機物が棒く少圓生成するだけであるから
、工業的にも非常に有利々方法である。

失美遭 次に本発明をさらに詳しくＫＱ明するため、実施例によ
り説明する０ 実施例１ 温度ｄ１及び攪拌器の（−１いた５　（ｌ　Ｇｍｇ四つ
［１フラスコに、２−シアノピラジン２　Ｏｆ　ト水２
００りを入れ温水浴にて加熱する。２−シアノピラジン
水溶液が９０℃になったところで、水酸化ナトリウム０
．２４　ｆを添加する０この時内溶液ＯｐＨ値は１０で
あった。泊゛ちにル応が始壕り、内温が」二昇するので
湯浴を外し、約ｌＯ分後反応が収１ったところで（この
時のｐＨ値け９を示していた）ＩＮ塩酸規定ｉ′＆６ｍ
ｌを加え反応液を中和した。次に反応液を２０℃まで冷
却し晶出した結晶を戸別、乾燥した０収皐２０．６　ｔ
　ｏこの結晶の融点は１９０〜１９１℃であり、赤夕ｉ
吸収スペクトルでピラジンアミドであるととを確認した
。を戸液中よりピラジンアミドが２．４Ｆ回収されたの
でピラジンアミドの収率の合計は９８１％であった。

実施例２ 実施例１と同様の装置に、２−シアノピラジン２０ｖ１
水２００ｆ及び水酸化ナトリウム００８２を入れｐＨ値
を測ったところ１０であった０この混合液を６０℃にて
８０分間攪拌し、反応液のｐＨｎ１’ｆ　ｅ　１ｌｌｌ
　′７ｉ！すると９だったので、ＩＮ塩酸規定液２ｍｌ
を加え反応液を中和した後、実施例１と同様の処理を行
ったところピラジンアミド結晶を１９．５９得た０この
結晶の融点は１９０〜１９１℃であり、赤外＠収スペク
トルでピラジンアミドであることを確認した。又、Ｐ液
中よりピラジンアミドの結晶が２．５２回収されたので
収率の合計は９８．９％であったＯ 実施例８ 実施例２において、水酸化ナトリウム００８２のかわり
にトリエチルアミン１．６２を使用した以外は同様に行
ない、溶液ＯｐＨ値は１１．８であった０７０℃にて３
０分間攪拌したのち反応液のｐＨ値は８．８であり、Ｉ
Ｎ塩酸知宇液１５．８ｍｌを加メ反応液を中和した０そ
の後実施例２と同様の処理を行ない得た結晶を１００２
の水で再結し、ピラジンアミド２００ｖを得た。（収率
８５％）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ２−シアノピラジンから水溶液中、加水分解によりピラ
   ジンアミドを製造する方法において、アルカリ性触媒の
   存在下、反応液のｐＨを８以上１３以下とすることを特
   徴とするピラジンアミドの製造法。