JPS6211460A - ポリビニルアルコ−ル含水ゲル医用材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［工業上の利用分野］ 本発明は、従来の多孔質ポリビニルアルコールではみら
れない優れた生体、親和性を有する医用材料、およびそ
の製造方法に関する。

［従来の技術］ 含水ゲルとは、水に溶けずに水を包含しているゲルであ
る。そうした含水ゲルは古くから知らているが、近年、
機能性材料に対する関心が高まるとともにその性質が注
目されるようになってきている。例えば、ソフトコンタ
クトレンズや医薬の徐放性担体のような医用材料として
用いられている。

含水ゲル医用材料のための合成高分子素材としては、ポ
リヒドロキシエチルメタクリレート、ビニルピロリドン
−メチルメタクリレート共重合体、ポリアクリルアミド
、ポリビニルアルコールなどが知られている。

ポリビニルアルコール（以下、ＰＶＡと略す）の）層厚
水溶液を室温以下で放置すると粘度が次第に増大し、つ
いにはゲル１ヒすること：ｉよく知られている。しかし
、その結果得られるゲルは粘着性を示し、機械的強度に
劣る。

そこでＰＶＡ含水ゲルの機械的強度を向上させろため、
ホルムアルデヒドとかグルタルアルデヒドの架橋剤を用
いて化学的にＰＶＡを架橋させる方法や、ホウ酸、コン
ゴーレッド、グリセリンなどの増粘剤を添加してＰＶＡ
水溶液をゲル化させる方法、γ線、電子線、紫外線など
を照射してＰＶ　Ａを架橋する方法、あるいはチタン、
銅、コバルトなどの金属１ヒ合物を添加して配位結合化
する方法などが提案されている。しかしながら、これら
の方法で得られたＰ　Ｖ　Ａゲルの高台水性と高強度と
のバランスはよくない。すなわち、機械的強度を高めよ
うとすると含水率が低下し、また含水率を高めようとす
ると機械的強度を犠牲にぜざるをえない。

添加剤を用いずに高含水率を保持したままＰＶＡ含水ゲ
ルの機械的強度を高める試みとして、ＰＶＡ濃厚水溶液
を低温にて短時間で凍結し、ついて室温にて短時間で解
凍する方法が提案されている（特公昭４７−１２８５４
号公報）。しかし・、この方法で得られるＰＶＡ含水ゲ
ルの機械的強度は満足できるものではなく、しかも水中
に浸漬すると大きく膨潤してしまうという欠点を有して
いる。

一方、Ｐ　Ｖ　Ａ水溶液を凍結後その凍結体を融解させ
ることなく、部分的に真空乾燥させる方法も提案されて
いる（特開昭５７−１３０５４３号公報）。この方法は
、ケン化度９５モル％以上、粘度平均重合度１．５００
以上のＰＶＡ水溶液を注型したのち一６°Ｃよりも低い
温度で凍結成形し、この凍結成形体を融解させることな
く部分的に真空乾燥をするものである。

また、ＰＶＡ水溶液を凍結および融解を繰り返すことに
よる機械的強度の高い含水ゲルの製造法も提案されてい
るく特開昭５９−５６４４６号公報）。得られた含水ゲ
ルはゴム状の弾性を有し、上記の凍結・部分真空乾燥で
得られた含水ゲルと類似した性質を有する。

さらに、上記の凍結体の部分真空乾燥、あるいは、凍結
・融解繰り返し方法とは異なる低温結晶化方法も提案さ
れている（第８３回ポバール会記録、１９８３．９１頁
）。得られた含水ゲルは、上記の凍結体の部分真空乾燥
、あるいは凍結・融解繰り返し法で得られる含水ゲルと
ほぼ同一の物性、すなわち、高弾性率でしかも高含水率
という特性を有している。また、その含水ゲルの構造も
類似しており、多孔質という特徴をもっている。

この多孔質構造は、ＰＶＡ水溶液を凍結したときに、高
分子相と氷相が相分離を起こすため生じる。その結果、
上記の３つの方法により得られる高弾性率・高含水率Ｐ
ＶＡゲルは、多孔質構造を有することになる。これらの
ゲル試料の走査型電子顕微鏡観察によると、その孔径は
約３μｍ以上である。

一般に人工、材料を体内に埋植したり、血液に接触させ
ると、血奨タンパクの吸着、キ■胞の付着などが起きた
り、ついにはコラーゲン繊維による１才科の被包化とか
血栓塊が生成する。これらの現象は、人工材料を医療に
用いるときに大きな支障となる。従って、このような反
応を引き起こさない生体親和性のある材料の早急な開発
が強く要望されている。含水ゲルの生体親和性は非含水
材料に比較して良好といわれている。その中でもＰ　Ｖ
　Ａは、強い熱処理をうけていなければ、タンパク質の
吸着を拒否し、優れた生体親和性をもつことが知られて
いる（筏　義ノイＡｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ｐｏｌｙｍ
ｅｒＳｃｉｅｎｃｅ　５７，１０４．　Ｓｐｒｉｎｇｅ
ｒ−Ｖｅｒｌａｇ　Ｂｅｒｌｉｎ　Ｈｅ１−ｄｅｌｂｅ
ｒｑ　１９８４）　、ところが上述の多孔質ＰＶＡ含水
ゲルは機械的性質は優れているが、材料表面も多孔質で
あるため、生体成分が孔内に不可逆的に入り込むという
欠点がある。例えば、赤血球の直径は約７〜８μｍ１１
、血小板の直径は約１〜２μｍであり、１μｍ以上の多
孔質構造ゲルでは、それらの血小板や赤血球などが孔内
に入り込む。その結果、血液が凝固しやすくなる。

ＰＶＡ含水ゲルに抗血栓性を付与する試みとして、ＰＶ
Ａゲル内への抗血栓剤の包埋が提案されている（特開昭
５８−１２１９５７号公報）。

この方法は、抗血液凝固剤であるヘパリンをゲル内に包
埋させ、このヘパリンの徐故によって材料の抗血栓性を
深つことにある。従って、この抗血栓性はヘパリンの残
存する期間だけ有効であり、ヘパリンが放出されてしま
うと必然的に抗血栓性は消失してしまう。

［発明が解決しようとする問題点、解決するための手段
］ 本発明者らは、従来の高弾性率・高含水率ＰＶＡゲルの
欠点、特に多孔質構造に基づく生体親和性の欠除を解決
するべく鋭意研究を重ねた結果、多孔質ＰＶＡ含水ゲル
の表面層を瞬間的に熱水あるいは加熱処理することによ
り、その表面層のみが溶解あるいは融解して多孔質構造
が破壊されて均質層が形成される。その結果、タンパク
質の吸着とか細胞の侵入が阻止され、優れた生体親和性
が材料に付与されることを見出し、本発明を完成するに
至った。

［作用］ 本発明のＰＶＡ含水ゲル医用材料は、機械的強度および
高台水性に擾れているうえに、生体親和性にも優れたも
のである。かかる生体親和性が得られる理由は、ＰＶＡ
含水ゲルを熱水あるいは加熱処理することにより元の表
面構造すなわち多孔質構造が溶解あるいは融解すること
によって破壊され、表面層が非多孔性構造に変化するた
めである。この均質層中のＰＶＡ分子の一部は溶解した
状態にあるため、手で触れるとヌルヌルした感触を与え
る。その結果、接触する生体に物理的刺激を与えないば
かりでなく、生体による異物としての認識もされにくく
なる。従って、このような表面構造をもつ材料を、例え
ば血液に接触させても血栓は生成しにくくなるものと考
えられる。

［実施例および比較例コ 本発明に用いるＰＶＡは、ケン化度９５モル％以上、好
ましいくは９７モル％以上、とくに９９モル％以上のも
のが好ましい。これより低いケン化度、たとえば８５モ
ル％以下では軟弱なゲルが得られるにすぎない。平均重
合度は粘度平均で１゜０００以上とくに１，７００以上
のものが好ましい。ＰＶＡの重合度が低゛下するととも
に、得られるゲルの強度も低下するため、通常市販され
ている重合度１．７００〜２．０００程度のものでよい
。しかし、強度、含水率ならびに耐熱水性を高める必要
がある場合は、３．０００〜ｔｏ、ｏ。

Ｏの高重合度ＰＶＡ、あるいはシンジオタクト構造やア
イソタクト構造に冨むＰＶＡを使用するのが好ましい。

本発明においては、まずＰＶＡ水溶液を調製するのであ
るが、ＰＶＡ１度としては目的とする強度や含水率に応
じて５〜５０重量％の範囲に調整するのがよい。このよ
うな濃厚溶液の調製は、一般にＰＶＡを加熱溶解させる
ことにより行なわれるが、単に攪拌下での加熱あるいは
オートクレーブや電子レンジを用いてもよい。

完全に溶解させたＰＶＡ溶液を任意の形状の鋳型や容器
に注入したのち、−５℃以下の温度にて凍結させ、その
後、種々の方法でＰＶＡ含水ゲルを得ろ。その方法とし
ては、例えば、ＰＶＡ水溶液を一２０℃のフリーザ中に
て５時間以上凍結させた後、−５℃以下の低温で１０時
間以上低温結晶化させる方法、また、ＰＶＡ水溶液の凍
結体を融解させることなく部分真空乾燥法（特開昭５７
−１３０５４３号公報）、あるいは、Ｐ　、Ｖ　Ａ水溶
液を凍結および融解を繰り返す方法（特開昭５９−５６
４４６号公報）などである。これらの方法により、チュ
ーブ状、フィルム状、あるいはビーズ状などの任意の形
状のＰＶＡ含水ゲルが使用可能である。

本発明の生体親和性ＰＶＡ含水ゲルは、血液あるいは体
液と触れる表面、例えば、カテーテルの場合は内表面と
外表面、またフィルムやビーズの場合はその表面のみを
、瞬間的に加熱することにより多孔質構造を破壊するこ
とにより製造されろ。

その加熱手段としては、熱水あるいはヒーターが用いら
れるが、熱水のほうが温度制御とか時間制御の点から有
利である。その場合の温度と時間は、５０〜１００°Ｃ
１０，１〜６００秒の範囲が好ましいが、７０〜８０℃
、１〜５秒が特に好ましい。

このようにして得られる生体親和性ＰＶＡ含水ゲルの可
滅菌性および寸法安定性、耐熱性、機械的強度などの向
上のため、減圧下あるいは窒素、アルゴンなどの不活性
ガス雰囲気下とか水中でのガンマ線・電子線の照射も可
能である。

本発明の生体親和性ＰＶＡ含水ゲルは、抗血ｔ仝性にも
廃れているため、血液と接触するような医用材料、例え
ば、人工血管、血管カテーテル、血液バックの内面コー
トなどに使用できる以外、種々のタンパク質の吸着性が
極めて低いため、人工軟骨、癒着防止材、人工弁、ある
いは活性炭や酵素、細胞などの固定化材料として使用て
ぎる。またバイオセンサー材としても用いられる。

つぎに、参考例および実施例をあげて本発明のＰＶＡ含
水ゲル医用材料について説明するが、本発明はかかる実
施例のみに限定されるものではな［参考例］ （高強度・高含水率Ｐ　Ｖ　Ａゲルの製造）ＰＶＡ（（
株）ユニチカ製、ケン化度９９．５モル％、平均重合度
１，７００）に１５％ＰＶＡ濃度になるように水を加え
、オートクレーブ中で１１０℃にて２時間加熱してＰＶ
Ａ水溶液を調製した。次に、その溶液を４０〜５０°Ｃ
に冷却させてからチューブ状の形状をもつモールドに注
入し、第１表に示した種々の方法により外径４　ｒｒｔ
　ｒｎ、内径３ｍｍ、長さ５ｃｍのチューブ状のＰＶＡ
含水ゲルを製造した。

（タンパクの吸着試験法） ゲルア過によって精製した免疫グロブリン（ＩｇＧ）を
３７℃にて３時間、ＰＶＡゲルに吸着させた後、リン酸
緩衝液（ＰＨ７，４）：ごて洗浄した。ついで、その試
料を炭酸緩衝液（ＰＨ９，３４）中にて８０°Ｃｌ２Ｏ
分間、加水分解させ、あらかじめＩｇＧに結合させたイ
ソチオシアン酸フルオレセイン（ＦＩＴＣ）の蛍光を測
定することにより、Ｉ、ｇＧの吸着Ｍを求めた。

（抗血栓性試験法） ｅｘ　　ｖｉｖｏによる試験方法の概略図を第１図に示
す。まず、３方活栓を取り付けたテフロン製留置針を犬
の大腿静脈に挿入する。それによってポリエチレンチュ
ーブで接続したＰＶＡ含水ゲルチューブ内に血液を導入
する。次に、尋人血液の最初の約５ｍｌを流し捨てた後
、ＰＶＡチューブの両端をクリップで止める。これを３
４℃の振どう機付恒温槽中に浸漬し、血液凝固反応をす
すめろ。所定時間ごとにＰＶＡチューブを３ｃｍずつ切
り取って１００ｍ１の水中に投下し、血栓部を日別して
から口液の５４０ｎｍにおける吸光度を測定する。

［以下余白コ 第１表 試料Ｎｏ　　ＰＶＡ水溶液度　“多孔質ゲル製造条件（
重量％） 試料１１５　　−２０°ＣＩＯ時間凍結後、５℃１０時
間結晶化 試料２　　　１５　　−２０℃１０時間凍結後、真空凍
結部分乾燥 試料３　　　１５　　−２０°ＣＩＯ時間凍結室温解凍
３回繰り返し ［実施例　１〜３コ 第１表で示した種々の製造方法により得ら・れた多孔質
ＰＶＡ含水ゲルチューブの内面を第２表て示した条件下
で熱水処理した。

タンパク質の吸着結果を第３表に示す。また、抗血栓性
の評価結果を第２図に示す。比較例として、未処理試料
の結果も示した。第３表かられかるように、比較試料に
比べて本発明の表面熱水処理したＰ　Ｖ　Ａ含水ゲルの
タンパク質吸着量は低い。

また、第２図の縦軸は、５４０ｎｍにおける吸光度であ
り、血栓形成が速かに起こるほど、より短時間に吸光度
は低下する。比較試料の未処理多孔質ゲルでは約５分後
から吸光度は低下し始め、２０分間経過後には、ゲルチ
ューブ内腔の全体にわたって血栓が゛生成していた。一
方、本発明の表面熱水処理多孔質ゲルでは、約２０分後
から吸光度が下がり始め、約４０分後で吸光度は０．１
以下となる。従って、本発明の表面熱水処理多孔質ゲル
は、未処理多孔質ゲルに比べてその抗血栓性の浸れてい
ることがわかる。

［以下余白コ 第２表 実施□例Ｎｏ　　熱水処理温度　熱水処理時間（’Ｃ）
　　　　　（秒） 実施例　１　　７０　　　　　５ 実施例　２　　７０　　　　　５ 実施例　３　　７０　　　　　５ ［以下余白コ 第３表 実施例番号　　タンパク吸着量 （μｇ／ｃｍ”） １　　　　　　　ｏ、ｏｘ ２　　　　　　　０、０３ ３　　　　　　　０、０２ 比較試料番号 ’　　　１　　　　　　　０．４６ ２　　　　　　　０、３７ ３　　　　　　　０．３１ ［発明の効果コ 本発明のＰＶＡ含水ゲル医用材料は、高強度、高含水率
であり、しかもタンパク質吸着量が極めて少ないうえに
、抗血栓性に俊れているので生体非刺激性の要求される
医用材料として適している。

【図面の簡単な説明】

第１図は、犬を用いたＰＶＡ多孔質ゲルの抗血栓性試験
方法の概略図である。 第２図は、比較試料（Δ；比較試料１、○：比較試料２
、口；比較試料３）と実施例（ム：実施例１、・：実施
例２、ｌ；実施例３）の抗血栓性を評価したものである
。 特許出願人　株式会社バイオマテリアル・ユニバース ケ′〉ショウキ１つ 代表取締役　玄　丞捧 第２図 時間（む）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）多孔質ポリビニルアルコールゲル表面層の多孔質構
   造を溶解あるいは融解させることにより得られる生体親
   和性ポリビニルアルコール含水ゲル医用材料 ２）多孔質構造の溶解あるいは融解を熱水処理あるいは
   加熱により行なう特許請求の範囲第１項記載の製造方法