JPS62123115A

JPS62123115A - 胃腸の細胞保護剤

Info

Publication number: JPS62123115A
Application number: JP8226886A
Authority: JP
Inventors: Susumu Okabe; 進岡部; Masaru Sato; 勝佐藤; Tomio Yamakawa; 富雄山川; Yutaka Nomura; 豊野村; Masatoshi Hayashi; 正敏林
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1985-08-14
Filing date: 1986-04-11
Publication date: 1987-06-04
Anticipated expiration: 2010-01-18
Also published as: JPH072636B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は胃腸の細胞保護剤、更に詳細には次の一般式ｍ
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素原子数１〜８のアルキル
基、ジクロフルキル基、フェニル基又はアラルキル基を
、Ｒ２は水素原子又は低級フルキル基を示すか、あるい
はＲ３とＲ２が共同して隣接する窒素原子と共に環を形
成し、Ｒ１及ブＲ４はそ１ぞ汽水素原子、ハロゲン原子
、トリフルオロメチル基、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、低級フルフキジカルボニル基又はアミ７基を示
す）で表わされるペンズイミグゾール誘導体を有効成分
として含有する胃腸の細胞保護剤に関する。

ある種の胃腸管疾患の予防または治療の手段の一つとし
て、胃酸分泌を抑制することがあげらｈでいる。胃酸分
泌の抑制剤としては、プロスタグランジン［例えば、米
国特許　第３９０３２９７号（ロバーツ）］、シメチノ
ンを包含するヒスタミンＨ２受容体きっ抗剤がある。

一方、胃腸管疾患の治療剤としては、別に細胞保護作用
によるものがある。たとえば、プロスタグランジンの細
胞保護作用を記載した文献としては、米国特許第４０８
３９９８号、第４０８１５３３号、第４０９７６０３号
（Ｌ１７パーツ）等がある。

ところで胃液分泌抑制作用と細胞保護作用とは、関連の
ない独立した薬理作用と認識されている［ロバーツ池、
′ラットにおけるプロスタグランジンによる細胞保護作
用”、〃久ト口エンテｏｅ＋シー、７７巻、４３３−４
４３頁、１９７９年　（ＲｏｂｅｒｔｅＬ、ａｌ、＋″
Ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ｂｙ　ＰｒｏｓＬａｇ
Ｉａｎｄｉｎｓ　ｉｎ　Ｒａｔｓ”。

ＧａｓｔｒｏｅｎＬｅｒｏｌｏｇｙ＋７７．４３３　４
４３　　（１９７９）　　）池］。

従って、胃液分泌抑制剤が必ずしも細胞保護剤であるわ
けではなく、またその逆もありうる。

本発明者らは先に前記一般式（Ｉ）のペンズイミグゾー
ルｐＪ体について、その合成法、抗潰よう剤としての用
途に関する特許出願を行なツタｈ’（ｖｆ願昭５９−１
８２４００．６０−６１１９４．６Ｏ−６１１９５）、
さらに鋭意研究を進めた結果、前記一般式（Ｉ）のベン
ズイミダゾール誘導体が細胞保護作用を有することを見
出し本発明を完成した。

従って、本発明の目的は、前記一般式（Ｉ）のベンズイ
ミダゾール誘導体を有効成分として含有する胃腸の細胞
保護剤を提供するにある。

一般式（１）で表わされる本発明の細胞保護剤の活性成
分は、一般式（ｒ）で表わされる代表化合物としては、
たとえば以下の化合物があげられる。

化合物１　：　２−（２−ツメチルアミノベンノルスル
フィニル）ベンズイミダゾール化合物２　：２−（２−ジエチルアミ７ベンジルスルフ
イニル）ベンズイミダゾール化合物３　：　２−（２−７ミノベンジル久ルフィニル
）ベンズイミダゾール化合’ｌ＆１４　：　２−（２−メチルアミノベンジル
スルフィニル）ベンズイミダゾール化合０５　：　２−（２−ツメチル７ミ／ベンジルスル
フイニル）−５−７トキシベンズイミグゾール化合物６　：　２−（２−ツメチルアミノベンノルスル
フィニル）−４−メチルベンズイミダゾール化合物７　　：　２−（２−）／チルアミノ−６−メチ
ルベンノルスルフィニル）ベンズイミダゾール化合物８　　：２−（２−）メチルアミノペンシルスル
フィニル）−５−１トキシ力ルボニルベンズイミダソー
ル化合物９　：　２−（２−ジメチルアミノベンノルス
ルフィニル）−５−メチルベンズイミダゾール化合物１０二５−クロロ−２−（２−ツメチルアミノベ
ンジルスルフィニル）ベンズイ’．タソール化合物１１：５−アミ／−２−（２−ジメチルアミ／ベ
ンジルスルフィニル）ペンズイミクソール化合物１２：２−（２−ン”メチルアミ／−５−メトキ
シゝ′ジルスルフィニル）ベンズイミ９’／−）Ｉ’化
合６１３　：　２−（２−ジメチルアミノ−５−メチル
ヘンシルスルフィニル）ペンズイミクソール化合ＩＥ１１４　：　２−＜２−ピペリジノペンジルス
ルフィニル）ベンズイミダゾール化合物１５：２　　［２　　（Ｎ　　シクロへキシル−
Ｎ−メチル１ミノ）ペンシルスルフィニル１ベンズイミ
タソール化合物１６　：　２−［２−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミ／）ベンノルスルフィニル］ペンズイミ
グゾール以上の如くして得られた一般式（１）のベンズイミダゾ
ール誘導体は胃腸の細胞保護作用の試験（塩酸−エタノ
ール胃損傷に対する効果）において優れた効果を示した
。

すなわち、ラットを用いた塩酸−エタノール胃損傷に対
する薬埋試！！−二おいて、フントロールとして用いた
Ｎ照群においては、塩酸−エタノール投与１時間後には
、腺冑部粘膜に線状または帯状の損傷が認められたが、
一方、本発明の活性成分である前記一般式（１）で表わ
されるベンズイミダゾール誘導体はこの損傷を用量依存
的に抑制した。

なお上記の芙験は、胃内に塩酸を存在させる条件下で行
なっており、抗分泌ではなく、いわゆる細胞保護作用に
基づいている。

従って、前記一般式（Ｉ）で表わさ八るベンズイミダゾ
ール誘導体は胃腸の細胞保護剤として有用で、肩かいよ
う、十二指腸かいよう、急性胃炎等の治療に有用である
。

さらｔこ、マウスに経口投与した場合の急性毒性試験を
行なった。その結果、体重２３ｇから２６ｇのＩＣＲ系
雄系中マウス発明の活性成分である２−（２−ジメチル
アミ／ベンジルスルフィニル）ベンズイミダゾールを経
口投与し、３日間観察した結果、ＭＬＤは１０００ｍｇ
／ｋｇ以上であった。

前記一般式（１）で表わさ九るベンズイミダゾール誘導
体を有効成分として含有する胃腸の細胞保護剤は、経口
、非経口のいずれにおいてら投与できる。経口投与剤の
剤型としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、煩粒剤
およびシロ７プ剤等があげられ、非経口投与剤の剤型と
しては、注射剤等があげられる。

これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑
沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。賦形剤としては
、ブドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としてはデンプン、カ
ルボキシメチルセルロース力ルシクムなどが、滑沢剤と
してはステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合
剤としてはヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、
ポリビニルピロリドンなどが用いられる。

投与量は、通常成人において、注射剤で１日約１ｍｇ〜
５０ｍ８、経口投与で１日約１０Ｂ〜５００ｍｇである
が、年令、症状等により増減することができる。

次に実施例を挙げて本発明を説明する。

参考例１゜（１＞　　２−（２−ジメチル７ミ／ベンノルチオ）ベ
ンズイミダゾール：２−フルカブトベンズイミグゾール４．７３ｇをエタノ
ール１５０ｍ１ｉこン答辞し、２９メチルアミ／ベンノ
ルクロライド・塩酸塩６．ｔｓｇを加えて３０分室温で
攪はんした。析出した結晶をろ取し、この結晶に飽和Ｎ
ａＨＣＯ３溶液を加えてクロロホルムで抽出した。クロ
ロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、１ｒう硝で乾燥した
。；３媒を減圧留去し、残さをクロロホルム−アセトニ
トリルより再結晶して２−（２−シ゛メチルアミ／ベン
ノルチオ）ベンズイミダゾールを無色結晶として５．３
９ｇ得た。

ｍｐ：　１６４°Ｃ。

（２）　　２−（２−ジエチルアミノベンジルスルフィ
ニル）ベンズイミダゾール：２−（２−：／メチルアミノベンジルチオ）ベンズイミ
ダゾール４．８ｇをクロロホルム４０＋ｎｌ、メタノー
ル５ｍｌの混液に溶解し、０℃に冷却後、ｍ−クロル過
安息香酸（純度７０％）３．８６ｇを少量ずつ加えた。

１０分後反応混合物に飽和ＮａＨＣ○コ溶液を加え、ク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム溶液を飽和食塩水
で洗浄し、ぼう硝で乾燥した。クロロホルムを減圧留去
し、残さをクロロホルム−エーテルより再結晶して２．
９７゜ノ２−（２−ツメチルアミノベンジルスルフィニ
ル）ベンズイミダゾールを無色結晶として得た。ｍｐ：
１１２℃（分解）。

ＩＲｖＫＢｒ／＋ｌ１ａｘ　　：ｃｍ−’　　３１７０
，１４８５．１４３５゜１４００．１２６０．１０４０ｊＨ−１０４０ｊＨ−Ｎ、）： δ２．６２（ｓ、６Ｈ９Ｎ（ＣＨ））２）。

４．４７　　ａｎｄ　　４．８７（ｅａｃｈ　　ｄ、２
Ｈ，Ｊ＝１４）１ｚ。

−８ＣＨ，−）。

６．７０−７．９０（ｍ＋８Ｈ＋ａｒｏ＋ｎａＬｉｃ　
　ｐｒｏｔｏｎｓ）＋１２、］Ｇ（ｂｒ、ＩＨ，ＮＨ）参考例２．　　　　　　・参考例１と同様にして次の化合物を得た。

ａ：２−（２−ジメチルアミ／ベンジルスルフィニル）
−５−メトキシベンズイミグゾールｍ、ｐ、　　　１０５℃（分解）ｂ：２−（２−ジエチルアミノベンジルスルフィニル）
ベンズイミダゾールｍ、ｐ、１１０．５〜１１２℃（分解）Ｃ：２（２−ン
゛メチルアミ／−５−７チルベンジルスルフイニルｍ．ｐ．１４１．５〜１４２．５℃（分解）実施例１。

胃腸の！Ｉ胞保護作用雄性Ｄ　ｏｎｒｙｕ系ラット（２４０−２７０ｇ）を２
４時時間量後、塩酸−エタノール溶液（６０％エタノー
ルに１　５０ｍＭＨＣｌを含む）１ｍｌ／２００ｇ体重
　を経口投与した．１時間後にラットをエーテル致死せ
しめ、胃を摘出し、腺胃部に発生した損傷の長さくｍｃ
ａ）を測定し、１匹あたりに発生している損傷（組織学
的にはびらん）の長さの総和を損傷係数とした。被験薬
物は使用直前に１％カルボキシメチルセルロース（ＣＭ
Ｃ）溶液に懸濁し、０、５ｍｌ／１　００ｇ体重　の容
量で塩酸−エタノール投与の３０分前に経口投与しｊこ
．対照群には溶媒のみを同容量投与した。

尚、＊ｒｒ　ｖｒ率は、次式により求め、その結果を表
１に示す。

表１．塩酸ーエタノール胃損傷に対する効果化合物ａ：
　２−（２−ツメチルアミ／ベンノルスルフィニル）−
５−メトキシベンズイミグゾール化合物ｋ）：　２−（２−７エチルアミノベンジルスル
フイニル）ベンズイミダゾール化合物０：２−（２−ジメチルアミ／−５−メチルペン
シルスルフィニル）ペンズイミクソール化合６ｄ：　２−（２−ツメチルアミ／ベンノルスルフ
ィニル）ベンズイミダゾールシメテノン二Ｎ−シアノーＮ′−メチル−Ｎ”　−［２
−［［（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）
メチル］チオ］エチル］グアニノン実施例２゜製剤例　（錠創）１錠（２２０ｍｇ）中下記成分を含有する。

活性成分　　　　　　　　　　　　　　５０■ラクトー
ス　　　　　　　　　　　　１０３でんぷん　　　　　
　　　　　　　　　５０ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　２ヒドロキシプロピルセルロース　　　　１
５実施例３゜製剤例　（カプセル剤）ゼラチン硬カプセル１球中に下記成分（３ＳＯｍｇ）を
含有する。

活性成分　　　　　　　　　　　　　　４０ｍｇラクト
ース　　　　　　　　　　　　２０．０でんぷん　　　
　　　　　　　　　　　　７０ポリビニルピロリドン　
　　　　　　　　　５結晶セルロース　　　　　　　　
　　　３５実施例４゜製剤例　鼎粒）顆粒１ｇ中中下記号をき有する。

活性成分　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇラクト
ース　　　　　　　　　　　　４５０トウモロコシデン
プン　　　　　　　３００ヒドロキシプロピルセルロー
ス　　　　５０特許畠願入　日本ケミファ株式会社手続補正書昭和６１年　９月１８日

Claims

【特許請求の範囲】次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子、炭素原子数１〜８のアルキ
ル基、シクロアルキル基、フェニル基又はアラルキル基
を、Ｒ＿２は水素原子又は低級アルキル基を示すか、あ
るいは、Ｒ＿１とＲ＿２が共同して隣接する窒素原子と
共に環を形成し、Ｒ＿３及びＲ＿４はそれぞれ、水素原
子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基
又はアミノ基を示す）で表わされるベンズイミダゾール
誘導体を有効成分として含有する胃腸の細胞保護剤。