JPH072636B2

JPH072636B2 - 胃腸の細胞保護剤

Info

Publication number: JPH072636B2
Application number: JP8226886A
Authority: JP
Inventors: 進岡部; 勝佐藤; 富雄山川; 豊野村; 正敏林
Original assignee: 日本ケミフア株式会社
Priority date: 1985-08-14
Filing date: 1986-04-11
Publication date: 1995-01-18
Anticipated expiration: 2010-01-18
Also published as: JPS62123115A

Description

【発明の詳細な説明】［発明の分野］本発明は、新規な胃腸の細胞保護剤に関するものであ
る。

［発明の背景］胃腸の細胞保護作用を有する薬物としてはプロスタグラ
ンジン誘導体（米国特許（ロバーツ等）第4083998号、
同第4081553号、同第4097603号明細書）が知られてい
る。また、２−［（3,5−ジメチル−４−メトキシピリ
ジン−２−イル）メチルスルフィニル］−５−メトキシ
ベンズイミダゾール（オメプラゾール）などの或る種の
ピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾールが細胞
保護剤として有効であることも知られている（特開昭57
-53406号公報、米国特許第4359465号明細書）。

前記の特許明細書、公開公報に示されているように、細
胞保護剤というのは種々の原因から生ずる胃腸の炎症性
疾患の治療および予防に使用できる。この炎症性疾患と
いうのは、胃酸分泌に起因しない胃腸の炎症性疾患で、
例えば胃炎のような胃炎症疾患、クローン病、炎症性腸
疾患、感染性腸炎、大腸炎、潰瘍性大腸炎、偽膜性結腸
炎、憩室炎、およびアレルギー性ならびに放射線性炎症
性疾患のような腸管炎症性疾患などである。

このような炎症性疾患は、胃腸管中に存在する広範な種
類の物質によって発症することが知られている、例え
ば、微生物類（ウイルスや菌類）、菌体毒素、化学薬剤
などであり、これらにより胃腸管の表面上皮が侵され、
炎症状態がひき起こされる。

なお、上記のプロスタグランジン誘導体や２−［（3,5
−ジメチル−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル
スルフィニル］−５−メトキシベンズイミダゾールなど
の複素環アルキルスルフィニルベンズイミダゾールは、
双方共に、細胞保護作用と胃酸分泌抑制作用の両方の作
用を示す。すなわち、双方共に、少量用いると細胞保護
作用を示すが、多量用いると胃酸分泌抑制作用をも示す
ことが知られている。

ただし、胃酸分泌抑制作用と細胞保護作用とは相互に関
連のない独立した薬理作用である［ロバーツ他、『ラッ
トにおけるプロスタグランジンによる細胞保護作用』、
ガストロエンテロロジー、77巻、433-443頁、1979
年］。

本発明者らは先に下記一般式（Ｉ）：（式中、R¹は水素原子、炭素原子数１〜８のアルキル
基、シクロアルキル基、フェニル基又はアラルキル基を
示し、R²は水素原子又は低級アルキル基を示すか、ある
いはR¹とR²とが共同して隣接する窒素原子と共に環を形
成し、R³及びR⁴はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基又はアミノ基
を示す）で表わされる新規なベンズイミダゾール誘導体が優れた
胃酸分泌抑制作用を示すことから、抗潰瘍剤としての有
効であることを見い出した。この化合物、合成法および
用途に関しては、既に特許出願がなされている（特願昭
59-182400号、同60-61194号、同60-61195号出願）。

本発明者らは、さらに鋭意研究を進めた結果、上記一般
式（Ｉ）のベンズイミダゾール誘導体が胃酸分泌抑制作
用のみならず、優れた細胞保護作用を有し、このため胃
腸の細胞保護剤としても有用であることを見出し、本発
明を完成した。

［発明の目的］本発明の目的は、新規な胃腸の細胞保護剤を提供するこ
とにある。

［発明の構成］本発明は、次の一般式（Ｉ）（式中、R¹は水素原子、炭素原子数１〜８のアルキル
基、シクロアルキル基、フェニル基又はアラルキル基を
示し、R²は水素原子又は低級アルキル基を示すか、ある
いはR¹とR²とが共同して隣接する窒素原子と共に環を形
成し、R³及びR⁴はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基又はアミノ基
を示す）で表わされる新規なベンズイミダゾール誘導体
を有効成分として含有する胃腸の細胞保護剤にある。

本発明の細胞保護剤の活性成分である一般式（Ｉ）のベ
ンズイミダゾール誘導体は、次の反応式で示される方法
により得ることができる。

（式中、Ｘは反応性基を示し、R¹〜R⁴は前記と同じであ
る。）一般式（Ｉ）で表わされる代表化合物としては、たとえ
ば下記の化合物があげられる。

化合物1:2−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニ
ル）ベンズイミダゾール化合物2:2−（２−ジエチルアミノベンジルスルフィニ
ル）ベンズイミダゾール化合物3:2−（２−アミノベンジルスルフィニル）ベン
ズイミダゾール化合物4:2−（２−メチルアミノベンジルスルフィニ
ル）ベンズイミダゾール化合物5:2−（２−ジメチルアミノベンジルスフィニ
ル）−５−メトキシベンズイミダゾール化合物6:2−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニ
ル）−５−メトキシベンズイミダゾール化合物7:2−（２−ジメチルアミノ−６−メチルベンジ
ルスルフィニル）ベンズイミダゾール化合物8:2−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニ
ル）−５−メトキシカルボニルベンズイミダゾール化合物9:2−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニ
ル）−５−メチルベンズイミダゾール化合物10:5−クロロ−２−（２−ジメチルアミノベンジ
ルスルフィニル）ベンズイミダゾール化合物11:5−アミノ−２−（２−ジメチルアミノベンジ
ルスルフィニル）ベンズイミダゾール化合物12:2−（２−ジメチルアミノ−５−メトキシベン
ジルスルフィニル）ベンズイミダゾール化合物13:2−（２−ジメチルアミノ−５−メチルベンジ
ルスルフィニル）ベンズイミダゾール化合物14:2−（２−ピペリジノベンジルスルフィニル）
ベンズイミダゾール化合物15:2−［２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル
アミノ）ベンジルスルフィニル］ベンズイミダゾール化合物16:2−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）ベンジルスルフィニル］ベンズイミダゾール本発明において用いるベンズイミダゾール誘導体は、前
記一般式（Ｉ）におけるR¹が、炭素原子数１〜８のアル
キル基のものであることが望ましい。R²は、低級アルキ
ル基であることが望ましい。R³は水素原子もしくは低級
アルコキシ基であることが望ましく、そしてR⁴は水素原
子もしくは低級アルキル基であることが望ましい。な
お、低級アルキル基および低級アルコキシ基としては炭
素数１〜６のアルキル基およびアルコキシ基を挙げるこ
とができる。

本発明のベンズイミダゾール誘導体は胃腸の細胞保護作
用の試験（塩酸−エタノール胃損傷に対する効果）にお
いて優れた効果を示した。なお、この塩酸−エタノール
を用いた胃損傷モデルの試験は、胃内に外部より高濃度
の塩酸を導入して行なう試験であり、このため胃内に導
入した化合物の作用を評価するに際して胃酸分泌の影響
を殆ど無視することのできる試験系である。

すなわち、ラットを用いた塩酸−エタノール投与１時間
後には、腺胃部粘膜に線状または帯状の損傷が認められ
たが、一方、本発明の活性成分である前記一般式（Ｉ）
で表わされるベンズイミダゾール誘導体はこの損傷を用
量依存的に抑制することが確認された。

さらにマウスに経口投与した場合の急性毒性試験を行な
った。体重23gから26gのICR系雄マウスに、本発明の活
性成分の一例である２−（２−ジメチルアミノベンジル
スルフィニル）ベンズイミダゾールを経口投与し、３日
間観察した結果、MLDは1000mg/kg以上であることが確認
された。

従って、本発明のベンズイミダゾール誘導体は胃腸の細
胞保護剤として有用であり、ロバーツ等の特許明細書等
に示されているような非胃酸誘発性、非外傷誘発性、非
新生物誘発性の胃腸の炎症性疾患をわずらった人間や哺
乳動物、または該疾患の発症し易い人間や動物における
該炎症性疾患の治療又は予防に使用できる。

特に、発症し易いというのは、次のような場合であると
当業界では知られている。日常的に多量のアルコール摂
取するもの、また細胞破壊線量の電磁波に暴露されたり
細胞破壊性の化学薬剤を急性または慢性的に摂取する様
に、これらの薬剤に対して暴露されているもの、あるい
は細胞破壊を起生する病原体へ暴露された様な場合であ
る。また、胃又は十二指腸潰瘍の多数の既往症のある場
合も炎症性疾患を生じやすく再発しやすいことが知られ
ている。

従ってこれらの炎症性疾患の予防又は治療はもちろん、
これらの疾患によって通常起生される潰瘍形成の出現率
と潰瘍の程度を低下させ、潰瘍及び炎症反応の完全な治
療に本発明の細胞保護剤は有用である。

前記一般式（Ｉ）で表わされるベンズイミダゾール誘導
体を有効成分として含有する胃腸の細胞保護剤は、経口
により投与する。経口投与剤の剤型としては、例えば錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤およびシロップ剤等があ
げられる。これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、
結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。賦形
剤としては、ブドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としてはデ
ンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど
が、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、タルク
などが、結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロー
ス、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなどが用いられ
る。

投与量は、通常成人において、500mg以下、好ましく
は、１日約100μｇ〜300mgであるが、年令、症状等によ
り増減することができる。

本発明化合物の細胞保護作用を発現するための用量は、
細胞保護剤として公知のオメプラゾールに比較して約1/
3で良い。このことは後述の塩酸−エタノール胃損傷に
対する細胞保護作用試験の結果から明らかである。すな
わち、後述の試験結果によれば、本発明の化合物である
２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベン
ズイミダゾールを塩酸−エタノール投与６時間前および
12時間前投与した場合に、上記本発明化合物10mg/kgと
オメプラゾール30mgとが同等な効果を示すことが確認さ
れている。

オメプラゾールの場合において胃酸分泌抑制に必要な用
量の1/10以下で細胞保護効果が充分発現することの事実
（特開昭57-53406号公報、米国特許第4359465号）、お
よび胃液分泌抑制作用において本発明の化合物とオメプ
ラゾールがほぼ同等であるとの後述の実験結果、および
上記記載の試験結果とを総合すれば、本発明化合物は、
胃酸分泌抑制作用を発現する用量の1/30以下の用量で細
胞保護作用を発現することが明らかであり、従って本発
明化合物は著しく特徴ある細胞保護剤である。

次に実施例を挙げて本発明を説明する。

［参考例１］（１）２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）ベンズ
イミダゾールの製造２−メルカプトベンズイミダゾール4.73gをエタノール1
50mlに溶解し、２−ジメチルアミノベンジルクロライド
・塩酸塩6.18gを加えて30分間室温で攪拌した。析出し
た結晶を濾取し、この結晶に飽和NaHCo₃溶液を加えてク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で
洗浄し、ぼう硝で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を
クロロホルム−アセトニトリルより再結晶して２−（２
−ジメチルアミノベンジルチオ）ベンズイミダゾール
を、無色結晶として5.39g得た。mp:164℃。

（２）２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニ
ル）ベンズイミダゾールの製造２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）ベンズイミダ
ゾール4.8gを、クロロホルム40mlとメタノール5mlの混
合液に溶解し、０℃に冷却後、ｍ−クロル過安息香酸
（純度70％）3.86gを少量ずつ加えた。10分後反応混合
物に飽和NaHCO₃溶液を加え、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム溶液を飽和食塩水で洗浄し、ぼう硝で乾燥
した。クロロホルムを減圧留去し、残渣をクロロホルム
−エーテルより再結晶して2.97gの２−（２−ジメチル
アミノベンジルスルフィニル）ベンズイミダゾールを無
色結晶として得た。mp:112℃（分解）。

IR νKBr/max:cm^-1 3170、1485、1435、1400、1260、1040¹ H-NMR（CDCl）： δ 2.62（s,6H,−Ｎ（CH₃)₂） 4.47 and 4.87（各々、d,2H,J＝14Hz,−SCH₂−） 6.70-7.90（m,8H,芳香族水素） 12.16（br,1H,NH）［参考例２］参考例１と同様にして次の化合物を得た。

a:2−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）−
５−メトキシベンズイミダゾール:m.p.105℃（分解） b:2−（２−ジエチルアミノベンジルスルフィニル）ベ
ンズイミダゾール:m.p.110.5〜112℃（分解） c:2−（２−ジメチルアミノ−５−メチルベンジルスル
フィニル）ベンズイミダゾール;m.p.141.5〜142.5℃
（分解）［実施例１］胃腸の細胞保護作用雄性Donryu系ラット（240〜270g）を24時間絶食後、塩
酸−エタノール溶液（60％エタノールに150mMHClを含
む）1ml/200g体重を経口投与した。１時間後にラットを
エーテル致死せしめ、胃を摘出し、腺胃部に発生した損
傷の長さ（mm）を測定し、１匹あたりに発生している損
傷（組織学的には『びらん』）の長さの総和を損傷係数
とした。被薬物は使用直前に１％カルボキシメチルセル
ロース（CMC）溶液に懸濁し、0.5ml/100g体重の用量
で、塩酸−エタノール投与の30分間、６時間前もしくは
12時間前に経口投与した。対照群には溶媒のみを同用量
投与した。なお、抑制率は、次式により求め、その結果
を第１表に示す。

化合物a:2−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニ
ル）−５−メトキシベンズイミダゾール化合物b:2−（２−ジエチルアミノベンジルスルフィニ
ル）ベンズイミダゾール化合物c:2−（２−ジメチルアミノ−５−メチルベンジ
ルスルフィニル）ベンズイミダゾール化合物d:2−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニ
ル）ベンズイミダゾールオメプラゾール:2−［（3,5−ジメチル−４−メトキシ
ピリジン−２−イル）メチルスルフィニル］−５−メト
キシベンズイミダゾール［参考例３］胃酸分泌抑制作用常法（Shay,H.et.al.,Gastroenterology,5,43-61（194
5）に従い、体重200〜250gのドンリュー（Donryu）系雄
性ラットを24時間絶食後（水の摂取は自由）、エーテル
麻酔下で開腹し、幽門部を結紮し、非検化合物を経口で
投与した。３時間後に動物を殺し、胃を取り出し胃液を
摂取した。酸度（Acid output）は、自動滴定装置を用
い、0.1NNaOHでpH7.0まで滴定し算出した。

前記化合物ｄは10mg/kg投与で61％の抑制を示し、オメ
プラゾールは10mg/kgで67％の抑制率を示した。

［実施例２］製剤例（錠剤）１錠（220mg）中下記成分を含有する。

活性成分 50mg ラクトース 103mg でんぷん 50mg ステアリン酸マグネシウム 2mg ヒドロキシプロピルセルロース 15mg ［実施例３］製剤例（カプセル剤）ゼラチン硬カプセル１球中に下記成分（350mg）を含有
する。

活性成分 40mg ラクトース 200mg でんぷん 70mg ポリビニルピロリドン 5mg 結晶セルロース 35mg ［実施例４］製剤例（顆粒）顆粒1g中下記成分を含有する。

活性成分 200mg ラクトース 450mg トウモロコシデンプン 300mg ヒドロキシプロピルセルロース 50mg

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者林正敏東京都新宿区市谷台町６

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（Ｉ）（式中、R¹は水素原子、炭素原子数１〜８のアルキル
基、シクロアルキル基、フェニル基又はアラルキル基を
示し、R²は水素原子又は低級アルキル基を示すか、ある
いはR¹とR²とが共同して隣接する窒素原子と共に環を形
成し、R³及びR⁴はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基又はアミノ基
を示す）で表わされるベンズイミダゾール誘導体を有効
成分として含有する胃腸の細胞保護剤。
【請求項２】ベンズイミダゾール誘導体の一般式（Ｉ）
におけるR¹が炭素原子数１〜８のアルキル基であること
を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の胃腸の細胞保
護剤。
【請求項３】ベンズイミダゾール誘導体の一般式（Ｉ）
におけるR²が低級アルキル基であることを特徴とする特
許請求の範囲第１項記載の胃腸の細胞保護剤。
【請求項４】ベンズイミダゾール誘導体の一般式（Ｉ）
におけるR³が水素原子もしくは低級アルコキシ基である
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の胃腸の細
胞保護剤。
【請求項５】ベンズイミダゾール誘導体の一般式（Ｉ）
におけるR⁴が水素原子もしくは低級アルキル基であるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の胃腸の細胞
保護剤。