JPS62135478A - 新規セフエム化合物ならびにその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なセフェム化合物およびその塩類に関する
もので、きらに詳細には本発明は抗菌活性を有する新規
なセフェム化合物およびその塩類およびそれらを有効成
分として含有する医薬組成物に関する。

すなわち、本発明の一つの目的は、多くの病原性微生物
に対し高い活性を有する新規なセフェム化合物およびそ
の塩類を提供することである。

本発明のもう一つの目的は、該セフェム化合物またはそ
の塩類の製造法を提供することである。

本発明のさらに他の目的は、該セフェム化合物またはそ
の塩類を有効成分として含有する医薬組成物を提供する
ことである。

目的とするセフェム化合物は新規であり、次の一般式［
Ｉ］で示すことができる。

［式中、Ｒ１はアミノ基または保護されたアミノ基、 Ｒ２はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、 Ｒ３は水素、低級アルケニル基、低級アルカノイルオキ
シメチル基、非置換ピリジニオメチル基または適当な置
換基を有していてもよい複素環チオメチル基（ただし、
複素環としてテトラゾリル基は含まない）をそれぞれ意
味する。コ目的化合物ＣＩ］に関しては、次の諸点に留
意すべきである。

すなわち、目的化合物［Ｉ］はシン異性体、アンチ異性
体およびそれらの混合物を包含する。シン弦涛１ｋ　Ｌ
　Ｉｊ昏＾−嶋坐哨中ム祷−１前八櫓唖−（式中、Ｒ１
は前と同じ意味）を有する一方の幾何異性体を意味し、
またアンチ異性体とは次の一般式で表わされる部分構造
： （式中、Ｒ１は前と同じ意味）を有するもう一方の幾何
異性体を意味し、それらの幾何異性体およびその混合物
のすべてが本発明の範囲中に含まれる。

本発明の詳細な説明の欄および特許請求の範囲の欄にお
いては、これらの幾何異性体やその混合物の部分構造は
便宜上次の一般式で表わすこととする。

角１王１企とは次の一般式で表わされる部分構造：本発
明の目的化合物［１１は以下に示される方法によって製
造することができる。

方法１ もしくはそのアミン　　もしくはそのカルボ基における
反応性誘　キシ基における反応導体またはその塩類　性
誘導体またはその塩類 、　　　／ ［Ｉ］ またはその塩類 方法２ アミノ 保護基 ［Ｉａコ またはその塩類 ［Ｉｂコ またはその塩類 （式中、Ｒ，ＲおよびＲ３はそれぞれ前と同し意味であ
り、Ｒ１は保護されたアミノ基を意味する。） この明細書の以上および以下の記載において、この発明
の範囲内に包含される種々の定義の適切な例および説明
を以下詳細に述べる。

「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１〜６個
を意味するものとする。

「保護されたアミン基」における適当な保護基としては
、低級アルカノイル基（例えば、ホルミル、アセチル、
プロピオニル、ヘキサノイノ呟　ピバロイル、等）、モ
ノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルカノイル基
（例えば、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、等
）、低級アルフキジカルボニル基（例えば、メトキシカ
ルボニル、エトギシ力ルポニル、第３級ブトキシカルボ
ニル、第３級ペンチルオキシ力ルポニＪ呟　ヘキシルオ
キシカルボニル、等）、アロイル基（例えば、ベンゾイ
ノ呟トルオイル、ナフトイル、等）、アル（低級）アル
カノイル基（例えば、フェニルアセチル、フェニルプロ
ピオニル、等）、アリールオキシカルボニル基（例えば
、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、
等）、アリールオキシ（低級）アルカノイル基（例えば
、フェノキシアセチル、フェノキシプロピオニ）呟等）
、アリールグリオキシロイル基（イ列えば、フェニルグ
リオキシロイル、ナフチルグリオキシロイル、等）、適
当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルフキジ
カルボニル基（例えば、ペンジルオキシ力ルボニ＆、フ
ェネチルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、等）、モノ（またはジまたはトリ）フェニ
ル（低級）アルキル基（たとえば、ベンジル、フェネチ
ル、ベンズヒドリル、トリチル等）のようなアル（低級
）アルキル基等が挙げられる。

適当な１保護きれたカルボキシ基、としてはエステル化
されたカルボキシ基が挙げられ、その具体的なエステル
部分としては、メチルエステル、エチルエステル、プロ
ピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル
、イソブチルエステル、Ｍ３ａ／チルエステル、ペンチ
ルエステル、ヘキシルエステル、１−シクロプロピルエ
チルエステル等の低級アルキルエステルが挙げられる。

この低級アルキルエステルは適当な置換分を有していて
もよく、そのような置換分を有する（低級）アルキルエ
ステルの例としては、低級アルカノイルオキシ（低級）
アルキルエステル（例えば、アセトキシメチルエステ＆
、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシ
メチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバ
ロイルオキジメチルエステル、１−アセトキシエチルエ
ステル、１−プロとオニルオキシエチルエステル、ピバ
ロイルオキシメチルエステル、２−プロとオニルオキシ
エチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル等
）、低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル
（例えば、２−メシルエチルエステル等）またはモノ（
またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル（
例えば、２−ヨードエチルエステル、２．２．２−トリ
クロロエチルエステル等）等が挙げられる。きらに、エ
ステル部分としては、低級アルケニルエステル（イ列え
ハ、ビニルエステル、アリルエステル等）、低級アルキ
ニルエステル（例えば、エチニルエステル、プロピニル
エステル等）、１当な置換基を有していてもよいアル（
低級）アルキルニスデル（例えば、ベンジルエステル、
４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエ
ステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベン
ズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチル
エステル、３．４−ジメトキシベンジルエステル、４−
ヒドロキシ−３，５−’；第３級ブチルベンジルエステ
ル等）、適当な置換基を有していてもよいアリールエス
テル（例えば、フェニルエステル、４−クロロフェニル
エステル、トリルエステル、４−第３級ブチルフェニル
エステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメ
ニルエステル等）等が挙げられる。

適当な「低級アルケニル基」としてはビニル、アリル、
１−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−
へキセニル等が挙げられるが、より好ましいものとして
は（Ｃ２−０４）アルケニル基が挙げられる。

適当な「低級アルカノイルオキシメチル基」としては、
ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、プロとオニ
ルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、ピバロイ
ルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル等が挙げら
れるが、より好ましいものとしては（Ｃ１−Ｃ４）アル
カノイルオキシメチル基が挙げられる。

複素環チオメチル基の複素環部分は、酸素、イ才つ及び
窒素原子から選ばれた少なくとも１個の複素原子を含有
する飽和または不飽和の単環または多環の複素環基であ
る。好ましい複素環基としては不飽和の、３〜Ｂ員、好
ましくは５または６員の複素単環基で１〜３個の窒素原
子を含有するもの、例えば、ピロリノ呟　　ピロリニノ
呟　イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリジル−
Ｎ−オキシト、ピリジニオ、ジヒドロピリジＪ呟　　ピ
リダジニル呟　　ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾ
リル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、ＩＨ
−１，２，３−１リアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリ
アゾリル）等；不飽和の、１〜２個のイ才つ原子および
１〜３個の窒素原子を含有する３〜８員の複素単環基、
例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル
（例えば、Ｃ２，３−チアジアゾリル、１．２．４−チ
アジアゾリル、１゜３．４−チアジアゾリル、１．２．
５−チアジアゾリル）、ジヒドロチアジニル等が挙げら
れる。

上記の複素環チオメチル基は、低級アルキル基（例えば
、メチル、エチル、プロピノ呟　イソプロピル、ブチル
、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル等）
を有していてもよい。

より好ましい複素環チオメチル基としては、低級アルキ
ルを有していてもよいチアジアゾリルチオメチル基が挙
げられる。

目的化合物［Ｉ］の適当な塩類は通常の非毒性塩であっ
て、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、
カリウム塩、等）およびアルカリ土類金属塩（例えば、
カルシウム塩、マグネシウム塩、等）、アンモニウム塩
、有機塩基との塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリ
エチルアミン塩、とリジン塩、ピッリン塩、ジシクロヘ
キシルアミンＷ、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエチレンジア
ミン塩、等）、有機酸付加塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩
、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、等）、無機
酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩、等）、アミノ酸との塩（例えば、アルギニン塩
、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、等）、分子間も
しくは分子内４級塩等が挙げられる。

化合物［Ｉａｌおよび［Ｉｂ］は目的化合物［Ｉ］の範
囲内に含まれるため、それらの適当な塩類についても、
目的化合物［Ｉコについて上に挙げられた塩類と同じも
のを挙げることができる。

以下に、目的化合物〔Ｉ］の製造法を詳細に説明する。

亙茎ユ 目的化合物［Ｉ］またはその塩類は、化合物［１１１も
しくはそのアミン基における反応性誘導体またはその塩
類を化合物［１［］もしくはそのカルボキシ基における
反応性誘導体またはその塩類と反応させることにより製
造することができる。

化合物［１［］のアミン基における適当な反応性誘導体
としては、化合物［■］とカルボニル化合物（例えば、
アルデヒド、ケトン、箸）との反応により生成するシッ
フ塩基型のイミノ体またはその互変異性体であるエナミ
ン体；化合物［１［］とシリル化合物［例えば、ビス（
トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシ
リル）アセトアミド、ビス（トリメチルシリル）尿素、
等］との反応により生成するシリル誘導体；化合物ＣＩ
］と三塩化リンまたはホスゲンの反応により生成する誘
導体等をあげることができる。

化合物［１［１およびその誘導体の適当な塩類としては
、化合４’７［Ｉ］について例示したものを挙げること
ができる。

化合物［ＩＩＩ］のカルボキシ基における反応性誘導体
としては酸ハライド、酸無水物、活性化アミド、活性化
エステル等が挙げられる。そのような反応性誘導体の適
当な例としては、酸クロライド；酸アジド；例えば、置
換リン酸（例えば、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸
、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リ
ン酸、等）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、
硫酸、スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、等）、
脂肪族カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸
、イソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン酸、インペンタン酸
、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸、等）または芳香族
カルボン酸（例えば、安息香酸、等）のような酸との混
合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イ
ミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたは
テトラゾールとの活性化アミド；または活性化エステル
（例えば、シアノメチルエステル、メトキシメチルエス
テル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ３）２に：ＣＨ−
コエステノ呟ヒニルエステル、プロパルギルエステル、
ｐ−ニトロフェニルエステル、２．４−ジニトロフェニ
ルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロ
ロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニ
ルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−
二トロフェニルチオエステル、ｐ−タレジルチオエステ
ル、カルボキシメチルチオエステルニルエステル、ピリ
ジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオ
エステル、等）、またはＮ−ヒドロキシ化合物（例えば
、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキ
シ−２−（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシフタルイ
ミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−
ＩＨ−ベンゾトリアゾール、等）などが挙げられる。こ
れらの反応性誘導体は、使用される化合物［１１１］の
種類に応じて任意に選択することができる。

化合物［１１１］およびその反応性誘導体の適当な塩類
は、化合物ＣＩ］に関して例示したものを挙げることが
できる。

この反応は普通、通常の溶媒中で行なわれ、その溶媒と
しては例えば、水、アルコール（例えば、メタノール、
エタノール等）、アセトン、ジオキナン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、塩化メチレン、エチレンクロリド、
テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ．Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ピリジン等が挙げられるが、その他この反
応に悪影響を及ぼきぬものであれば他のいかなる有機溶
媒をも用いることができる。これらの溶媒は水と混合し
ても用いることができる。

この反応において化合物［１１［］が遊離酸またはその
塩類の形で用いられるときは、反応は好ましくは慣用の
縮合剤の存在下で行なわれる。そのような縮合剤として
は、例えば、Ｎ．Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′　−モルホリノエチル
カルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′　−モルホ
リノエチルカルボジイミド チルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ．Ｎ’
　−ジエチルカルボジイミド、　Ｎ，Ｎ’　−ジイソプ
ロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ、Ｎ’　−カ
ルボニルビス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチ
レンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケ
テン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン
：１−アルフキシー１−クロロエチレン；トリアルキル
ホスファイト；エチルポリホスフェート；イソプロピル
ポリホスフェート；オキシ塩化リン（ホスホリルクロリ
ド）；三塩化リン；チオニルクロリド；オキサリルクロ
リド；低級アルキルハロホルメート（例えば、エチルク
ロロホルメート、イソプロピルクロロホルメート、等）
；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキ
シベンズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ
−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド分
子内［；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）
−６−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドとチオニルクロリド、ホスゲン、ト
リクロロメチルクロロホルメート、オキシ塩化リン等と
の反応により得られるいわゆるビルスマイヤー試薬等が
挙げられる。

この反応は、例えば、アルカリ金属炭酸水素塩、トリ（
低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキ
ルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルア
ミン等のような無機もしくは有機塩基の存在下に行って
もよい。

反応の温度は特に限定されないが、通常この反応は冷却
下から加温下の間において行われる。

方法２ 目的化合物［Ｉｂ］またはその塩類は、化合物［Ｉａ］
またはその塩類を、アミノ保護基の脱離反応に付すこと
によって製造することができる。

この反応は加水分解、還元等の通常の方法に従って行わ
れる。

加水分解は、好ましくは、ルイス酸を含む酸や塩基の存
在下で行われる。適当な塩基としては、アルカリ金属（
例えば、ナトリウム、・カリウム、等）、アルカリ土類
金属（例えば、マグネシウム、カルシウム、等）、それ
らの水酸化物、炭酸塩や炭酸水素塩、トリアルキルアミ
ン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、等
）、ピッリン、１．５−ジアザビシクロ［４，３，０コ
ーノン−５−エン、１．４−ジアザビシクロ［２゜２．
２コオクタン、１．８−ジアザビシクロ［５゜４．０］
ウンデク−７−エン等の無機もしくは有機塩基が挙げら
れる。適当な酸としては、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸
、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、
等）及び無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、等
）が挙げられる。

トリハロ酢酸（例えば、トリクロロ酢酸、トリフルオロ
酢酸、等）等のようなルイス酸を用いる脱離反応は、好
ましくは陽イオン捕獲剤（例えば、アニソーノ呟フェノ
ール、等）の存在下に行われる。

反応は通常は、水、アルコール（例えば、メタノール、
エタンーノ１等）、塩化メチレン、テトラヒドロフラン
またはそれらの混合物のような溶媒中で行われるが、そ
の他この反応に悪影響を及ばさない溶媒であればいかな
る溶媒でも用いることができる。液状の塩基や酸は、ま
た溶媒としても用いられる０反応塩度は特に限定きれな
いが、該反応は通常は冷却下から加温下までのあいだで
行われる。

脱離反応に用いられる反応方法としては、化学的還元及
び接触還元を用いることもできる。

化学的還元に使用される適当な還元剤としては、金ｆｉ
（例えば、スズ、亜鉛、鉄、等）あるいは金属化合物（
例えば、塩化クロム、酢酸クロム、等）と有機もしくは
無機の酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフ
ルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素
酸、等）との組み合せを挙げることができる。

接触還元に用いられる適当な触媒としては、慣用の触媒
例えば、白金触媒（例えば、白金板、スポンジ状白金、
白金黒、コロイド状白金、酸化白金、白金線、等）、パ
ラジウム触媒（例えば、スポンジ状パラジウム、パラジ
ウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、コロイド
状パラジウム、硫酸バリウムを担体とするパラジウム、
炭酸バリウムを担体とするパラジウム、等）、ニッケル
触媒（例えば、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニ
ッケル、等）、コバルト触媒（例えば、還元コバルト、
ラネーコバルト、等）、鉄［Ｃ（例えば、還元鉄、ラネ
ー鉄、等）、銅触媒（例えば、還元銅、ラネー銅、ウル
マン銅、等）等を挙げることができる。

還元は通常、水、メタノール、エタノール、プロパツー
ル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはそれらの混
合物のように、反応に悪影響を与えないような慣用の溶
媒中で行われる。さらに、化学的還元に用いられる上述
の酸が液体である場合には、それらはまた溶媒としても
用いられる。

また、接触還元に用いられる適当な溶媒としては上述の
溶媒を挙げられるが、その他に、例えば、ジエチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等またはそれら
の混合物を用いることもできる。

この還元反応の反応温度は特に限定されないが、反応は
ふつう冷却下から加温下のあいだで行われる。

原料化合物ｒＩ［［］は新規であり、以下に示すような
方法で製造することができる。

［■コ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　［Ｖ
］またはその塩類　　　　またはその塩類またはその塩
類 （式中、Ｒ１は前と同じ意味） 原料化合物［１１ｒ］を製造するための上述の方法を、
以下に詳細に説明する。

化合物［１１［］またはその塩類は、化合物［ＩＶ］ま
たはその塩類と化合物［Ｖ］またはその塩類を反応きせ
ることによって製造することができる。

化合物［■コの適当な塩類としては、化合物［１１１］
について例示したものを挙げることができる。

化合物［ｖ］の適当な塩類としては、化合物ＣＩ］につ
いて例示した酸付加塩を挙げることができる。

この反応は通常は、例えば水、アルコール（例えば、メ
タノール、エタノール、等）、ジオキサン、アセトニト
リル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホル
ム、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは
それらの混合物のような通常の溶媒中、またはその他の
本反応に悪影響を与えない有機溶媒中で行うことができ
る。

反応温度は特に限定されないが、この反応は通常は冷却
下から加温下のあいだで行われる。

この反応は、方法２のところで例示したような通常の酸
または塩基の触媒量の存在下で行うことができる。

化合物［Ｖ］は新規であり、後述する製造側中に記載の
方法やまたはそれらと化学的に同等な方法によって製造
することができる。

上述の方法によって得られる化合物［Ｉ］、［Ｉｂ］お
よび［Ｉ［［］は、例えば、粉砕化、再結晶、カラムク
ロマトグラフィー、再沈澱化等の慣用の方法によって単
離Ｕ精製することができる。

化合物［Ｉコ、［Ｉａコ、［Ｉｂ］、［■コ、［Ｉ［］
および［Ｖ］は不斉炭素原子のために１つまたはそれ以
上の立体異性体を含むことがあり、そしてそれらの異性
体やその混合物はすべてこの発明の範囲内に含まれる。

目的化合物［Ｉ］およびその塩類は新規であり高い抗菌
活性を有しており、ダラム陽性菌およびダラム陰性菌を
含む広範囲の病原菌の発育を阻止し、抗菌剤として有用
である。

以下に本発明の目的化合物［Ｉ］の有用性を示すため、
代表的な化合物のＭＩＣ（最小発育阻止濃度）について
の試験データを示す。

試験方法 試験管内の抗菌活性を、以下に示す寒天平板倍数希釈法
により測定した。

トリプチケース・ソイ奉ブロス中の各々の試験菌株を一
夜培養したものの一白金耳（生菌数１０６個／ｍＱ）を
、各濃度段階の代表的な試験化合物を含むハート・イン
フュージョン寒天培地（ＩＩ寒天）上に画線し、３７℃
で２０時間培養した。その最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）
を（／誠の単位で表わした。

区ｙＢＬ鉦強 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−アゼチジノン−４−イルオキシイミノ）アセト
アミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）（以下１化合物Ａ」と称することとする） ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イィミノ）
アセトアミトコ−３−（３−メチル−１，２，４−チア
ジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸のナトリウム塩（シン異性体）（以下１化
合物Ｂｊと称することとする） ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−アゼチジノン−４−イルオキシイミノ）アセト
アミトコ−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）（以下「化合物Ｃ」
と称することとする） ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−アゼチジノン−４−イルオキシイミノ）アセト
アミド］−３−（１，２，３−チアンアゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）（以下１化合物ＤＪと称することとする） ルノーｉ！；−（乙−／Ｚ７ン／７−４−４）ｌ／ａｒ
７試験結果 最小発育阻止濃度（ｇ／１ｎｌｌ　） 治療のために、この発明による化合物は経口、非経口ま
たは外部投与に適した有機もしくは無機固体状または液
状賦形剤のような医薬として許容されうる担体と混合し
、前記化合物を有効成分として含有する医薬製剤の形で
使用することができる。医薬製剤はカプセル、錠剤、糖
衣錠、軟膏または坐剤、溶液、懸濁液、エマルジョン等
とすることができる。必要に応じて上記製剤中に、助剤
、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、緩衝液およびその他
通常使用される添加剤が含まれていても化合物の投与量
は患者の年齢および条件によって変化するが、この発明
の化合物は平均１回投与量約１０ｍｇ、　５０ｎ＋ｇ、
　１００ｍｇ、　２５０ｍｇ、　５００ｍｇ、　１００
０ｍｇで病原菌感染症治療に有効である。一般的には１
日当り１ｍｇないし約４０００ｍｇまたはそれ以上投与
してもよい。

以下、本発明を製造例および実施例により、詳細に説明
する。

１産±ニ ジメチルスルホキシド（６１１１Ｑ）中のＮ−ヒドロキ
シフタルイミド（４２０ｍｇ　）および炭酸カリウム（
４２３ｍｇ）の混合物を、室温で２０分間攪拌した。

この混合物に４−アセトキシ−２−アゼチジノン（３０
０ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。混合物を氷水
とクロロホルムの混合物に注ぎ込み、ＩＮ＠酸でｐＨ７
に調節した。有機層を分取し、塩化ナトリウムの飽和水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧下に留去し、残渣をクロロホルムから結晶化して、４
−フタルイミドて得た。

ｔｎｐ　：　１７２℃ ＩＲくＸジ＋−４）　　；　　３３３０．　１７７０．
　１７２０　　ｃｍ−１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−九、Ｓ　　
）　　：　　２．９５　　＜ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ＞
、　　　３．２６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、　１５Ｈ
ｚ）、　５．７１　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）。

７．８８　　（４）！、ｓ）、　　８．８６　　（ＬＨ
，ブロード　Ｓ）製造例２ テトラヒドロフラン（１４０ＩＱ　）とエタノール（７
０１１１Ｑ　）の混液中の４−フタルイミドオキシ−２
−アゼチジノン（２０，６ｇ）の溶液に、ヒドラジン−
水和物（４３１ｕＱ　）を室温で加え、得られた混合物
を同温で３０分間攪拌した。生成した沈澱を濾去した。

ａ液に２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
グリオキシル酸（１７，８ｇ　）および水（２００飄）
を加え、この混合物をｐＨ４で室温で１時間攪拌した。

混合物を炭酸水素すｌ−ＩＪウムの飽和水溶液でｐＨ７
に調節し、酢酸エチルで洗浄した。水石をＩＮ塩酸でｐ
Ｈ２に調節し、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混液
で抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、２−（
２−アゼチジノン−４−イルオキシイミノ）−２−（２
−ホルムアミドチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性
体）　（１４，２ｇ　）を得た。

ＩＲ（Ｘ９ｉ−ル）　’　　１７３０．　１６８０．　
１６６０．　１５５０　　ｃｌＴｌ−１聚盈」ユ 製造例２に記載の方法と同様にして、２−（２−アゼチ
ジノン−４−イルオキシイミノ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）を得
た。

ＩＲ（スジ＊−ｘ）　　：　　３２００．　１７７０．
　１６７０．　１５９０．　１５７０゜１５３０　ｃｒ
ｎ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、８　）　’　２−７８　（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ＞、　３−１５（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ
＝１５Ｈｚ及び２Ｈｚ）、　５．６１　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝２Ｈｚ）、　６．９０　（ＩＨ，ｓ）、　７．０５
−７．５０　（１５Ｈ，ｍ＞。

８．７７　　（２Ｈ，ブロード　Ｓ） 製造例４ ２−（２−アゼチジノン−４−イルオキシイミノ）−２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）酢酸（シ
ン異性体）（３ｇ）を窒素気流下−３０〜−４０℃にて
テトラヒドロフラン（ｌｓｍｉ）中に懸濁する。この懸
濁液にトリエチルアミン（３，７２ｍＱ　）を加え、次
いで無水トリフルオロ酢酸（３，７７ｍＱ　）を加える
０反応液を０℃にて１時間攪拌した後、氷水中に注ぎ込
む。テトラヒドロフランと酢酸エチルとを加え、炭酸水
素ナトリウムを用いて中和した後、ＩＮ塩酸でｐＨ２，
０に調整する。有機、層を分取し、硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を留去して得られる残渣を粉砕すると
、２−（２−アゼチジノン−４−イルオキシイミノ）−
２−（２−トリフルオロアセトアミドチアゾール−４−
イル）酢酸（シン異性体）（２，２４ｇ）を得る。

ＩＲ（Ｘ）ａ−ル）　　：　　１７５０．　１７２０．
　１５８０　　ａｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−九、δ）　
＝２．８５−３．３０　（２Ｈ，ｍ＞、　５．７０（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ：２Ｈｚ＞、　７．５５　（ＬＨ，ｓ）、　
８．０３　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝２Ｈｚ）、　８．８５　（ＬＨ，ｓ）製造例５ ２−（２−アゼチジノン−４−イルオギシイミ／　）　
−２−（２−ｈ　ＩＪチルアミノチアゾール−４−イル
）酢酸（シン異性体）（ラセミ体）（５ｇ）をメタノー
ル（３０ｆｆＬｌｌ　）中に室温下に懸濁する。この懸
濁液にＲ−（＋）−１−フェニルエチルアミン（１，２
３ｍ１ｌ　’）を滴下して加えた後、反応液を一夜攪拌
する。生成した析出物を濾取し、減圧ドに乾燥して析出
物（１）（２，９ｇ）を得る。一方、濾液の溶媒を留去
して得られる残渣をテトラヒドロフランとｎ−ヘキサン
の混液から固体化して析出物（ＩＩ　）（２，４ｇ　）
を得る。

析出物（Ｉ）をメタノールから再結晶した後、メタノー
ル（５０ｆｆＬ１１　’）中に懸濁する。この懸濁液に
０、０５　Ｎ塩酸（８４０１１１）を３５℃にて滴下し
て加えた後、０〜５℃にて１時間攪拌すると、析出物が
得られる。この析出物を濾取し、減圧下に乾燥して２−
（２−アゼチジノン−４−イルオキシイミノ）−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢＃（シン
異性体）（１，９ｇ）を得る。

（以下、析出物（Ｉ）より得られる異性体をＡ型異性体
と呼称する。また、このＡ型異性体から誘導きれる化合
物についてもＡ型異性体と呼称する。） Ａ型具性体の物性は以下の通りである。

［α］Ｄ＝＋５．３°（Ｃ＝１．Ｏ；溶媒Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアセトアミド） ＩＲ（スジミール）　　：　　１７３０．　１５８０．
　１５２０　　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）
　：　２．７０−３．３０　（２Ｈ，ｍ）、　５．６２
（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　６．９２　（ＩＨ，ｓ）
、　７．３３（１５Ｈ，ｎ＋）、　８．８２　（２１，
ｓ）この操作により得られる析出物（Ｉ［）を一度塩酸
とメタノールの混液を用いて遊離酸へともどした後、５
−（−）−１−フェニルエチルアミンを用いてＡ型具性
体を得たのと同様の方法によりもう一方の異性体である
Ｂ型具性体を得る。なお、このＢ型具性体から誘導され
る化合物についても以下Ｂ型具性体と呼称する。

Ｂ型具性体の物性は以下の通りである。

［αコＤ＝−５．２°（Ｃ＝１．Ｏｉ溶媒Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアセトアミド） ＩＲ（スジ確−ル）　　：　　１７６５．　１７５０．
　１６２０．　１５９０．　１５７０゜１５２０　ｃｍ
−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｌ；　）　’　２．７０−３
．３０　（２Ｈ１ｍ）、５．６０（ＩＨ，ｄ、、Ｃ２Ｈ
ｚ）、　　６．９０　（ＬＨ，ｓ）、　　７．１０−７
．５０＜１５Ｈ，ｍ＞、　　８．７５　（１８，ｓ）、
　　８．８５　（ＬＨ，ｓ）実施例１ オキシ塩化り＞　（０，１５６ｍＡ　）を氷冷下に、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，１２６ｍＱ　）及び
テトラヒドロフラン（０，２ｍ１）の混合物に加えた。

混合物を、析出物が生ずるまでドライアイス浴中で冷却
した。混合物にテトラヒドロフラン（５戚）を加え、混
合物を水冷下に１５分間攪拌した。得られた溶液に２−
（２−アゼチジノン−４−イルオキシイミノ）−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（シン
異性体）（０，６ｇ）を加え、この溶液を同じ温度で３
０分間攪拌して活性化きれた酸の溶液を得た。これとは
別に、７β−アミノ−３−（１，２，３−チアジアゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ンＭ　（０，４１３ｇ　）及びビス（トリメチルシリル
）アセトアミド（１，８１１１１１）のテトラヒドロフ
ラン（１５Ｕ）中の混合物を３５℃で３０分間攪拌して
澄明な溶液を得た。この澄明な溶液に、上記の活性化さ
れた酸の溶液を一３０℃で一度に加えた。得られた混合
物を一２０〜０℃で１時間攪拌した。この混合物を氷水
中へ注ぎ込み、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液でｐＨ
７に調節し、酢酸エチルで洗浄した。

この水溶液をＩＮ塩酸でｐＨ３に調節し、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残渣を
ジイソブロピルエーテルテ摩砕して、７β−［２−（２
−アゼチジノン−４−イルオキシイミノ）−２−（２−
トリチルアミンチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−ａ−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）
（０，６５ｇ）を固状物として得た。

ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　３２３０．　１７７０．
　１７４０．　１６７０゜１５３０　Ｃ１１ｌ’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．Ｓ　　）　　：　　３．１４
　　（ＬＨ，ブロード　ｄ、Ｊ：１５Ｈｚ）。

３．４５　　（１）１．ブロード　ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）
、　　３．４９　　及び　３．７５（２Ｈ，ＡＢｑ、、
Ｃｌ８Ｈｚ＞、　４．２４　（２Ｈ，ｓ）、　５．１７
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．５８−５．７９　（
２Ｈ，ｍ）、　６．７９（ＩＨ，ｓ）、　　７．００−
７．４７　　（１５）１．ｍ＞、　　８．６３−８．８
９（２Ｈ，ｍ）、　８．８７　（１）１．ｓ）、　９．
５７　（１）１．ｄ、Ｊ：８１（ｚ）ｘＪＬ例」２と同
様の方法により、以下の化合物（実施例２から１２）を
得た。

罠及更１ ７β−Ｃ２−（２−アゼチジノン−４−イルオキシイミ
ノ）−２−（２−）リチルアミノチアゾールー４−イル
）アセトアミトコ−３−（１゜３．４−チアジアゾール
−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸（シン異性体）ＩＲ（スジ＝＝−ル）　　：　　１７
７０．　１６７０．　１５３０　　ｃｍ−１ＨＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄｓ、ｌ；　）　’　２．８０−３．１０　（
２Ｈ９ｍ）、３−４８及び３．７６　（２Ｈ，ＡＢｑ、
Ｊ＝１８Ｈｚ）、　４．２３及び４．５７　　（２）ｔ
、ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ＞、　　５．１０　　（ＩＨ，
ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ＞、　　５．６０　　（ＩＨ，ブロード　ｓ
）、　　５．６３　　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ、　８１１ｚ）、　６．７５　（ＬＨ，ｓ）
、　７．００−７．６０（１５Ｈ，ｍ）、　８．６７　
（ＩＨ，ｍ）、　８．８０　（ＩＨ，ｓ）、　９．５０
（ＬＨ，ｓ）、　９．５３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
火亙輿１ ７β−Ｃ２−Ｃ２−アゼチジノン−４−イルすキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミンチアゾール−４−イル
）アセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）メチル−３
−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体） ＩＲ（スジミール）　　’　　１７５０．　１６６０．
　１６００．　１５２０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄａ、Ｓ　）　’　２．８０−３．１５　（２Ｈ１ｍ
）　、３．１５及び３．５１　（２Ｈ，ＡＢｑｊ＝１８
Ｈｚ＞、　５．０３　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５１（ｚ）、　５．１０及び５．６７　（２）１．
ＡＢｑ、Ｊ＝１４１（ｚ）。

５．４０−５．７０　（２Ｌｍ）、　６．７３　（１）
１．ｓ）、　７．０８−７．５２　　（１５）１．ｍ）
、　　８．００−８．３０　　（２１（、ｍ）、　　８
．４０−８．９０　（３Ｌｍ＞、　９．３０−９．６０
　（３）１．ｍ）笈ｉ輿１ ７β−［２−（２−アゼチジノン−４−イルオキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド］−３−ビニルー３−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）ＩＲ（Ｘジ１−ｘ）　　：　　
１７８０．　１７６０．　１６８０．　１５１５　　ｃ
ｍ−’衷轟±１ ７β−［２−（２−アゼチジノン−４−イルオキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミドツー３−セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体） ＩＲ（スジョール）　　：　　１７７０．　１６５０．
　１５８０．　１５６０　　σ１４ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄａ、δ）　：　２．８０−３．１０　（２Ｈ，ｍ）、
　３．４０−３．７０　（２Ｈ，ｍ＞、　５．０５　＜
１）１．ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．６０＜１）１．ｍ＞
、　５．７０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ）
、　６．４５（１）１．ｍ）、　６．８０　（ＩＨ，・
ｓ）、　７．３３　（１５Ｈ，ｓ）、　８．７０（１１
，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　９．０７　　＜ＩＨ，ブロー
ド　ｓ）、　　９．６０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） 東１皇１ ７β−［２−（２−アゼデジノン−４−イルオキシイミ
ノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
アセトアミド］−３−（３−メチル−１，２，４−チア
ジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン＃（シン異性体） ＩＲ（スジョール）　　：　　１７７０．　１６５０．
　１５５０　　ロー１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、８　）
　’　２．５０　（３Ｈ９ｓ）、２．８０−３．３０（
２Ｈ，ｍ＞、　３．５０及び３．８０　（２Ｈ，ＡＢｑ
、Ｊ＝１８Ｈｚ）。

４．２３及び４．６３　（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ＝１４Ｈ２
）、　５．１７（１）１．ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．
６８　　（ＬＨ，ブロード　ｓ）、　　５．８３（ＬＨ
，ｄｄ、Ｊ＝５１（ｚ、　　８Ｈｚ）、　　７．４７　
（ＬＨ，ｓ）、　　８．５０（ＩＨ，ｓ）、　　８．８
０　（ＩＨ，ｓ）、　　９．７３　（ＩＨ，ｄ、に８Ｈ
ｚ）亥１Ｕｉヱ ７β−［２−（２−アミノデアゾール−４−イル）−２
−（２−アゼチジノン−４−イルオキシイミノ）アセト
アミトコ−３−（１，２，３−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸のナト
リウム塩（シン異性体） ｍｐ　：　１６０℃（分解） ＩＲ（スジそ−ル）　　：　　１７６０．　１６７０．
　１６００．　１５３０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄａ、　Ｓ）　：　２．９０−３．８０　（４Ｈ，ｈ
ｉｄｄｅｎ）。

４．４３　（２Ｈ，ｓ）、　５．０３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ
＝５Ｈｚ）、　５．５０−５．７０　（２Ｈ，ｍ＞、　
６．８０　（ＩＨ，ｓ）、　７．２３　（２Ｈ。

ブロード　ｓ）、　　８．７５　　（ＬＨ，ブロード　
ｓ）、　　９．００　　（ＬＨ，ｓ）。

９．５７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例８ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−アゼチジノン−４−イルオキシイミノ）アセト
アミトコ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸のナト
リウム塩（シン異性体） ｍｐ　：　１７０℃（分解） ＩＲ（Ｘジ１−４）　　：　　１７６０．　１６７０．
　１６００．　１５３０　　ｃｍ−ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄａ、ｌ；　）　’　２−８０−３−１０　（２Ｈ１
ｍ）、３−２２及び３．６０　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ：１
８Ｈｚ＞、　４．３４及び４．５７　（２Ｈ，ＡＢｑ、
Ｊ＝１４Ｈｚ）、　５．００　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．４５−５．７０　（２Ｈ，ｍ）、
　６．７７　（ＬＨ，ｓ）。

７．２０　　（２８，ブロード　ｓ）、　　８．７０　
　（ＬＨ，ブロード　ｓ）。

９．４７　（ＩＨ，ｓ）、　９．５２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）幻肚巳 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−アゼチジノン−４−イルオキシイミノ）アセト
アミド］−３−（１−ピリジニオ）メゾルー３−セフェ
ム−４−カルボン酸（シン異性体） ｍｐ　：　１５０°Ｃ（分解） ＩＲ（スジヲール）　　：　　１７６０．　１６３０．
　１５３０　　ｃｍ−１ＮＭＲ（０２０，８）　’　３
．０８−３．４７　＜２Ｈ１ｍン、３−２２及び３．４
７　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８）１ｚ＞、　　５．３０
　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．３５及び５．６０　（２Ｈ，ＡＢ
ｑ、Ｊ：１４Ｈｚ）。

５．７５−５．９５　（２Ｈ，ｍ）、　　７．２０　（
ＬＨ，ｓ）、　　７．９５−８．２０　（２Ｈ，ｍ＞、
　　８．４５−８．７０　（ＩＨ，ｍ＞、　　８．８３
−９．０３（２Ｈ，ｍ＞ 叉１己１四 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−アゼチジノン−４−イルオキシイミノ）アセト
アミド］−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸のナトリウム塩（シン異性体） ＋１１ｐ：　１６０°Ｃ（分解） ＩＲ（スジミール）　　：　　１７６０．　１６６０．
　１６００．　１５３０　　ｃｍ″″ＩＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６．　ｌ；　）　：　２．５０　＜３Ｈ，ｈｉｄ
ｄｅｎ）、　２．８５−３．７０　（４Ｈ，ｈｉｄｄｅ
ｎ）、　４．３２及び４．５７　（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、　５．０２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝５Ｈｚ＞、　５．５０−５．７５　（２Ｈ，ｍ）、　
６．８０　（ＩＨ，ｓ）、　７．２４　（２Ｈ，ｓ）。

８．７５　（ＩＨ，ｓ）、　９．５５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）釆】ｄｉｌｌ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−アゼチジノン−４−イルオキシイミノ）アセト
アミド］−３−ビニルー３−セフェム−４−カルボン酸
（シン異性体）ｍｐ　：　１４１℃（分解） ＩＲ（スジ３−ル）　　：　　１７７５−１７５５．　
１６６０．　１５４５．　１２００゜１１８０、１１３
０Ｇ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、Ｅ　）　’　２．８０−３．
２０　（２Ｈ１ｍ）、ａ、　５５−３．８７　（２Ｈ，
ＡＢｑ、Ｊ：１８Ｈｚ）、　５．２２　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　５゜３３　（１１，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ
）、　５．６０−５．７３（ＩＨ，ｍ）、　５．６１　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　５．８０（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ）、　６．８７　（ＩＨ，ｓ）
、　６．９４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、　　１８Ｈ
ｚ）、　　８．８１　　（ＩＨ，ブロード　ｓ）。

９．７３　＜ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 火星±Ｂ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−アゼチジノン−４−イルオキシイミノ）アセト
アミトコ−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体
） ｍｐ　：　１５０℃（分解） ＩＲ（スジミール）　　：　　１７６０．　１６５５．
　１６００．　１５３５　　ｃｍ″″ＩＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６．δ）　：　２．８５−３．８０　（４Ｈ，ｈ
ｉｄｄｅｎ）。

４．９５　（１）１．ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．５０
−５．７０　（２Ｈ，ｍ＞。

５．８０−６．１０　　（ＩＨ，ｍ）、　　６．８０　
　（１）１．ｓ）、　　７．２３（２Ｈ，ｓ）、　　８
．７５　＜ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　　９．５３　（
１）１．ｄ。

Ｊ＝８Ｈ２） Ｋ五匹長 塩化メチレン’　（１，８ｒｎＱ）中の７β−［２−（
２−アゼチジノン−４−イルオキシイミノ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
］−３−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−力ルボン酸（シン異性体
）（０，６ｇ）とアニソール（０，６ｆｆｌ１１　）の
溶液へ、氷冷しつつトリフルオロ酢酸（１，２ｍＱ）を
滴下しつつ加えた。同じ温度で４０分間攪拌した後、混
合物をジイソプロピルエーテル中へ注ぎ込むと沈澱を生
じた。この沈澱を水（５０ｍＡ　）中に溶解し、その溶
液を炭酸水素ナトリウムでｐＨ７，５に調節した。この
水溶液を酢酸エチルで洗浄し、減圧下に残存する酢酸エ
チルを除去し、非イオン性吸着樹脂１ダイヤイオンＨＰ
−２０。

（商＃Ｍ二三菱化成社製）によるカラムクロマトグラフ
ィーにかけた。

カラムを水で洗浄し、イソプロピルアルコールの１５％
水溶液を用いて溶出を行った。目的化合物を含有する画
分を集め、約１０ｒｎＱにまで減圧下に濃縮し、そして
凍結乾燥して７β−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−アゼチジノン−４−イルオキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−（１，２，３−チアジアゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸のナトリウム塩（シン異性体）（０，１１ｇ）を
得た。

ｍｐ　：　１６０℃（分解） ＩＲ（スジ３−ル’）　　：　　１７６０．　１６７０
．　１６００．　１５３０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６．８　）　：　２．９０−３．８０　（４Ｈ，
ｈｉｄｄｅｎ）。

４．４３　（２Ｈ，ｓ）、　５．０３　（１）！、ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．５０−５．７０　（２Ｈ，ｍ）、
　６．８０　（ＬＨ，ｓ）、　７．２３　（２Ｈ。

ブロード　ｓ）、　　８．７５　　（ＬＨ，ブロード　
ｓ）、　　９．００　　（ＩＨ，ｓ）。

９．５７　（ＩＨ，ｄ、、Ｃ８Ｈｚ） 実施例１３の方法と同様にして、以下の化合物（実施例
１４〜１７）を得た。

Ｋ友血旦 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−アゼチジノン−４−イルオキシイミノ）アセト
アミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸のナト
リウム塩（シン異性体） ｍｐ　：　１７０℃（分解） ＩＲ（＊ジｍ−４）　　’　　１７６０．　１６７０．
　１６００．　１５３０　　ｃｍ″″ＩＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄａ、δ）　：　２．８０−３．１０　（２Ｈ，ｍ
）、　３．２２及び３．６０　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１
８Ｈｚ）、　４．３４及び４．５７　（２Ｈ，ＡＢｑ、
Ｊ＝１４Ｈｚ）、　５．００　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．４５−５．７０　（２Ｈ，ｍ）、
　６．７７　（ＩＨ，ｓ）。

７．２０　　（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　８．７０　
　（ＩＨ，ブロード　ｓ）。

９．４７　（ＬＨ，ｓ）、　９．５２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
−８Ｈｚ）幻１■ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−アゼチジノン−４−イルオキシイミノ）アセト
アミド］−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（シン異性体） ｍｐ　：　１５０℃（分解） ＩＲ（スジョール）　　：　　１７６０．　１６３０．
　１５３０　　ｃｍ″″ＩＮＭＲ（Ｄ２０　、Ｓ　）　
’　３．０８−３．４７　（２ｎ９ｍ）、３．２２及び
３．４７　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ＞、　５．３
０　（ＩＨ，ｄ。

に５Ｈｚ＞、　５．３５及び５．６０　（２Ｈ，ＡＢｑ
、Ｊ＝１４Ｈｚ）。

５．７５−５．９５　（２Ｈ，ｍ）、　７．２０　＜Ｉ
Ｈ，ｓ）、　７．９５−８．２０　（２Ｈ，ｍ）、　８
．４５−８．７０　（ＬＨ，ｍ）、　８．８３−９．０
３　（２Ｈ，ｍ） Ｘ直区長 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−アゼチジノン−４−イルオキシイミノ）アセト
アミド］−３−ビニルー３−セフェム−４−カルボン酸
（シン異性体）ｍｐ　：　１４１℃（分解） ＩＲ（スジａ−Ｌ）　　：　　１７７５−１７５５．　
１６６０．　１５４５．　１２００゜１１８０、１１３
０　ｃ＋ｎ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、ｌ；　）　’　２．８０−３
．２０　（２ｎ１ｍ）、３．５５−３．８７　（２Ｈ，
ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ＞、　　５．２２　（１８，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．３３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈ
ｚ＞、　　５．６０−５．７３（ＬＨ，ｍ）、　　５．
６１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　　５．８０　（
ＩＨ。

ｄｄ、に５Ｈｚ、　　８Ｈｚ＞、　　６．８７　（ＬＨ
，ｓ）、　　６．９４　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、　　１８Ｈｚ＞、　　８．８１　
　（ＬＨ，ブロード　Ｓ）。

９．７３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 火ｉｆｆ■ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−アゼチジノン−４−イルオキシイミノ）アセト
アミドツー３−セフェム−４−力ルボン酸のナトリウム
塩（シン異性体）ｍｐ　：　１５０℃（分解） ＩＲ（スジ蒼−＆）　　：　　１７６０．　１６５５．
　１６００．　１５３５　０ｎ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
九、　ｌ；　）　：　２．８５−３．８０　（４Ｈ，ｈ
ｉｄｄａｎ）。

４．９５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５）１ｚ）、　５．５０−
５．７０　（２Ｈ，ｍ）。

５．８０−６．１０　（ＩＨ，ｍ）、　６．８０　（Ｉ
Ｈ，ｓ）、　７．２３（２Ｈ，ｓ）、　８．７５　（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　９．５３（１１（、ｄ、Ｊ＝
８Ｈ２） ″−＝メ′ ｘ」ｕ１■ ７β−［２−（２−アゼチジノン−４−イルオキシイミ
ノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
アセトアミド］−３−（３−メチル−１，２，４−チア
ジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸くシン異性体）　（１，６ｇ　）を、濃塩
酸（０，７６ｍＱ　）とメタノール（１６ｍ１ｌ　）の
混液に加えた。混合物を３０〜３５℃で３時間攪拌した
。混合物を氷水中へ注ぎ込み、次いでこの溶液を炭酸水
素ナトリウムでｐＨ７，０に調節した。溶液を酢酸エチ
ルで洗浄し、水層に残存する酢酸エチルを減圧下に留去
し、そし　。

て非イオン性吸着樹脂「ダイヤイオンＨＰ−２０、を用
いてのカラムクロマトグラフィーにかけた。カラムを水
洗し、そして１５％の水性イソプロピルアルコールを用
いて溶出を行った。目的化合物を含有する両分を集めた
後、約ＩＱｍＱにまで減圧下で濃縮し、そして凍結乾燥
して７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２−アゼチジノン−４−イルオキシイミノ）−
アセトアミド］−３−（３−メチル−１，２，４−チア
ジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸のナトリウム塩（シン異性体）（０，３ｇ
）を得た。

ｍｐ　：　１６０℃（分解〉 ＩＲ（Ｕ；ｉ−ル）　’　　１７６０．　１６６０．　
１６００．　１５３０　　ａｍ−ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６．δ）　’　２．５０　（３Ｈ，ｈｉｄｄｅｎ）、
　２．８５−３．７０　（４８，ｈｉｄｄｅｎ）、　４
．３２及び４．５７　（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、　５．０２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ
：５Ｈｚ＞、　５．５０−５．７５　（２Ｈ，ｍ）、　
６．８０　（１）１．ｓ）、　７．２４　（２ｔ１．ｓ
）。

８．７５　（ＬＨ，ｓ）、　９．５５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）寒産至亘 ７β−［２−（２−アゼチジノン−４−イルオキシイミ
ノ）−２−（２−トリフルオロアセトアミドチアゾール
−４−イル）アセトアミド］−３−アセトキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）を実施例
１と同様の方法により得る。

ＩＲ（Ｘジ１−４）　　：　　１７７０．　１７２０．
　１６５０．　１５４０　　ｃｍ″″ＩＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄａ、Ｓ　）　’　２．０５　（３Ｈ１ｓ）、３．
００−３．４０（２Ｈ，ｍ）、　３．４０−３．８０　
（２Ｈ，＋ｎ）、　４：８０．及び５．０３　（２）１
．ＡＢｑ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、　　５．２２　（ＩＨ，ｄ
。

Ｊ＝５Ｈｚ＞、　　５．７３　（ＩＨ，ｓ）、　　５．
８７　（１）１．ｄｄ、Ｊ＝５）１ｚ。

８Ｈｚ）、　　７．６３　（ＬＨ，ｓ）、　　７．９３
　（ＩＨ，ｓ）、　　８．８０（ＬＨ，ｓ）、　　９．
８５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）衷】ｄ」銭 ７β−［２−（２−アゼチジノン−４−イルオキシイミ
ノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミトコ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸（シン異性体）を実施例１３と同様の方法に
より得る。

ｒａｐ　：　１５０℃（分解） ＩＲ（スジツール）　　：　　１７６０．　１７２０．
　１６５０．　１５３０　　ａｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄａ、Ｓ　）　’　２．０３　（３Ｈ９ｓ）、２−９
０−３−３０（２Ｈ，ｍ）、　３．４３及び３．６８　
（２Ｈ，ＡＢｑ、に１８Ｈｚ＞。

４．７０及び５．００　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１２Ｈｚ
）、　５．１８（ＬＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）、　５．６３
　（ＩＨ，ｍ）、　５．８０　（ＩＨ，ｄｄ；Ｊ＝５Ｈ
ｚ、　８Ｈｚ）、　６．８３　（ＩＨ，ｓ）、　７．２
５　（２Ｈ，ｓ）。

８．８０　（ＩＨ，ｓ）、　９．６５　（ＩＨ，ｄ）実
施例２１ ２−（２−アゼチジノン−４−イルオキシイミノ）−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（
シン異性体）（Ａ型具性体）と７β−アミノ−３−（１
，２，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフェム−カルボン酸ン酸から実施例１の方法と同様
にして７β−［２−（２−アゼチジノン−４−イルオキ
シイミノ）＝２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミトコ−３−（１，２，４−テアジア
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）（Ａ型具性体）を得る。

ＩＲ（Ｘジ１−４）　　：　　１７８０．　１７５０．
　１６８０．　１５２０　　Ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６．δ）　：　２．７−３．３　（２Ｈ，ｍ）、　
３．５０及び３．７８　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８）１
ｚ）、　４．３０及び４．６３＜２８．ＡＢｑ、、Ｃｌ
２Ｈｚ＞、　５．１３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ：５Ｈｚ）。

５．５６　（１）１．ｍ）、　５．６７　（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝５Ｈｚ、　８）１ｚ）。

６．７８　（ＩＨ，ｓ）、　７．０−７．７　（１６Ｈ
，ｍ＞、　８．７１＜ＩＨ，ｓ）、　　８．８０　　（
ＩＨ，ｓ）、　　９．５５　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）衷】口１婬 実施例２１で得た化合物を実施例１３と同様の方法に付
して、７β−［２−（２−アゼチジノン−４−イルオキ
シイミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド−３−（１，２゜４−チアジアゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（
シン異性体）（Ａ型具性体）を得る。

ｒｎｐ　：　１６０°Ｃ（分解） ＩＲ（Ｘジｓ−ル）　＝　１７７０．　１６７０．　１
６２０．　１５３０　　ａｍ−ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
６．δ）　：　２．７−３．３　（２Ｈ，ｍ）、　３．
５３及び３．８２　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１８Ｈｚ＞、
　４．３３及び４．６３（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１２Ｈｚ
）、　５．１７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

’　　　５．６３　（ＬＨ，ｍ）、　５．８０　（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ）。

６．８０　（ＬＨ，ｓ）、　７．２７　（２Ｈ，ｓ）、
　８．７３　（ＩＨ，ｓ）。

８．７７　（ＬＨ，ｓ）、　９．６５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）実施例２３ ２−（２−アゼチジノン−４−イルオキシイミノ）−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（
シン異性体）ＣＢ型型性性体と７β−アミノ−３−（１
，２，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸から実施例１と同様の方法
により７β−［２−（２−アゼチジノン−４−イルオキ
シイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド−３−（１，２，４−チアジアゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸（シン異性体）（Ｂ型異性体）を得る。

ＩＲ（Ｘジ”−ル）　　’　　１７７０．　１６７０．
　１５３０　　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）
　＝２．７−３．３　（２Ｈ，ｈｉｄｄｅｎ）。

３．４−３．９　（２Ｈ，ｈｉｄｄｅｎ）、　４．３０
及び４．６０（２１（、ＡＢｑ、に１２Ｈｚ＞、　　５
．１３　　（１）１．ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．６０　（ＩＨ，ｍ）、　５．７０　（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ：５Ｈｚ、　８Ｈｚ）。

６．７７　（１１，ｓ）、　７．３０　（１６８，ｓ）
、　８．７０　（ＩＨ，ｓ）。

８．８０　（ＩＨ，ｍ）、　９．５５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
４Ｈｚ）衷】Ｕ１聾 実施例２３で得た化合物を実施例１３と同様の方法に付
して、７β−［２−（２−アゼチジノン−４−イルオキ
シイミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド−３−（１，２゜４−チアジアゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（
シン異性体）　（Ｂ型異性体）を得る。

ｍｐ　：　１６０°Ｃ（分解） ＩＲ（スジコール）　　：　　１７６０．　１６７０．
　１５３０　　ロー１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、８　）
　’　２−７−３．３　（２Ｈ−ｍ）、３．５０及び３
．８０　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１８Ｈｚ）、　４．３０
及び４．５７（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１２Ｈｚ＞、　５．
１５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞。

５．６０　（ＩＬｍ＞、　５．７７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
＝５）１ｚ、　８Ｈｚ）。

６．８０　（ＬＨ，ｓ）、　７．２３　（２Ｈ，ｓ）、
　７．３０　（ＬＨ，ｓ）。

８．７０　（ＩＨ，ｓ）、　８．７３　（ＬＨ，ｍ＞、
　９．６０　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はアミノ基または保護されたアミノ基、 Ｒ＾２はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、 Ｒ＾３は水素、低級アルケニル基、低級アルカノイルオ
   キシメチル基、非置換ピリジニオメチル基または適当な
   置換基を有していてもよい複素環チオメチル基（ただし
   、複素環としてテトラゾリル基は含まない）をそれぞれ
   意味する。］ で示される新規セフェム化合物およびその塩類。
2. （２）Ｒ＾３が水素、低級アルケニル基、低級アルカノ
   イルオキシメチル基、非置換ピリジニオメチル基または
   適当な置換基を有していてもよいチアジアゾリルチオメ
   チル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）Ｒ＾１がアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、
   トリハロ（低級）アルカノイルアミノ基またはトリフェ
   ニル（低級）アルキルアミノ基、Ｒ＾２がカルボキシ基
   、 Ｒ＾３が水素、低級アルケニル基、低級アルカノイルオ
   キシメチル基、非置換ピリジニオメチル基または低級ア
   ルキルを有していてもよいチアジアゾリルチオメチル基
   である特許請求の範囲第２項記載の化合物。
4. （４）（ｉ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２はカルボキシ基または保護されたカルボ
   キシ基、 Ｒ＾３は水素、低級アルケニル基、低級アルカノイルオ
   キシメチル基、非置換ピリジニオメチル基または適当な
   置換基を有していてもよい複素環チオメチル基（ただし
   、複素環としてテトラゾリル基は含まない）をそれぞれ
   意味する。］ で示される化合物もしくはそのアミノ基における反応性
   誘導体またはその塩類を、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はアミノ基または保護されたアミノ基を
   意味する） で示される化合物もしくはそのカルボキシ基における反
   応性誘導体またはその塩類と反応させて、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ前と同
   じ意味） で示される化合物またはその塩類を得るか、または （ｉｉ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ前と同じ意味で
   あり、 Ｒ＾１は保護されたアミノ基を意味する。）で示される
   化合物またはその塩類をアミノ保護基の脱離反応に付し
   て、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ前と同じ意味）
   で示される化合物またはその塩類を得て、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ前と同
   じ意味） で示される化合物またはその塩類を得ることを特徴とす
   る新規セフェム化合物の製造法。
5. （５）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はアミノ基または保護されたアミノ基、 Ｒ＾２はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、 Ｒ＾３は水素、低級アルケニル基、低級アルカノイルオ
   キシメチル基、非置換ピリジニオメチル基または適当な
   置換基を有していてもよい複素環チオメチル基（ただし
   、複素環としてテトラゾリル基は含まない）をそれぞれ
   意味する。］ で示される新規セフェム化合物またはその塩類を有効成
   分として含有する医薬組成物。