JPS6214539B2 - - Google Patents

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JPS6214539B2
JPS6214539B2 JP53157763A JP15776378A JPS6214539B2 JP S6214539 B2 JPS6214539 B2 JP S6214539B2 JP 53157763 A JP53157763 A JP 53157763A JP 15776378 A JP15776378 A JP 15776378A JP S6214539 B2 JPS6214539 B2 JP S6214539B2
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JP
Japan
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formula
alkyl group
carbon atoms
hydrogen atom
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JP53157763A
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English (en)
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Rintein Suwaro Dagurasu
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Imperial Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Publication of JPS6214539B2 publication Critical patent/JPS6214539B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、抗ウイルス特性を有するテトラシク
ロ〔４，３，０，０2,4，０3,7〕ノナンのアミノ
誘導体に関する。 ８―アミノテトラシクロ―〔４，３，０，０2,
４，０3,7〕ノナンが抗ウイルス特性を有すること
は公知である（英国特許第1180749号明細書）。更
に１―アミノアダマンタンがインフルエンザ・ウ
イルスA2に対して有効であることも公知である
〔デービス（W.L.Davies）その他著「サイエン
ス」（Science）、1964年、第144巻、第862頁〕。と
ころで公知化合物である８―アミノメチルテトラ
シクロ〔４，３，０，０2,4，０3,7〕ノナン〔ホ
ール（H.K.Hall）「ジヤーナル・オブ・オーガニ
ク・ケミストリー」（J.Org.Chem.）、1960年、第
25巻、第42頁〕及びその新規置換誘導体の多く
が、インフルエンザ・ウイルスに対して、試験管
内及び生体内において高い活性を有することが判
明した。 テトラシクロ〔４，３，０，０2,4，０3,7〕ノ
ナン環系は次のように位置配置される： １，６，７，８及び９位の炭素原子によつて形
成された平面の上方に存在する８―位の置換分は
エキソ―配列を有すると定義され、またこの平面
の下方に存在する８―位の置換分はエンド―配列
を有すると定義される。 本発明によれば、式： 〔式中R1，R2及びR3は同一又は異なつていて
もよく、水素原子又は炭素原子数１〜３のアルキ
ル基を表し、Ａは式CH2CH2又はCH―R4（式中
R4は水素原子又は炭素原子数１〜６のアルキル
基、シクロヘキシル基、フエニルアルキル基（ア
ルキル基は炭素原子数１〜６である）、又はハロ
ゲン原子によつてか又は炭素原子数１〜６のアル
キル基又はアルコキシ基によつて任意に置換され
ていてもよいフエニル基を表す）の基を表す〕の
テトラシクロノナン誘導体又はその薬学的に許容
可能の酸付加塩と、薬学的に許容可能の稀釈剤又
は賦形剤とより成る医薬組成物が得られる。 式の化合物は、置換分Ａ，R3及びR4の相対
的な幾何学配置により数種の異性体形で存在し得
ることが観察される。本発明は、それ単独でか又
は混合物の形でのこれらの異性体の各々を包含す
る。 更に式のエキソ―又はエンド異性体は１個又
は２個の不整中心すなわちR3及びR4を有する炭
素原子を含むことが観察される。２個の不整中心
が存在する場合、各エキソ及びエンド異性体はも
ちろん２種のジアステレオイソマー形で生じ得
る。更に式の任意の個々の異性体のラセミ形は
２種の光学活性対掌体に分割される。従つて本発
明は式の個々の異性体のラセミ形を含み、また
付加的に後述する本発明による組成物の有用な性
質を有する任意の光学異性体を含む。この種の幾
何及び光学異性体をいかにして分離するかまたそ
の生物学的性質をいかにして測定するかは当業界
において一般に認識されている。 本発明の組成物は、常用の稀釈剤又は賦形剤を
使用して常法で得ることができ、経口投与に適し
た形、例えば錠剤、水性又は油性溶液又は懸濁
液、エマルジヨン、分散性粉末、顆粒、シロツプ
又はエリキシルの形であるか、又は非経口投与に
適した形、例えば無菌の注入可能な水性又は油性
溶液又は懸濁液の形でか、又は鼻内投与に適した
形、例えば嗅薬又は点鼻剤、スプレー又はエーロ
ゾルの形でか、又は直腸投与形、例えば坐薬の形
であつてよい。 特殊な成形例は実施例１〜３に記載されてい
る。これらの成形法がこの種の成形品を製造する
特殊な方法にすぎないこと、また例えば投与形の
濃度は特定の要求を満足するように変え得ること
は当業者の容易に認識し得るところである。 ＡがCHR4でありまたR1，R2，R3及びR4がすべ
て水素原子であるものを除き、式のすべての化
合物は新規であり、これらの新規化合物は本発明
の対象である。 更に本発明の他の特徴によれば、R1，R2及び
R3は同一又は異なつていてもよく、水素原子又
は炭素原子数１〜３のアルキル基を表し、Ａは式
CH2CH2又はCH―R4（式中R4は水素原子又は炭
素原子数１〜６のアルキル基、シクロヘキシル
基、フエニルアルキル基（アルキル基は炭素原子
数１〜６である）、又はハロゲン原子によつてか
又は炭素原子数１〜６のアルキル基又はアルコキ
シ基によつて任意に置換されていてもよいフエニ
ル基を表す）の基を表し、Ａが式：CH―R4の基
である場合、R1，R2，R3及びR4の少なくとも１
つは水素原子以外のものを表す、式のテトラシ
クロノナン誘導体、並びにその薬学的に許容可能
の酸付加塩が得られる。 R1，R2又はR3がアルキル基を表す場合の優れ
たものはメチル基である。 R4がアルキル基である場合のR4の優れたもの
は、メチル基、エチル基、ｎ―プロピル基又はｉ
―プロピル基である。 R4がフエニルアルキル基である場合の優れた
ものは、３―フエニルプロピル基である。 R4がフエニル基である場合、R4上の任意の置
換分の優れたものは、弗素原子、塩素原子又は臭
素原子、又はメチル基又はメトキシ基である。こ
の種の任意の置換分の優れた位置は、フエニル基
の４―位である。 式の化合物の適当な薬学的に許容可能の酸付
加塩は、例えば無機酸例えば塩酸、臭酸、硫酸又
は燐酸で形成された塩、カルボン酸例えば酢酸、
安息香酸、マンデル酸、酒石酸、アジピン酸、乳
酸、クエン酸、グルコン酸、蓚酸又はコハク酸で
形成された塩、又はスルホン酸例えばメタンスル
ホン酸又はトルエン―ｐ―スルホン酸で形成され
た塩である。 本発明による化合物の優れた群は、R1及びR2
が水素原子であり、R3が水素原子又はメチル基
であり、Ａが式CH2CH2又はCHR4（式中R4はメ
チル基又はフエニル基である）の基である式の
化合物である。 本発明による化合物の特に優れた群は、R1，
R2及びR3が水素原子でありかつＡが式：CHR4
（式中R4はメチル基である）の基である式の化
合物である。 本発明による２種の特に優れた化合物は、
R1，R2及びR3が水素原子であり、エキソ配置に
あるＡが式：CHR4（式中R4はメチル基である）
の基である式の化合物であり、これはエキソ―
８―（１―アミノエチル）テトラシクロ〔４，
３，０，０2,4，０3,7〕ノナンの名で記載される
２種のジアステレオイソマーである。 本発明のテトラシクロノナン誘導体は化学的に
類似の化合物を製造するための自体公知の方法に
よつて製造することができる。Ａ，R1，R2，R3
及びR4が上記のものを表す化合物を製造する下
記の方法は本発明の他の特徴を構成する。この本
発明方法は、 (a) R1及びR2が水素原子を表す化合物に対して
は、式： 〔式中R3は前記のものを表し、Ｂはメチレ
ン基又は直接結合を表し、Ｘはシアノ基又はカ
ルバモイル基、又は式： R4−Ｃ＝Ｎ−R5 の基を表し、R4は前記のものを表し、R5は水
素原子又はヒドロキシ基、又は式：Mg―Ｙの
基を表わし、Ｙは塩素原子、臭素原子又は沃素
原子を表し、Ｂがメチレン基である場合、R4
は水素原子を表し、Ｂが直接結合を表す場合、
R3及びR4の少なくとも一方は水素原子以外の
ものを表す〕の化合物を還元するか、 (b) R1及びR2の少なくとも一方がアルキル基で
ある化合物に対しては、相応するNH化合物を
常法でアルキル化するか、 (c) R1及びR2の少なくとも一方が水素原子であ
る化合物に対しては、窒素原子がアシル基を有
する相応する化合物を加水分解するか又は (d) 光学活性対掌体である化合物に対しては、式
のラセミ化合物を分割するか又は、出発物質
がそれ自体分割された異性体である前記(b)又は
(c)のいずれかの方法を使用する ことによつて特徴づけられる。 式の化合物が遊離塩基の形で得られかつ塩が
所望の場合には、塩基を、薬学的に許容可能の陰
イオンを生じる酸と反応させる。 方法(a)は錯水素化物還元剤、例えば水素化リチ
ウムアルミニウムを使用してエーテルのような稀
釈剤又は溶剤中で実施することができる。反応は
加熱を施すことによつて促進又は完結させること
ができる。更に方法(a)はアルミナ上のロジウムの
ような触媒の存在においてまたエタノールのよう
な稀釈剤又は溶剤中で水素添加することによつて
実施することができる。反応は高圧例えば50気圧
で及び／又は高温例えば60〜65℃で水素化を実施
することによつて促進又は完結させることができ
る。 方法(b)はアルキル化剤例えば硫酸ジメチルのよ
うなジアルキルサルフエート、又は例えば沃化メ
チルのようなアルキルハライドを用いてNH化合
物をアルキル化することによつて実施することが
できる。更にNH化合物をアシル化し、Ｎ―アシ
ル誘導体を水素化リチウムアルミニウム又はシア
ノ硼水素化ナトリウムのような還元剤を用いて還
元することもできる。 方法(c)は水性又はアルコール性水酸化ナトリウ
ム又はカリウムを使用して実施することができ
る。 R4が水素原子以外のものを表しかつR5がMg―
Ｙである式の出発物質は、適当な８―シアノ化
合物を例えば例４及び５に記載したようなグリニ
ヤール試薬と反応させることによつて実施するこ
とができる。 R5がヒドロキシ基である式の出発物質は、
例えば例６に記載したようにして、相応するカル
ボニル化合物をヒドロキシルアミンと反応させる
ことによつて製造することができる。R4が水素
原子以外のものであるカルボニル中間体は、例え
ば例６に記載したようにして相応する８―シアノ
化合物をグリニヤール反応させることによつて製
造することができる。 R3がアルキル基である式の出発物質をもた
らす中間体は、例えば例９に記載したようにして
相応する８―シアノ化合物をアルキル化すること
によつて製造することができる。 Ｂがメチレン基であり、R3が水素原子であ
り、Ｘがシアノ基である式の出発物質は例11に
記載したようにして製造することができる。 方法(c)で使用する出発物質は、例えば例14に記
載したようにして相応するオキシムをピリジン中
でアシル化し、引続き二重結合を還元し、アシル
生成物を加水分解することによつて製造すること
ができる。 前記のように本発明の組成物及び化合物はイン
フルエンザ・ウイルスに対して活性を有する。こ
の活性は小牛の腎臓細胞に生長したウイルスに対
しての試験管内テストで証明することができる
が、フエレツト気管輪に生長したウイルスに対す
るテストで一層良好に証明することができる。後
者のテストは、温血動物からの的器官の節片を使
用でき、従つて純粋な試験管内テストと純粋な生
体内テストの中間であることから、活性を表示す
る一層信頼度の高い指標である。更に本発明によ
る優れた化合物及び組成物はマウスでテストした
場合、感染動物の肺に生長したインフルエンザ・
ウイルスを減少させる良好な活性を示す。 フエレツト気管輪でのテストは次のようにして
実施される： 生後３カ月のフエレツトの気管を無菌操作法を
使用して解剖し、組織を輪切りにする。１つの気
管から約30〜40個の輪が得られる。各輪を無菌の
ガラス試験管（９×１cm）に配置し、適当な濃度
のテスト化合物を含む、無菌の保存媒体0.5mlで
覆う。最終化合物の濃度は45μｇ／ml、９μｇ／
ml、1.8μｇ／ml、0.4μｇ／ml、0.08μｇ／ml及
び０である。各濃度に対して３つの試験管を使用
する。各気管輪を栄養媒体に浸すため徐々に回転
するラツク内で、これらの試験管を37℃で一夜恒
温保持する。 翌朝各輪を、輪の内径に存在する繊毛がなおど
の程度波打つているかを測定するため低倍率顕微
鏡下に検査する。評価は次の通りである： ４≡なお波打つ繊毛 100％ ３≡ 〃 75％ ２≡ 〃 50％ １≡ 〃 25％ ０≡ 〃 ０％ 最初の実験は化合物が有毛上皮に対して有害か
否かを示す。この場合各試験管に標定量のインフ
ルエンザウイルスを加えることによつて感染さ
せ、37℃で２時間恒温保持する。この間にウイル
スは各輪の細胞上にまた細胞内に吸着され、感染
し始める。２時間後ウイルスを含む液体を傾瀉
し、輪を新鮮な媒体で徐々に洗浄し、次いで更に
化合物を含有する媒体0.5mlを加える。次いでこ
れを前記のようにして37℃で翌朝まで恒温保持
し、有毛上皮の第２試験を行なう。非感染対照の
評点は薬物毒性の作用を示すが、感染させた非薬
物対照の評点はウイルスで感染された損害の評価
を示し、薬物処理した対照の評点は保護の評価を
示す。媒体を各試験管から除去し、同じ薬物濃度
の他の２試験管からの媒体と合する。合したサン
プルを無菌の牛の血漿アルブミン0.3mlで処理
し、−20℃で凍結し、ウイルスを更に滴定するた
め貯蔵する。新鮮な薬物溶液を３本の試験管の
各々に加え、恒温保持を続ける。本方法を更に３
回繰返すと、４本の媒体ロツトが各薬物稀釈液及
び対照から得られる。凍結された媒体サンプルを
37℃で溶解し、これを含むウイルスを、公開され
た定量的血液吸着法〔フインター（N.B.Finter）
著「アンナールス・オブ・ザ・ニユー・ヨーク・
アカデミイ・オブ・サイエンシス」（Ann.N.Y.
Acad.Sci.）、1970年、第173巻、第131頁〕を使用
して小牛の第１腎臓細胞に滴定する。こうして気
管の有毛上皮片におけるインフルエンザ・ウイル
スの生長に際してのテスト化合物の効果を可視的
にまた定量的に比較することができる。 本明細書に例示したすべての化合物はインフル
エンザA1及びA2ウイルスに対するこのテストで
活性であり、いくつかの化合物はインフルエンザ
A0ウイルスに対しても作用する。従つて本明細
書に例示したすべての化合物は、５μｇ／mlの濃
度で又はそれ以下でインフルエンザA2HKウイル
スに対するこのテストで活性であり、毒性／活性
比は９から550以上である。公知化合物である８
―アミノテトラシクロ〔４，３，０，０2,4，０3,
７〕ノナンはこのテストでインフルエンザA2HK
ウイルスに対し50μｇ／mlの濃度では作用しな
い。 マウスにおけるインフルエンザ・ウイルスに対
するテストは次のようにして実施する： 特異な病原体を含まない体重20〜22ｇの雄の白
鼠10匹から成る２群にテスト化合物を経口投与す
る。この場合一方の群には125mg／Kg（2.5mg／マ
ウス）をまたもう１つの群には50mg／Kg（1.0
mg／マウス）を投与する。第３の群の10匹は化合
物で処置せず、対照群として使用する。２時間後
マウスを個々にエーロゾル室に配置し、インフル
エンザ・ウイルスのエーロゾルに0.5時間さら
す。感染１時間後及び感染４時間後に、最初の２
群のマウスにテスト化合物を経口投与する。翌日
同じマウスにテスト化合物を午前９時、午後１時
及び午後５時に投与する。感染48時間後にすべて
のマウスを殺し、その肺を切除する。個々のグル
ープからの肺を５個の２グループに分け、各肺の
表面における病巣を診察した後、６グループの
各々を配合機内でハンクの無菌食塩で均質化す
る。均等質を組織汚物を除去するために遠心分離
し、上澄みを壜に詰め牛の血漿アルブミン９部で
稀釈する。次いで稀釈した上澄みを、各々のウイ
ルス濃度が上記の定量血液吸着法で分析可能にな
るまで、−20℃で貯蔵する。薬物処理したマウス
の肺におけるウイルスの生長を未処理マウスにお
けるウイルス生長と比較し、得られた薬物の効能
を測定する。 テスト化合物を受用するマウスはこのテストで
化合物に帰因する毒性徴候を示さない。 本発明による組成物を使用してインフルエンザ
感染を治療する場合、インフルエンザ・ウイルス
が通常生長する体部、例えば鼻、口、咽喉、及び
気管支の粘膜にウイルス撲滅性の層を形成させる
ために、本発明による組成物をこれらの体部に直
接施すか又は間接的に投与後に抗ウイルス性化合
物の十分な血液レベルを生ぜしめることによつて
本発明によるテトラシクロノナン誘導体を含む組
成物を使用することが好ましい。 直接施すのに好ましい組成物は、例えば口及び
これに連結される通路を活性助剤の溶液又は懸濁
液で洗うため口中で徐々に溶解する舐剤、ナーザ
ル・スプレー、又は薬学的に許容可能の不活性液
体中のテトラシクロノナン誘導体の溶液又は懸濁
液状の湿潤エーロゾル、又は細粉状でテトラシク
ロノナン誘導体を含む乾燥粉末エーロゾルであ
り、その任意のものは鼻及び気管支に吸入及び沈
着可能である。経口投与用の優れた組成物は例え
ば十分な血液レベルを生じる錠剤である。 人間に使用する適当な錠剤又は舐剤は抗ウイル
ス性化合物10〜500mg又は優れた化合物10〜200mg
を含む。人間のインフルエンザの予防又は治療に
対する服用量は１日２〜４回、１回当り１〜３錠
である。 人間に使用する適当なナーザル・スプレー又は
エーロゾルは、溶液又は懸濁液１ml当りテトラシ
クロノナン誘導体２mg〜300mg、又は本発明によ
る優れた化合物２mg〜40mg／１mlを含み、人間の
インフルエンザの予防又は治療には、この溶液又
は懸濁液約0.25〜１mlを１日３〜６回鼻に滴加又
は噴霧する。 更に本発明による組成物は他の公知の有用な化
合物、例えばアマンタジン、鼻充血除去剤、下熱
剤又は消毒剤のような抗ウイルス剤を含んでいて
もよい。 次に実施例に基づき本発明を詳述するが、これ
に限定されるものではない。 例 １ スクロース（88ｇ）、ステアリン酸マグネシウ
ム（１ｇ）、アカシアゴム（３ｇ）、水（３ml）及
び８―アミノメチルテトラシクロ〔４，３，０，
０2,4，０3,7〕ノナン塩酸塩（５ｇ）の混合物を
混和し、次いで硬質舐剤に圧縮した。各舐剤は
1.0ｇであつた。この種の舐剤は８―アミノメチ
ルテトラシクロ〔４，３，０，０2,4，０3,7〕ノ
ナン塩酸塩50mgを含む。 例 ２ クロルブトール（0.5W／Ｗ％）を含む無菌の
蒸留水（99ｇ）中の、８―アミノメチルテトラシ
クロ〔４，３，０，０2,4，０3,7〕ノナン塩酸塩
（1.0ｇ）の溶液を、圧搾可能のプラスチツク容器
に充たし、容器を、粗い噴霧をもたらすのに適し
た筒口で密閉し、次いで容器を圧搾した。こうし
て吸入により施薬するのに適したスプレー組成物
が得られた。 例 ３ ８―アミノメチルテトラシクロ〔４，３，０，
０2,4，０3,7〕ノナン塩酸塩（33ｇ）、コーンスタ
ーチ（22.5ｇ）、燐酸カルシウム（44.0ｇ）及び
ステアリン酸マグネシウム（0.5ｇ）の緊密混合
物を圧縮し、次いで圧縮混合物を16メツシの篩に
通すことによつて顆粒に破砕した。得られた顆粒
を錠剤に圧縮した。その各々は活性成分50mgを含
む。 例 ４ 沃化メチルマグネシウムの溶液を、エーテル
（400ml）中でマグネシウム（12.0ｇ）及び沃化メ
チル（71.0ｇ）から製造した。エーテルを留去
し、同時に無水トルエン（300ml）で代えた。ト
ルエン溶液に８―シアノテトラシクロ〔４，３，
０，０2,4，０3,7〕ノナン（58.0ｇ）〔シユラウザ
ー（Schrauzer）及びグロツクナー（Glockner）
により「ヘミツシエ・ベリヒテ」（Chem.Ber.）
1964年、第97巻、第2451頁に記載されたようにし
て製造。気液クロマトグラフイによりエキソ及び
エンド混合物（割合3.6：１）であることが示さ
れた〕を加え、混合物を、全ニトリルが反応する
まで（約６時間）、還流下に加熱した。この溶液
を大気温度に冷却し、無水エーテル（200ml）中
の水素化リチウムアルミニウム（7.6ｇ）の懸濁
液を撹拌下に徐々に加えた。混合物を還流下に６
時間加熱し、大気温度に冷却し、激しく撹拌しな
がら水を徐々に滴加することにより過剰の水素化
リチウムアルミニウムを破壊した。次いで稀苛性
ソーダ液（水50ml中の18.6N NaOH15ml）を加え
て、グリニヤール錯体を分解した。沈殿した固体
を液体から濾別し、エーテルで十分に洗浄した。
合した液体及び洗浄液を無水炭酸カリウム上で乾
燥し、濾過し、過剰の無水塩化水素ガスで処理し
た。こうして８―（１―アミノエチル）テトラシ
クロ〔４，３，０，０2,4，０3,7〕ノナン塩酸塩
の沈澱物が得られ、これを濾別し、エーテルで洗
浄し、乾燥し、イソプロピルアルコールから再結
晶した。生成物は融点265.5℃〜266℃を有してい
た。 例 ５ 例４と同様にして処理するが、沃化メチルの代
りに適当なアルキル、アリールアルキル又はアリ
ールハライドを使用した場合、次の類似物が製造
された：
【表】
【表】 例 ６ エキソ―８―（１―オキシミノエチル）テトラ
シクロ〔４，３，０，０2,4，０3,7〕ノナン（3.0
ｇ）を囲繞温度で無水エーテル（20ml）中に溶解
し、かつ撹拌しつつ無水エーテル（50ml）中の水
素化アルミニウムリチウム（1.0ｇ）の還流懸濁
液に少量ずつ添加した。添加が完了した時、混合
物を還流下に更に16時間加熱し、冷却し、かつ水
を慎重に少量ずつ添加して過剰の水素化アルミニ
ウムリチウムを分解した。固体を有機相から濾別
し、かつエーテルで十分に洗つた。有機相及び洗
液を合し、無水のK2CO3上で乾燥し、濾過しかつ
過剰のエーテル中の無水塩化水素で処理した。エ
キソ―８―（１―アミノエチル）テトラシクロ
〔４，３，０，０2,4，０3,7〕ノナンヒドロクロリ
ドの白色沈殿物がこのようにして得られ、これを
イソプロピルアルコールから再結晶させた。再結
晶生成物は融点：254〜255℃を持つていた。 出発物質として使用されるエキソ―８―（１―
オキシミノエチル）テトラシクロ〔４，３，０，
０2,4，０3,7〕ノナンは次のようにして製造する
ことができる： ８―シアノテトラシクロ〔４，３，０，０2,
４，０3,7〕ノナン（29ｇ）を例４のようにマグ
ネシウム（6.0ｇ）と沃化メチル（35.5ｇ）から
成るメチルマグネシウムヨージドで処理してトル
エン中のニトリルのグリニヤール錯体の溶液にし
た。該溶液を氷浴中で５℃を下回る温度に冷却
し、かつ水（25ml）中の氷酢酸（25ml）の冷溶液
を撹拌かつ冷却しつつ少量ずつ添加した。温度を
15℃を上回らないようにした。該粘稠懸濁液に水
（150ml）を加え、かつ撹拌を固体が溶けるまで続
けた。有機相を分離し、水（50ml）で３度洗い、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ濾過し
た。トルエンを回転蒸発器で蒸発させ、かつ残留
油状物を高真空中で蒸留した。このようにしてエ
キソ―及びエンド―８―アセチルテトラシクロ
〔４，３，０，０2,4，０3,7〕ノナン（沸点66℃／
0.5mm）の混合物が得られた。 前記のアセチル誘導体（16.2ｇ）をエタノール
（60ml）中に溶解し、かつ該溶液にヒドロキシル
アミンヒドロクロリド（7.6ｇ）及び無水酢酸ナ
トリウム（12.3ｇ）を添加した。混合物を還流加
熱し、かつ水を固体が完全に溶けるまで少量ずつ
添加した。還流加熱を21時間続け、次いで溶液を
氷浴中で冷却した。白色固体が晶出し、かつ濾別
した。エタノールと水の70：30―混合物から再結
晶させて、エキソ―８―（１―オキシミノエチ
ル）テトラシクロ〔４，３，０，０2,4，０3,7〕
ノナン（融点103〜104℃）が得られた。 例 ７ ８―シアノテトラシクロ〔４，３，０，０2,
４，０3,7〕ノナンをハル（Hall）の方法により製
造し〔“ジヤーナル・オブ・オルガニツク・ケミ
ストリー（J.Org.Chem.）”、第25巻、42頁（1960
年）〕、かつこれは気液クロマトグラフイーによれ
ばエキソ及びエンド異性体の50：50―混合物であ
つた。 該異性体を調製気液クロマトグラフイーにより
分離し、かつエキソ異性体の純粋な試料が得られ
た。しかしながらエンド異性体は純度80％で得ら
れたにすぎなかつた。これらをエーテル中の
LiAlH4で別個に還元して純粋なエキソ―８―ア
ミノメチルテトラシクロ〔４，３，０，０2,4，
０3,7〕ノナン（ヒドロクロリドの融点：270〜
271℃）かつ純度80％のエンド異性体（ヒドロク
ロリドの融点274〜276℃）が得られた。 例 ８ エキソ―８―シアノ―エンド―８―メチルテト
ラシクロ〔４，３，０，０2,4，０3,7〕ノナン
（2.0ｇ）をジエチルエーテル（25ml）中の水素化
アルミニウムリチウム（0.6ｇ）の懸濁液に徐々
に添加した。混合物を16時間還流加熱した。過剰
の還元剤を水の慎重な添加により破壊した。白色
の沈殿物を濾別し、エーテルでよく洗い、かつ洗
液と濾液を合し、無水のK2CO3上で乾燥し、かつ
エーテル中に溶かした過剰の塩化水素で処理し
た。エキソ―８―アミノメチル―エンド―８―メ
チルテトラシクロ〔４，３，０，０2,4，０3,7〕
ノナンヒドロクロリドが得られ、該化合物はイソ
プロパノール／酢酸エチル（25：75v／ｖ）から
再結晶の後融点：245〜246℃を有していた。 出発物質として使用されるエキソ―８―シアノ
―エンド―８―メチルテトラシクロ〔４，３，
０，０2,4，０3,7〕ノナンはシユラウウツアー
（G.N.Schrauzer）及びグロツクナー（P.
Glockner）の方法により製造することができる
〔“ヒエミツシエ・ベリヒテ（Chemische
Berichte）”、第97巻、2451頁（1964年）〕。引用さ
れた収量を得ることができず、かつカラムクロマ
トグラフイーによる広範な精製が純粋な物質を得
るために必要であつた。該物質は気液クロマトグ
ラフイーによりエキソ―ニトリル95％、エンド―
ニトリル５％であることが示された。 例 ９ エンド―８―シアノ―エキソ―８―メチルテト
ラシクロ〔４，３，０，０2,4，０3,7〕ノナン
（エンド―シアノ異性体80％）（500mg）を水素化
アルミニウムリチウム（0.5ｇ）で還元し、かつ
反応混合物を例８と同様にして処理した。このよ
うにしてエンド―８―アミノメチル―エキソ―８
―メチルテトラシクロ〔４，３，０，０2,4，０3,
７〕ノナンヒドロクロリド（エンド―アミノメチ
ル80％、エキソ―アミノメチル20％）が得られ
た。融点：222℃。 出発物質として使用されるエンド―ニトリル異
性体は次のようにして得ることができる：ブチル
リチウム（テトラヒドロフラン中の1.43×10-3モ
ル―溶液15.4ml、0.022モル）を無水テトラヒド
ロフラン（10ml）中のジイソプロピルアミン
（2.22ｇ、0.022モル）の溶液にN2下に５〜10℃で
徐々に添加し、かつ15分間撹拌した。該溶液を−
78℃に冷却し、かつヘキサメチル燐アミド（4.5
ｇ）中に溶かした８―シアノ―テトラシクロ
〔４，３，０，０2,4，０3,7〕ノナン（3.045ｇ、
0.022モル）を添加した。混合物を−78℃で１時
間撹拌した。無水テトラヒドロフラン（５ml）中
の沃化メチル（3.55ｇ、0.025モル）の溶液を−
78℃で少量ずつ添加し、次いで該温度で1.5時
間、次いで囲繞室温で16時間撹拌した。水（20
ml）を加え、テトラヒドロフランを真空中で蒸発
させ、かつ残留混合物をクロロホルム（15ml×
３）で抽出した。抽出物をMgSO4上で乾燥し、
濾過し、かつ溶剤をを真空中で除去した。残渣を
シリカゲルで溶離剤としてトルエンを用いてクロ
マトグラフイー処理して、エンド―８―シアノ―
エキソ―８―メチルテトラシクロ〔４，３，０，
０2,4，０3,7〕ノナン（エンド―シアノ異性体80
％、エンド―シアノ異性体20％、気液クロマトグ
ラフイーによる）が得られた。沸点：118〜120
℃／18mm。 例 10 ８―アミノメチルテトラシクロ〔４，３，０，
０2,4，０3,7〕ノナン（1.1ｇ）を蟻酸エチルと一
緒に16時間還流加熱した。溶剤を真空中で除去
し、かつ残渣をシリカゲル上で溶離剤として酢酸
エチルを用いてクロマトグラフイー処理して８―
（Ｎ―ホルミルアミノメチル）テトラシクロ
〔４，３，０，０2,4，０3,7〕ノナンが得られた。
該生成物をエーテル溶液中で水素化アルミニウム
リチウムを用いて前記の例のようにして還元し、
得られるアミンはヒドロクロリドとして沈殿し
た。このようにして８―（Ｎ―メチルアミノメチ
ル）テトラシクロ〔４，３，０，０2,4，０3,7〕
ノナンヒドロクロリド（融点：225〜226℃）が得
られた。 例 11 ８―シアノメチルテトラシクロ〔４，３，０，
０2,4，０3,7〕ノナン（0.5ｇ）を例６に記載の方
法により水素化アルミニウムリチウム（0.5ｇ）
で還元した。８―（２―アミノエチル）テトラシ
クロ〔４，３，０，０2,4，０3,7〕ノナンヒドロ
クロリド、融点252〜254℃が得られた。 出発物質として使用される８―シアノメチルテ
トラシクロ〔４，３，０，０2,4，０3,7〕ノナン
は次のようにして得られた：四塩化炭素（600
ml）中の８―シアノテトラシクロ〔４，３，０，
０2,4，０3,7〕ノナン（87ｇ）の溶液に五塩化燐
（168ｇ）を添加した。混合物を60時間還流加熱
し、冷却し、かつ砕氷及び水の混合物（１）中
に注いだ。混合物を30分間撹拌し、かつ有機相を
分離した。炭酸ナトリウムの10w／ｖ％―水溶液
（200ml）、飽和塩水（100ml）で洗浄し、次いで無
水の炭酸カリウム上で乾燥した。次いで濾液を真
空中で蒸発して溶剤を除去し、次いで真空中で蒸
留して沸点：136〜140℃／20mmの８―シアノ―８
―クロルテトラシクロ〔４，３，０，０2,4，０3,
７〕ノナンが収率83％で得られた。 該クロルニトリル（13.45ｇ）をエタノール
（60ml）中に溶かし、氷中で０℃に冷却し、かつ
水（20ml）中の水酸化ナトリウム（2.4ｇ）の溶
液を撹拌及び冷却しつつ少量ずつ添加した。過酸
化水素（水中の20w／ｖ％溶液27ml）を少量ずつ
添加して、濃い白色沈殿物が得られた。混合物を
０℃で３時間、次いで室温で２時間撹拌した。白
色沈殿物を濾取し、かつ保留した。濾液を真空中
で蒸発してエタノールを除き、かつ水性残渣をク
ロロホルム（100ml）で抽出した。有機相を乾燥
し、濾過し、かつ蒸発して白色固体とした。該固
体及び白色沈殿物を合し、かつエタノールから再
結晶させて融点124〜126℃の８―クロル―８―カ
ルバモイルテトラシクロ〔４，３，０，０2,4，
０3,7〕ノナンが得られた。 該クロルアミド（19.75ｇ）を窒素下に水酸化
カリウム（16.8ｇ）及びｎ―プロパノ―ル（200
ml）の混合物中で40分間還流加熱した。プロパノ
ールを真空中で蒸発し、かつ残渣をエーテルと水
（各100ml）に分けた。有機相を飽和食塩水（50
ml）で洗い、無水のK2CO3上で乾かし、濾過し、
かつ溶剤を蒸発させる。残留油状物を真空中で蒸
留して沸点124〜130℃／29mmの８―オキソテトラ
シクロ〔４，３，０，０2,4，０3,7〕ノナンが得
られた。 水素化ナトリウム（2.4ｇ、油を洗い落したも
の）をジメチルスルホキシド（100ml）で処理
し、かつ窒素下に75〜80℃に35分間加温した。混
合物を囲繞温度に冷却し、かつ無水テトラヒドロ
フラン（100ml）中のジエチルシアノメチルホス
ホネート（17.7ｇ）の溶液を少量ずつ添加した。
混合物を30分間撹拌した。次いでジメチルスルホ
キシド（100ml）及びテトラヒドロフラン（100
ml）の混合物中の前記のケトン（13.4ｇ）の溶液
を少量ずつ添加し、かつ室温で16時間撹拌した。
生成物を水（1000ml）中に注ぎ、かつ混合物をエ
ーテル（100ml×５）で抽出した。合した抽出物
を飽和食塩水で洗い、炭酸カリウム上で乾かし、
濾過し、かつ蒸発した。真空中で蒸留して沸点
138〜140℃／18mmの８―シアノメチレンテトラシ
クロ〔４，３，０，０2,4，０3,7〕ノナンが得ら
れた。 この不飽和ニトリル（6.17ｇ）をエタノール溶
液（200ml）中の5w／ｗ％―パラジウム／木炭―
触媒（1.7ｇ）の存在で室温及び常圧で水素の雰
囲気中で還元した。水素が吸収されなくなつた
ら、反応混合物を濾過し、かつ溶剤を蒸発して８
―シアノメチルテトラシクロ〔４，３，０，０2,
４，０3,7〕ノナンが得られ、これは更に精製せず
に使用した。質量スペクトル、ｍ／ｅ＝159、赤
外線スペクトル及びn.m.r.スペクトルにより同
定。 例 12 エタノール（50ml）中のエンド―８―（１―オ
キシミノエチル）―テトラシクロ〔４，３，０，
０2,4，０3,7〕ノナン（1.0ｇ）の溶液に5w／ｗ％
―ロジウム／アルミナ（0.3ｇ）を添加した。混
合物をオートクレーブ中で60〜65℃で水素50気圧
下に24時間水素添加した。生成物の濾過、引続き
溶剤を慎重に蒸発してエンド―８―（アミノエチ
ル）テトラシクロ〔４，３，０，０2,4，０3,7〕
ノナンが薄黄色の油状物として得られた。ヒドロ
クロリド、融点：265.5〜266.5℃（イソプロパノ
ールから再結晶）は遊離の塩基のエーテル溶液に
エーテル性HClの添加により製造した。 出発物質として使用したエンド―８―（１―オ
キシミノエチル）テトラシクロ〔４，３，０，０
2,4，０3,7〕ノナンは次のようにして製造するこ
とができる：例６に記載のようにしてエキソ―８
―（１―オキシミノエチル）テトラシクロ〔４，
３，０，０2,4，０3,7〕ノナンを製造すると、エ
キソ―及びエンド―オキシム異性体の両方を含む
反応液が得られた。溶液から真空中でエタノール
を蒸発させると、混合異性体が粘稠な固体として
沈殿した。該物質の試料（各2.0ｇ）をシリカゲ
ル1.0Kg（珪酸ゲル60、粒径0.063〜0.2mm）で乾式
カラムクロマトグラフイー処理した。展開剤とし
てトルエンと酢酸エチルの９：1v／ｖの混合物
を使用した。分離された物質のカラム上の位置を
サンプリングにより測定し、引続き薄層クロマト
グラフイー処理した。純粋なエキソ―異性体並び
に純粋なエンド―異性体を含むカラムの帯域を削
り取り、かつ酢酸エチルを用いて別々に溶離し
た。溶出物の蒸発により純粋な異性体（全収量約
1.2ｇ）が得られたが、カラムに適用された試料
の異性体の割合に応じて、エキソ―異性体の実際
の割合は0.8〜0.2ｇ内で変化し、かつエンド異性
体の割合は0.4〜1.0ｇの間で変化する。 前記の方法により分離された、エキソ―異性体
は融点103〜104℃を有し、かつエンド―異性体は
融点80〜83℃を有していた。 例 13 例６で得られたエキソ―８―（１―アミノエチ
ル）テトラシクロ〔４，３，０，０2,4，０3,7〕
ノナンヒドロクロリドは２つのジアステレオマー
の混合物であり、また各ジアステレオマーは２つ
の光学異性体の混合物である。同じことが例２の
エンド―異性体に該当する。これらのジアステレ
オマーは２種の溶剤系のいずれかを用いてシリカ
ゲルプレート上で薄層クロマトグラフイー処理す
る際に別個のスポツトとして同定可能である。該
スポツトは溶剤系(1)中で沃素蒸気か又は硝酸アン
モニウムセリウム／硫酸スプレーを用い、引続き
加熱するか、又は系(2)中でブタノールスプレー中
の1w／ｖ％―ニンヒドリンにより発色させるこ
とができる。 系(1) トルエン／エタノール／酢酸エチル／アン
モニア（比重0.880）、６：４：２：0.25v／
ｖ／ｖ／ｖ、 系(2) アセトン／アンモニア（比重0.880）、40：
0.5v／ｖ、 Ｒf値 系(1) 系(2) 上方のエキソスポツト 0.48 0.60 下方のエキソスポツト 0.43 0.54 上方のエンドスポツト 0.48 0.51 下方のエンドスポツト 0.40 0.40 ４つのジアステレオマーは側鎖のキラル炭素原
子から13Cのn.m.r.共鳴により同定することがで
き、他方、それぞれの相対的割合の測定はピーク
高さから得ることができる。各ジアステレオマー
の実際の化学シフト値は塩の濃度と種類で若干変
わるが、例４で得られる塩基ヒドロクロリドの混
合物は次の値を与えた：テトラメチルシランから
の化学シフト（p.p.m.） 上方のエキソスポツト 51.9 下方のエキソスポツト 52.80 上方のエンドスポツト 52.82 下方のエンドスポツト 53.6 エキソ―ジアステレオマーの分離は次のように
して達成された： 無水エーテル（250ml）中のエキソ―８―（１
―アミノエチル）―テトラシクロ〔４，３，０，
０2,4，０3,7〕ノナン（32.2ｇ）の溶液にエタノー
ル（100ml）と無水エーテル（300ml）の混合物中
のＬ―（＋）―酒石酸（7.16ｇ、0.25モル）の溶
液を添加した。酒石酸塩の沈殿物を濾別し、無水
エーテルで洗浄し、かつエタノールから５度分別
結晶した。最終生成物は純粋な上方のエキソスポ
ツト酒石酸塩（9.0ｇ）であり、該物質は塩基を
介してヒドロクロリド（4.3ｇ）に変えることが
でき、これは融点257〜259℃を有していた。 この分離方法はジアステレオマーの光学活性異
性体の１つの分離を行なうものと予想されたが、
前記の生成物は旋光計で測定した際に回転０を示
し、かつ光学シフト試薬を用いたn.m.r.によれば
同じ割合の光学異性体の混合物であることが示さ
れた。 前記の第１の沈殿からの液にＬ―（＋）―酒石
酸（7.15ｇ、0.25モル）を更に添加すると、粘稠
な沈殿物が得られ、これをエタノールからの２度
の分別結晶の後、引続きヒドロクロリドに変換し
て、純粋な下方のエキソスポツト物質を得られ
た、エタノールから該ヒドロクロリドを再結晶さ
せると、きわめて小さな最初の産出物（0.12ｇ）
及び残分1.74ｇが得られた。この最初の産出物は
光学活性であることが証明され（〔αD〕＝＋22
゜）、かつ光学シフト試薬を用いたn.m.r.により
純粋な光学異性体であることが明らかになつた。 下方のエキソスポツトを大規模に分離すること
は、前記の全ての分別結晶液（全量13.3ｇ）から
塩基としてアミンを回収し、無水エーテル（100
ml）に溶かし、かつエタノール（10ml）と無水エ
ーテル（50ml）の混合物中のＤ―（−）―マンデ
ル酸（6.2ｇ、0.25モル）の溶液を添加すること
により得られた。沈殿塩（14.6ｇ）を酢酸エチル
から２度分別結晶して、ヒドロクロリドに変え、
かつ最後にエタノールから再結晶させて純粋な下
方のエキソスポツトヒドロクロリド（3.0ｇ）（融
点266〜268℃）が得られた。該生成物は回転０を
示し、かつ光学シフト試薬を用いてn.m.r.によれ
ば２つの光学異性体の等量混合物であつた。 同様の分離工程を例12で得られるエンド―アミ
ン塩基（10.8ｇ）に適用した。Ｌ―（＋）―酒石
酸塩をイソプロパノールから５度分別結晶させ
て、純粋な上方のエンドスポツト酒石酸塩一水和
物（1.16ｇ）（融点195〜205℃）が得られた。残
渣は塩基に戻した。Ｄ―（−）―マンデル酸塩は
少量のアルコールを含むエーテル中で製造した。
３つの産出物が得られた。産出物１は酢酸エチル
から３度分別結晶させて、融点191〜192℃の純粋
な上方のエンドスポツトマンデレート（0.38ｇ）
が得られ、他方産出物２及び３を合し、かつ酢酸
エチルから４度再結晶させて、純粋な下方のエン
ドスポツトマンデレート（1.1ｇ）（融点166〜167
℃）が得られた。 例 14 ピリジン（35ml）と無水酢酸（30ml）の混合物
中の、例６の最後の段落に記載されたエキソ―８
―（１―オキシミノエチル）―テトラシクロ
〔４，３，０，０2,4，０3,7〕ノナン（4.0ｇ）の溶
液を還流下に48時間加熱した。溶剤を真空中で除
去し、かつ黒色の残渣をエーテル（50ml分×３）
とともに振盪した。濾過により黒色固体を除き、
かつ濾液を水性の10w／ｖ％重炭酸ナトリウム溶
液（20ml×３）で抽出した。有機相を乾燥し、か
つ蒸発させて褐色油状物（4.3ｇ）を得、これと
次いでシリカゲル上でクロマトゲラフイー処理し
た、溶離剤としてトルエン／エーテル（９：
1v／ｖ）を使用。シリカゲル薄層クロマトグラ
フイープレート上でＲf0.36の単一スポツト物質
を含むフラクシヨン（トルエン／酢酸エチル
（９：1v／ｖ）で展開）を合し、かつ蒸発すると
ゴム状物が得られ、これを石油エーテル（沸点40
〜60℃）から晶出させた。淡黄色の固体（0.618
ｇ）が得られ、次いでこれを昇華させて８―〔１
―（ジアセチルアミノ）エチリデン〕―テトラシ
クロ〔４，３，０，０2,4，０3,7〕ノナンのＥ―
異性体が得られた（0.60ｇ）（立体配置はn.m.r.
による）。晶出から得られる石油エーテル液の蒸
発は無色の油状物を与え、これを真空中で蒸留し
て沸点65〜75℃／0.05mmの８―〔１―（ジアセチ
ルアミノ）エチリデン〕テトラシクロ〔４，３，
０，０2,4，０3,7〕ノナンのＺ―異性体が得られ
た（立体配置はn.m.r.による）〔二重結合異性に
関するＺ及びＥ命名は“ジヤーナル・オブ・オル
ガニツク・ケミストリ―（J.Org.Chem.）”、（第
35巻、2849頁、1970年）に記載されている〕。 Ｅ―異性体（377mg）をエタノール（15ml）中
の酸化白金（100mg）の存在で室温及び常圧で水
素添加した。水素の理論量が吸収された際に反応
物を濾過し、かつ溶剤を蒸発させて、無色のゴム
状物が残つた。これを沸騰石油エーテル（沸点60
〜80℃）で抽出し、引続き抽出物を冷却すると、
無定形の白色の固体（融点112〜128℃）が得ら
れ、８―〔１―（アセチルアミノ）エチル〕テト
ラシクロ〔４，３，０，０2,4，０3,7〕―ノナン
と同定された。 該生成物を濃アルコール性苛性カリ溶液を用い
て還流で36時間、加水分解した。エタノールの蒸
発、水で希釈、かつエーテルでの抽出、引続き乾
燥及びエーテル性塩化水素で沈降させて、８―
（１―アミノエチル）テトラシクロ〔４，３，
０，０2,4，０3,7〕ノナンヒドロクロリドが得ら
れた。該生成物は薄層クロマトグラフイーにより
下方のエキソスポツトジアステレオマーと下方の
エンドスポツトジアステレオマーの混合物である
と同定された。 該生成物が公知の立体化学の二重結合のシス―
水素添加により製造された事実はこれらの２つの
ジアステレオマーの絶対立体配置の指定を許す。
このことは次に上方のエキソスポツト及び上方の
エンドスポツトジアステレオマーの絶対立体配置
の指定を許す。これらの指定は次のとおりであ
る： ジアステレオマー 絶対立体配置 上方のエキソスポツト 8S，10S及び8R，10R 下方のエキソスポツト 8S，10R及び8R，10S 上方のエンドスポツト 8R，10R及び8S，10S 下方のエンドスポツト 8R，10S及び8S，10R 例 15 アセトニトリル（60ml）中の、ハル（H.K.
Hall）の方法〔“ジヤーナル・オブ・オルガニツ
ク・ケミストリー”、第25巻、42頁、1960年〕に
より製造された８―アミノメチルテトラシクロ
〔４，３，０，０2,4，０3,7〕ノナン（3.0ｇ）の溶
液に37w／ｖ％―水性ホルムアルデヒド溶液
（7.5ml）を添加した。水素化シアノ硼素ナトリウ
ム（2.0ｇ）を少量ずつ、間隔を置いて撹拌しつ
つ添加し、温度が35℃を越えないようにした。撹
拌を更に20分間続け、次いで氷酢酸をPH値をPH７
にするのに十分な量で添加した。該PH値を１時間
酢酸を場合により添加することにより保持した。
溶剤を真空中で蒸発し、かつ残渣をエーテルと
2N―NaOHとに分けた。エーテル抽出物無水の
K2CO3上で乾燥し、濾過しかつ過剰のエーテル性
塩化水素で処理した。沈殿した８―（ジメチルア
ミノメチル）テトラシクロ〔４，３，０，０2,
４，０3,7〕ノナンヒドロクロリドをイソプロパ
ノール／エーテルから再結晶させた。融点245〜
246℃（分解）を有していた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中R1，R2及びR3は同一又は異なつていて
    もよく、水素原子又は炭素原子数１〜３のアルキ
    ル基を表し、Ａは式CH2CH2又はCH―R4（式中
    R4は水素原子又は炭素原子数１〜６のアルキル
    基、シクロヘキシル基、フエニルアルキル基（ア
    ルキル基は炭素原子数１〜６である）、又はハロ
    ゲン原子によつてか又は炭素原子数１〜６のアル
    キル基又はアルコシキシ基によつて任意に置換さ
    れていてもよいフエニル基を表す）の基を表し、
    Ａが式：CH―R4の基である場合、R1，R2，R3及
    びR4の少なくとも１つは水素原子以外のものを
    表す〕で示されるテトラシクロノナン誘導体、及
    びその薬学的に許容可能の酸付加塩。 ２ R1，R2及びR3が水素原子又はメチル基であ
    り、R4が水素原子又はメチル基、エチル基、ｎ
    ―プロピル基、ｉ―プロピル基、シクロヘキシル
    基、３―フエニルプロピル基、４―クロルフエニ
    ル基、４―メチルフエニル基又は４―メトキシフ
    エニル基である特許請求の範囲第１項記載のテト
    ラシクロノナン誘導体。 ３ R1及びR2が水素原子であり、R3が水素原子
    又はメチル基であり、Ａが式：CH2CH2又はCH
    ―R4（式中R4はメチル基又はフエニル基であ
    る）の基である特許請求の範囲第１項記載のテト
    ラシクロノナン誘導体。 ４ R1，R2及びR3が水素原子であり、Ａが式：
    CH―R4（式中R4はメチル基である）の基である
    特許請求の範囲第１項記載のテトラシクロノナン
    誘導体。 ５ ２種のジアステレオイソマーであるエキソ―
    ８―（１―アミノエチル）テトラシクロ〔４，
    ３，０2,4，０3,7〕ノナン及びその薬学的に許容
    可能の酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載
    のテトラシクロノナン誘導体及びその薬学的に許
    容可能の酸付加塩。 ６ 式： 〔式中R3は水素原子又は炭素原子数１〜３の
    アルキル基を表し、Ａは式CH2CH2又はCH―R4
    （式中R4は水素原子又は炭素原子数１〜６のアル
    キル基、シクロヘキシル基、フエニルアルキル基
    （アルキル基は炭素原子数１〜６である）、又はハ
    ロゲン原子によつてか又は炭素原子数１〜６のア
    ルキル基又はアルコシキシ基によつて任意に置換
    されていてもよいフエニル基を表す）の基を表
    し、Ａが式：CH―R4の基である場合、R3及びR4
    の少なくとも１つは水素原子以外のものを表す〕
    で示されるテトラシクロノナン誘導体及びその薬
    学的に許容可能の酸付加塩を得る方法において
    式： 〔式中R3は前記のものを表し、Ｂはメチレン
    基又は直接結合を表し、Ｘはシアノ基又はカルバ
    モイル基、又は式： R4−Ｃ＝Ｎ−R5 の基を表し、R4は前記のものを表し、R5は水素
    原子又はヒドロキシ基、又は式： Mg―Ｙの基を表し、Ｙは塩素原子、臭素原子又
    は沃素原子を表し、Ｂがメチレン基である場合、
    R4は水素原子を表し、Ｂが直接結合を表す場
    合、R3及びR4の少なくとも一方は水素原子以外
    のものを表す〕の化合物を還元し、その後式の
    化合物が遊離塩基の形で得られかつ塩が所望の場
    合には、この塩基を薬学的に許容可能の陰イオン
    を生じる酸と反応させることを特徴とするテトラ
    シクロノナン誘導体の製法。 ７ 式： 〔式中R1，R2及びR3は同一又は異なつていて
    もよく、水素原子又は炭素原子数１〜３のアルキ
    ル基を表し、R1及びR2の少なくとも一方は炭素
    原子数１〜３のアルキル基を表し、Ａは式
    CH2CH2又はCH―R4（式中R4は水素原子又は炭
    素原子数１〜６のアルキル基、シクロヘキシル
    基、フエニルアルキル基（アルキル基は炭素原子
    数１〜６である）、又はハロゲン原子によつてか
    又は炭素原子数１〜６のアルキル基又はアルコシ
    キシ基によつて任意に置換されていてもよいフエ
    ニル基を表す）の基を表す〕のテトラシクロノナ
    ン誘導体又はその薬学的に許容可能の酸付加塩を
    得るに当り、R1及びR2がそれぞれ水素原子を表
    す式の化合物を、式： R6―CO―Ｚ〔式中R6は水素原子、メチル基又は
    エチル基を表し、Ｚは除去可能の基を表す〕の化
    合物と反応させ、こうして得られた化合物を錯金
    属水素化物を用いて還元し、その後式の化合物
    が遊離塩基の形で得られかつ塩が所望の場合に
    は、この塩基を薬学的に許容可能の陰イオンを生
    じる酸と反応させることを特徴とする、テトラシ
    クロノナン誘導体の製法。 ８ 式： 〔式中R1，R2及びR3は同一又は異なつていて
    もよく、水素原子又は炭素原子数１〜３のアルキ
    ル基を表し、R1及びR2の少なくとも一方は炭素
    原子数１〜３のアルキル基を表し、Ａは式
    CH2CH2又はCH―R4（式中R4は水素原子又は炭
    素原子数１〜６のアルキル基、シクロヘキシル
    基、フエニルアルキル基（アルキル基は炭素原子
    数１〜６である）、又はハロゲン原子によつてか
    又は炭素原子数１〜６のアルキル基又はアルコシ
    キシ基によつて任意に置換されていてもよいフエ
    ニル基を表す）の基を表す〕のテトラシクロノナ
    ン誘導体又はその薬学的に許容可能の酸付加塩を
    得るに当り、R1及びR2がそれぞれ水素原子を表
    す式の化合物を、式： R7―Ｚ〔式中R7は炭素原子数１〜３のアルキル
    基を表し、Ｚは除去可能の基を表す〕の化合物と
    反応させ、その後式の化合物が遊離塩基の形で
    得られかつ塩が所望の場合には、この塩基を薬学
    的に許容可能の陰イオンを生じる酸と反応させる
    ことを特徴とする、テトラシクロノナン誘導体の
    製法。 ９ 式： 〔式中R1，R2及びR3は同一又は異なつていて
    もよく、水素原子又は炭素原子数１〜３のアルキ
    ル基を表し、R1及びR2の少なくとも一方は水素
    原子を表し、Ａは式CH2CH2又はCH―R4（式中
    R4は水素原子又は炭素原子数１〜６のアルキル
    基、シクロヘキシル基、フエニルアルキル基（ア
    ルキル基は炭素原子数１〜６である）、又はハロ
    ゲン原子によつてか又は炭素原子数１〜６のアル
    キル基又はアルコシキシ基によつて任意に置換さ
    れていてもよいフエニル基を表す）の基を表し、
    Ａが式：CH―R4の基である場合、R1，R2，R3及
    びR4の少なくとも１つは水素原子以外のものを
    表す〕のテトラシクロノナン誘導体又はその薬学
    的に許容可能の酸付加塩を得るに当り、R1及び
    R2の少なくとも１つが炭素原子数１〜３のアシ
    ル基を表す式の化合物をアルカリの存在で加水
    分解し、その後式の化合物が遊離塩基の形で得
    られかつ塩が所望の場合には、この塩基を薬学的
    に許容可能の陰イオンを生じる酸と反応させるこ
    とを特徴とする、テトラシクロノナン誘導体の製
    造。 １０ 式： 〔式中R1，R2及びR3は同一又は異なつていて
    もよく、水素原子又は炭素原子数１〜３のアルキ
    ル基を表し、Ａは式CH2CH2又はCH―R4（式中
    R4は水素原子又は炭素原子数１〜６のアルキル
    基、シクロヘキシル基、フエニルアルキル基（ア
    ルキル基は炭素原子数１〜６である）、又はハロ
    ゲン原子によつてか又は炭素原子数１〜６のアル
    キル基又はアルコシキシ基によつて任意に置換さ
    れていてもよいフエニル基を表す）の基を表す〕
    で示されるテトラシクロノナン誘導体の光学活性
    誘導体を得るに当り、式のラセミ化合物を光学
    活性酸と反応させ、こうして得られたジアステレ
    オイマソー塩を分離して所望の光学活性誘導体を
    得、その後、式の化合物が遊離塩基の形で得ら
    れかつ塩が所望の場合には、この塩基を薬学的に
    許容可能の陰イオンを生じる酸と反応させること
    を特徴とする、テトラシクロノナン誘導体の光学
    活性誘導体の製法。 １１ 式： 〔式中R1，R2及びR3は同一又は異なつていて
    もよく、水素原子又は炭素原子数１〜３のアルキ
    ル基を表し、Ａは式CH2CH2又はCH―R4（式中
    R4は水素原子又は炭素原子数１〜６のアルキル
    基、シクロヘキシル基、フエニルアルキル基（ア
    ルキル基は炭素原子数１〜６である）、又はハロ
    ゲン原子によつてか又は炭素原子数１〜６のアル
    キル基又はアルコシキシ基によつて任意に置換さ
    れていてもよいフエニル基を表す）の基を表す〕
    で示されるテトラシクロノナン誘導体又はその薬
    学的に許容可能の酸付加塩と、薬学的に許容可能
    の希釈剤又は賦形剤とより成る抗ウイルス性医薬
    組成物。 １２ 経口又は鼻内投与に適した形である特許請
    求の範囲第１１項記載の組成物。
JP15776378A 1977-12-22 1978-12-22 Novel tetracyclononane derivative*its manufacture and antivirulent medical composition containing it Granted JPS5490167A (en)

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