JPH04500815A - ２―アミノ―７―カルバモイル―１，２，３，４―テトラハイドロナフタレン誘導体、その製法及びその医薬品としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−アミノ−７−カルバモイル−１，２，３，４−テトラ１１イドロナフタレン 誘導体、その製法及びその医薬品としての使用本発明は、新規な２−アミノ−７ −カルバモイル−１，２，３゜４−テトラハイドロナフタレン誘導体、その製法 及びその医薬品としての用途に関する。２−アミノ−７−カルバモイル−１，２ ゜３．４−テトラハイドロナフタレン誘導体（２−アミノ−７−カルバモイルテ トラリン誘導体）は、一般式１に該当する。

〔式中、Ｒｔは０１〜Ｃ１のアルキル基を表し、Ｒｔは水素、Ｃ１〜Ｃａｔのア ルキル基、Ｃ３〜Ｃ・のアルケニル基、Ｃｓ　−Ｃｓの（Ｒ’は水素、Ｃ１〜Ｃ ４のアルキル基、アシル基を表し、Ｒ１はＣ１〜Ｃ，のアルキル基を表し、Ｘは 水素、水酸基、ノーロゲン、Ｃ８〜Ｃ１のアルキル基、〕−〕ロメチル基Ｃ５〜 Ｃ６のアルコキシ基を表し、ｎはｌ、２，３，４．５または６の整数を表す。） を表し、Ｒ３は水素、Ｃ５〜Ｃ，のアルキル基を表す。〕　−Ｒ１がＣ２〜Ｃ１ のアルキル基であってもよく、Ｒ１がＣ９〜Ｃ＋＋のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ４の アルケニル基、Ｃｓ−Ｃ４のアルキニル基、−（ＣＨｔ）、−ＯＲ’（Ｒ’は水 素、メチル基、エチル基、０１〜Ｃ４のアルキルカルボニル基であってもよく、 ｎは１．２，３．４または５の整数であってもよい。）であってもよく、Ｒ３が 水素、０１〜Ｃ４のアルキル基であってもよい一般式１の化合物が好ましい。

特に、Ｒ１がエチル基、プロピル基またはブチル基であってもよく、Ｒ１がＣ５ 〜Ｃ７のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１のアルケニル基、Ｃｍ　〜Ｃ４（７）７／Ｉ／ キニル基、−（ＣＨｔ）、−ＯＲ’（Ｒ’　はメチル基、エチル基、アセチル基 、トリフルオロアセチル基、エチルカルボニル基であってもよく、ｎは１．２． ３または４の整数であってもよい。）であってもよく、Ｒ１が水素、メチル基、 エチル基またはプロピル基であってもよい一般式ｌの化合物が好ましい。

本発明の２−アミノ−７−カルバモイル−１，２，３，４−テトラハイドロナフ タレン（２−アミノ−カルバモイルテトラリン誘導体）は、少なくとも一つの不 斉中心を有する炭素原子を有し、また、その置換様式に従った幾つかの不斉中心 を有していてもよく、従って、多種の立体化学上の異性体が存在し得る。

例として、以下の一般式１ａ及びｉｂの置換２−アミノ−７−カルバモイルテト ラリンの異性体を挙げることができる。

本発明は、単独の異性体及びそれらの混合物、並びにそれらに対応する生理学的 に適した無機または有機の酸との酸付加塩に関するものである。好ましい酸付加 塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンス ルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、マロン酸、コハク 酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸または安息香酸との塩 である。

以下の趣旨においては、異なる説明が個別的になされている場合を除いて、一般 的な定義が適用される。

アルキル基は、通常、１〜１２の炭素原子を有する非分枝状または分枝状の炭化 水素基を表し、低級アルキル基が好ましく、ｌまたは複数のハロゲン原子（好ま しくはフッ素原子）によって任意に置換されていてもよく、それらは同種の原子 であっても異なっていてもよい。低級アルキル基は、通常、ｌ〜約６の炭素原子 を有する非分枝状または分枝状の炭化水素基を表す。例としては、メチル、エチ ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、 ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソへブチル、オクチル及 びイソオクチル基を挙げることができる。

アルケニル基は、通常、３〜６の炭素原子を有し、■または複数の二重結合、好 ましくはｌの二重結合を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基を表し、■また は複数のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）によって任意に置換されていて もよく、それらは同種の原子であっても異なっていてもよい。３〜約４の炭素原 子を有し、二重結合が１である低級アルケニル基が好ましい。３または４の炭素 原子を有し、二重結合が１であるアルケニル基が特に好ましい。例としては、ア リル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソプロペニル、ペンテニル、イソペンテ ニル、ヘキセニル、イソへキセニル、ヘプテニル、イソへブテニル、オクテニル 及びイソオクテニル基を挙げることができる。

アルキニル基は、通常、３〜６の炭素原子を有し、ｌまたはそれ以上、好ましく はｌの三重結合を有する直鎮状または分枝状の炭化水素基を表す。３〜約４の炭 素原子を有し、三重結合が１であり、■のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子 、または同種であっても異なっていてもよい複数のハロゲン原子によって任意に 置換されていてもよい低級アルキニル基が好ましい。３個の炭素原子を有し、ｌ の三重結合を有するアルキニル基が特に好ましい。

例としては、プロパルギル基及び２−ブチニル基を挙げることができる。

アシル基は、通常、ベンゾイル基または、１〜６の炭素原子を有する直鎖状また は分枝状の低級アルキル基がカルボニル基に結合した如きアルキルカルボニル基 を表し、該アルキル基は、１のハロゲン原子、または同種であっても異なってい てもよい複数のハロゲン原子によって任意に置換されていてもよい。４以下の炭 素原子を有するアルキル基が好ましいものである。それらの例として以下のもの が挙げられる。即ち、アセチル、トリフルオロアセチル、エチルカルボニル、プ ロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル及びイソブチル カルボニル基がある。

アルキル基中に１または２の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基が特に好 ましい。例として以下のアルコキシカルボニル基が挙げられる。即ち、メトキシ カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカル ボニル、ブトキシカルボニルまたはイソブトキシカルボニル基がある。

アルコキシカルボニル基は、例えば、次の式で示すことができる。

−ＣＯＯ−アルキル ここで、アルキル基は、１−１２の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の炭化 水素基である。１〜６の炭素原子を有する低級アルコキシカルボニル基が好まし い。アルキル基中に１〜４の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基が特に好 ましい。例として以下のアルコキシカルボニル基が挙げられる。即ち、メトキシ カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカル ボニル、ブトキシカルボニルまたはイソブトキシカルボニル基がある。

特に記述されていない限り、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及び幾分重要性は 劣るもののヨウ素を表すものである。

薬学的特性 この新規化合物またはその生理学的に許容され得る酸付加塩は、有用な薬学的特 性を有し、高血圧及び頻脈並びにプロラクチン分泌、特に中枢神経系に作用を有 する。本発明の化合物の、同時的シナプス後ドパミン拮抗作用を伴うシナプス前 ドパミン拮抗作用が特に強調されるべきである。

例として、シナプス前ドパミン作動性ニューロンの影響を検討した結果、次の化 合物についてドパミン合成の抑制への効果が確認された。

Ａニア−カルバモイル−２−（Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ）−１゜２．３．４− テトラハイドロナフタレン塩酸塩Ｂ：２−（Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ）−７− メチルカルバモイル−１，２，３，４−テトラハイドロナフタレン塩酸塩Ｃ：２ −（Ｎ−アリル−Ｎ−プロピルアミノ）−７−カルバモイル−１，２，３，４− テトラハイドロナフタレン塩酸塩Ｄ：２−（Ｎ−アリル−Ｎ−プロピルアミノ） −７−メチルカルバモイル−１，２，３，４−テトラハイドロナフタレン塩酸塩 Ｅ：２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルアミノ）−７−メチルカルバモイル−１， ２，３，４−テトラハイドロナフタレン塩酸塩 Ｆニア−メチルカルバモイル−２−（Ｎ−フェニルエチル−Ｎ−プロピルアミノ ）−ｌ　２，３．４−テトラハイドロナフタレン塩酸塩 Ｇ：２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルアミノ）−７−カルバモイル−１，２，３ ，４−テトラハイドロナフタレン塩酸塩（融点：２２１へ・２２３°Ｃ） 〔下記の表では、上記化合物に当てられた頭文字が該化合物の名称の代わりに用 いられており、光学異性体の（＋）または（−）の記号を適宜付は加えている。

〕 ドパミン合成の抑制の確認 Ｊ、Ｒ，ワルターズ（Ｗａｌｔｅｒｓ）及びＲ，Ｈ，ｏス（Ｒｏｔｈ）　（Ｎａ ｕｎｙｎ−３ｃｂｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 　２９６．　（１９７６）　５　）の方法に従って行った。この方法のために、 検討すべき物質ｌＯ■／　ｋｇを５匹の動物それぞれに皮下投与した。５分経過 後、シナプス前パルスライン（ｐｕｌｓｅ　１ｉｎｅ）の遮断の結果として起こ るドパミン合成速度に対するシナプス後フィードバックループの影響を排除する ため、γ−ブチロラクトン７５０■／ｋｇを腹腔内投与した。γ−ブチロラクト ンの投与は、ドパまたはドパミン合成にがなりの増加をもたらす。更に５分経過 後、ドパの脱カルボキシル基反応を抑制するため、３−ヒドロキシベンジルヒド ラジン塩酸塩２００■／ｋｇを腹腔内投与した。検討物質投与から４０分経過後 、動物を殺し、線条体を取り出した。電気化学的検出器を備えたＨＰＬＣを使用 してドパの含有量を測定した（標準物質ニジヒドロキシベンジルアミン）。

γ−ブチロラクトンによって刺激されたドパの蓄積を試験物質が抑制した割合は 、０．９％塩化ナトリウム溶液を投与した対照動物と比較し′Ｃ決定した。

この実験の結果を下表に記載する。

物質　投与量　ＮａＣｌ溶液を投与した対照動物と（■／ｋｇ皮下投与）　比較 したドパの蓄積抑制率（％）Ａ　１０　８６ （＋）−Ａ　Ｉｏ　９０ Ｂ　１０　７３ （＋）−８１０７５ （＋）−Ｃ１０８３ （＋）−０１０７６ （＋）−Ｅ　１０　８４ （＋）−Ｆ　１０　８５ （＋）−Ｇ　１０　８５ ＭＰ　ＴＰモデルを使用したシナプス後ドパミン作動効果の確認神経毒ｌ−メチ ル−４−フェニル−１，２，５，６−チトラハイドロピリジン（ＭＰＴＰ）（Ｊ 、Ｗ、ラングストン（Ｌａｎｇｓｔｏｎ）ら、５ｃｉｅｎｃｅ　２１９．　（１ ９８３）　９７９　）の薬学的性質は、それをパーキンソン病の動物モデルに使 用することを可能にしている。

ＭＰＴＰによって、ヒトやサルに広範囲に誘発される不可逆的な神経系の臨床像 は、特発性パーキンソン病と類似の臨床的、病理学的、生化学的及び薬学的発現 を有している（Ｓ、Ｄ、マーキー（Ｍａｒｋｅｙ）ら、Ｎａｔｕｒｅ　３１．１ ．　（１９８４）　４６４　）　、この説得力ある一致の原因は、ＭＰＴＰが、 パーキンソン病の自然発生においても退行的プロセスによって破壊される脳の悪 質中のドパミン作動性神経細胞の小グループを選択的に破壊するという事実にあ る。

特発性パーキンソン病の原因は、生体内で産生じたＭＰＴＰまたはそれと類似の 化合物にあるという可能性がある［Ｓ、Ｈ，シングー（Ｓｙｎｄｅｒ）、Ｎａｔ ｕｒｅ　３１１　（１９８４）　５１４　）　。ＭＰＴＰパーキンソン臨床像の 臨床的発現は、おそら＜ＭＰＴＰの独特の代謝の結果であろうが、これまではヒ トの他はサルにおいて認められたのみであった。

従って、アカゲザルに現れたＭＰＴＰモデルは、ドパミン拮抗作用を有するシナ プス後物質の作用を試験するのに適している。

この目的のため、アカゲザルに以下の症状が出るまで、ＭＰＴＰを約６■／ｋｇ （体重）以下の絵肌用量で投与した。即ち、無動性になり、かつ、水及び食物を 口する状態になくなる、典型的な屈曲した姿勢を示し、時折、カタレプシ一様の 状態を見せる、四肢は硬直し、それは間代痙牽の受動運動が起こっている間、中 断する。という症状である。

Ｂ−ＨＴ９２０、レボドパ（Ｌｅｖａｄｏｐａ　）及びアポモルフインの如きド パミン作動薬は、ｌｏｎｇ／ｋｇの１回の筋肉投与で４〜５時間この状態像を一 時的に軽減する。そして、もう一度、上記症状を呈する。

本発明の化合物を筋肉投与（０，１〜３．０■／ｋｇ）　１．、たあとは、ＭＰ ＴＰを投与したサルにおける注目すべき改善または状態像の軽減さえも認められ ない。Ｂ−ＨＴ９２０によってもたらされるパーキンソン病類似の症状を軽減す るという効果に対する拮抗作用さえ観察し得る。Ｂ−ＨＴ９２０　０．１■／ｋ ｇと共に本発明の化合物０．１〜３．０　ｍｇ／　ｋｇを投与している間、アヵ ゲザルは運動緩徐の状態のままであり、更にその上、水及び食物を口にする状態 にない。このことから、これらの物質は、シナプス後ドパミン拮抗作用を有して いると結論し得る。

この結果を下表に記載する。

物質　投与量　作用 Ａ　３　ｍｇ／　ｋｇ　Ｂ−ＨＴ　９２０に対する拮抗作用０８　３　ｍｇ／　 ｋｇ　Ｂ−ＨＴ　９２０に対す６拮抗作用９（＋）−Ｂ　ｌ　ｍｇ／ｋｇ　Ｂ− ＨＴ　９２０に対する拮抗作用９（＋）−Ｃ３ｍｇ／ｋｇ　Ｂ−ＨＴ９２０ニ対 する拮抗作用０（＋）−Ｄ　１．　ｍｇ／ｋｇ　Ｂ−ＨＴ　９２０に対する拮抗 作用０零体重１ｋｇ当たりＢ−ＨＴ９２０　０．１ｍｇ本発明の化合物の合成は 下記の合成経路に従って行い、個々の経路はその後に詳細に記載した。

合成法 ■ 出発原料として使用する２、７−ジアミツー１，２，３．４−テトラハイドロナ フタレン（２）は、文献〔Ｓ、キアバレリい合成することができ、常法、例えば 、対応する酒石酸塩を経由する方法を使用して２種のエナンチオマーに分離する ことができる。

■ 合成を進めるうえで要求されるアミノ基の保護（Ｒ８）を、現時点での技術水準 から知り得る方法ＣＭ、ボダンスキイ（Ｂｏｄａｎｓ　ｚｋｙ　）。

Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　Ｓｐｒ ｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、　Ｂｅｒｌｉｎ１９８４、　ｐａｇｅ　８４；　Ｔ 、Ｗ、ブレーン（Ｇｒｅｅｎｅ）、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉ ｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｒｈｅｓｉｓ）、　Ｊｏｈ ｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄＳｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　Ｎ、Ｙ、　１９８１． 　ｐａｇｅ　２１８〜；　Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、有機化学における方法（Ｍ ｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｎ＋ｉｅ）、　Ｖｏ ｌｕｍｅ　Ｂ　４゜Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　ｖｅｒｌａｇ、　Ｓｔｕｔｔｇ ａｒｔ　１９８３．　ｐａｇｅ　１４４　）を使用して行った。ここで、アルコ キシカルボニル基（またはアラルコキシカルボニル保護基）、特にｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニル（ＢＯＣ）保護基を使用するアミノ基の保護が好ましい。

以下のように、タイプ３の７−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ ド−１，２，３，４−テトラハイドロナフタレン（純粋なエナンチオマーの形で あるか否かは任意である）を、例えは、塩基として作用する化合物、好ましくは 、例えば、トリエチルアミン等の有機窒素系塩基の存在下、不活性溶媒中でジー ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネートを使用するという自体公知の方法を使用して 合成することができる。適用された反応条件下で変化しない有機溶媒は、通常、 不活性溶媒として有用である。これらには、好ましくは、例えば、テトラヒドロ フランまたはグリコールジメチルエーテル（Ｇｌｙｍｅ）等のエーテル類が挙げ られる。

Ａ ■ 選択的に保護された一般式３のラセミ体またはＲ−またはＳ−ジアミノ−１，２ ，３，４−テトラハイドロナフタレン誘導体、好ましくはラセミ体またはＲ〜ま たは５−７−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミド−１，２，３， ４−テトラハイドロナフタレンは、現時点での技術水準から知り得る方法、及び 特にアシルアニリドの合成法に適した方法〔Ｃ，フェリー（Ｆｅｒｒｉ）、有機 合成の反応（Ｒｅａｃｔｉｏｎｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｊｓｃｈｅｎ　５ｙｎ ｔｈｅｓｅ＞、　ＧｅｏｒｇＴｈｉｅｎ＋ｅ　Ｖｅｒｌａｇ、　Ｓｔｕｔｔｇａ ｒｔ　１９７８．　ｐａｇｅ　２２２〜）を使用して、対応する保護された７− アシルアミド−２−アミノ−１，２，３゜４−テトラハイドロナフタレン誘導体 または７−アシルアミド−２〜ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミド−１，２， ３，４−テトラハイドロナフタレンに転化され得る。これらは一般式４で示され るものである。

この場合において、選択的に保護された２、７−シアミツーＩ。

２．３．４−テトラハイドロナフタレン誘導体またはそれらのうち好ましい化合 物である７−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミド−１，２，３， ４−テトラハイドロナフタレンの反応性カルボン酸誘導体との不活性溶媒中塩基 の存在下での反応が好ましいものである。反応性カルボン酸誘導体は、一般に、 ハロゲン原子によって任意に置換されているカルボン酸ハライド及びカルボン酸 無水物を意味するものと理解されている。このタイプのカルボン酸誘導体は公知 であるかまたは公知の方法［Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、有機化学における方法（ Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｂｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ）。

Ｖｏｌｕｍｅ■及びＶｏｌｕｍｅ　Ｅ　５　、Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅ ｒｌａｇ、　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ１９５２または１９８５）で調製されるもので ある。この場合、脂肪族カルボン酸プロミド、カルボン酸クロリドまたは脂肪族 カルボン酸無水物が好ましい。酢酸プロミド、酢酸クロリド、無水酢酸及び無水 トリフルオロ酢酸が特に好ましい。

すべての通常の塩基化合物を塩基として使用することができ、これらは塩基反応 に適するものである。これらには、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金 属の水酸化物、炭酸塩またはアルコラード、好ましくは第３アミンが挙げられ、 特に好ましくはトリエチルアミンが使われる。

例えば、ヘンゼン、トルエン、キシレンまたは石油留分等の炭化水素、または、 例えば、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素 、または好ましくは、ジエチルエーテル、グリコールジメチルエーテル（Ｇｌｙ ｍｅ）、ジグリコールジメチルエーテル（Ｄｉｇｌｙｍｅ）、そして、特に好ま しくはテトラヒドロフラン等のエーテル類等の有機溶媒が不活性溶媒として一般 に用いられる。これらは反応条件下で変化しないものである。

■ 一般式４のテトラハイドロナフタレンの２−位アミノ基からの保護基Ｒ８の切断 は、現時点での技術水準から知り得る方法を用いて行うことができ（保護基のタ イプに依存すると共にアシルアニリド部分構造の化学的安定性に影響される＞　 ｃＴ、ｗ、ブレーン（Ｇｒｅｅｎｅ　）、有機合成における保護基、Ｊｏｈｎ　 Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、　ＮｅｗＹｏｒｋ　１９８１．　ｐａｇｅ　２ １８−　；　Ｕ、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ　ｉｎ　Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、有機化学 における方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍ ｉｅ）、　Ｖｏｌｕｍｅ　Ｅ　４゜Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ、 　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　１９８３．　ｐａｇｅ　１４４　）　、これから、一般 式５のアシル化１，２，３．４−テトラハイドロナフタレン誘導体が得られる。

■ 一般式５の７−アシルアミノ−２−アミノ−１，２，３，４−テトラハイドロナ フタレン誘導体中の第１アミノ基を第３アミン−１転化させるための数種の方法 も、現時点での技術水準から知り得る。一般式６ｂのテトラハイドロナフタレン 誘導体はこれから得られるものであるＣＧ、Ｓｐｉｅｌｂｅｒｇｅｒ　ｉｎ　Ｈ ｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、有機化学における方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏ ｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ）、　ｖｏｌｕｍｅＸＩ／１゜Ｇｅｏｒｇ 　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ、　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　１９５７．　ｐａｇｅ 　２４；　Ｊ、７−チ（Ｍａｒｃｈ）、Ａｄｖａ、ｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　 Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　３ｒｄ　Ｂｄｉｔｉｏｎ、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙａｎ ｄ　５ｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９８５．　ｐａｇｅ　１１５３）　ｏこ こでＲ１＝Ｒ１であるときはアルキル化は１段階で行われ、Ｒ１とＲ２が等しく ないときは６ａのタイプの中間生成物を反応させて対応する第３アミン６ｂを合 成する。

本合成の先工程で、保護基（Ｒ”　＝Ｒ５）（例えばベンジル基等）を合成段階 において一定条件下に導入することが必要になる場合がある。

アミノ基を選択的に保護した保護基は、再度切断されるかまたは現時点での技術 水準から知り得る方法（Ｔ、Ｗ、ブレーン（Ｇｒｅｅｎｅ　）。

有機合成における保護基、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、　Ｎｅｗ 　Ｙｏｒｋ　Ｎ、Ｙ。

１９８１、　ｐａｇｅ　２７２〜及び引用文献〕に従い別の置換基で置き換える ことができる（１０頁の合成経路のうち９→１３ａ→１４ａまたは１２→１３ｂ →１４ｂを参照のこと）。

アルキル化反応は、好ましくは、例えば、ハロゲン化メチル、ハロゲン化エチル 、ハロゲン化プロピル、ハロゲン化イソプロピル、ハロゲン化ブチル、ハロゲン 化ベンジル、ハロゲン化フェネチル、ハロゲン化０−メチルベンジル、ハロゲン 化ｍ−メチルベンジル、ハロゲン化ｐ−メチルベンジル、ｌ−ハロゲノ−３−フ ェニルプロパン及びｌ−ハロゲ、／−４−フェニルブタン等のアルキルまたはア ラルキルハライドまたは硫酸エステル、トシル酸エステル、メタンスルホン酸エ ステルまたはトリフルオロメタンスルホン酸エステルを使用して行うことができ る。ここでハロゲンまたはハライドは、塩素、臭素またはヨウ素を表す。

このタイプのハライド、硫酸エステル、メタンスルホン酸エステル、トリフルオ ロメタンスルホン酸エステルまたはトシル酸エステルは公知であるか、または、 公知の方法で合成することができる。

反応条件下で変化しないかまたはそれ自身が反応過程において反応性成分として 悪影響を及ぼさないすべての不活性有機溶媒が反応溶媒として適している。かか る溶媒には、メタノール、エタノール、プロパツールまたはイソプロパツール等 のアルコール類、または、それ自身がアルキル化剤として作用しないハロゲン化 炭化水素、好ましくは、例えば、フッ素化炭化水素、塩化メチレン、クロロホル ムまたは四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、特に好ましくは、ジエチルエーテ ル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ｔｅｒｔ　−ブチルメチルエーテル、グリコール ジメチルエーテル（Ｇｌｙｍｅ）、ジエチレングリコールジメチルエーテル（Ｄ ｉｇｌｙｍｅ）、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類及び、例えば 、ヘキサメチルリン酸トリアミドまたはジメチルホルムアミド等の酸アミド類が ある。

公知の溶媒を混合物で使用することも可能である。

更にその上、一般式６ｂで示される第３アミンを２段階でアルキル化する場合の ２段階目のアルキル化反応において、反応媒体として、同じくジメチルホルムア ミドを使用すると、特別の効果が得られることが分かった。

また、タイプ５の第１アミンのタイプ６ｂの第３アミンへの１段階反応において 、同じくジメチルホルムアミドを溶媒として使用すると、効果的であることも分 かった。

この反応は、好ましくは、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸 塩若しくは炭酸水素塩等の酸捕捉剤の存在下で行われる。

■ 更に、一般式５のジアミンの第１アミノ基は、適当なアルデヒドまたはケトンま たはそれらの適当な誘導体による還元的アミノ化反応を経由して対応する第２ま たは第３アミンに転化することができる。なお、この還元的アミノ化反応は、一 般式５の７−アシルアミノ−２−アミノ−１，２，３，４−テトラハイドロナフ タレンに使用される該カルボニル化合物のモル比に影響される。

この反応は、直接にかまたは特定のシッフ塩基を中間生成物とするかのいずれか の経路で進行する。

遊離体として使用されるアルデヒドまたはケトンは、それ自体公知であるかまた は公知の方法で合成することができる〔アルデヒド：　Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ 、有機化学における方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　 Ｃｈｅｍｉｅ）、　Ｖｏｌｕｍｅ■／ｌ及びＥ　５　、Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍ ｅＶｅｒｌａｇ、　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　１９５４または１９８３　；ケトン： 　Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、有機化学における方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ 　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ）、　Ｖｏｌｕｍｅ■／２ａ及び２ｂ 、　Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ、　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　１９７ ３または１９７６）。

適したアルデヒドまたはケトンの具体例としては、例えば、ホルムアルデヒド、 アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、アセトン、ブチルアルデヒド、ベン ズアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、２−フェニルプロピオンアルデヒド 、３−フェニルプロピオンアルデヒド、４−フェニルブチルアルデヒドが挙げら れる。

シッフ塩基は、不活性有機溶媒中で、適宜、触媒の存在下で合成され、もし必要 ならば水捕捉剤の存在下で合成される。

この場合、反応条件下で変化しないかまたはそれ自身が反応過程において反応性 成分として悪影響を及ぼさない不活性有機溶媒が不活性溶媒として適している。

かかる溶媒には、好ましくは、例えば、メタノール、エタノール、プロパツール またはイソプロ　・パノール等のアルコール類、または、例えば、ジエチルエー テル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、グリコール ジメチルエーテル（Ｇｌｙｍｅ）、ジエチレングリコールジメチルエーテル（Ｄ ｉｇｌｙｍｅ）、テトラヒドロフラン等のエーテル類、または、例えば、ジクロ ロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、または、例 えば、石油留分、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素、及び特に好まし くは、例えば、ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリ アミド等のアミド類、または、例えば、ギ酸または酢酸等のカルボン酸、または 、上記の溶媒の混合液も挙げることができる。

適宜、水素酸を触媒として使用することができる。かかる触媒には、好ましくは 、例えば、塩酸または硫酸等の鉱酸、または任意にフッ素、塩素、及び／または 臭素で置換されていてもよい１〜６の炭素原子を有する有機カルボン酸が含まれ る。このタイプの酸の例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ 酢酸またはプロピオン酸がある。例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタ ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等 の、ハロゲン原子によって任意に置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル 基またはアリール基を有するスルホン酸も好ましい酸のグループに属する。

反応中に生成した水は、必要ならば、例えば、五酸化リン等の水捕捉剤を加えて 、または好ましくはモレキュラー・シーブで反応混合液から除去してもよく、ま た、使用した溶媒と混ざっているときは、反応中または反応が完結したあとに反 応混合物から、例えば、蒸留によって除去される。

該反応は通常２０°Ｃ〜各反応混合液の沸点の範囲の温度で行われ、好ましくは ２０℃〜１００℃で行われる。

それぞれの共沸混合物の沸点が、各反応で使用された溶媒または溶媒混合物と反 応中に生成した水との共沸蒸留に適している。

該反応は通常は常圧下に行われるが、加圧下または減圧下に行ってもよい。

第２アミンの合成には、等モル量で７−アセトアミド−２−アミノ−１，２，３ ，４−テトラハイドロナフタレン及びカルボニル化合物が使用される。第３アミ ンの合成には、カルボニル化合物は過剰に使用される。

第２アミンまたは第３アミンの合成における中間生成物として生成するシッフ塩 基またはエナミンまたはイミニウム塩は、水中でまたはアルコール、エーテルま たはハロゲン化炭化水素またはそれらの混合液等の不活性有機溶媒中で適当な触 媒の存在下に水素で水素化されるか、または（適宜、触媒の存在下で）水素化錯 体で還元され得る。このように、還元反応は、同じ反応媒体中でまたは更なる溶 媒中若しくは更なる溶媒混合液中でも行うことができる。後者の場合、最初に使 用した溶媒または溶媒混合液は、好ましくは蒸留によって留去される。

ラネーニッケル、パラジウム、動物炭担持パラジウム、白金及び好ましくはパラ ジウム炭（１０％Ｐｄ含有）は、水素での接触還元に用いられる触媒例である。

ホウ素の水素化錯体は、水素化物を使用した還元で好ましく用いられる。水素化 ホウ素ナトリウムは、特に好ましく用いられる。

選ばれた反応条件下で未変化のままであるか、少なくとも大きく変化せず、そし て、反応の過程で悪影響を及ぼさないすべての不活性有機溶媒は、溶媒として適 している。かかる溶媒には、例えば、ジメチルホルムアミドまたはへキサメチル リン酸トリアミド等のアミド類、または、例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ −プチルメチルエ・−チル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、グリコールジメチルエー テル（ｃｒｙのｅ）、ジグリコールジメチルエーテル（Ｄｉｇｌｙｍｅ）、テト ラヒドロフラン及びジオキサン等のニー・チル類、及び特に好ましくは、例えば 、メタノール、エタノール、プロパノ・−ルまたはイソプロパツール等のアルコ ール類を挙げることができる。

水素を使用して還元する場合、反応は公知の反応条件下で行われ、接触還元につ いて使用される各触媒、各溶媒及び各反応原料の影響を受ける［Ｋ、Ｈａｒａｄ ａ　ｉｎ　Ｐａｔａｉ、　ｒ炭素−窒素二重結合の化学Ｊ　（Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍ ｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃａｒｂｏｎ−Ｎｉｔｒｏｇｅｎ　Ｄｏｕｂｌｅ　 Ｂｏｎｄ）。

Ｉｎｔｅｒｓｅｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、　Ｌｏｎｄｏｎ　１９７０ ．　ｐａｇｅ　２７６及び引用文献、Ｐ、Ｎ、リランダ−（Ｒｙ　１ａｒｉｄｅ ｒ　）、白金金属での接触水素化（ＣａＬａｌｙｔｉｅＨｙｄｒｏｇｅｎａｔｉ ｏｎ　ｏｖｅｒ　ＰＩａｔｉｎｕｎ＋　Ｍｅｔａｌｓ）、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　 Ｐｒｅｓｓ、　ＮｅｗＹｏｒｋ　１９６７、　ｐａｇｅ　１２３　；　Ｆ、Ｍｏ １ｌｅｒ　ａｎｄ　Ｒ，５ｅｈｒｏｔｅ　ｉｎ　Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ。

有機化学におＵる方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｒｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　 Ｃｈｅｍｉｅ）。

ＶｏｌｕｍｅＸｆ／１．　Ｇｃｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ、　Ｓｔｕ ｔｔｇａｒｔ　１９５７．　ｐａｇｅ　６０２；Ｗ、Ｓ、エマー゛ノ　ン（Ｅｍ ｅｒｓｏｎ）、Ｏｒｇａｒ＋ｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　、４　（１９４９）　 １７４　；Ｅ、　Ｍ、　ハンコック（Ｈａｎｅｏｃｋ）ら、　Ｏｒｇ、　５ｙｎ ｔｈ、、　Ｃ０１１，Ｖ（１１゜ＩＩＩＩ　（１９５５）５０１；、Ｊ、Ｃ，Ｄ ビンソン（Ｒｏｂｉｎｓｏｒ＋）ら、　Ｏｉｇ、　５ｙｎｔｈ、、　Ｃｏ１１． Ｖｏｌ、ＩＩＩ（１９５５）　７１７　；　Ｄ、Ｍ、　フルコルム（Ｍａｌｅｏ ｌｒｎ）ら、　Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈ、、　Ｃｏ１１゜Ｖｏｌ、ＩＶ　（１９６ ３）　６０３　）　、。

水素化反応は、好ましくはメタ７、ｌ−ル中、２０〜５０℃、特に好ましくは２ ５〜３５℃の温度で、０．１０２〜０．８１６ｋｇ／ａｌ（０，１〜Ｏ５８Ｍｐ ａ）、特に好ましくは０．４０８〜０．６１２ｋｇ／ｃｒｌ（ｏ、　４〜ｏ、　 ａ　Ｍｐａ）の水素圧下で、パラジウム炭（１０％Ｐｄ含有）を使用して行われ る。

本発明のプロセスを水素化錯体を用いて行う場合は、不活性溶媒、好まし２．＜ はカルボン酸アミド、特に好ましくはジメチルホルムアミドを使用し２で５０〜 ｌＯＯ℃の温度でｌボット反応で、アミンを対応するｒルデヒドまたはテトラと 反応させ、反応完結後、減圧下に溶媒を留去し、て、残渣を有機溶媒（好まし２ くはアルコール）中に溶解または分散し、そして、該混合物を少なくとも等モル 量の還元剤（好まし７くは水素化錯体、特に好ましくは水素化ホウ素ナトリ【７ ム）と反応させ、反応が完結（、ｒたら該混合物を水で分解し、反応生成物を反 応混合物から抽出し、そして、それを適宜クロマトグラフィ・−に付して精製す るか、または、他の方法で精製するかして、単離４゛るのが有利であることが確 認された。

■ 還元的アミノ化反応の枠内での本発明の化会物の合成は、ローイカルト−バラク （Ｌｅｕｋａｒ！−Ｗａｌｌａｅｈ）反応のルートを通って、異なる合成法で行 ・）ことができる。この口・イカルト・バラク反応（Ａ第３アミンの合成に特に 適し・ている。、６−のタイプの還）−じ的７１７化反応の条件は公知である（ Ａｕｔｏｒｅｎｋｏ！１ｅｋｔｉｖ、　Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ、　ＶＢＢｌ）ｅｕ ｔｓｅｈｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ　ｄｅｒ　Ｗｉｓｓｅｎｓｅｈａｆｔｅｎ、　Ｂｅ ｒｉｉｎ　１９８６　（，１６ｔｔｌＣｄｉｔｉｏｒ＋）　ｐａｇｅ　４９１　 ；　Ｃ、フ、ツノ−（Ｆｅｒｒｉ）、有機合成の反応（Ｒｅ’ａｃｔｉｏｎｅｎ 　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　５ｙｎｔｔ＋ｃｓｉｓ）、Ｇｅｏｒｇ　Ｔ ｈ１ｅ［ｉ＋ｅ　ＶｅｒＪａｇ。

Ｓｔｕｔｔｇａ百１９７８．　ｐａｇｅ　１３３及び引用文献；　Ｆ、Ｍｏ１ｌ ｅｒ　ａｎｄＲ，５ｃｈｒｏｔｅｒ　ｉｎ　Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、有機化学 における方法（Ｍｅｔｂｏｄｅｎｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｅｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉ ｅ）、　Ｖｏｌｕｍｅ　ＸＩ／１．　Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ 。

Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　１９５７．　ｐａｇｅ　６４８）　。

一般式６ｂの本発明の第３アミンは、上記の合成法を組み合わせて得ることもで きる。

６ｂ　：　Ｒ’４Ｈ、Ｒ２４Ｈ７：　Ｒ’ヰＨ，Ｒ２キＨ■ アシル基が切断されて更なるアニリン系アミノ官能基を有する誘導体が生成する 。この反応から一般式７のジアミンが得られる。

このタイプのアリールアミドの加水分解は公知であり、例えば、一般式６ｂのカ ルボン酸アミドをアルカリ金属水酸化物または酸と反応させることによって行わ れるＣＦ、Ｍｏ１ｌｅｒ　ｉｎ　Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ。

有機化学における方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　 Ｃｈｅｍｉｅ）。

Ｖｏｌｕｍｅ　ＸＩ／１．　Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ、　Ｓｔ ｕｔｔｇａｒｔ　１９５７．　ｐａｇｅ　９２７〜及びｐａｇｅ　９３４〜；　 Ｒ，Ｍ、ヘルプスト（Ｈｅｒｂｓｔ）ら、　Ｏｒｇ、　５ｙｎＬｈ、。

Ｃｏ１１．Ｖｏｌ、Ｕ　（１９４３）　４９１；Ｐ、Ｅ、ファンタ（Ｆａｎｔａ ）ら、　Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈ、。

Ｃｏ１１．Ｖｏｌ、　ｍ　（１９５５）　６６）。

煮沸条件下での希釈した鉱酸との反応、特に２Ｎ塩酸を使用する加水分解が好ま しく、この場合、ｌボット反応で対応する塩酸塩が即座に生成し、反応混合物中 の反応溶媒及び揮発性成分を（好ましくは減圧下で）留去し、次いで、有機溶媒 （好ましくはアルコール、特に好ましくはエタノール）中で該塩酸塩をスラリー にしたあと、これを濾過し、しかるのち乾燥して、該塩酸塩を分離できる反応が 好ましい。

■ ２−アミノ−２−シアノテトラリン誘導体の合成は、自体公知の方法で可能であ る（Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ、　Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ　ｌ／ｅｒｌａｇ　ｄｅｒ　Ｗ ｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ、　１７ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、ベルリン１９８８ 　ｐａｇｅ　５４７　；　７　ｔ−ゲルの実践有機化学のテキスト（Ｖｏｇｅｌ ’ｓ　Ｔｅｘｔｂｏｏｋ　ｏｆ　ＰｒａｃｔｉｃａｌＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍ ｉｓｔｒｙ）、　４ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、　Ｌｏｎｇｍａｎ、　Ｌｏｎｄｏｎ 　１９７８゜ｐａｇｅ　７０３）　、即ち、適宜保護されたタイプ７の２，７− ジアミツー１．　２．　３．　４−テトラハイドロナフタレン誘導体を、例えば 、シアン化銅０）の存在下でシアン化カリウムを使用して反応させる、いわゆる サンドマイヤー反応のルートを通って行い得る。

本発明の方法を行う場合、分離できる中間生成物として通常ジアゾニウム塩が生 成する。とはいえ、この中間体を分離しないでこの反応を行うことが有利である ことが分かった。

この反応では、水、または、メタノール、エタノール、プロパツールまたはイソ プロパツール等のアルコール類、または、ホルムアミド若しくはジメチルホルム アミド等のアミド類が不活性溶媒として適しており、水が好ましい溶媒である。

通常、硫酸またはリン酸等の鉱酸が酸として使用され、硫酸が好ましい。しかし ながら、これら酸の混合物を使用することも可能である。

また、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウム等のシアン化アルカリ金属が 通常ニトリル源として使用され、シアン化カリウムが好ましく使用される。

この反応は通常−１Ｏ°Ｃ〜＋＋５０°Ｃ１好ましく（よ−５°Ｃ〜＋５０℃の 温度範囲で行われる。

この反応は通常、常圧で行われるが、加圧または減圧下で行うことも可能である 〔例えば、０．５１〜５．１ｋｇ／ａｌ（０，５〜５ｂａｒ））。

本発明の方法は、通常、まず、亜硝酸塩水溶液を硫酸水溶液中の２−アミノテト ラリンに加え、次いで、反応溶液をシアン化アルカリ金属、好ましくはシアン化 カリウム及びシアン化銅（Ｉ）埋で処理するというようにして行われる。シアン 化鋼（Ｉ）を水に溶解して使用するかどうかは任意である。通常、シア゛ゾニウ ム塩は分離しない。

反応の最終処理は、通常、アンモニア水溶液を使用する力１、またはアルカリ金 属水酸化物若しくは炭酸塩を使用して反応混合液を中和することによって行い、 このようにして得られたフＩＪ−塩基を抽出し、対応する酸と反応させることに よってこの抽出液力為ら目的物の塩を得ることができる。

一方、タイプ９の対応するアミドは、メタンスルホン酸及び少量の水の存在下に ２−アミノ−７−ジアツー１．２，３．４−テトラハイドロナフタレン誘導体８ を更に反応させることによって得られる。これに反して、シアノ化合物８を濃塩 酸を使用して加水分解すると、タイプ１０の対応するテトラリンカルボン酸誘導 体が得られる。しかしながら、ニトリル基を加水分解してアミノカルボニル基を 生成させるのに適した他の強い鉱酸を使用することも可能である。ニトリルの加 水分解反応は、現時点での技術水準から自体公知であるＣＰ、Ｎ、７ンパグノン （Ｃｏｍｐａｇｎｏｎ　）ら、　Ａｎｎ。

しくは、水が溶媒として使用される。該反応は０℃から反応混合物の沸点までの 範囲の温度で常圧下で行われる。２０℃〜１２０℃が好ましい。

ＸＩ テトラリンカルボン酸誘導体ＩＯは、文献に公知の方法［Ｊ、マーチ（Ｍａｒｃ ｈ）、Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３ｒｄ　Ｅｄ ｉｔｉｏｎ、ＮｅｗＹｏｒｋ　Ｎ、Ｙ、　１９８５．　ｐａｇｅ　３８８及び引 用文献〕を参考（ニして対ｃｔする酸ハライドまたは酸クロリド１１に転化され 得、塩化千′ＯＡ−二ルを使用ずれば有利に転化さｔＩ得る（Ｃフェリ−（Ｆｅ ｒｒｉ）、有機合成Ｌ：１）反応（Ｒｅａｃｔｉｏｎｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎ ｉｓｃｈｅｎ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、　Ｇｅｏｒｇ　ＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａ ｇ、　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　１９７８．　ｐａｇｅ　１９２及び引用文献；　Ｏ ｒｇａｎｉｋｕｍ。

Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ　ｄｅｒ　Ｗｉｓｓｅｎｓｅｈａｆｔｅｎ、 　１７ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｂｅｒｌｉｎ１９８８　ｐａｇｅ　４２２．　Ｊ 、Ｓ、ビゼイ（Ｐｉｚｅｙ）、　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｒｅａｇｅｎｔｓ。

Ｖｏｌｕｍｅｌ、　３２１．　Ｗｉｌｅｙ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　Ｎ、Ｙ、　１ ９７４］。

得られた酸ハライドまたは酸クロリドの第１アミンとの続く反応により、自体公 知の操作で対応する酸アミド１２力＜？辱られるｃｃ、フェリー（Ｆｅｒｒｉｌ 有機合成の反応（Ｒｅａｃｔｉｏｎｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｒ＋１ｓｅｈｅｎ　 ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔ ｇａｒｔ　１９７８．　ｐａｇｅ２２３及び引用文献〕。該反応は不活性溶媒中 で有甲ｊに（テわれる。

この場合、不活性溶媒は、通常、反応条件下−Ｃ変イヒしなし）溶媒である。こ れらには、好ましくは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ノオキサンま たはグリコーノ１ノジメチルエーテル等のエーテル類、または、ｔ・、二ノセン 、トルー工二ノ、キシレンまｊこ１ま石油留分等の炭化水素、または、塩化メチ レ人クロロ７１１レムまｊこ１よ四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素が挙げられ る。これら溶媒の混合液を使用するのも可能である。

タイプ＋１の酸ｌ＼ライトまたは酸クロリ１ｚなアミノイヒ（ま、適格、−２０ °Ｃ〜＋１００℃、好ま（パは一２０°Ｃ−＋５０°Ｃで常圧−千′で行われる 。

Ｘ■ 続く一般式９または１２のテトラハイドロナフタレンの２−位のアミン基からの 保護基Ｒ，Ｓ　（Ｒ”　＝Ｒ５）の切断は、保護基のタイプやカルバモイル部分 構造の化学安定性に影響されるものの、現時点での技術水準から公知の方法を使 用して行うことができ［Ｔ、　Ｗ、ブレーン（Ｇｒｅｅｎｅ　）、有機合成にお ける保護基、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙａｎｄ　５ｏｎｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１ ９８１．　ｐａｇｅ　２１８　〜　；　Ｕ、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ　ｉｎ　Ｈｏｕｂ ｅｎ−Ｗｅｙｌ、有機化学における方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａ ｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ）。

ＶｏｌｕｍｅＥ　４　、　Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ、　Ｓｔｕ ｔｔｇａｒｔ　１９８３．　ｐａｇｅ　１４）、一般式１３ａまたは１３ｂの１ ，２，３．４−テトラハイドロナフタレン誘導体が得られる。例えば、アミノ基 に保護基としてペンシル基を使用したタイプ９及び１２の化合物からの該保護基 の切断は、パラジウム触媒を使用した接触還元によって行うことが可能であり、 これにより、タイプ１３ａのテトラハイドロナフタレンが生成する。

１３ａ　１４ａ Ｘ■ ■及び■で説明したように、一般式１４ａまたは１４ｂの２−アミノ−１，２， ３，４−テトラハイドロナフタレン誘導体における第２アミノ基を第３アミンに 転化するには、多数の方法が現時点での技術水準から知られており、これにより 、一般式１４ａまたは１４１）のテトラハイドロナフタレン誘導体が生成する（ Ｇ。

Ｓｐｉｅｌｂｅｒｇｅｒ　ｉｎ　ｔｌｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　＊機化学におけ る方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ）、 　Ｖｏｌｕｍｅ　ＸＩ／Ｌ　Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ。

Ｓｔｕｔｔｇａｒ口９５７．　ｐａｇｅ　２４　；　、Ｌマーチ（Ｍａｒｃｈ） 、Ａｄｖａｎｃｅｄ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、３ｒｄ　Ｅｄｉｔｉ ｏｎ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９８５ ゜ｐａｇｅ　１１５３　）。この場合、還元的アミン化反応の還元剤は、カルボ ン酸アミド基が攻撃を受けないよ・うなものを選択しなければならない［Ｊ、　 ７−チ（Ｍａｒｃｈ）、　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔ ｒｙ、　３ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、Ｎ ｅｗ　Ｙｏｒｋ　Ｎ、Ｙ、１９８５．　ｐａｇｅ　１０９５）　。

一方、アルキル化反応は、好ましくは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ ソプロピル、ブチル、アリル、プロパルギル、ベンジル、フェネチル、０−メチ ルベンジル、ｍ−メチルベンジル、ｐ−メチルベンジル、Ｏ−メトキシベンジル 、ｍ−メトキシベンジルまたはｐ−メトキシベンジルハライド、ｌ−ノ＼ロゲノ ー３−フェニルプロパン、ｌ−ハロゲノ−３−フェニル−２−プロペン、ｌ−ハ ロゲノ−４−フェニルブタン、１−／％ロゲノー３−（ｐ−クロロフェニル）プ ロパン、（２−ハロエチル）メチルエーテル、ｌ−ハロゲン−３−メトキシプロ パン、（２−）１０エチル）メチルスルフィド、（２−ハロエチル）フェニルス ルフィド、（３−ハロプロピル）メチルスルフィド、ハロプロピオン酸メチル、 ｐ−（２−ハロエチル）メトキシベンゼン、ｐ−（２−／＼ロエチル）トルエン 、（２−ハロエチル）−３，４−ジメトキシベンゼン、（２−ハロエチル）−３ −クロロベンゼン、（２−ハロエチル）−２，４−ジクロロベンゼン、（２−） ＼ロエチル）−３゜５−ジクロロベンゼンまたは（２−ハロゲノ−１−メチルエ チル）ベンゼン等（ここで、ハロゲンまたはハライドとは塩素、臭素またはヨウ 素を表す）の適宜誘導されたアルキル若しくはアラルキルハライドまたは硫酸エ ステル、トシル酸エステル、メタンスルホン酸エステルまたはトリフルオロメタ ンスルホン酸エステルを使用して行われる。

このタイプのハライド、硫酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エステル またはトシル酸エステルは公知であるか、または、公知の方法によって合成でき る。ここで、例えば、フリーのフェノール性水酸基若しくはカルボン酸基等を有 する多官能性ｌ換基を導入する場合は、例えば、エーテルまたはエステル等の対 応するそれらの保護された誘導体が、最初に導入される。これらエーテルまたは エステル等は、その後の工程で、例えば、エーテル若しくはエステル分解により または加水分解によって、常法により要求される誘導体に転化される。がかるタ イプの誘導体としては、例えば、ｌ−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）エ タン、ブロム酢酸エチル及び３−ブロムプロピオン酸エチルを挙げることができ る。

還元的アミノ化反応に適するアルデヒドまたはケトンの具体例としては、例えば 、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、アセトン、ブ チノげルデヒド、アクロレイン、プロパルギルアルデヒド、ベンズアルデヒド、 フェニルアセトアルデヒド、２−フェニルプロピオンアルデヒド、３−フェニル プロピオンアルデヒド、３−ブエニルアクロレイン（シンナムアルデヒド）、４ −フェニルブチルアルデヒド、メトキシアセトアルデヒド、フェノキシアセトア ルデヒド、ベンジルオキシアセトアルデヒド、３−メトキシプロピオンアルデヒ ド、メチルメルカプトアセトアルデヒド、３−メチルメルカプトプロピオンアル デヒド、（３，４−ジクロロフェニル）アセトアルデヒド、４−メトキシフェニ ルアセトアルデヒド、（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアルデヒド及び（ ３，５−ジメトキシフェニル）アセトアルデヒドがある。

更にまた、本発明の化合物は、アミン成分として第２アミンから出発する、例え ば、ミカエル（Ｍｉｃｈｅａ！　）反応を経由する等のいかなる他の反応によっ ても合成することができる。これら他の合成法に適した反応原料の具体例には、 例えば、アクリル酸、メタクリル酸またはクロトン酸の各誘導体がある（Ｃ，フ ェリー（Ｆｅｒｒｉ　）。

有機合成の反応（Ｒｅａｃｔｉｏｎｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　５ ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、　Ｇ。

Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ、　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　１９７８．　ｐａｇｅ　 １７３及び引用文献、　Ｍ、　Ｂ。

ガスク（Ｇａｓｃ）ら、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　３９．　（１９８３）　７ ０３　；　Ｈ，ピネス（Ｐｉｎｅｓ）ら、”Ｂａ５ｅｃａｔａｌｙｓｅｄ　Ｒｅ ａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ　ａｎｄ　ＲｅｌａｔｅｄＣ ｏｍｐｏｕｎｄｓ”、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　Ｎ、 Ｙ、１９７７、ｐａｇｅ　４２３　；Ｍ、Ｓ、Ｇｉｂｓｏｎ　ｉｎ　Ｐａｔａｉ 、　ｒアミノ基の化学」じＴｈｅ　Ｃｈｅｓｎｉｓｔｒｙ　ｏｆｔｈｅ　Ａｍ１ ｎｏ　Ｇｒｏｕｐ″）、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　Ｎ、Ｙ 、１９６８．　ｐａｇｅ６１〜〕。

本発明の一般式１４ａまたは１４ｂの第３アミンは、上記の合成法を組み合わせ ることによっても得ることができる。

以下の実施例は、本発明を説明するものであり、本発明を限定するものではない 。

合成例で物質名の前に付されている接頭辞（＋）　／　（−）は、これらの合成 が、右旋性の光学異性体と同じく左旋性の光学異性体についても、また、それら の混合物または対応するラセミ化合物についても行い得ることを意味している。

実施例１２，７−ジアミツー１，２，３．４−テトラハイドロナフタレン・エナ ンチオマーの分離 メタノール／水混合液（９５：５）１１に２．７−シアミツー１．２，３．４− テトラハイドロナフタレン８１．０ｇ（０，５モル）を溶解し、５０℃に加熱し た。この温度で２００−のメタノールに溶解したＬ−（＋）　−酒石酸を加えた 。短時間後に析出した結晶を吸引濾過し、各回毎に３００−のメタノール／水混 合液（９５：　５）を加えて３回煮沸し、水から１回再結晶した。次いで、該酒 石酸塩を水７０−に分散させ、水酸化カリウム３３ｇ（０，６モル）で処理して 、各回毎に７０艷のテトラヒドロフランを使用して２回抽出した。硫酸マグネシ ウムを使用して有機相を乾燥したのち、乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧下に留去し て残渣を０、０６　ｍｍＨｇ　（０，０８ｈＰａ）で減圧蒸留した。

Ｃ＋）−２，７−ジアミツー１，２．３．４−テトラハイドロナフタレンが無色 結晶として得られた。

収量：　９．７ｇ（１２％） 融点：　３３〜３４℃ 沸点：　１０８〜１１０℃ Ｒ−（−）−酒石酸を使用した類似のルートを経由して、（−）−エナンチオマ ーを得た。

収量：　９．８ｇ（１２％） 融点＝　３３〜３４℃ 沸点：　１０８〜１１０℃ 以下の実施例では、（＋）−２，７−ジアミツー１．　２．　３゜４−テトラハ イドロナフタレンまたは（−）−２，７−ジアミツー１．　２．　３．　４−テ トラハイドロナフタレンをそれぞれ出発原料として、純粋なエナンチオマー化合 物の調製を行った。

実施例２　（＋）／（−）−７−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア ミド−１，２，３，４−テトラハイドロナフタレン （＋）／　（・−）−２，７−ジアミツー１，２，３．４−テトラハイドロナツ タ１ノン２０ｇ（０，１２モル）及びトリエチルアミン１７．１ｍ１（０，１２ モル）を無水テトラヒドロフラン２５０　ｍｌに溶解させた溶液に、ジーｔｅｒ ｔ−ブチルピロカーボネート２８．７１ｎＩ（０，１２モル）を無水テトラヒド ロフラン１４０ｍ１に溶解させた溶液を、−１０″Ｃで滴下した。該混合液を− ｌＯ°Ｃで３０分間撹拌し、次いで、該反応溶液の温度が室温になるまで放置し た。減圧下に溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル５００ｍ１に溶解し、各回毎に水 １００ｍ１を使用して２回洗浄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥 し、溶媒を減圧下に留去し、残渣をジエチルエーテルから再結晶した。

収量：　２５ｇ（８０％） 融点：　１１９〜１２１℃ 実施例３　（＋）／（−）−７−アセトアミド−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニルアミド−１，２，３，４−テトラハイドロナフタレン 無水テトラヒドロフラン１２０Ｊに７−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニルアミド−１，２，３，４〜テトラハイドロナフタレン２５ｇ（９５ミリモル ）及びトリエチルアミン１４．５ｍ／（１００ミリモル）を溶解させ、該溶液を 無水酢酸９．９ｍ／（１０５ミリモル）と室温で処理した。該混合液を室温で１ 時間撹拌し、次いで、氷水４５０ｄを加えた。析出した結晶を吸引濾過し、水２ ００ｍ１、アセトン３５−及びジエチルエーテル６ｏ−で洗浄し、そして、乾燥 器中で重量が一定になるまで空気を循環して乾燥した。

収量：　２５．９ｇ（９３％） 融点＝　１９３〜１９５℃ 実施例４　（＋）／（−）−７−アセトアミド−２−アミノ−１゜２、　３．　 ４−テトラハイドロナフタレン塩酸塩エタノール３００Ｔｎｌ中に７−アセト° アミド−２−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルアミド−１，２，３，４−テトラハ イドロナフタレン５０ｇ（０，１６モル）を懸濁させた。該懸濁液にＨＣＩガス を約１０分間激しく導入した。温度は７０’Ｃまで昇温した。該懸濁液を室温ま で冷却し、析出した結晶を吸引濾過し、アセトン１００−で１回及びジエチルエ ーテル１００−で１回洗浄し、乾燥器中で常圧下空気を循環させながら、最初は 室温で次いで８０℃で重量が一定になるまで乾燥した。

収量：　３６ｇ（９１％） 融点：　２６０℃ 実施例５　（＋）、／（−）−７−アセトＴミド＝２−プロピルアミノ−１，２ ，３，４−テトラハイドロナフタレン塩酸塩（アルキル化） テトラｔ：　トｏフラン９００ｎｎ！ニ（＋）　／　（−）　−７−アーヒトア ミドー２−アミノ−１，２，３，４−テ）・ジノ１イドロリーフタ１ノン８３． ８ｇ（０，４１モル）及び臭化プロピル７５．１３ｇ（０，６１モル）を溶解さ せ、炭酸水素カリウム８４ｇ（０，８４モル）で処理し、還流温度で７時間加熱 しまた。次いで、更に臭什４プロピル７５．６ｇ（０，６ミモル）を加え、沸点 で再度７時間加熱した。室温ま“で冷却１、ｎ′ニあと、濾過し、濾液を減圧下 に濃縮し、酢酸上（−）し５００４で処理し、水５００ｍｆｆで洗浄した。有機 相を硫酸゛７グ］ζシ１クムで乾燥し、乾燥剤を濾去したあと、減什下にａ縮し 、残渣を塩化メ千しンとメタノ−・ルの混合液（８０：　２０）を使用しＣ′、 シＩＪカゲル（粒度０．０６３−０．２ｍｍ）でりし！−７トグラフイー・（ご イ＝ｆ　［ｙゾ；。

りし１マトグラーン、イーで分離したのち、減圧下に溶出液を濃ＨＦ７、残渣を ン、″ｒ−チルエーテル中で塩酸溶液と反応させ六二。表題のｆしぐ一物が塩酸 塩として析出し、これを沖取し２て乾燥器中−Ｃ空気を循１箕させながら、重量 が一定（ごなるま１．′乾燥し７’、ｌ：、５収＠：　４３．４ｇ（３８％） ハイ′トｌ１ｊ３−フタレン塩酸塩 ジメチ、ルアＩ−，ルムアミド８０Ｊｌこ（＋）　／　（）　−７−７−セトー ｒ−Ｆ−２−プロピルアミ、／　ｌ、２，３，４　テトうｌ＼イドＯ−１一フタ レン塩酸塩７ｇ（２４，８ミリモル）及び臭化ブチルｌ　２．８　ｇ（９３ミリ モル）を溶解させ、該溶液を炭酸水素カリウムｌｏｇ（１００ミリモル）で処理 し、８０℃で９時間撹拌した１、該溶液を室温まで冷却して濾過し、濾液を減圧 下に濃縮し、水２５〇−で処理し、そし゛Ｃ１各回毎に酢酸エチル２００Ｗｌを 使用し、て２回抽出した。併せた該有機抽出液を硫酸マグネシラノ・を使用して 乾燥し、乾燥剤を濾去し２ノ、−あと減圧下に濃縮した。残渣を、塩化メチレン と、メタノールの混合液（８０：２０）を使用して、シリカゲル（粒度０．０６ ３−０．２市）でり１．１マドグラフイーに付した。

クロマ）・グラフィー・による分離ののち、溶出液を減圧下に濃縮し、残渣をジ エチルエーテル中で塩酸溶液と反応させ、表題の化合物を塩酸塩として析出させ 、これを濾取しで重Ｉが一定になるまで乾燥し５、た。

収量：　５．５ｇ（６’／％） 融点：　２０８−・・２１１）℃ 実施例７　（＋′民、／　（−）　−７アセトア：：・′・；：Ｎ、Ｎ−ジ工１ ゛ルアミノー１．シ）、３．４−”７斗ラノ・１イドロナフタレン塩酸塩（水素 を用いｌ：遠尾的ｆミ、）化）メタプール’１ｉｏｔｎｌに７−二Ｐ−ヒ１−ア ミド−２アミノ−１９２゜３．４−千トラ♂・イドロナー、Ｉクレン６．５ｇ（ ３２ミリモル）及び７１′！ｈ　フルデしてＦ２２ｇ（５００ミリ乃ル）を溶解 さゼ、ノ々ラパジ・ラム炭（１０％）？、２　ｇＦ処理した。該溶液をオートク Ｌノーブ中、水素圧５．１ｍ／ｃｆｆｌ　（５００ｋ　Ｐ　ａ）　、３０℃で１ ８時間水素化した。生成物をシリカゲルを介して吸引濾過（，２、溶媒を減圧下 に留去し、　１ニーｏ次いで、残渣をジエチル：ｉ−−テノ１川５ＬＪで処理し 、各回毎に水６０ｉを使用して２同洗浄しまた。硫酸″Ｙグネシウムを使用して 有機相を乾燥１２、乾燥剤を濾ｉ１゜７ｔＪａ）と減圧下（ニー濃縮し、残渣を シリカゲルイ、゛粒度００６３〜０．２＋ｒ＋口）でクロマトゲラフィーさＪ付 した（移動相４酢酸ニブ・ル／゛メタ７、・′−ル；８０：２０）。

’／、　「７マトグラ・−７４−処理による分離ののち、溶出液を減■、下にＡ 縮し、（＋）　／　（−）　ア・ヒトアミド−２−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ−１ ＋　２　＋　３　＋　４−アトラｌ′Ｓイドロナフタｉツノをエーテル性塩酸を 使用して塩酸塩に転化（７た。結晶を吸引濾過し、空気を循環させながら、乾燥 器中で重量が一定１こなるまで乾燥り、　ｉニー。

収量・　ｉ、　’／　ｇ　（１８％） 融点−２６５℃りし１一 実施例））（→−）／’（−）−７−アミ、／−２−（Ｎ−ブ手ルートＪプロピ ルγミノ−！、２，３．４・テトラハイドロナフタレン塩酸塩 （＋）／　（−）−７−ア七Ｆ・アミド　２−　（Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルア ミ、））−１，２，３，４−テトラハイドロナフタレン塩酸塩１．５　ｇ（４， ４ミリモル）を３０−の２ＮＨＣ１と還流温度で２時間加熱しｔ−０次いで、該 溶液を減圧下に濃縮し、残渣をエタノール２０ｍ１で処理しＣ結晶を吸引濾過し 、エタノールで洗浄して乾燥器中で空気を循環させながら重量が一定になるまで 乾燥した。

収量・　１．１ｇ（７５％） 融点：　１６７℃以上 実施例９　（＋）／（−）−７−ジアツー２−（Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミ、り− １，２，３，４−テトラハイドロナフタレン ７−−／’ミ／−２−　（Ｎ、Ｎ−ジプロピル７ミ／）−１，２，３゜４−　六 に一うハイドロナフタレン２４．６ｇ（０，１モル）を水５（１ｍ／及び濃硫酸 １２，５−に溶解させた溶液中に、亜硝酸すトリウム８、、５　ｇを水５ＬＪに 溶解さぜた溶液を、−５℃〜・０°ｒ′で注ぎ込んだ。該混合液を一５°Ｃで３ ０分間反応させた。

次いで、該反応混合液を、−５℃に冷やした水２０〔ｌ−に：、ｉ　’７’ン化 カリウム４０ｇ（０，６モル）及びシアン化銅＜１）２０ｇ（０，２玉−ル）を 溶かしｆ、溶液で処理し、該混合液は激しく発泡し１・、−。カスの放出が治ま ったあと、該混合物を室温で更に３０分間（ｙ２拌した。該反応溶液を課ア゛・ モニア水４００Ｊを使用してフルカリＪｊｔにしｊ、、　、、、該溶液を、名回 毎に酢酸Ｊ−升）Ｌ４００ｍＡ！を使用し。

′１−３回抽出しでこれ航−併ぜ、水５０　ｏｙを使用し、て洗浄し、乾燥し、 乾燥剤を除去したのち減圧゛Ｆに濃縮１＋’　７’、：。残渣を高真空で蒸留し た。

収量　２０．２ｇ（７９％） 沸点：　ｌ　３２　ヘ−１３５℃（０，０６Ｔｏｒｒ）実施例９と同様にして次 の化合物を合成した。

（＋）／　（−）−２−（Ｎ−ベンジル　Ｎ　プロピルアミノ）−７−シアノ　 ｌ、２，３．４−テトラハイドロナフタレン 収率、　５８％ 沸点：　１８０〜１８５℃（０，７５Ｘ　Ｉ　Ｏ−”Ｔｏｒｒ（ｌ　Ｏ−３ｍｂ ａｒ）　：１ 実施例１０　（＋）／（−）−７−カルバモイル−２−（Ｎ、Ｎ−ジプロピルア ミノ）−１，２，３，４−テトラハイドロナフタレン塩酸塩 ７−ジアツー２−（Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ）−１，２，３゜４−テトラハイ ドロナフタレン３．０ｇ（１２ミリモル）を、メタンスルホン酸１８ｍ１及び水 ２ｒｎｌの混合液に溶解し、該反応混合液を１１０℃で１時間加熱した。冷却し てから、反応混合液を氷に注ぎ込み、濃アンモニア溶液的６０−を使用してアル カリ性にした。各回毎に酢酸エチル１００−を使用・して２回抽出してこれを併 せ、水１ＯＯ−を使用して洗浄し、乾燥して、減圧下に濃縮した。残った塩基を アセトンに溶かし、エーテル性塩酸を使用して塩酸塩を析出させた。

収量：３．０％、（８１％） 融点：　２５１〜２５３℃ 実施例ＩＯと同様にして次の化合物を合成した。

（２Ｒ）−７−カルバモイル−２−（Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ）−１，２，３ ，４−テトラハイドロナフタレン塩酸塩収率：　７８％ 融点：　２５５℃ ［α］Ｄ、。＝（＋）７６．７°　・（Ｃ＝１；メタノール）（２Ｓ）−７−カ ルバモイル−２−（Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ）−１，２，３，４−テトラハイ ドロナフタレン塩酸塩収率：　７９％ 融点：　２５２〜２５４℃ ［αＩＤ、。＝−７１，９°　（Ｃ＝ｌ；メタノール）（＋）／（−）−２−（ Ｎ−ベンジル−Ｎ−プロピルアミノ）−７−カルバモイル−１，２，Ｂ、４−テ トラハイドロナフタレン塩酸塩 収率：　６５％ 融点：　１４２〜・１４４℃ 実施例１１　（＋）／（−）−７−ヒトロキシカルボニルー２−（Ｎ、Ｎ−ジプ ロピルアミノ’）−１，２，３，４−テトラハイドロナフタレン塩酸塩 ７−シアツー２−　（Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ）−１，２，３゜４−テトラハ イドロナフタレン８．１ｇ（３１，５ミリモル）を濃塩酸１５・０１Ｒ１で処理 し、還流下８時間加熱した。次いで、該反応混合液を減圧下に濃縮し、残渣をア セトン１００−で処理し、かく、して析出した結晶を吸引濾過した。得られた結 晶を冷水３０−でト回、アセトン５０−で１回及びジエチルエーテルで洗浄し、 次′いで、乾燥語中５０℃で乾燥した。

収量：　６．２ｇ（６３％） 融点：　２２３〜２２６℃ 実２施例１２２−（Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ）−７−メチルカルバモイル−１ ，２，３，４−テトラハイドロナフタレン塩酸塩 ７−ヒドロキシカルボニルー２−　（Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ）−１，２，３ ，４−テトラハイドロナフタレン塩酸塩５ｇ（１６ミリモル）を塩化チオニル１ ．８ｄ（２４ミリモル）と還流下水分を遮断して３０分間加熱した。次いで、過 剰の塩化チオニル減圧下に留去し、残渣にジクロロエタン１００ｒＩＩｌを加え た。該溶液を０℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン３００ｍｌにメチルアミン ３６ｇ（１，１モル）を溶かした溶液を、反応混合液の温度が１０℃を越えない ように加えた。該混合液を更に室温で３０分間反応させて、溶媒を減圧下に留去 し、炭酸カリウム溶液（水１５０ｄにＫｔ　Ｃｏｗ　２０ｇ）１５０−で残渣を 処理した。該混合液を、各回毎に酢酸エチル１５０ｍ／を使用して３回抽出し、 併せた有機抽出相を水１５０１ｎｌを使用して洗浄し、乾燥して、乾燥剤除去後 、減圧下に濃縮した。残った塩基をアセトンに溶かし、エーテル性塩酸で処理し て塩酸塩を析出させた。

収量：　４．６ｇ（８８％） 融点：　２２２〜２２４℃ 実施例１２と同様にして次の化合物を合成した。

７−エチルカルバモイルー２−（Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ）−１，２，３，４ −テトラハイドロナフタレン塩酸塩収率：　９２％ 融点：　１９５〜１９６℃ （＋）−２−（Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ）−７−メチルカルバモイル−１，２ ，３，４−テトラハイドロナフタレン塩酸塩 収率：　７５％ 融点：　２３３〜２３５℃ ［α］Ｊ　ｏ　＝　＋　７３．５°　（Ｃ＝１；メタノール）（−）−２−（Ｎ 、Ｎ−ジプロピルアミノ）−７−メチルカルバモイル−１，２，３，４−テトラ ハイドロナフタレン塩酸塩 収率：　７１％ 融点：　２３３〜２３５℃ ［ａ　］Ｄ１０＝−７３，６°　（Ｃ＝ｌ；メタノール）実施例１３　（２Ｒ） −７−メチルカルバモイル−２−プロピルアミノ−１，２，３，４−テトラハイ ドロナフタレン塩酸塩 メタノール５００−に（２Ｒ）−７−カルバモイル−２−（Ｎ−ベンジルーＮ− プロピルアミノ）−Ｉｔ　２．３．４−テトラハイドロナフタレン２８．５ｇ（ ８５ミリモル）に溶解し、パラジウム炭４ｇ（１０％）で処理した。該反応液を オートクレーブ中、水素圧５．１ｋｇ／ｃｎｒ　（５ｂ　ａ　ｒ）　、温度２０ ℃で５時間水素化した。

計算量の水素が消費されたときに水素の吸収を終えた。シリカゲルを介して吸引 濾過して触媒を除き、濾液を減圧下に濃縮した。

残った塩基をエタノールに溶かし、エーテル性塩酸を使用して塩酸塩を析出させ た。

収量：　１５．４ｇ（６８％） 融点：　２４２〜２４４℃ ［α］Ｄ、。＝（＋）７０．７°　（Ｃ＝１；メタノール）実施例１３と同様に して次の化合物を合成した。

（２Ｒ）−７−カルバモイル−２−プロピルアミノ−１，２゜３．４−テトラハ イドロナフタレン塩酸塩収率：　７３％ 融点：　２４４〜２４６℃ ［α］ＤＩ。＝−６８，９°　（Ｃ＝１；メタノール）（＋）／　（−）−７− カルバモイル−２−プロピルアミノ−１，２，３，４−テトラハイドロナフタレ ン塩酸塩収率：　９７％ 融点：　２５５〜２５７℃ （＋）−７−メチルカルバモイル−２−プロピルアミノ−１゜２．３．４−テト ラハイドロナフタレン塩酸塩収率：　９１％ 融点；　２４５〜２４７°Ｃ ［α］Ｄｔ。＝＋６０．５°　（Ｃ＝ｌ；メタノール）実施例１４　（２Ｒ）− ２−（Ｎ−アリル−Ｎ−プロピルアミノ）−７−カルバモイル−１，２，３，４ −テトラハイドロナフタレン塩酸塩 （２Ｒ）−７−カルバモイル−２−プロピルアミノ−１，２゜３１，４−テトラ ハイドロナフタレン塩酸塩７．３ｇ（２７ミリモル）、臭化アリル６．４Ｊ（７ ４ミリモル）及び炭酸カリウム５．６ｇ（４１ミリモル）を、７３ｍ／のジメチ ルホルムアミド中３５℃で４時間撹拌した。次いＣ１該反応混合液を減圧下に濃 縮し、残渣を水２００−で処理しで、各回毎に酢酸エチル１５０＋ｎ１．を使用 し２て２回抽出した。、’￥ＸＪ書、抽出相を併せ水！００ｍＡ’Ｃ洗浄し、乾 燥）１、乾燥剤を除いｔｌ、のに〕、試用「゛に濃縮ｌまた。残渣を＝：、−チ ルから１回再結晶しｊ′ｏ次いて・、精製した塩基メｒパ、バールに溶かし、ｙ ｌ、−フル性塩酸を使用して一塩酸塩を析出させｔ、″。

収率　６／％ 融点　２３：３へ〜２３５℃ ［ａｌＤ、、ｏ＝−８ｉ、ｉ’″　＜ｃ＝ｉ；メクノ・−・ル）実施例ｉ　、ｉ 　、：：同様に゛し１への化合物を合成した。

（−）　−２−（Ｎ　−−、Ｆす／ｌ、−Ｎ　プロピル’７Ｆ　：＃　））−゛ ｌ−プフルバｅイル　１．２．３．４−６’　ｌ・ラバイド【コナフクし・ソ塩 酸塩 収率　６２％ 融点、　２２８−へ２３３°Ｃ ［α）Ｄｔｏ＝−ｓ　ｏ、１’（Ｃ＝１；メタノール）（＋）／　（−）−’！ −カルバーＣイルー２−（Ｎｕ−チル−Ｎ−プロピルアミ／″）−１，２，３， ４−テトラハ・イドロナフタし／′、、塩酸塩 収率・　７２％ 融点：　１６８−１７０℃ （十）−２−（Ｎ　アリル−Ｎ　ニア′ロビルア二））−゛ｌ−メチルカルバモ イ′ルー！、２．３．４−ラ゛ｌ・ラハイドロナフタレン塩酸塩 収率　７２％ 融点　２２３〜２２５℃ ｆ：ａ　］Ｄｔｏ−”＋　８３．９　’　（Ｃ＝　ｌ　；メタノール）（＋−） −２（Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルアミ、））−７−メチルカルバモイルー１，２ ゜３．４−テトラハイドロナツタ１ノン塩酸塩 収率：　８４％ 融点：　１００°（″、以Ｌ（分解） ［α１１）、。−＋−７０，９°　（Ｃ・−ｉ；メタノール）ｃ＋＞　−７−、 ノブールメＪルパモイル−２−（ｒＩＪ−）１．ニルエチル　Ｎ−ブ［Ｊビルア ）ノ）−１，２，：３，４　、ｒ）う／Ａイドロナブタｌノン塩酸塩 収率、　６９％ 融点　８０℃以上（分解） ［α）Ｄ！。パ４−５０．５°　（Ｃ＝ｔ；メタノール）実施例１５　（−１− ）−２−（Ｎ−メトギシカルポニル上−１ルーＮ−プロピルアミ、、’）−７メ チルカルバモイル　ｌ。

２、　３．　４−７′−トラハイドロナフタレ〉′塩酸塩（２Ｓ）２−プロピル アミ７ノー７〜メチルカルバモイル−１゜２．３．４−テト・ラハイドロＪ−フ タレン塩酸塩１．５ｇ（５，３モル）及び炭酸カリウム１．４　ｇをメク／−ル １５＋ｎ／！中に溶解し、アクリル酸メＦ／ｌぺｍｌと処理し、５０℃に加熱し た。該混合物に９時間毎に゛アクリル酸メチル２−を追加しながら、合３１３６ 時間加熱しｊ−０次いで、該反応混合液を詰、臣下に濃縮し、残渣を水５０ｍ１ で処理し２、各回毎にエーテル５０＋Ｊを使用しＣ２回抽出した。３併せた有機 抽出相を乾燥ｉ２、濃縮し、短いシリカゲルカラム（約５ｇのシリカゲルと酢酸 エチル２００ｍ１を充填）を介しで残渣を濾過した。妥当な流分を濃縮し、エー テル性塩酸を使用しＩ塩酸塩を析出させノ、二つ Ｉ８？量　ｌ、４ｇ＝７１％ 融点・　６５℃以上（分解） ［α］Ｄ２ｏ＝　＋　６６．８°　（Ｃ−＝−１；メタノール）本発明の１また はそ第１以上の化合物を無毒で不活性な薬学的に適した賦形剤と共に含有する医 薬製剤、または本発明のｌまフニはそれ以」−の活性成分のみからなる医薬製剤 も、これら製剤の調剤方法と同様に本発明の一部であＺ、。

中位薬用量（ｒｌｏｓａｇｅ　ｕｎｉｔ）を含むように製剤されｔｏ、医薬製剤 も、Ｉだ本発明の一部であ５゜、これは、該製剤が、独自の成分をαんだ形で、 例えば、錠剤、糖剤、カブせル剤、ビル剤１、坐剤及びアンプル剤等の形で存在 し′Ｃおり、その製剤中の活性成分の含有りが、１薬用ｆｆｌ（ｓｉｎｇｌｅ　 ｄｏｓａｇｅ）の数分の１または数倍に相当することを意味している。該単位薬 用量は、例えば、ｌ薬用量の１゜２．３または４倍、またはｌ薬用量の１／２． 　ｌ／３またはｌ／４を含む、−とができる。ｌ薬用量は、好ましくは、１回の 施用で投与される活性成分を含有し、通常は１日当たりの薬用量の全量、半量、 ３分のｌ員または４分のｌ量に相当する活性成分を含有するものである。

無毒で不活性な薬学的に適した賦形剤とは　固体、半固体または液体希釈剤、充 填剤及び全ての夕・１゛プの製剤助剤を意味するものと理解されている。

錠剤、糖剤、カプセル剤、ビル剤、顆粒剤、坐剤、液剤、懸濁剤及び乳剤が好ま しい医薬製剤として挙げられる。錠剤、糖剤、カプセル剤、ビル剤及び顆粒剤は 、（ａ）例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、クルコース、マンニトール及 びケイ酸等の充填剤及び増量剤、（ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、 アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等の結合剤、（Ｃ）例えば、グ ルセロール等の保湿剤、（ｄ）例えば、アガー−アガー、炭酸カルシウム及び炭 酸ナトリウｌ、等の賦活剤、（ｅ）例えば、パラフィン等の溶解遅延剤及び（［ ）例えば、第４級ア）／モニウ１、塩等の吸収促進剤、（ｇ）例えば、ヒチルア ルコ・−ル、Ｅノスデアリン酸グリセリン−１′、λチル等の湿潤剤、（ト）例 えば、カオリン及びベント六・イト等の吸着剤、及び（ｉ）例λ６ば、タルク１ ５人テアリン酸カルシウム及びステ゛７１．ｉン酸マグネジｆｙ７．等の消削、 及び固体ポリ〜Ｌ手し〉グリ−ノー１１／または（ａｌ−・山１１．’：挙げた 物質の混合物のｌｔｎき、通常の賦形剤に加え（：、単一の活性成分または複数 の活性成分を含むことができる。

錠剤、糖剤、カプセル剤、ビル剤及び顆粒剤には、適宜、不透明化剤を含んだ通 常の二１−テノング剤及び外皮剤を施すことができ、そしで、単一の活性成分ま た１！複数の活性成分を、適宜、遅延手段のみで、または好ま（７、くは腸管の 一定部分で放出できるように構成することもでき、ポリマー物質反びワックスを 埋封組成物の例として用いることができる。

単一の活性成分または複数の活性成分は、適宜、上記の１またはそれ以上の賦形 剤Ｃマイクロカプセル化する。Ｌともて゛きる。

坐剤は、例えば、ポリエチレングリコール、脂肪〔例えは、カカオ脂及び高級エ ステル（例えは、モ〕、−アルコ−・ルとＣ＋ｉ−脂肪酸のユ、ステル）または これら物質の混合物〕等の水溶性または非水溶性の通算の賦形剤を単一の活性成 分または複数の活性成分に加えて含有してもよい。

液剤及び乳剤は、例えば、水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭 酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレング リコール、ｌ、３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油〔特に綿実 油、ピーナッツ油、コーン・シード油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油〕、グ リセロール、ホルミン（ｇｌｙｃｅｒｏｌ　ｆｏｒｍａｌ）　、テトラヒドロフ リルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、ま たはこれら物質の混合物等の溶媒、溶解促進剤及び乳化剤の如き、通常の賦形剤 を、単一の活性成分または複数の活性成分に加えて含有してもよい。

該液剤及び乳化剤は、また、非経口的に適用するため、無菌かつ血液等張型（ｂ ｌｏｏｄ　１ｓｏｔｏｎｉｃ　ｆｏｒｍ）で存在することができる。

懸濁剤は、例えば、水、エチルアルコール、プロピレングリコール等の液体希釈 剤、例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン ソルビトールエステル及びソルビタンエステル、微品質セルロース、アルミニウ ムメタヒドロキシド、ベントナイト、アガー−アガー及びトラガカントまたはこ れら物質の混合物等の沈澱防止剤の如き、通常の賦形剤を含んでもよい。

上記の製剤は、また、着色剤、保存剤、矯臭剤及び、例えば、はっか油及びユー カリ油等の味覚改善剤及び、例えば、サッカリン等の甘味料を含んでもよい。

治療用活性化合物は、上に挙げた医薬製剤中に好ましくは全量の約０．１〜９９ ．５重量％、好ましくは０．５〜９５重量％の濃度で存在すべきである。

上に挙げた医薬製剤は、また、本発明の化合物に加えて、更に薬学的に活性な成 分を含有することもできる。

上に挙げた医薬製剤の調剤は、例えば、単一の活性成分または複数の活性成分を 単一の賦形剤または複数の賦形剤と混合する等の公知の方法によって常法で行う ことができる。

上記製剤は、経口、直腸または非経口（静脈、筋肉、皮下）の各投与法で投与す ることができる。治療に適した製剤例は、注射剤、液剤及び懸濁剤である。

一般に、要求される効果を得るためには、本発明の１または複数の活性成分を、 ２４時間当たりの全量が約０．５〜約５００、好ましくは５〜１００■／　ｋｇ の量になるように（適宜、数回服用する形で）投与することが人間医学的に有利 であることが分かった。

ｌ薬用量は、本発明の単一の活性成分または複数の活性成分を、好ましくは約１ 〜約８０、特に好ましくは３〜３０■／ｋｇを含有することができる。しかしな がら、この薬用量から逸脱することが必要になる場合があり、投与を行う期間ま たは間隔と同様に、治療する患者のタイプや体重、病気のタイプや症状の重さ、 製剤のタイプや薬物施与のタイプとの関連でそうすることが必要になる場合があ る。

従って、上記の活性成分の量よりも少ない量で処理しても十分である場合がある 反面、上記の活性成分の量を越えなければならない場合もある。いかなる専門家 も、各ケースで要求される最適の薬用量と活性成分の投与方法をその専門知識を 基礎にして容易に決定することができる。

以下の調剤例は、本発明を説明するものでり、本発明を限定するものではない。

１、錠剤 この錠剤は以下の成分を含有する。

式ｌの活性成分　０．０２０部 ステアリン酸　０．０１０部 デキストロース　１．８９０部 総量　１．９２０部 調剤： 各物質を公知の方法で混合し、該混合物を加圧して錠剤にした。各錠剤は重量１ ．９２　ｇであり、２０■の活性成分を含有した。

２、軟膏剤 この軟膏は以下の成分からなる。

式ｌの活性成分　５０■ ネリバス（Ｎｅｒｉｂａｓ）軟膏［市販製品シェラックス（Ｓｃｈｅｒａｘ）　 ］を加えてｌＯｇにした。

調剤： 活性成分を軟膏基剤０．５ｇと共に粉砕し、残りの基剤を１．Ｏｇずつ徐々に加 えてよく混合し、軟膏剤を形成した。０．５％濃度の軟膏剤を得た。基剤中での 活性成分の分布は、顕微鏡で観察して検査した。

式ｌの活性成分　５０■ ネリバス（Ｎｅｒｉｂａｓ）軟膏〔市販製品シエラックス（Ｓｃｈｅｒａｘ）　 ）を加えて１０ｇにした。

調剤： 活性成分をクリーム基剤０．５ｇと共に粉砕し、残りの基剤を１、　Ｏｇずつ徐 々に加え乳棒を使用して調剤した。０．５％濃度のクリーム剤を得た。基剤中で の活性成分の分布は、顕微鏡で観式ｌの活性成分　１．０■ 塩化ナトリウム　４５．０■ 水を注入して５．０ｄにした。

調剤： 活性成分を、それ自体が有するｐＨまたは適宜５．５〜６．５のｐＨで溶解し、 等張剤として塩化ナトリウムを添加した。得られた溶液をピロゲンがな（なるま で濾過し、濾液を無菌条件下でアンプル中に満たし、次いで、消毒して溶封した 。該アンプルは１■、５■及びｌＯ■の活性成分を含む。

５、全開 各全開は次の成分を含有する。

式ｌの活性成分　１．０部 カカオ脂　１２００．０部 カルヌバ（Ｃａｒｎｕｂａ　）ワックス　５・０部調剤： カカオ脂及びカルヌバワックスと一緒に溶融した。４５℃で活性成分を加え、完 全に分散するまで該混合物を攪拌した。この混合物を適当な大きさの型に注ぎ込 み、得られた全開を適当に包装した。

国際調査報告 ―情−−＾−―−１１．．ＰＣＴ／ＥＰ９０１０１１７４国際調査報告 ゛“°°”−“ＩＩＮ＋ｈ＊”°°“′°”°“″′″′″″１°叩°°２°“ −゛“ｕ−１ｔｃｌ１ｍ°”賄−″′−“１ン”ｉ５７＋３l”“− ＴＭＩｖ＋ｅｓ＋＊Ｐａ−電ｅｌｌｌｃ＋＋ＩｔＩ１１６１１ｗｇｌｌｓｌｄ＠ Ｉｙｔｈ６＠−十ｆｉｌｌｆｉ豐−１１ｔＮ６１１１（レジ\イｒ１ｐＨｄｍ＊ Ｉ＃ｔトＩｒ％Ｑ’Ｍｌ１ｍ＝＋鴫（１１すａ＋＋ｍ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式１の２−アミノ−７−カルバモイル−１，２，３，４−テトラハイド ロナフタレン（２−アミノ−７−カルバモイルテトラリン）、そのエナンチオマ ー、エナンチオマーの混合物、それらのラセミ化合物、及びそれらの酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼１ 〔式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８のアルキル基を表してもよく、Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ １２のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８のアルケニル基、Ｃ３〜Ｃ６のアルキニル基、− （ＣＨ２）ｍ−ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ５ 、▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、アシル基を表し、Ｒ５はＣ１〜Ｃ８の アルキル基を表してもよく、Ｘは水素、水酸基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキ ル基、ハロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基を表してもよく、ｎは１，２， ３，４，５または６の整数を表してもよい。）を表してもよく、Ｒ３は水素、Ｃ １〜Ｃ６のアルキル基を表してもよい。〕２．Ｒ１がＣ１〜Ｃ６のアルキル基を 表してもよく、Ｒ２がＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ４のアルケニル基、 Ｃ３〜Ｃ４のアルキニル基、−（ＣＨ２）ａ−ＯＲ４（Ｒ４は水素、メチル基、 エチル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルカルボニル基を表してもよく、ｎは１，２，３ ，４または５の整数を表してもよい。）を表してもよく、Ｒ３が水素、Ｃ１〜Ｃ ４のアルキル基を表してもよい、一般式１の２−アミノ−７−カルバモイル−１ ，２，３，４−テトラハイドロナフタレン（２−アミノ−７−カルバモイルテト ラリン）、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、それらのラセミ化合 物、及びそれらの酸付加塩。 ３．Ｒ１エチル基、プロピル基またはブチル基であってもよく、Ｒ２がＣ３〜Ｃ ７のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ４のアルケニル基、Ｃ３〜Ｃ４のアルキニル基、−（ ＣＨ２）ｍ−ＯＲ４（Ｒ４はメチル基、エチル基、アセチル基、トリフルオロア セチル基、エチルカルボニル基であってもよく、ｎは１，２，３または４の整数 であってもよい。）であってもよく、Ｒ３が水素、メチル基、エチル基またはプ ロピル基であってもよい一般式１の２−アミノ−７−カルバモイル−１，２，３ ，４−テトラハイドロナフタレン（２−アミノ−７−カルバモイルテトラリン） 、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、それらのラセミ化合物、及び それらの酸付加塩。 ４．（＋）／（−）−７−カルバモイル−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）− １，２，３，４−テトラハイドロナフタレン、そのエナンチオマー、エナンチオ マーの混合物、それらのラセミ化合物、及びそれらの酸付加塩。 ５．（＋）／（−）−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）−７−メチルカルバモ イル−１，２，３，４−テトラハイドロナフタレン、そのエナンチオマー、エナ ンチオマーの混合物、それらのラセミ化合物、及びそれらの酸付加塩。 ６．中間化合物としての一般式８ ▲数式、化学式、表等があります▼（３）（式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１の定 義と同様の意味を有する。）の２−アミノ−７−シアノ−１，２，３，４−テト ラハイドロナフタレン。 ７．請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を含有することを特徴とする医 薬製剤。 ８．請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の医薬品としての使用。 ９．ドパミン作動系の異常に基づく疾病を治療するための医薬製剤の調剤におけ る請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。 １０．一般式１ ▲数式、化学式、表等があります▼１ の２−アミノ−７−カルバモイル−１，２，３，４−テトラハイドロナフタレン の製造方法であって、次の特徴を有する方法。 ａ）Ｒ１及びＲ２が請求項１の定義と同様の意味を有し、かつ、Ｒ３が水素を表 す場合において、一般式７▲数式、化学式、表等があります▼（７）〔式中、Ｒ １及びＲ２は請求項１の定義と同様の意味（水素である場合を除く）を有する（ Ｒ２は保護基であってもよい）。〕の（＋）または（−）−２，７−ジアミノ− １，２，３，４−テトラハイドロナフタレンを自体公知の方法でシアン化銅（Ｉ ）の存在下にシアン化アルカリ金属と反応させ、得られた一般式８ ▲数式、化学式、表等があります▼（８）の２−アミノ−７−シアノ−１，２， ３，４−テトラハイドロナフタレン誘導体を自体公知の反応条件下で水の存在下 に酸と反応させ（酸としてはメタンスルホン酸が好ましい）、得られた一般式９ ▲数式、化学式、表等があります▼（９）の２−アミノ−７−カルバモイル−１ ，２，３，４−テトラハイドロナフタレン誘導体から、保護基（Ｒ２＝Ｒ５）が 存在する場合にはこれを切断し、得られた一般式１３ａ▲数式、化学式、表等が あります▼（１３ａ）のテトラリン誘導体を一般式１５ Ｒ２−Ｙ（１５） 〔式中、Ｙはハロゲン、硫酸残基、トシル酸残基、メタンスルホン酸残基、ハロ メタンスルホン酸残基またはアミノ基によって置換され得る他の基を表し、Ｒ２ は請求項１の定義と同様の意味を有する基である（水素である場合を除く）。〕 のアルキル化剤と、単独の不活性溶媒または不活性溶媒の混合物中で自体公知の 反応条件下で適宜反応させ（塩基を存在させるか否かは任意である）、先に保護 された基がある場合はこれを脱保護し、そして、異なる酸付加塩を合成する場合 には、当該異なる酸と反応させて相当する酸付加塩に転化するか、 または、 一般式１３ａのテトラハイドロナフタレン誘導体を一般式１６ ▲数式、化学式、表等があります▼（１６）（式中、Ｒは水素またはアルキル基 及び−ＣＨＲ′Ｒ′′＝Ｒ２を表し、及びＲ２は請求項１の定義と同様の意味を 有する。）のカルボニル化合物と還元的条件下不活性溶媒中で反応させ（触媒を 存在させるか否かは任意である）、先に保護された基がある場合はこれを脱保護 し、異なる酸付加塩を合成する場合には、当該異なる酸と反応させて最終生成物 を分離すること； ｂ）Ｒ１及びＲ２が請求項１の定義と同様の意味を有し、かつ、Ｒ３が請求項１ の定義と同様の意味を有する（水素である場合を除く）場合において、一般式７ ▲数式、化学式、表等があります▼（７）の（＋）または（−）−２，７−ジア ミノ−１，２，３，４−テトラハイドロナフタレンを自体公知の方法でシアン化 銅（Ｉ）の存在下にシアン化アルカリ金属と反応させ、得られた一般式８ ▲数式、化学式、表等があります▼（８）の２−アミノ−７−シアノ−１，２， ３，４−テトラハイドロナフタレン誘導体を酸の存在下自体公知の反応条件下で 加水分解して、一般式１０ ▲数式、化学式、表等があります▼（１０）のカルボン酸誘導体にし、該テトラ リンカルボン酸誘導体を酸ハライド、特に好ましくは自体公知の方法を用いて一 般式１１の酸クロリドに転化し、次いで、一般式１７Ｈ２ＮＲ３（１７） 〔式中、Ｒ３が請求項１の定義と同様の意味を有する（水素である場合を除く） 。〕 のアミンと自体公知の反応条件下で反応させて、一般式１２▲数式、化学式、表 等があります▼（１２）の対応する酸アミドを与え、得られた一般式１２の２− アミノ−７−カルバモイル−１，２，３，４−テトラハイドロナフタレン誘導体 から、保護基（Ｒ２＝Ｒ５）が存在する場合にはこれを切断し、得られた一般式 １３ｂ▲数式、化学式、表等があります▼（１３ｂ）のテトラリン誘導体を一般 式１５ Ｒ２−Ｙ（１５） 〔式中、Ｙはハロゲン、硫酸残基、トシル酸残基、メタンスルホン酸残基、ハロ メタンスルホン酸残基またはアミノ基によって置換され得る他の基を表し、Ｒ２ は請求項１の定義と同様の意味を有する基である（水素である場合を除く）。〕 のアルキル化剤と、単独の不活性溶媒または不活性溶媒の混合物中で自体公知の 反応条件下で適宜反応させ（塩基を存在させるか否かは任意である）、先に保護 された基がある場合はこれを脱保護し、そして、異なる酸付加塩を合成する場合 には、当該異なる酸と反応させて相当する酸付加塩に転化するか、 または、 一般式１３ａのテトラハイドロナフタレン誘導体を一般式１６ ▲数式、化学式、表等があります▼（１６）（式中、Ｒは水素またはアルキル基 及び−ＣＨＲ′Ｒ′′＝Ｒ２を表し、及びＲ２は請求項１の定義と同様の意味を 有する。）のカルボニル化合物と還元的条件下不活性溶媒中で反応させ（触媒を 存在させるか否かは任意である）、先に保護された基がある場合はこれを脱保護 し、異なる酸付加塩を合成する場合には、当該異なる酸と反応させて最終生成物 を分離すること。