JPS62149652A - 免疫刺激ペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は免疫刺激剤および抗感染剤として有用なはプチ
ドを含んだ新規のグルタミン酸およびそれらの医薬用組
成物および感染症の治療へのそれらの使用に関する。

（従来の技術） 比較的新しい分野である免疫薬理学、特にそのうちの免
疫調整を扱う部分は急速な発展を続けている。化学的に
はＮ　−（１−（Ｎ　　−Ｌ−スレオニル−Ｌ−リジル
）−Ｌ−プロリル）−Ｌ−アルギニンとじて知られてい
るテトラはプチドであるタフトシンを含めて、種々の天
然物が研究されている。

合成的ベプチビグリカン誘導体、特にムラミルジペプチ
ドとして知られている誘導体は、かなりの注目を集めて
いる。免疫調整剤、特に免疫刺激剤として研究された広
範囲の化合物の概要書としてはデユーカー（Ｄｕｋｅｒ
）　　らによるアニュアルレポートインメディカルケミ
ストリー（Ａｎｎｕ、　Ｒｅｐ。

Ｍａｄ、Ｃｈｅｍ、）、１４．　１４６−１６７（１９
７９）。

リダラー（Ｌｅｄｅｒｅｒ）　　によるジャーナルオブ
メディカルケミストリ−（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ）
、　２：Ｌ８１９〜８２５（１９８０）　　およびＪ、
クラ口はツク（Ｋｒａｌｏｖｅｃ）によるト９ラツクズ
オプザフューチャー（Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕ
ｔｕｒｅ）、　８．６１５−６２５（１９８３）がある
。

免疫刺激剤は多数の特許明細書に記述されている： Ｌ−アラニル−アルファーゲルタール酸Ｎ−アンルジは
プチドは１９８１年１月１５日に公表されたドイツ特許
第３．０２４３５５号に記載されており； Ｄ−アラニル−Ｌ−グルタミル基およびＬ−アラニル−
Ｄ−グルタミル基を含むテトラ−およびペンタ−ペプチ
ドはそれぞれ１９８１年２月４日に公表された英国特許
第２．０５１２３１号および１９８１年１月８日に公表
されたドイツ特許第３．０２４２８１号に記載されてお
り；Ｃ−末端アミノ酸がリジンまたはジアミノピメリン
酸であるＮ−アンルーアラニル−ガンマ−Ｄ−グルタミ
ルトリベプチドは１９８１年１月１５日に公表されたド
イツ特許第３．０２４３６９号に記載されており； Ｎ−ラクチルアラニル、グルタミル、ジアミノピメリン
およびカルボキシメチルアミン基からなるラクトイルテ
トラはプチト９は１９８０年５月２３日に公表された欧
州特許第１１２８３号に記載されている。

更に式（Ａ） 〔式中Ｒは水素またはアンルであり；Ｒは水素、低級ア
ルキル、ヒドロキンメチ゛ル、ベンジルであり、　Ｒ３
およびＲはそれぞれ水素、カルボキシ、−ＣＯＮＲＲ、
（ここでＲは水素やヒドロキンが随意に置換した低級ア
ルキルであり、Ｒ８はモノ−またはジカルボキシ低級ア
ルキルである）であり、ＲおよびＲの一方が水素で他方
がカルボキシか−ＣＯＮＲＲである場合にはＲは水素ま
たはカルボキシであり；ｍは１〜３でありｎはＯ〜２で
ある〕のポリペプチド免疫刺激剤またはそのカルボキシ
およびアミノ基が保護されている誘導体は米国特許第４
，３１１，６４０号および４、３２２．３４１号や、欧
州特許出願書第２へ４８２；５Ｑ８５６；５Ｌ８１２；
５？Ａ３８８；５５，８４６および５７．４１９号に開
示されている。

従来技術に開示されたポリペプチド９において、上記の
式中、可変性のＲの位置に複素環式部位を持つものは、
１９８４年ＩＯ月１９日に提出された米国特許出願継続
番号筒６６２，６６８号を除し・ではない。アイベス（
工ｖｅｓ）らにより１９８４年３月３０日に提出された
米国特許出願継続番号筒５９５．１’６９号は可変性の
Ｒが塩基性アミノ酸部位であるポＩＪ　Ａプチドを記述
している。

キタウラ（Ｋｉｔａｕｒａ）　　らはＪｏＭｅｄ、　Ｃ
ｈｅｍ、。

２５．３３５−３３７（１９８２）にｎが１で、Ｒ１が
ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）　−Ｃｏ−で、Ｒ２がＣＨ３で、Ｒ
３とＲ５がツレツレ−ＣｏＯＨテ、ＲカーＣ０ＮＨＣＨ
２Ｃ０ＯＨで、ＲがＨである式（勾の化合物のうち生物
学的反応特性を引起し得る最小構造としてＮ−（ガ／マ
ーＤ−グルタミル）−メゾ−２ｔＬ）、　　２（Ｄ）−
ジアミノピメリン酸を報告している。式（Ａ）の該化合
物はＦ’に−１５６として知られている。

（問題を解決するための手段） 本発明の新規免疫刺激剤は式 の化合物および医薬として適当なその塩基塩である（式
中Ｒ１は炭素数４〜７のシクロアルキルまたは炭素数２
〜１０のアルキルであり；Ｒ２は水素または炭素数１〜
３のアルキルであり；Ｒ３はヒビロキンまたは式 ％式％ （式中Ｘは水素、炭素数１〜２のアルキルまたはヒト９
０キシメチルであり、ｎは０〜４の整数であり；Ｒ４と
Ｒ５はそれぞれ水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数
６〜８のシクロアルキルメチルまたはベンジルである）
のアミノ酸残基である。

好適な基の化合物は、Ｒ１が炭素数５〜８のアルキルで
、Ｒ２が水素で、Ｒ３はＸ、ｎおよびＲ５が定義された
ものである該アミノ酸残基であり、Ｒ４が水素のもので
ある。特に好適なのはｎがＯで、Ｒ５が水素、該アルキ
ルまたはシクロヘキシルメチルである基を持ったそれら
の化合物である。

特別に好適な化合物はＲ１が（Ｒ，Ｓ）　　２−エチル
−１−ブチルで、Ｒ５が水素で、Ｘがメチルのもの、Ｒ
１が（Ｒ，５）３−へブチルで、Ｒ５が水素で、Ｘがメ
チルのもの、Ｒ１が（Ｒ，５）２−メチル−１−にブチ
ルで、Ｒ５が水素でＸがメチルのもの、Ｒ１が（Ｒ，Ｓ
）　　２−ヘプチルで、Ｒ５が水素で、Ｘがメチルのも
の、Ｒ１が（Ｒ，Ｓ）　　２−エチル−１−はブチルで
、Ｒ５が水素で、Ｘがメチルのもの、Ｒ１が（Ｒ，Ｓ）
　ｌ−ヘキシルで、Ｒ５が水素で、Ｘがメチルのもの、
Ｒ１が（Ｒ，５）２−エチル−１−ヘキシルで、Ｒ５が
水素で、Ｘがメチルのもの、Ｒ１が（Ｓｌまたは（Ｒ，
５）２−メチル−１−ヘキシルで、Ｒ５が水素で、Ｘが
メチルのもの、Ｒ１が（Ｓ）まだは（Ｒ，５）２−エチ
ル−１−ヘキシルでＲ５が水素で、Ｘがメチルのもの、
およびＲ１が１−ヘキシルで、Ｒ５が水素で、Ｘがメチ
ルのものである。Ｒ１が１−ヘキシルで、Ｘが水素で、
ｎが３の化合物も特別に好適なものである。特別に好適
ナエステルハ）Ｒ１が（ＲｌＳ）２−エチル−１−ペン
チルで、Ｘがメチルで、Ｒ５が色−ブチル、互−ブチル
またはシクロヘキシルメチルのもの、Ｒ１が（Ｓ）また
は（Ｒ，５）２−メチル−１−ヘキシルで、Ｘがメチル
で、Ｒ５が−一プチル、と−ブチルま＋ハンクロヘキシ
ルメチルのもの、およびＲ１が（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）
　　２−エチル−１−ヘキシルで、ＸがメチルでＲ５が
ｎ−ブチル、ｎ−ブチルまたはシクロアキルメチルのも
のである。

次に好適な基の化合物は）Ｒ１が炭素数４〜７のシクロ
アルキルで、Ｒ２が水素で、Ｒ３がｎがＯで、Ｘが炭素
数１〜２のアルキルの、該アミノ酸残基で、Ｒ４とＲ５
がそれぞれ水素であるものである。この基のうち特別に
好適なのはＲ１がシクロアキルでＸがメチルの化合物で
ある。

その次に好適な基の化合物は）Ｒ１が炭素数５〜８のア
ルキルで、Ｒ２が水素で、Ｒ３がＸが水素または炭素数
１〜２のアルキルで、ｎがＯ〜４の整数でＲ５が水素で
ある該アミノ酸残基で、Ｒ４が炭素数Ｏ〜６のアルキル
、炭素数６〜８の７クロアルキルメチルまたはベンジル
のものである。

本発明は医薬として適当な担体と抗感染または免疫刺激
有効量の式１の化合物からなるユニット投与形態の医薬
用組成物および感染症にかかった人間に抗感染量の式１
の化合物を投与することを特徴とする感染症の治療方法
るも企図する。

式１の該化合物の医薬として適当な塩基塩とはアルカリ
金属やアルカリ土類金属の水酸化物、アンモニア、トリ
エチルアミン、エタノールアミンおよびシンクロヘキシ
ルアミンのような無機または有機塩基による塩を意味す
る。

式１の化合物を構成するアミノ酸種のコンホメーション
は該化合物の薬理活性に関して重要である。最強の活性
は該式に示した立体化学を持つ式ｌの化合物で観察され
る。Ｒ２およびＸが水素以外のものである式１の化合物
においては、該炭素で好適な立体化学はそれぞれＬとＤ
である。

Ｒ３カアルコキン、シクロアルコキン、アラルコキシま
たは１個以上のアミン、ジアルキルアミノ、ヒｒロキシ
、アルコキシおよびハロから選択される置換基によって
置換されたアルコキシも本発明の範囲内と考えられる。

式１の化合物は当事者に既知の多数の方法によって合成
する。その方法論としてはアミノ酸間のペプチド結合の
形成が挙げられ、それには、アミノ酸中のアミノおよび
カルボキシ基やしばしば他の反応性の基が存在するため
、反応を達成したり、最も効果的に行なうためには該基
の保護やこのような基（特にカルボキン基）の活性化が
必要である。

一般に式ｌの化合物の合成には２つの経路が用いられる
。第１の方法はフジグメント とアミノ酸フラグメント Ｈ２ＮＯＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５ とのカップリングを利用する。

第２の方法はペプチド 本明細書に記載する実施例においては、保護基や活性基
を限定して例証する。しかし当業者は他の保護基や活性
基も使用され得ることを理解すべきである。特定の保護
基の選択は必要な試薬の有効性、保護された化合物の溶
解性への影響、脱離の容易さおよびその使用によって影
響され得る他の基の存在、すなわちその選択性や脱離性
に大いに依存する。

例えば、多くの反応においてアミン基またはカルボキン
基を保護する必要がある、あるいは少なくとも保護する
のが望ましい。ペプチド合成に選択された合成経路は、
再生したアミン基やカルボキン基で更に反応を行なうた
めには、該保護基の一方または他方または両方を脱離す
る必要がある、すなわち、使用する保護基は可逆性であ
り、大部分の場合は、お互いに別個に脱離が可能である
。

更に、アミン基のための保護基の選択は全反応機構にお
ける該アミン基の役割に依存する。種々の段階の不安定
性（すなわち脱離しやすさ）を持つ関しても同様である
。このような基は技術的に知られており、ボダンスキー
（Ｂｏｄａｎｓｋｙ）らによる［ペプチド９合成（Ｐｅ
ｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ第２版、ジョンウ
ィリーアント９サンズ（、Ｔｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆５
ｏｎｓ　）社、Ｎ、Ｙ、（１９７６）；　グリーン（Ｇ
ｒｅｅｎｅ）による「有機合成における保護基（Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｔｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　
５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）ｊジョンウイリーアンドサンズ社
、Ｎ、Ｙ、（１９８１）　ｓ　　マクオミ−（ＭｃＯｍ
ｉｅ）による「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ）ＪプレナムプＬ／ス（Ｐｌｅｎｕｍ　
Ｐｒｅｓｓ）社、Ｎ、Ｙ。

（１９７３）；およびシェパード（Ｓｈｅｐｐａｒｄ　
）による「有機化学総論、有機化合物の合成および反応
（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ、　ＴｈｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ
　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｏｍ
−ｐｏｕｎｄｓ）Ｊ　Ｅ、　ハスラム（Ｈａｓｌａｍ）
編集の２３．６部、３２１〜３３９は−ジなどの総説を
参照せよ。

通常のアミンおよびカルボキン保護基は当事者に知られ
ている。代表的なアミン保護基（シかしこれに限定され
る訳ではない）は以下のものである；ばシリルオキシカ
ルボニル；置換または未置換のベンジル、トリチル、は
ンズヒ「リルおよび４−ニトロベンジルのようなアラル
キル；ベンジリデン；フェニルチオ、ニトロフェニルチ
オおよびトリクロルフェニルチオのようなアリールチオ
；ジメチルホスホリルや０．０−　：）−＜シリルホス
ホリルのようなホスホリル誘導体；トリメチルシリルの
ようなトリアルキルシリル誘導体；および米国特許第４
３２２３４１号に記載されたり、本明細書中の参考文献
に含まれるような他の基。好適なアミン保護基はベンジ
ルオキシカルボニルである。

アミン基に該基を置換する方法は良（知られている。一
般にこれらは適当なアミン化合物を塩基（酸受容体）（
例えば水か溶媒の場合は水酸化ナトリウムまたはカリウ
ムで、有機溶媒を用いる場合はＣｌ−４”リアルキルア
ミンのような３級アミンおよび２リジン）の存在下、水
、塩化メチレン、テトラヒドロフランのような反応不活
性溶媒中、ベンジルオキ７カルボニルクロリド（ベンジ
ルクロルホルメート）でアンル化することからなる。

水性溶媒系を用いる場合、反応の声を約ｐＨ８〜１０（
好適なのはｐＨ９）に保つ。言い換えると保護する反応
物、すなわち化合物が塩１１ｉ７ＩＭＳｆｔ含む場合、
…が酸受容体として役に立ち得る。

アシル基、Ｒ１Ｃｏ、は反応不活性溶媒中、該ペプチド
を適当な酸クロリドまたはプロミドと反応させるという
ような通常のアンル化法によってペプチド９に導入され
る。有利な条件は有機塩基（好適なのはトリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンのような３級
アミン）のような適切な塩基を添加した非水系条件であ
る。

代表的なカルボキン保護基はトリアルキルシリルエステ
ル、トリハロンリルエステルおよびハロアルキルシリル
エステルのよウナンリルエステル；Ｃ□−４アルキル（
特にヱーブチル基）、ベンジルおよび置換ベンジルエス
テル、ばンズヒドリルおよびトリチルのようなヒドロカ
ルビルエステル；フェナシルおよびフタルイミドゝメチ
ルエステル；クロルメチル、２１２　＋　２−　）　’
）クロルエチル、シアノメチル；テトラヒドロピラニル
；メトキンメチル；メチルチオメチル；　−ＣＯＮＨ４
ＨＲ’　Ｃ式中Ｒ０は上で開示されたアミン保護基（特
にベンジルオキシカルボニル）である〕のような保護さ
れたカルバゾイルのような置換ヒドロカルビルエステル
および米国特許第４３２２３４１号に開示されているも
のや本明細書中の参考文献に含まれているものである。

特に有効なカルボキシ保護基は１−ブトキンカルボニル
基である。

保護されたアミノおよびカルボキシ基を当事者に知られ
た方法によって保護されていないアミノおよびカルボキ
シ基に変える。ベンジル基（保護されたカルバゾイル基
の一部としてのカルボキシ基への好適な保護基）はノ々
ラジウム（特にパラジウム／炭素）による触媒性水素添
加により脱落する。さもなければ該保護基はトリフルオ
ロ酢酸中、アルキル化を抑えるだめのアニソールの存在
下、トリフルオロメタンスルホン酸を用いて脱離する。

！−フトキシカルボニル基は塩化水素を飽和させたジオ
キサン中で処理すると容易に脱離する。

所定の反応を促進する手段としてカルボキン基を活性化
することは当事者に既知の方法である。

本明細書中に記述された反応手順に特に有効なのは酸無
水物（％に環状酸無水物）およびＮ−ヒドロキンフタル
イミド８やＮ−ヒドロキシスクンンイミヒから誘導され
る活性化エステルであり、これらは両方ともＲプチド合
成に有効である。

活性化Ｎ−ヒビロキシスクンンイミト９エステルは該活
性化エステル基におけるその後の反応を促進する。技術
者が理解すれば、他の活性基も使用され得る。特に興味
のある基はＮ−ヒドロキシフタルイミド基であり、この
基はＮ−ヒト９０キシスクシンイミド９基と同様の方法
で使用される。両者とも脱水的カップリング剤を用いて
活性化エステルを合成する。代表的なカップリング剤は
１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カ
ルボジイミドＪＨ−１ルエンスルホネート、シンクロヘ
キシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダ
ゾール、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−
エチルカルボジイミＰ塩酸塩、エトキシアセチレン、ジ
フェニルケテンおよびＮ−エチル−５−フェニルイソオ
キサプレン−３フースルホネートである。これらのカッ
プリング剤を用いる反応条件は文献に詳しく記述されて
いる。一般に反応不活性溶媒中、室温から１００℃の範
囲の温度で実施される。上記のカルボジイミド試薬は室
温で使用でき、十分な収率で目的のエステルが得られる
ので好適である。

最終生成物へのカップリング反応を完了するには、種々
の保護基を前述の適当な方法によって脱離して式１の化
合物を単離する。

Ｒ３がヒドロキンかまたは、Ｒ４あるいはＲ５が水素で
あろ式１化合物の医薬に適した塩基塩は溶液（好適なの
は水溶液）を上で列挙した塩基と一般的には化学量論的
割合で反応させると得られる。

その塩は留去または沈殿化によって単離される。

（作用） 本発明の生成物は種々の病原性微生物（特にダラム陰性
菌）によって引起こされる病気の臨床用および治療用の
薬品として人間を含めた哺乳動物に有効である。それら
は生存することによって増加する感染の危険や、臨床的
に導入された免疫抑制によって増加した感染の危険を持
つ人間を含めた哺乳類において免疫刺激剤としても有効
である。

チャールスリバーブリーディングラボラトリー（ｔｈｅ
　Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｌｖｅｒ　Ｂｒｅｅｄｉｎｇ　Ｌ
ａｂｏｒａｔｏｒｙ）から購入したＣａＨ／ＨｅＮ雄マ
ウスを用いた試験方法を以下に表わす。マウスは使用前
５日間順応させ、次に種々の希釈（１００，１０，ｌお
よび０．１ｇｉ／に７）の試験化合物または偽薬（発熱
物質不含塩水）を０．２　ｍの容積で使用して、皮下（
ＳＣ）または経口（Ｐ○）処置した。処理の規格は利用
される感染性微生物に依存した：肺炎桿菌（クレブンエ
ラプノイモニアエ、　Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ’ｐｎｅｕ
ｍｏ−ｎｉａｅ）では正常マウスに試験する２４〜０時
間前で、大腸菌（エシェリヒア　コリ、　　Ｅｓｃｈｅ
ｒｉｃｈｉａｃｏ’ｌｉ　）または黄色ブドウ球菌（ス
タフィロコッカス　アウレウス、　　５ｔａｐｈ、　ａ
ｕｒａｓ）では免疫処理マウスに試験する３、２および
１日前である。試験は肺炎桿菌の場合には尻の筋肉内、
大腸菌や黄色ブト９つ球菌の場合には腹腔内に投与した
。０．２ｄの容量を試験に使用した。肺炎桿菌の場合に
は７日後、他の２種の微生物試験の場合には３日後の死
亡率を配録した。

培養法： 肺炎桿菌、大腸菌または黄色ブドウ球菌：凍結血液株か
ら精製するため脳心臓注入液（ＢＨＩ）寒天上にすじ状
に塗布した。１８時間のプレート培養から３コロニーを
選出し、９　ｙｔｌのＢＨＩスープに入れた。そのスー
プ培養を３７℃で９時間回転振盪器で実施した後、０．
２１ｒＬｌを数個のＢＨ工寒天斜面培地上にすじ状に塗
布した。３７℃で１８時間培養して、その斜面培地ＩＢ
ＨＢＨＩプで洗浄して培養密度をスＲクトロニツク２０
を用いて調整し、正常マウスにおけるＬＤ９Ｑ　試験を
達成するように適当に希釈した。

人間に抗感染剤または免疫刺激剤として使用する場合、
本発明の化合物は一般には組成物形態で、経口、皮下、
筋肉中、静脈内または腹腔内経路により都合良く投与さ
れる。この組成物は医薬慣例を包含する。例えば澱粉、
乳糖、ある種の粘土などのような賦形剤を含んだ錠剤、
丸薬、粉末または顆粒といった形態で投与され得る。ま
た、同様または同等の賦形剤と混合してカプセルとして
も投与し得る。また香料および着色剤を含み得る懸濁液
、溶液、浮濁液、シロップおよびエリキシルの形態で経
口的にも投与し得る。本発明の治療薬を経口投与するた
めには、約５０から約５００■を含んだ錠剤またはカプ
セルが大部分の適用に好適である。

医師が個々の患者に最も好適な投与量を決定し、これは
その患者の年齢、体重や反応および投与経路によって変
化する。

単一または分割投与における好適な経口投与量は約１．
０から約ａ　ｏ　ｏ　ｍｙ／Ｋｔｙ／　ａａｙの範囲で
ある。

有効な非経口投与は約１．０から約１００■／に４／ｄ
ａｙであり、好適なのは約１．０から約２０■／Ｋｆ／
ｄａｙの範囲である。

本発明は本明細書に開示した利用法によって、本明細書
に記載した化合物の使用に有効なユニット投与形態を含
む医薬用組成物をも提供する。投与形態は特定の効用に
効果的な日毎投与を達成するために前述のように単一ま
たは複合投与が可能である。

（実施例） 以下の実施例は更に例証するために単に提供するもので
ある。簡潔のため、ＮＭＲス啄クトりのピーク形に以下
の略語を用いる二Ｂ、シングレット；ｄ：ダブレット；
ｔ、トリプレット；ｑ、カルチット；ｍ、マルチプレッ
ト。モルおよびミリモルなる用語はそれぞれｍおよび胴
と略す。

実施例Ｉ Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマーグルタミルーグリンル
ーＤ−アラニン〔）Ｒ１−ＣＨａ（ＣＨｚ）ｓ；　Ｒｚ
−Ｈ；ＩＡ、Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミ
ル（アルファベンジルエステル）　−りＩＪンン グリシン（８９７■、１３．０ｍ）およびトリエチルア
ミン（１−３Ｌ　Ｌ　３．Ｏ咽）の水（ｉｏｍＪ）　　
溶液にＮ−へブタメイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル（ア
ルファインジルエステル）−ヒト９０キシスクンンイミ
ト９エステル（５，０９，１１，２ｒａ＋）　　のジオ
キサン（ｉ　ｏ　ｏｙ）溶液を添加し、生じた反応混合
物を室温を８０時間攪拌した。その溶液を酢酸エチル（
３００ｄ）に注ぎ、分離した有機層を１０チ塩酸、水お
よび塩水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して真空下で濃縮して乾固させた。その残留物
をジエチルエーテル中で粉末にし、窒素気流下で濾過し
た、３．４３ｇ（収率７４％）。

ｌＢ、Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマーグルタミＮ−ヘ
プタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル（アルファベンジ
ルエステル）　−／　ＩＪシｙ（２，０９゜４．７８８
）、　Ｄ　−７ラニンベンジルエステル２−トルエンス
ルホン酸塩（１，７５Ｌ　５咽）、トリエチルアミン（
ｓｏｓ７Ｉ９．ｓ＋＋＋ｍ）および１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（６７５■、５Ｍ）のテトラヒドロフラ
ン（ｌ　Ｏ０ＷＬｅ）溶液に１−シクロヘキシル−３−
（２−モルホリノエチル）カルボジイミド３メト一旦−
トルエンスルホネート（３，０３Ｌ　７．Ｌ７薗）を添
加し、その反応混合物を室温で１８時間攪拌した。その
反応混合物を酢酸エチル（３００ｄ）に注ぎ、分離した
有機層を１（２４塩醒、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶
液および塩水で洗浄した。その有機層を分離し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して真空下で濃縮した。その残留物を
ジエチルエーテル中で粉末にし、窒素気流下で濾過した
（２．７９）。その固形物２ｇをメタノール（７５ｄ）
中、１０チ水酸化パラジウム／炭素（４００ｍＳＩ）と
初期圧力５０　ｐｓｉの水素雰囲気下で４時間振盪した
。その触媒を濾過し、槽液を減圧下で留去し、その残留
物を水に溶解して凍結乾燥すると白色固形物として目的
の生成物（１，２３Ｌ収率９０％）が得られた。

Ｎ　Ｍ　Ｒスはクトル（ＤＭＳＯ−ａ６）４．３５−４
．２（ｍ、２Ｂ）、３．８３（ａ、２Ｈ）、２．３５（
ｔｔ　Ｊ＝７Ｆ！ｉＺｓ　２　Ｈ）　ｔ　２．１７　（
ｔｔ　””　７’１ＪＺｐ　２　Ｈ）＋２．１−１．８
（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．４５（ｍ、２Ｈ）。

１．３（ｄ、　、Ｔ−６１’ｌＺｔ　３Ｈ）？　１．１
７（’ｂｓ、　６Ｈ）および０．７５　（ｂｓ、　３　
Ｈ）Ｐ。

実施例２ Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマーグルタミルーグＮ−ヘ
プタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル（アルファベンジ
ルエステル）−グリシン（ｘ、ｏｇ）を含んだメタノー
ル（５０ｄ）　　を５０ｐθ１の水素雰囲気下、１０％
０％水酸化ノミラジウム素と３時間振濾した。触媒を柳
過し、濾液を真空下で濃縮した。その残留物を熱水に溶
解し、真空下で留去した。その残留物を水に再溶解して
凍結乾燥すると白色固形物として目的の生成物（６３０
■、収率８３チ）が得られた。

ＮＭＲスＲクトル（ＤＭＳＯ−ａ６） ４．３７−４．２５（ｍ、ＬＨ）、３．９Ｃ８，２Ｈ）
、２．３５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｔ、
　Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）。

２．４−１．８（ｍ、　２Ｈ）、　１．６−１．４（ｍ
、　２Ｈ）？　　１．８（ｂｓ、　６Ｈ）および０．７
（ｂｔ、　３Ｈ）ｐＨｌｌ。

実施例３ Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマーグルタミルーグリンル
ーグリシン（Ｒ１＝ＣＨ３（ＣＨ２）５；　Ｒ２−Ｈ；
　Ｒ３３Ａ、Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミ
ル（アルファベンジルエステル）−グリフＮ−ヘプタノ
イル−Ｄ−ガンマ−グルタミル（アルファベンジルエス
テル）−グリシン（１３，０１）、３１ｍｍ）およびＮ
−ヒドロキシスクンンイミビ（３，９１分、３４薗）の
テトラヒドロフラン（４００ｄ）冷溶液（０℃）にジン
クロヘキシルカルボジイミｒ”　（７，ＯＬ　３４ｍｍ
）を添加し、その混合物を０℃で１時間、室温で１８時
間攪拌した。固形物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、
その残留物をジエチルエーテル中で粉末にし、窒素気流
下で濾過すると目的の中間体（１５，４ｇ、９８％）が
得られた。

３Ｅ、Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマーグルタミＮ−ヘ
プタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル（アルファベンジ
ルエステル）　−りＩＪシンヒト９０キシスクシ７アミ
ト９エステル（２，０ｆｔ　３．９７ｍｍ）のジオキサ
ン（ｌｏｏｓｅ）溶液にグリシン（４４６η。

５．９５ｍｍ）　　およびトリエチルアミン（０，５５
ｍ１゜３．９−）の水溶液を添加し、生じた反応混合物
を室温で１８時間攪拌しえ。その溶液を酢酸エチル（Ｌ
ｏｏｍ／）に注ぎ、その有機層全２．５％塩酸、水およ
び塩水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム
で乾燥して濃縮し、乾固させた。その残留物をジエチル
エーテル中で粉末にし、窒素気流下で濾過すると白色固
形物（１，１）が得られた。

その固形物（１，５ｇ）を１０％水酸化パラジウム／炭
素（２００■）を含んだメタノール（７５ｍ／）　　中
で、５０　ｐｓｉの水素雰囲気中３時間振盪した。触媒
を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。その残留物を水に
溶解して凍結乾燥すると目的の生成物（１，１２Ｌ収率
９０％）　　が得られた。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ａ６） ８．２−８．０（ｍ、３Ｈ）、４．１９（ｍ、ｔＨ）ｔ
　４．．８−４．６　（ｍ＝　４　Ｈ）、２．２５　（
ｔｔ　Ｊ＝７Ｈｚ、　２　Ｈ）ｔ２．１　（ｔ、　Ｊ＝
６Ｈｚ＋　２Ｈ）、２．０５−１．７（ｍ、　２Ｈ）ｔ
ｌ、５（Ｉｔ　２Ｈ）＋　１．２５（ｂ８．５Ｈ）およ
び０．８５（ｔ、　Ｊ＝６１’ｌｚ、　　３Ｈ）ｐＰ。

実施例４ Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−４ンマーグルタミルーグリシル
ーＤ−セリン（Ｒ１−０Ｍ３（ＣＨ２）５；　Ｒ２，、
＝Ｈ；Ｎ−ヘプタノイルーＤ−ガンマ−グルタミル（ア
ルファベンジルエステル）　−／　ＩＪンンヒト９０キ
ンスクシンアミＰエステル（２，０ｇ、　　３．９８聴
）、０−ベンジル−Ｄ　−セリフ　（７８０ｒｎ９．４
．０２ｒａｎ　）およびトリエチルアミン（０，５５６
ｍ４４．０２ｍｍ）から開始して、実施例３Ｂの方法に
従い、目的の生成物（９０２ｉ＃、収率７６％、ｍ、１
）、１３０−１３２℃）を単離した。

ＮＭＲス深ク深層トルＭＳＯ−ａ６） ８．３６−７．９４（ｍ、　３”）ｔ　４．４６−４．
２８（ｍ、ＬＨ）。

４．２８−４．０８（ｍ、ｔＨ）ｔ　　３．９４−３．
５０（ｍ、４Ｈ）。

２−２５　（ｔｔ　；ｆ＝９Ｈｚ−２Ｈ）　、２．１７
　（ｔ、Ｊ＝９　Ｈｚ＋ｚＨ）、２．１０−１．（２４
（ｍ、ｔ４Ｈ）および０．９（ｔ。

Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）四。

実施例５ Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマーグルタミルーグＩＪ　
シル−Ｄ　−７ルア　７−７　ミ／　酪Ｗ　ＣＲ１＝Ｃ
Ｈ３（ｃｌＨ２）５−ｙアルファはシリルエステル）−
グリシルヒＶロキンスクシンアミビエステル（２，０’
；ｊ、　３．９８ｍｍ）、Ｄ−アルファーアミノ酪酸（
４００■、４．０２膿）およびトリエチルアミン（０，
５５６ｍｌ、　４．０２ｍ＋ｎ　）から開始して、実施
例３Ｂの手順を繰り返すと目的の生成物（６３２”ｌ’
Ｐ、収率５７％ｊ　ｍ、ｐ、１４０−１４１℃）が得ら
れた。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−４６） ８．１６−８．（２４（ｍ、３Ｈ）、４．２２−４．０
８（ｍ、２Ｈ）。

３．８４−３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｔ、ａＴ＝
９Ｈｚ、２Ｈ）。

２．１２（ｔ、　Ｊ＝９ｔｌｚ、　２Ｈ）、　２．（２
４−１．０（ｍ、　１５Ｈ）および０．８５　（ｔ、　
Ｊ＝６Ｈｚ−＋　６　Ｈ）ｐｐｍ。

実施例６ Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル−グリシル
−３−アミノプロピオン酸（Ｒ１−ＣＨ５（ＣＨ２）−
；Ｒ２−Ｈ；　Ｒ３＝−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｃｏ□Ｈ〕実
施例３Ｂの手順に従い、Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ
−グルタミル（アルファベンジルエステル）−１リシン
ヒト９０キンスクンンアミドエステル（１，５ｇ、３．
０団）、３−アミノプロピオン酸（３５０■、３．９ｍ
ｍ）およびトリエチルアミン（０，５５ｙｔｌ、　３．
９ｒｒＩＭ）から目的の生成物（５００１Ｗ。

収率４３％、ｍ、ｐ、１３５−１３８℃）　が得られた
。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ａ６） ８．１９−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．９８−７．８７
（ｔ、Ｊ−５Ｈｚ、　　ＩＨ）、　４．２５−４．１　
（ｍ、　２Ｈ）、　　３．８−３．４９（ｍ、２Ｈ）、
３．４４−３．１（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｔ。

Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｔ、Ｊ＝７［ｚｔ　２
Ｈ）。

２−１４　（ｔ＊　Ｊ＝７Ｈｚ、　２　Ｈ）ｔ　２．１
−１．６７（ｍ、２Ｈ）。

１．６−１．１７（ｍ、８Ｈ）および０８８（ｔ、Ｊ＝
６■ｚ。

３Ｈ）卿。

実施例７ Ｎ−ヘフタノイルーＤＪ’ンマーグルタミルーグリシル
−４−アミノ酪酸（Ｒ１−０Ｍ３（ＣＨ２）５−；　Ｒ
２一実施例６の手順のうち、３−アミノプロピオン酸を
４−アミノ酪酸（４１０■、４．０ｍｍ）に換えて繰り
返すと、目的の生成物（６００■、収率５０％。

ｍ、ｐ、１４０−１４２℃）が得られた。

ＮＭＲスはクトル（ＤＭＳＯ−ａ６） ８．１８−８．０３（ｍ、　２Ｈ）、　７．８８（’ｂ
ｔ、　Ｊ−４ＨｚｔＩＨ）、４．１７−４．０９（ｍ、
２Ｅ（）、３．８１−３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．３２
−２．０８（ｍ、６Ｈ）、２．０８−１．０８（ｍ、１
２Ｈ）および０．８８（ｔ、Ｊ＝６Ｈ２゜３Ｈ）四。

実施例８ Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマーグルタミルーグ＋）　
シル−５−７ミ／　吉草ｅ　ＣＲ１’：’Ｈ３（ＣＨ２
）　５−ｓ３−アミノ酪酸を５−アミノ吉草酸（４７０
■。

４、　Ｏｒｒｒｍ　）　　に換えて、実施例６０手順に
従うと、目的の生成物（５２０■、収率４２チ＋　ｍ、
ｐ、１２２−１２４℃）が得られた。

Ｎ　Ｍ　Ｒス−？　クトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）８−２５
−７．９４　（”、２　Ｈ）、７８５　（ｔ＋　Ｊ＝５
Ｈｚ　。

ｉＨ）、４．２５−４．１（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３
．４６（ｍ、２Ｈ）、３．２４−２．９（ｍ、２Ｈ）、
２．２１−２．０８（ｍ、６Ｈ）、２．０８−１．２（
ｍ、１４Ｈ）および０．８８　（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　
　３Ｈ）ｐｌｌｌ。

実施例９ Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル−グリシル
−６−アミノヘキサン酸（Ｒ，−ＣＨ５（ＯＨ２）５−
；３−アミノ酪酸を６−アミンヘキサン酸（５３０■、
４．９ＩＩＩ１１）に換えて、実施例６０手順を再び繰
り返すと、目的の生成物（５２０７７９，収率４０チ）
が白色泡状物として得られた。

ＮＭＲスはクトル（ＤＭＳＯ−ａ６） ８．２８−７．９（ｍ、　２Ｈ）、　７．８２（ｂｔ、
　Ｊ＝４Ｈｚ。

ＩＨ）、４．２７−４．１　（ｍ、２Ｈ）、３．８１−
３．４７（ｍ。

２Ｈ）、３．１５−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．３−２
．０８（ｍ。

６Ｈ）、２．０８−１．１８（ｍ、１６Ｈ）および０．
８８（ｔ。

Ｊ＝６　Ｈｚ　ｒ　３　Ｈ）　ｐＦ　。

実施例ｉ。

Ｎ−イソバレリル−Ｄ−ガンマーグルタミルーグリシル
−Ｄ−アラニン〔）Ｒ１＝（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−；
１０Ａ、　　りｌＪシル−Ｄ−アラニンベンジルエステ
ル塩酸塩 Ｎ−ｔ−ｚ’チルオキシ力ルポニルグリンン（１０Ｌ　
５７間）、Ｄ−アラニンベンジルエステルニートルエン
スルホン酸塩（２０Ｌ　５７朋）　およびトリエチルア
ミン（５，７７９，５７１）の冷（０℃）溶液にジシク
ロへキシルカルボジイミドｊ（１２，３Ｌ６０ｒＰ）を
添加し、生じた反応混合物を室温に温めた。１８時間後
、その混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。その
残留物を酢酸エチル（２００ｍ／）に溶解し、その有機
層を２．５チ塩酸、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液お
よび塩水で洗浄した。有機Ｎを分離し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して減圧下で留去した。生じた油状物に塩化水
素を飽和したジオキサン（２００ａｇ）を添加し、３０
分後ジエチルエーテル（４００−）を添加して生成物を
窒素気流下濾過した（１０．９ｇ、収率７０チ）。

１０Ｂ、Ｎ−ｔ−７’トキシカルボニルーＤ−ガンマー
クルタミル（アルファベンジルエステル）Ｎ−ｔ−ブ）
キシカルボニル−Ｄ−ガンマ−グルタミン酸アルファベ
ンジルエステル（５０Ｌ１４３ｒｒＲ）およびＮ−ヒド
ロキシスクシンアミド９（１７，３Ｌ　Ｌ５０ｍ＋ｎ）
　′ｆｔ含んだ塩化メチレン（１５００−）ニジシクロ
へキシルカルボジイミド”　（３０，９９，１５ｍ）を
添加し、生じた反応混合物を室温で１８時間攪拌した。

固形物ｔａ過し、濾液を真空下で濃縮した。その残留物
をジエチルエーテル中で粉末にし、固形物を窒素気流下
で論過した（４３．’ｌ、収率６８％）。

１０ｃ、　Ｄ−ガンマ−グルタミル（アルファベンジル
エステル）−グリシル−Ｄ−アラエンベＮ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｄ−ガンマ−グルタミル（アルファベン
ジルエステル）ヒドロキシスクシンアミドエステル（４
，３ｇ、　９．４５ｍ）、グリシル−Ｄ−アラニンばシ
リルエステル塩酸塩（２，７１ｇ、　９．９２閣）およ
びトリエチルアミン（１，ＯＬ　９．９２簡）の塩化メ
チレン（ｉ　ｏ　ｏｙ）溶液を室温で１８時間攪拌し、
真空下で濃縮した。

その残留物を酢酸エチル（２００ｄ）に溶解し、その溶
液を２．５％塩酸、水、ｌＯチ炭酸カリウムおよび塩水
で洗浄した。その有機層を分離し、硫酸マグネシウムで
乾燥して減圧下で留去した。その残留物を塩化水素を飽
和させたジオキサ／（２００−）と反応させ、２時間攪
拌した。その溶液を真空下で濃縮して乾固させ、残留物
をジエチルエーテル中で粉末にした。固形物を窒素気流
下で濾過した（３．４ＬＬ収率７３％）。

１０Ｉ）、　Ｎ−イソバレリル−Ｄ−ガンマーグルタミ
Ｄ−ガンマーグルタミル（アルファベンジルエステル）
−グリシル−Ｄ−アラニンベンジルエステル塩酸塩（１
，０’ｊ、　２．０３ｍｍ）およびトリエチルアミン（
６１６■、６．０９ｍｍ）　　の塩化メチレン（５０ｍ
Ａ’）　　溶液にイソーバレリルクロリド冥４９０■、
　　４ｆ１６ｒｔｒｍ）を添加し、その反応混合物を室
温で８０時間攪拌した。塩化メチレンを真空下で留去し
、残留物を酢酸エチルに溶解した。その溶液を２．５係
塩酸、水、１０％炭酸カリウム、水および塩水で洗浄し
た。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して真空
下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル中で粉末にし
、窒素気流下で濾過しく９１０■）し、７００■をメタ
ノール（５０ｄ）に溶解した。水酸化パラジウム（２０
０■）をその溶液に添加し、その混合物を５０　ｐｓｉ
の水素雰囲気下３時間振盪した。触媒ｔ−瀘濾過、溶媒
全真空下で除去した。残留物を水に溶解し、凍結乾燥す
ると目的の生成物（３６４１１１ｇ、収率６５％）が得
られた。

ＮＭＲスはクトル（ＤＭＳ〇−ｄ６） ８．２５−８．０５（ｍ、３Ｈ）、４．３３−４．１２
（ｍ、２Ｈ）。

３．７２（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）、　　２．２１
　（ｔ、　Ｊ＝３Ｈ２゜２Ｈ）、１．８８−１．６８（
ｍ、ＬＨ）、２．０８−１．９（ｍ、４Ｈ）、ｔ２ｇ（
ａ、、Ｔ＝９Ｈ２，３Ｈ）およびＱ、　９　（ｄ　ｖ　
Ｊ　＝７１１ｚ、　６　Ｈ）　ｌ’Ｉ”　。

実施例１１ 適当な酸塩化物およびＤ−ガンマ−グルタミル（アルフ
ァベンジルエステル）−グリシル−Ｄ−アラニンベンジ
ルエステル塩酸塩を出発原料とし、実施例１０Ｄの手順
を用いて、以下の化合物を合成しだ： ＣＨ３（ＣＨ２）８−　　　　　＞１７５　　　　　（
ＤＭＳＯ−ａ６　）　８．　ｌ　７−８．２２（ｍ、２
Ｈ）。

４．３５−４．＋３（ｍ。

２Ｈ）、　３．５３（ａ。

Ｊ−６Ｈｚ、　２Ｈ）−２，２２ （ｔｙ　Ｊ−６Ｈｚ、　２Ｈ）。

２．１５　Ｃｔ　、　Ｊ−６Ｈ２ｔ ２Ｅ１）、　２．０８−１．６５ （ｍ＋２Ｈ）ｓ　１．４５− Ｒｌｍ、ｐ、、℃、　　　ＮＭＲｐｐａｌ、１８（ｍ、
１７Ｈ） および０．９０（ｔ。

Ｊ−７ｔｌｚ、３Ｈ） （ＣＨａ　）２ＣＨ−＞ｔ　１０（分解）　　（ＤＭＳ
Ｏ４６）８．２−８．０８　（ｍ　、　２Ｈ）。

８．０２　（ｄ　、　Ｊ−９Ｈｚ。

Ｉ　Ｈ）＊　４−３−４−　Ｌ　（ｍ　。

２Ｈ）、３．７２（ａ。

：Ｊ−７Ｈｚ、　２Ｈ）、　２．５３ −２．４０（ｍ、ＬＨ）。

２．２２　（ｔ　、　Ｊ−９Ｈｚ。

２Ｈ）、２．１０−１．７（ｍ。

２Ｈ）、１．２８（ａ、、Ｔ＝ ９ＩＩＺ、　３Ｈ）　ｌおよび １．０８−０．９（ｍ、６Ｈ） ７．９（ｍ、３Ｈ）、４．３３ −４．＋７（ｍ、ｚＨ）。

３．７２　（ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ。

Ｒｌｍ−ｐ、　、℃・ＮＭＲ，ｐｐｍ ２Ｈ）＋２．３−２．１（ｍ。

２Ｈ）および２．１０ −１．０（ｍ、１６Ｈ） ＣＨ３（ＣＨ２）２−　　　　　　＞１１０（分解）　
　（ＤＭＳＯ−ｃｌ、）８．２５−８．０５（ｍ、３Ｈ
）。

４．３５−４．２２（ｍ、２Ｈ）。

３．７２　（ｄ　ｒ　Ｊ　禦６Ｈｚ　＋２Ｈ）、２．２
２（ｔ、Ｊ ＝８Ｈｚ、　２Ｈ）　、　２．１２ （ｔｙ　Ｊ−８Ｈｚ　＋　２　Ｈ）　。

２．０８−１．７７　（ｍ　。

２Ｈ）、１．５５（ｑ、Ｊ＝ ８Ｈｚ、　２Ｈ）　、　１．２８（ｄ　。

Ｊ−８Ｈｚ、　３　Ｈ）および ０．８８　（ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ。

３Ｈ） ＣＨ３（ＣＨ２）４−　　　　　　＞ｔｃ＋ｏｎ解）　
　（ＤＭＳＯ−ａ６）８．３３−８．０　（ｍ　、　３
Ｈ）　。

４．３５−４．１　（ｍ、　２Ｅ（）　。

３．７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）　＋２．１７（ｔ、
Ｊ＝８Ｈｚ。

２Ｈ）、２．１（ｔ、Ｊ− ８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５− １．６３（ｍ、２Ｈ）。

１．４８　（ｔｙ　Ｊ−７Ｈｚ。

２Ｈ）　、　１．２−１．１　（ｍ。

７Ｈ）および０．８５ （ｔｙ　Ｊ−７Ｈｚ、　３Ｈ） ＣＨ３（ＣＨ２）、　−＞１８０（分解）　　（Ｄ２０
）４．４２−４．２８（ｍ　、　２Ｈ）　、　３．９１ （日、工Ｈ）、２．４（ｔ。

Ｊ　＝７Ｈｚ、　２　Ｈ’）　、　２．２７（ｔ　、　
Ｊ−７Ｈ２，２Ｈ）　。

２．２２−１．９４（ｍ、　２Ｈ）。

ｘ、６５−ｘ、ｓｓ（ｍ、２Ｈ）。

１．３９　（ｄ　、　；Ｊ−８Ｈｚ、　３　Ｈ）。

１．３４−１．１７（ｍ、８Ｈ） および０．７３（ｍ、３Ｈ） Ｒｌｍ・ｐ・９℃　　　懇、騨 （ｓ）　　　　　　　　　　４．３２−４．１　（ｍ　
、　２Ｈ）。

３．７２　（ｄ　、　Ｊ−６Ｈｚ。

２Ｈ）、ｚ、ｚ２（ｔ、、ｒ− １０Ｈｚ、２Ｈ）、　２．２７− １．６８（ｍ、６Ｈ）、１．４２ −１．０（ｍ、ｌ０Ｈ）およ び０．９４−０．８（ｍ、６Ｈ） （Ｒ，Ｓ）　　　　　　　　　　４．１　（ｍ、　２Ｈ
）　、　３．８−３．６（ｍ、２Ｈ）、２．２８− １．６８（ｍ、６Ｈ）、１．６− １、ｏ（ｍ、１ｚＨ）および ０．９４−０．７（ｍ、６Ｈ） （ＣＨ３ＣＨ２）２ＣＨ−（ＤＭＳＯ−ａ６）８．２９
−７．９７　（ｍ　、　３Ｈ）＊　４．３３−４−ｔ３
−４−ｔ（＋　３．８１ Ｒ１ｍ−ｐ、　、℃、　　　　ＮＭＲ，ｐｙｘ−３，５
９（ｍ、２Ｈ）。

２．３２−１．６５（ｍ、６Ｈ）。

１．６５−１．１７（ｍ、８Ｈ） および１．０２−０．６８ ８．０（ｍ、３Ｈ）、４．３２ −４．１　（ｍ　、　２Ｈ）。

３．８５−３．６２（ｍ、２Ｈ）。

２．２１　（ｔ　＋　Ｊ＝８Ｈｚ。

２Ｈ）、２．０２（ｄ、Ｊ− ８Ｈｚ、　２Ｈ）ｔ　２．０１− １．９（ｍ、ｔＨ）ｔ　１．８５ −１．５（ｍ、８’Ｆｌ）。

１．２８　（ｄ　、　Ｊ−８Ｈｚ、　３Ｈ）および１．
２８−０．８（ｍ。

５Ｈ） （ＣＨ３（Ｊ２ＣＨ２）２ＣＨＣＨ２−（ＤＭＳＯ−ａ
６）８．１８−８．０（ｍ、３Ｈ）、４．３１ −４．１（ｍ、２Ｈ）、３．８４ −３．６（ｍ、２Ｈ）、２．２２ （ｔ　、　Ｊ−６Ｈｚ、　２Ｈ）ｓ ２−０７　（ｄ　＋　Ｊ−８Ｈｚ　ｌ ２Ｈ）＝　２．０３−１．７（ｍ。

３Ｈ）、１．４−１．１５（Ｉｎ。

１１Ｈ）および０．８７ （ｔ　ｔ　：ｆ−６１１１ｚ　ｔ　６　Ｈ）（皿。１□
）２ＣＨ四２−　−−　　　　　　（）Ｓ○−ｄ６）８
．２７−７．９５　（ｍ　、　３Ｈ）、　４．３−４．
１　（ｍ、　２Ｈ）、　３．７８−３．６（ｍ、２Ｈ）
、２．３− １．５７（ｍ、８Ｈ）、１．４６ −１．１３（ｍ、８Ｈ）お！ び０．８４　（ｔ　、　Ｊ−８Ｈｚ。

５Ｈ） （Ｒ，Ｓ）　　　　　　　　　　　　−４，０６（ｍ、
２Ｈ）。

３．７４−３．５６（ｍ、２Ｈ）。

２．１７　（ｔ　、　Ｊ−９Ｈｚ。

２Ｈ）、２．１２−２．０（ｍ。

ＩＨ）、２．０−１．６４（ｍ。

４Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ− ６Ｈｚ、７Ｈ）ｔ　１．１４− ０．９８（ｍ、２Ｈ）およ び０．８１ぐｄ、Ｊ−６Ｈ７゜ ５Ｈ） ＣＨ３ Ｃ’ＦＩ３（ＣＨ２）２ＣＨＣＨ□−−−（ＤＭＳＯ−
ｄ６）８．２−（Ｒ，Ｓ）　　　　　　　　　　８．（
２４（ｍ、３Ｈ）＋　４．２６−４．０８　（ｍ　、　
２Ｈ）。

３．７６−３．６　（ｍ　、　２Ｈ）。

２．２８−１．６４（ｍ、７Ｈ）。

１．４−０．９６　（ｍ　、　７Ｈ） および０．９６−０．７４ （ｍ、６Ｈ） （Ｃ’Ｈ３）２ＣＨ（ＣＨ２）３−　−−　　　　　（
ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２４−７．９５（ｍ、３Ｈ）、４
．３ −４．０８（ｍ、２Ｈ）。

３．８１−３．５９（ｍ、２Ｈ）＋ ２．２１（ｔ、Ｊ＝６１１ｚ、２ Ｈ）、２．１１（ｔ、、Ｔ戸 ８Ｈｚ、２Ｈ）、　２．０５− １．３８　（ｍ　、　７Ｈ）、　１．２７（ｄ　、　Ｊ
＝８Ｈｚ、　３　Ｈ）？ １．１７−１．０５（ｍ、２Ｈ） および０．８６（ｄ、Ｊ− −ＬＯＨｚ、６Ｈ） （Ｒ，Ｓ）　　　　　　　　　　−４，１１（ｍ、２Ｈ
）。

３．７９−３．６　（ｍ　、　２Ｈ）。

２．４１−２．２９　（ｍ　、　ｌ　Ｈ）ｔ２．２２（
ｔ　、Ｊ−８Ｈｚ。

２Ｈ）、２．ＬＬ−１，６６ （ｍ、２Ｈ）、１．５９− １．４３（ｍ、ＬＨ）。

１．３８−１．１１　（ｍ　、　１１ Ｈ）？　１．０６−０．９５（ｍ。

３Ｈ）および０．８７（ｔ。

Ｊ−６Ｈｚ、　３Ｈ） （Ｒ，Ｓ）　　　　　　　　　　４．３２−４．１１（
ｍ、２Ｈ）。

３．８４−３．６（ｍ、２Ｈ）。

２．２４　（ｔ　ｌ　Ｊ＝８Ｈｚ、　２Ｈ）、２．０８
（ａ、Ｊ−Ｂ Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３− １．６３（ｍ、４Ｈ）、１．４４ −１．１１（ｍ、１２Ｈ）お よび０．９７−０．７１　（ｍ、　６Ｈ）（ＣＨ３）２
ＣＨ（ＣＨ２）４−　−−　　　　　　（ＤＭＳＯ−ａ
６）６．２４−８．（２４（ｍ、３Ｈ）、４．２ ８−４．１　（ｍ　、　２Ｈ）、　３．７６Ｒ１ｍ、　
ｐ、　、’Ｃ，ＮＭＲ，１ｐ−３，６（ｍ　、　２Ｈ）
、　２．１　ｓ（ｔ　、　Ｊ−６Ｈｚ＋　２Ｈ） ＋２．１　（ｔ　、　Ｊ　＝６Ｈｚ、　２Ｈ）＝　２．
（２４−１．８６（ｍ。

ＩＨ）、１．８４−１．６６ （ｍ、　ＩＨ）、１．５６− １．３８（ｍ、３Ｈ）、１．２３ （ｄ、　Ｊ−６Ｈｚ、　３　Ｈ）＋ １．２−１．０６（ｍ、３Ｈ） および０．８２（ｄ、Ｊ− ６Ｈｚ、６Ｈ）。

（Ｒ，Ｓ）　　　　　　　　　　　　−４，１３（ｍ、
２Ｈ）。

３．８１−３．６１　（ｍ　、　２）ｉ）。

２．２２　（ｔ　、　Ｊ−８Ｈｚ、　２Ｈ）、２．１８
−１．６８（ｍ。

６Ｈ）、１．４５−１．０７ （ｍ、１２Ｈ）および Ｒｌｍ−ｐ−、℃・ＮＭＲ，ｐＩｍ ｏ、９８−０．８　（ｍ　、　６Ｈ） （ＲｒＳ）　　　　　　　　−４，１（ｍ　、　２Ｈ）
＋　３．７８−３．６（ｍ、２Ｈ）、２．２６ （ｔ　、　＋Ｔ＝８Ｈｚ、　２”）＋ ２．２−１．３６（ｍ、７Ｈ）。

１．３　（１、Ｊ−８Ｈｚ、’　５　Ｈ）＋１．２６−
１．０５（ｍ、２Ｈ）。

および１．０５−０．７３（ｍ。

９Ｈ） ４．１３　（ｍ　、　２Ｈ）、　３．８１−３．６１　
（ｍ　、　２Ｈ）。

２．２１（ｔ、Ｊ−８Ｈｚ、２Ｈ）。

２．１５−２．０（ｍ、２Ｈ）。

１．９　（ｔ　、　Ｊ＝８Ｈｚ、　２Ｈ）＋１．８５−
１．５２（ｍ、３Ｈ）。

１．４−１．２２（ｍ＋３Ｈ）＋ １．２２−０．９４（ｍ、３Ｈ） および０．９４−０．８０ （ｍ、５Ｈ） （Ｒ，Ｓ）　　　　　　　　　　−４，０８（ｍ、　２
Ｆ（）。

３．１Ｎ−３，６２（ｍ、２Ｈ）。

２．２２　（ｔ　、　ａＴ−８Ｈｚ、　２Ｈ）、２．０
６（ａ、Ｊ−Ｂ Ｈｚ、２Ｈ）、　２．０２−１．８９ （ｍ、ｔＨ）、１．８７− １．６５　（ｍ　、２　Ｈ）？　１．４１−１．０６（
ｍ、　Ｌ　ＩＨ）お よび０．９８−０．７（ｍ。

５Ｈ） ４．０６（ｍ、２Ｂ）＝　３．８３ Ｈ１ｍ、ｐ、、℃、　　　　ＮＭＲ，ｐｐｍ−３，５９
（ｍ、２Ｈ）。

２．２１　（ｔ　＋　Ｊ　＝　８Ｈｚ　＋２Ｈ）、２．
１ｔ（θ、３ Ｈ）、２．０８−１．８７（ｍ。

ＩＨ）、１．８７−１．３５ （ｍ、ｓＨ）、ｔ、２５（ａ。

Ｊ＝１３Ｈｚ、　３Ｈ）および １．２２−０．９８（ｍ、３ Ｈ） （ＣＨ３ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ２）２−　−−　　　　
　（ＤＭＳＯ−ａ６）ｓ、２１−８、Ｏ（ｍ、３Ｈ）、
４．３２ −４．１　（ｍ　、　２Ｈ）。

３．８３−３．６（ｍ、２Ｈ）。

２．２１　（ｔ　、　Ｊ−８Ｈｚ、　２Ｈ）、　２．１
１　（ｔ　、　Ｊ−８ Ｈｚ、２　Ｈ）？　２．０５−１．８９（ｍ、ＩＨ）、
１．８７− １．６７（ｍ、ＬＨ）、１．５７ −１．３８（ｍ、３Ｈ）。

Ｒｌｍ、ｐ、、’Ｃ，ＮＭＲ，ｙｘｘ ｌ、３８−１．０８（ｍ、９ ■）および０．８３（ｔ。

Ｊ−６Ｈｚ、６Ｈ） ＣＨ３（ＤＭＳＯ−ａ６　）　８．２４−ＣＨ３（ＣＨ
２）２ＣＨ（ＣＨ２）２−　　　　　　７．９７（ｍ、
３Ｈ）、　４．３３（Ｒ，Ｓ）　　　　　　　　　　　
−４，１（ｍ、２Ｔ（）、　３．８６−３．５９（ｍ、
２Ｈ）。

２．３５−２．０８（ｍ、４Ｈ）。

２．０８−１．９（ｎ’、ＩＨ）。

１．８９−１．６７（ｍ＋ｔＨ）。

ｚ、５３−ｚ、４６（ｍ＋ｔＨ）。

１．４６−１．０２（ｍ　、　１１ Ｈ）および０．９８−０．７３ （ｍ、６Ｈ） （Ｒ，Ｓ）　　　　　　　　　　　４．０６（ｍ、２Ｈ
）、３．７６−３．５６（ｍ、２Ｈ）。

Ｒ１ｍ−９１℃・　　麓、四 ２．１−１．８４　（ｍ　、　３Ｔ（）ｔｌ、８４−１
．６　（ｍ　、　２Ｈ）＋１．２４（ｄ、Ｊ−６ｔｌｚ
。

９Ｈ）、１．１２−０．９２ （ｍ、３Ｈ）および ０．９２−０．６４（ｍ、９Ｈ） （Ｒ，Ｓ）　　　　　　　　　　　−４，０６（ｍ、　
２Ｆ（）。

３．７２　（ｄ　、　Ｊ＝８１１ｚ、　２Ｈ）、２．２
２（ｔ、Ｊ＝ １０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６− １．７　（ｍ　、６　Ｈ）＋　１．４２−１．０８（ｍ
、１４Ｈ） および０．９２−７．０（ｍ。

５Ｈ） ３．７４−３．６０　（ｍ　、　２ Ｈ）＋　　２．１８（ｔ、、Ｔｗ ７．２Ｈ）、２．０２（ｄ。

、Ｔ−７，２Ｈ）、２．０２− １．６（ｍ、３Ｈ）、１．２６ （ａ　、　Ｊ−６＋　３　Ｈ）＋ １．２６−１．０８（ｍ、８Ｈ） および、９２−．７４ （ｍ、５Ｈ） 実施例１２ Ｎ−（３−（Ｓ）−メチルヘプタノイル）−Ｄ−ガンマ
−グルタミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ア５ニン（Ｒ１＝（
Ｓ）ＣＨ３（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）（Ｒ２−；　Ｒ
２−ＣＨ３’。

１２Ａ、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラ二Ｎ−
ｔ、−フトキシカルボニルーＬ−アラニン（２３，０ｇ
、０．１．２１ｍ）、Ｄ−アラニンベンジルｘステル１
−トルエンスルホン酸塩（４２，６ｇ、　０．１２１ｍ
）およびトリエチルアミン（ｔ　ｒｔｔｔｔｔ、　０．
１２　ｔｍ）の冷（０℃）塩化メチレン（４００ａｋ）
溶液にシンクロヘキシルカルボジイミド（２５，］ｉ）
、　０．１２１ｍ）の塩化メチレン（１００ｒＩＬＡり
溶液を満願した。

室温で一晩攪拌した後、固形物を濾過し、濾液を濃縮す
ると油状物が得られた。その油状物を酢酸エチル（４０
０ｄ）に溶解し、１チ塩酸、１０％炭酸カリウム溶液、
水および塩水で洗浄した。その有機層を分離し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して濃縮すると油状物が残留した。そ
の残留物をジエチルエーテル中で粉末にし、生じた固形
物を窒素気流下で濾過した（１６、ｏｇ）。濾液から結
晶化すると更に１２．７９の目的生成物が得られた。

１２Ｂ、Ｌ−７ラニルーＤ−アラニンベンジルニスＮ−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−７ラニン
ベンジルエステル（２８，１）のジオキサン（１５０ｄ
）スラリーに塩化水素を飽和し、その混合物を室温で４
時間攪拌した。溶媒を真空下で留去し、残留物をジエチ
ルエーテル中で粉末にしだ。生じた固形物を濾過し、塩
化メチレンに再溶解してその溶液を約１５（２４に濃縮
した。

エーテルを添加し、固形物を窒素気流下で濾過した（２
２．０ｇ）。

１２Ｃ０Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ｐ　−ｔ、＋ン
マーグルタミル（アルファベンジルエステル）−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−アラエンベ／シルエステル Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−ガンマ−グルタミン
アルファベンジルエステルジシクロヘキシルアミン（５
，ＯＬ　９．６４鴫）およびＬ−アラニル−Ｄ−アラニ
ンベンジルエステル塩酸塩（２，７６９、９，６４ｍｍ
）の塩化メチレン（ｔｏｏｒＬｌ）スラリーを０℃に冷
やし、シンクロへキシルカルボジイミド（：２．Ｏｇ、
　９．６４圏）の塩化メチレン（２０ｄ）溶液を添加し
た。室温で一晩攪拌した後、固形物を濾過し、α液を真
空下で濃縮した。その残留物を酢酸エチル（１５０ｇ／
）に溶解し、固形物を濾過し、濾液ｅ１％塩酸、１０チ
炭酸カリウム溶液、水および塩水で洗浄した。その有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると白色固形物が
得られ、これをエーテル中で粉末にして濾過すると目的
の生成物（４，１ｇ）　　が得られた。

１２Ｄ、Ｄ−ガンマ−グルタミル（アルファベンジルエ
ステル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−７５二Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｄ−ガンマ−グルタミル（アルファベンジ
ルエステル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニンはシリルエ
ステル（４，ＩＬ７．２１ｍ）　　のジオキサン（５０
扉ｅ）スラリーに塩化水素飽和ジオキサン（ｌ　ＯＯｄ
）を添加し、その反応混合物を室温で３時間攪拌した。

溶媒を真空下で留去し、その残留物全ジエチルエーテル
中でこすった（３．！Ｉｎ）。

１２Ｅ、　Ｎ−（３−（Ｓ）−メチルヘプタノイル）−
Ｄ−ガンマ−グルタミル（アルファベンジルエステル）
　−Ｌ　−７ラニルーＤ−７７二Ｄ−ガンマーグルタミ
ル（アルファベンジルエステル）−Ｌ−７，７ニルーＤ
−アラニンベンジルエステル（１，０９，１，９８ｍ＋
ｎ）およびトリエチルアミン（０，８３３ｍＡ’、　５
．９３＋＋＋＋ｎ）　　の塩化メチレン（５０ｒＩＬｅ
）溶液に３−　（Ｓ）−メチルヘプタノイルクロリド”
　＜　３９０〜ｔ　２．３７ｍｍ）　を添加し、その反
応混合物を窒素気流下で４５分間攪拌した。反応混合物
を酢酸エチル（１５０ａｆｆ）に注ぎ、その有機層を１
０％塩酸、１０％炭酸カリウム、水および塩水で洗浄し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾固さ
せた。残留物をエーテル中で粉末にし、窒素気流下で濾
過した（９００７７９）。

１２Ｆ’、　Ｎ−（３−（Ｓ）−メチルヘプタノイル）
−Ｄ−ガンマ−グルタミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニ
ン 水酸化パラジウム／炭素（２００Ｔｎｇ）およびＮ−（
３−（Ｓ）−メチルへブタメイル）−Ｄ−ガンマ−グル
タミル（アルファベンジルエステル）−Ｌ−７ラニルー
Ｄ−アラニンベンジルエステルのメタノール（５０ｍＩ
り　　溶液１５Ｑｐｓｉの水素雰囲気下で１時間振盪し
た。触媒を濾過し、溶媒を真空下で留去した。水を残留
物に添加し、減圧下で留去すると白色固形物として生成
物（４９２■。

ｍ、ｐ、１６５−１６８℃）が得られた。

ＮＭＲスにクトル（ＤＭＳＯ−４５） ８．２１−７．９８（ｍ　、　３’Ｈ）、　４．４１−
４．１　（ｍ　、　３Ｈ）。

２．３−２．０６（ｍ、４Ｈ）、２．０６−１．５６（
ｍ、６Ｈ）。

１．４３−１．０２（ｍ、１ＩＨ）および１．０２−０
．７３（ｍ、６’Ｈ）Ｉ）ｌｌｆｉ。

実施例１３ Ｎ−（３−（６）Ｒ１が（Ｓ，Ｒ）−エチルヘキサノイ
ル）−Ｄ−ガ／マーグルタミル（アルファニーズチルエ
ステル）−グリシル−Ｄ−アラニン（Ｒ１−ＣＨ３（Ｃ
Ｈ２）２０Ｈ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２−；　Ｒ２−Ｈ；　Ｒ
３−−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃｏ□Ｈ；１３Ａ、Ｎ−ｔ−
ブ）キンカルボニル−Ｄ−ガンマ−グルタミン（アルフ
ァニーズチルエステＮ−ｔ−ブトキンカルボニル−Ｄ−
／ルタミン酸無水物（３９，５ｇ、０．１７２ｍ）　　
の無水テトラヒｈｅ　ｏフラン（７５ｄＪ液ｆｒ：ｎ−
メタノール（４７ｍｅ＋０．５１６ｍ）およびシンクロ
ヘキシルアミン（３４，３ｍ１．０．１７２ｍ　）　　
のエーテル（３００罰）溶液に０℃で２時間で満願した
。その芯温合物を０℃で３時間攪拌し、冷蔵庫内に一晩
静置した。

固形物を濾過し、エタノールでスラリーにして濾過した
（４３．３ｇ）。

１３Ｂ、Ｄ−ガンマ−グルタミル（アルファｎ−ブチル
エステル）−クリシルーＤ−アラニン実施例１３Ａの生
成物（ＩＯ汎ｏ、ｏ２ｔｍ）およびグリシル−Ｄ−アラ
ニンベンジルエステル塩酸塩（６，７Ｌ　００２４７ｒ
Ｌ）　を窒素気流下、塩化メチレン（２００ｄ）中でス
ラリーにし、０℃に冷却した。シンクロへキシルカルボ
ジイミド”（４，２５９，０，０２１ｍ）を添加し、そ
の混合物を一晩で室温に温めた。尿素副産物を濾過し、
溶媒を真空下で留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し
て濾過した。αζ液を水、２．５チ塩酸、水、１０％炭
酸カリウムおよび塩水の順で連続的に洗浄した。有機層
を硫りマグネシウムを乾燥し、溶媒を真空下で留去して
残留物を塩化水素飽和ジオキサン（３００−）に溶解し
た。室温で４時間攪拌した後、溶媒を留去し、残留物を
酢酸エチル−ヘキサン（１：１）中で粉末にし、濾過し
た（７．４ｇ）。

１３Ｃ，Ｎ−（３−（６）Ｒ１が（Ｓ，Ｒ）−エチルヘ
キサノイル−Ｄ−グルタミル（アルファニーズチルエス
テル）クリシル− Ｄ−アラニン実施例１３Ｂの生成物（１，０ｇ、ｚ３ｓ
噛）およびトリエチルアミン（０，９ＣＪｒｔｌ、　７
．０５ｍｍ　）の塩化メチレン（５０ｍＪ通液に３−　
（６）Ｒ１が（Ｓ，Ｒ）−エチルヘキサノイルクロリド
（４６０ｒｎ９，２．８３団）を添加し、その反応混合
物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で留去し、残留
物を酢酸エチルに溶解した。有機層を１０％塩酸、水、
１０チ炭酸カリウムおよび塩水の順に洗浄した。有機層
を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を真空下で
留去した。その残留物をメタノール（ｌＯｒＬｅ）に溶
解して初期圧力５　Ｑ　ｐｓｉの水素雰囲気下、１０％
水酸化パラジウム（１７０ＴｒＩ９）と１．５時間振盪
した。

使用済触媒を瀾過し、溶媒を真空下で留去した（１００
■）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃｌ６）：　８．１８　（ｄ、Ｊ−
６，ＩＨ）。

８．１０（ｄ、、Ｔ−６，ＬＨ）、８．０２（ｔ、、Ｔ
−５，ＬＨ）。

４．２８−４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．００　（”ｔ　
Ｊ−６，２Ｈ）。

３．７８−３．５６（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｔ、Ｊ＝
５．２Ｈ）。

２．０２（ｄ、Ｊ＝５，２Ｈ）＄　　２．００−１．６
０（ｍ、３Ｈ）。

１．５８−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．２８−１．０８
（ｍ、８Ｈ）。

１．２４（ｄ、Ｊ＝５，３Ｈ）、０．９２−０．７６（
ｍ、９Ｈ）。

実施例１４ 実施例１３の一般的手順を用いて、適轟な試薬から出発
して、以下の化合物を合成した。

（Ｃｆ（２）　２ＣＯＮ′Ｅ（ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（Ｃ
Ｈ３）Ｃｏ□Ｈ３−メチルヘプタノイル　メチル　　Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ６）：８．２３（ｃｕｔ　　Ｊｗ６
．　　ＩＨ）ｊ　　８．１５（ｄ＄　Ｊ＝５．　　ＩＨ
）、　　８．０９（ｔｔ　Ｊ＝５．　　ＩＨ）、　　４
．２８−４１４　（ｍ、２　Ｈ）　：　３．７２（ｄ、
　Ｊ＝５．２Ｈ）、　３．６１ ＣＢ９３Ｈ）？　２．２３（ｔ、　Ｊ ＝７．２８）１２．１６−１．７０ （ｍ、６Ｈ）、１．３４−１．（２ ４（ｍｔ　ｓＨ）＋　１．２５（ｄ、、Ｔ＝７，３Ｈ）
、０．９２−０．７ ６（ｍ、６Ｈ）。

３−エチルヘプタノイル　メチル　　ＮＭＲ（ＤＭｓｏ
−ｄ６）二ｓ、１９（ａ、、Ｔ＝６．ｔＨ）。

８．１１（ｄ、Ｊ＝５．ｔＨ）ｔ ８．０３　（ｔ、　Ｊ＝５．　ｌ　Ｅ（）。

４．２４−４．１０（ｍ、２Ｈ）。

３．７４−３−６２　（ｍ、　２　Ｈ）。

３．５７（日、　　３Ｆ（）、　　２．１８（ｔ＊　Ｊ
＝９１　ｚＨ）ｔ　２．０１（ｄ、　Ｊ＝５．　２Ｈ）
、　　１．９７−１．６０（ｍ、３Ｈ）ｔ　　１．３２
−１．１０（ｍ、８Ｈ）、１．２３ （ｄ、　：Ｊ＝７．３Ｈ）、　０．９０−０．７２（ｍ
、６Ｈ） ３−メチルヘプタノイル　エチル　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ａ６）：８．２４−８．０２（ｍ、３Ｈ）。

４．２６−３．９６（ｍ、２Ｈ）。

４．（２４（（１，Ｊ＝９，２Ｈ）。

３．７６−３．５６（ｍ、２Ｈ）。

２．１７（ｔ、、Ｔ＝７，２Ｈ）。

２．１２−１．６３（ｍ、６Ｈ）； １．７４−０．９４（ｍ、６Ｈ）。

１．２３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈ）。

１．１３（ｔ、　Ｊ＝９．　３Ｆ（）。

０．８８−０．７２（ｍ、６Ｈ） −３−エチルヘプタノイル　エチル　　ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ａ６）：８．１６（ｄ、Ｊ＝５．ＬＨ）。

８．０９（ｄ、Ｊ＝５．ｔＨ）。

８．０２（ｔ、Ｊ＝５．ｔＨ）。

４．２２−４．０８（ｍ、２Ｈ）。

４．０２（ｑ、Ｉ＝７．２Ｈ）。

３．７４−３．５４（ｍ、２Ｈ）？ ２．１６（ｔ、、Ｔ＝７．２Ｈ）。

２．００（ｃｌ、Ｊ＝５，２Ｈ）。

１．９６−１．５８（ｍ、３Ｈ）。

１．３０−１．０８（ｍ、８Ｈ）。

１．２１　（ｄ、　：ｆ＝７．３Ｈ）。

１．１３（ｔ、　Ｊ＝７．３Ｆ（）。

０．８８−０．７０（ｍ、６Ｈ） ３−メチルヘプタノイルイソブｆｙｖ　ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄａ）：８．１４（ｄ、Ｊ＝６．ｔＨ）。

８．０８−７．９８（ｍ、２Ｈ）。

４．２０−４．（２４（ｍ、２Ｈ）。

３．７５（（１，Ｊ＝５，２Ｈ）。

３．６８−３．５４（ｍ、２Ｈ）。

２．１４（ｔ、Ｊ＝６，２Ｈ）。

２．０８−１．６４（ｍ、６Ｈ）。

１．２８−０．９６（ｍ、６Ｈ）。

１．１９（ｄ、　Ｊ＝７．３Ｆ（）。

０．８８−０．７０（ｍ、１２Ｈ） ＲＩ　　　　　　　　Ｒ４ＮＭＲ ３−エチルヘプタノイル　イソブチルＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）：８．２１（ｄ、Ｊ＝：６．ＩＨ）。

８．１４−８．（２４（ｍ、２Ｈ）。

４．２４−４．０８（ｍ、２Ｈ）。

３．７９（ｃｌ、Ｊ＝６．２Ｈ）。

３．７２−３．５８（ｍ、２Ｈ）。

２、ｔｃ＋（ｔ、　　、Ｔ＝７．　　ｚＨ）＋２．０３
（ｄ、Ｊ＝５，２Ｈ）。

１．９９−１．６０（ｍ、４Ｈ）？ １．３２−１．１０（ｍ、８Ｈ）ｔ ｌ、２３（（１，、Ｔ＝６．３Ｈ）。

０．９２−０．７２（ｍ、１２Ｈ） ３−エチルヘキサノイル　イソブチルＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ａ６）：ｓ、ｒｓ（ａ、、Ｔ＝６．ｔＨ）。

８．１０−８．００（ｍ、２Ｈ）。

４．２６−４．０８（ｍ、２Ｈ）。

３．７９（（１，Ｊ＝６．２Ｈ）。

３．７２−３．５８（ｍ、２Ｈ）。

２．１８　（ｔ＋　　Ｊ＝６−　２Ｈ）＊Ｒ１Ｒ４ＮＭ
Ｒ ２，０２（ｄ、Ｊ＝６，２Ｈ）。

１．９８−ｔ、６２（ｍ、４Ｈ）。

１．３４−１．０８（ｍ、６Ｈ）。

１．２３（ａ、Ｊ＝７．３Ｈ）。

０．９６−α７２（ｍ、Ｌ２Ｈ） ３−エチルヘキサノイル　メチル　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ａ、）：８．２Ｌ（ｃｌ、：Ｊ＝７．ＬＨ）。

８．１０（１，Ｊ＝７．ＩＨ）。

Ｂ、０５（ｔ、Ｊ＝６．ＩＨ）。

４．２６−４．１０（ｍ、２Ｈ）。

３．７６−３．６０（ｍ、２Ｈ）。

３．５９（Ｅｌ、　　３Ｈ）、　　２．１８（ｔｔ　Ｊ
＝５．　　ｚＨ）、　　２．０２（ｄ、　　Ｊ＝６．　
２Ｅ（）、　　２．００−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．
３２ −１．０８（ｍ、７Ｈ）、０．９０ −０．７２（ｍ、５Ｈ）　。

３−エチルヘキサノイル　　エチル　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ａ６）：８．２２（ｄ、Ｊ＝７．ＩＨ）。

８．１８−８．０６（ｍ、２Ｈ）。

４．２６−４．１０（ｍ、２Ｈ）。

４．０６（ｑ、Ｊ＝５，２Ｈ）。

３．７８−３．５８（ｍ、２Ｈ）。

２．２０（ｔ、Ｊ＝５，２Ｈ）。

２．（２４（ａ、Ｊ＝５，２Ｈ）。

２．０２−１．６０（ｍ、３Ｈ）。

１．２６−１．２０（ｍ、７Ｈ）。

１．１８（ｔ、　Ｊ　＝５．３Ｈ）。

０．９０−０．７８（ｍ、６Ｈ） ３−メチルヘプタノイル　ブチル　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）＝８．２０（（１，Ｊ　＝７．　　ＩＨ）。

８．１６−８．（２４（ｍ、２Ｈ）。

４．２４−４．０６（ｍ、２Ｈ）。

４、ｏｏ（ｔ、、Ｔ＝６．２Ｈ）。

３．７４−３．５６（ｍ、２Ｈ）。

２．１７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈ）。

２．１２−１．６０（ｍ、５Ｆ（）。

１．５８−１．４０（ｍ、２Ｈ）。

ＲＩ　　　　　　　　Ｒ４ＮＭＲ ｌ、３６−１．００（ｍ、８Ｈ）。

１．２１（ｄ、Ｊ＝５，３Ｈ）Ｉ Ｏ，９０−０，７４（ｍ、９Ｈ） ３−エチルヘプタノイル　　ブチル　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｃｌ５）：８．１６（（１，Ｊ＝７．ｌ）＊ ８．１１　（ａ、　Ｊ　＝７．　　ｔ　Ｈ）ｔ８．０３
　（ｔ、　Ｊ＝：５．　　Ｌ　Ｈ）。

４．２６−４．０９（ｍ、２Ｈ）。

３．９９（ｔ、：Ｊ＝７．２Ｈ）。

３．７９−３．５８（ｍ、２Ｈ）。

２．１７（ｔ、Ｊ＝５，２Ｈ）。

２．０１（ｄ、Ｊ＝６，２Ｈ）１ ２．００−１．６０（ｍ、３Ｈ）。

１．５８−１．４２（ｍ、２Ｈ）。

１．３６−１．０８（ｍ、　　１０Ｅ（）１１．２４（
ｄ、Ｊ＝５，３Ｈ）。

０．９２−０．７２（ｍ、９Ｈ） 実施例１５ Ｎ−（３−（Ｒ，Ｓ）−エチルヘキサノイル）−Ｄ−ガ
ンマ−グルタミル−／リシル−クーアラニン１５Ａ、Ｄ
−ガンマ−グルタミル（アルファベンジルエステル）ク
リシル−Ｄ−アラニンエチ□　ルエステル塩酸塩 Ｎ−ｔ−、／トキシカルボニルーＤ−ガンマーグルタミ
ン酸アルファベンジルエステルジシクロヘキシルアミン
塩（１４，８ｆ、０．０２８５ｍ）およびグリシル−Ｄ
−アラニンエチルエステル塩酸塩（６汎０．０２８５ｍ
）の塩化メチレン（２００ｄ）スラリーにジシクロへキ
シルカルボジイミド（５，６Ｌ０．０２７０７ＦＬ）を
添加し、その混合物を窒素気流下で一晩攪拌した。尿素
を濾過し、溶媒を真空下で留去した。残留物を酢酸エチ
ル（３ｏｏｍ）に溶解し、濾過して、その濾液を２．５
％塩酸、水、ｌＯチ炭酸カリウム水溶液および塩水で連
続的に洗浄した。その有機層を分離し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して真空下濃縮した。残留油状物を塩化水素飽
和ジオキサン（４５０ｄ）に溶解した。その溶液全２時
間攪拌し、溶媒を真空下で留去した。残留物をエーテル
中で粉末にし、濾過した（１１．２ｇ）。

１５Ｂ、Ｎ　−（３−（Ｒ，Ｓ）−エチルヘキサノイル
）−ＤＩ／ンマーグルタミルークリンルシル実施例１５
Ａの生成物（１，０’；ｊ、　２．３３＋ｒａｎ）およ
びトリエチルアミン（０，９８ｍＡ’、　６．９８ｍｍ
）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液に窒素気流下３−　
（Ｒ，Ｓ）−エチルヘキサノイルクロ’Ｊ　ト”　（３
７８■、２．３３ｒＩｒｌｎ）を添加した。室温で１．
５時間攪拌した後、混合物を酢酸エチル（ｌ　ＯＯｘ／
）　　に注ぎ、その有機層を１０％炭酸カリウムおよび
塩水の順で洗浄した。その有機層を分離し、硫酸マグネ
シウム℃乾燥して真空下濃縮した。残留白色固形物を水
酸化ノぞラジウムを含んだメタノール（３０ｄ）　　に
溶解し、初期圧力５０　ｐｓｉの水素雰囲気中で振盪し
た。

２時間後、触媒を濾過し、その濾液を濃縮して乾固させ
、その残留物をエーテル中で粉末にして濾過した（２７
５η）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ、）８．２６（ａ、Ｊ＝９．ｔＨ
）＊８．１４−８．０２（ｍ、２Ｈ）、４．３１−４．
００（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｑ、　Ｊ＝１０ｔ　２Ｈ
）、３．７８−３．６０（ｍｓ　２Ｈ）＊　２．１７　
（ｔ、Ｊ＝Ｌ　２Ｈ）ｔ　２．０８−１．６５（ｍ、ｔ
Ｈ）ｔ　２、ｏａ　（ｄｔ　Ｊ＝＝ｇ、　２　Ｈ）＊１
．８２−１．５３（ｍ、３Ｈ）、１．４０−０．９６（
ｍ、５Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝＝５．ａＨ）、１．１
４（ｔｌ　Ｊ＝ｔｏ、３Ｈ）、０．９０−０．６４（ｍ
、６Ｈ）。

実施例１６ 実施例１５Ａ−１５Ｂの手順を用い、適当な試薬を出発
物質として以下の化合物を合成した：（ＣＨ２）２ＣＯ
ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨｃＨ（ａＨ３）ｃｏ２Ｒ５３−メチ
ルヘプタノイル　イソ−ブチル　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
ｓ）：８．２４（ａ、Ｊ＝５．　　ｔＨ）。

８、　ｌ　Ｏ−ｓ、ｏ　Ｏ（ｍ、　２　Ｈ）ｓ４．３０
−４．１８（ｍ、ＬＨ）。

４．１８−４−０８　（ｍ、　　Ｌ　Ｈ）−３，８６−
３，７２（ｍ、２Ｈ）。

３．７２−３．５８（ｍ、２Ｈ）。

２．１６（ｔ、Ｊ＝５，２Ｈ）。

２．１２−１．６４（ｍ、６Ｈ）。

１．５２−１．００（ｍ、６Ｈ）。

１．２７（ｄ、Ｊ＝７，３Ｈ）。

０．９０−０．７６（ｍ、１２Ｈ） ３−エチルヘプタノイル　　イソ−ブチル　ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ａ６）：８．２３（ｃｌ、　　Ｊ＝５．　　Ｉ
Ｅ（）。

８．０８−７．９９（ｍ、２Ｈ）。

４．２９−４．１７（ｍ、ＬＨ）。

４．１７−４．０７（ｍ、ｔＨ）ｔ ３．８３−３．７１（ｍ、２Ｈ）。

３．７１−３．５８（ｍ、２Ｈ）。

２．１５（ｔ、Ｊ＝７．２８）。

２．（２４−１．６０（ｍ、４Ｈ）。

２．００（ａ、Ｊ＝５．２Ｈ）。

１．３１−１．０９（ｍ、６Ｈ）。

１．２５（４，Ｊ＝６，３Ｈ）。

ＲＩ　　　　　　　Ｒ５ＮＭＲ ｏ、９０−０．７２（ｍｌ　　１２Ｈ）３−エチルヘプ
タノイルイソ−ブチル　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：
８．２３（（１１Ｊ＝６．ＬＨ）。

８．０８−７．９８（ｍ、２Ｈ）。

４．２９−４．１８（ｍ、ｔＨ）ｔ ４、Ｌ８−４．０７（ｍ、ｔＨ）ｔ ３．８６−３．７２（ｍ、２Ｈ）。

３．７０−３．５７（ｍ、２Ｈ）。

２．１５（ｔ、；Ｊ＝７，２Ｈ）？ ２．（２４−１−５９　（ｍ、　　４　Ｈ）＊２．００
（ａ、Ｊ＝５．　２Ｈ） ｔｌ、３０−１．１１　（ｍ、　　５Ｅ（）。

１．２５（ａ、Ｊ＝５，３Ｈ）。

０．８９−０．７０（ｍ、１２Ｈ） ３−メチルヘプタノイル　メチルシクロ　　ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−Ｒ６）：ヘキシル　　　　５２ｓ（ａ、、Ｔ＝
６．ｔＨ）＊８．１３−８．００（ｍ、２Ｅ（）。

４．３２−４．２０（ｍ、　　ｔＨ）ｔ４．２０−４．
０８（ｍ、ＩＨ）。

Ｒ１Ｒ５ＮＭＲ ３，９１−３，７６（ｍ、２Ｈ）。

３．７６−３．５９（ｍ、２Ｆ（）。

２、ｔｓ（ｔ、Ｊ＝６，２Ｈ）。

２．１３−１．４８（ｍｌ　ｓＨ）。

１．３６−１．０１（ｍ、１２Ｈ）。

１．２７（ａ、Ｊ＝５，３Ｈ）。

１．０２−０．７６（ｍ、８Ｈ） ３−エチルヘキサノイル　メチルシクロ　　ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ａ、）：ヘキシル　　　　８．２５（ｄ、Ｊ＝
５．　　ＬＨ）１８．１３−８．００（ｍ、２Ｈ）。

４．３２−４．２０（ｍ、　　ＬＨ）。

４．２０−４．０８（ｍ、　　ＬＨ）。

３．９２−３．７４（ｍ、２Ｈ）。

３．７４−３．５９（ｍ、２Ｈ）。

２．１８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈ）。

２．０９−１．８６（ｍｌ　　ＩＨ）。

２．０３（（１，Ｊ＝６，２Ｈ）。

１．８２−１．４３（ｍ、ｓＨ）。

１．３６−１．０１（ｍ、９Ｈ）。

１．２７（（１，、Ｔ　＝５．３Ｈ）。

１．０１−０．７０（ｍ、８Ｈ） ３−エチルヘプタノイル　メチルシクロ　　ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−Ｒ６）ニー誓Ｖシル　　　　　　８．２６（ｄ
、　　Ｊ＝５．　　Ｉａ）。

８．１２−８．０２（ｍ、２Ｈ）。

４．３１−４．１９（ｍ、１Ｈ）ｔ ４．１９−４．０８（ｍ、ＬＨ）。

３．９３−３．７２（ｍ、２Ｈ）。

３．７２−３．５８（ｍ、２Ｈ）。

２．１８（ｔ、Ｊ＝５，２Ｈ）。

２．０８−１．８６（ｍ、　　ＬＨ）。

２、ｏ３（ａ、、Ｔ＝６，２Ｈ）。

１．８２−１．４８（ｍ、８Ｈ）。

１．３４−１．０２（”、１１Ｈ）＋ １．２７（ｄ、Ｊ＝５．ａＨ）。

１．００−０．７４（ｍ、８Ｆ（） ３−メチルヘプタノイル　　エチル　　　　ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−Ｒ６）：８．２５（ｄ、　　Ｊ＝５．　１Ｆ（
）。

８．１２−８．００（ｍ、２Ｈ）。

４．２８−３．９６（ｍ、２Ｈ）。

４．０３（ｃｔ、Ｊ＝７．２Ｈ）。

３．７４−３．５６（ｍ、２Ｈ）。

２．１６（ｔ、Ｊ＝９，２Ｈ）。

２．１１−１．６２（ｍ、６Ｈ）。

１．３２−０．９８（ｍ、５Ｆ（）。

ｘ、２４（ａ、、Ｔ＝７，３Ｈ）。

１．１４（ｔ、Ｊ＝７，３Ｈ）。

０．８８−０．７６（ｍ、６Ｈ） ３−エチルヘプタノイル　　エチル　　　　ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）：８．２８（ｄ、Ｊ＝６．　　ＩＨ）。

８．１６−８．（２４（ｍ、　２Ｈ） ＋４．３２−４．（２４（ｍ、２Ｈ）。

４．１０（ｑ、Ｊ＝６，２Ｈ）。

３．７８−３．６４（ｍ、２Ｈ）。

２．２２（ｔ、Ｊ＝５．　２Ｈ）。

２．１１−１．９２（ｍ、　　ＩＨ）。

２．０７（ｄ、Ｊ＝６．　２Ｈ）。

１．８６−１．６４（ｍ、２Ｈ）１ １４ｏ−ｔ、＋４（ｍ、ｓＨ）。

１．３０（ｄ、ｙ＝６．３Ｈ）。

１．２１　（ｔ、　、Ｔ＝６．３Ｈ）。

０．９４−０．７６（ｍ、５Ｅ（）。

３−エチルヘプタノイル　　ブチル　　　　ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ａ６）：８．２７（ｄ、Ｊ＝８．ＩＥ（）。

８．１４−８．０２（ｍ、２Ｈ）。

４．３２−４．１０　（ｍ、　　２Ｈ）１４．１０−３
．９４（ｍ、２Ｈ）。

３．７８−３．６０（ｍ、２Ｈ）。

２．１８（ｔ、Ｊ＝５，２Ｈ）。

２．（２４（ｄ、Ｊ＝６，２）［）。

２−（２４−１．６２　（ｍｔ　　３　Ｈ）。

１．６０−１．４６（ｍ、２Ｈ）。

１．３８−１．１０（ｍ、　　１２Ｈ）。

１．２７（ｄ、Ｊ＝６＋　　３Ｈ）。

０．９０−０．７５（ｍ、９Ｈ） ３−３−メチルヘプタノイル　ブチル　　　ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ａ６）：８．３０（ｄ、、Ｔ＝８．ＬＨ）。

Ｒ１Ｒ５ＮＭＲ ８，１５−８，（２４（ｍ、２Ｈ）。

４．４５−４．１２（ｍ、２Ｈ）。

４．１２−３．９８（ｍ、２Ｔ（）。

３．７８−３．６５　（ｍ、　２Ｈ）。

２．２２（ｔ、Ｊ＝７，２Ｈ）。

２．１８−１．６９（ｍ、７Ｈ）。

１．６１−１．４８（ｍ、２Ｈ）。

１．４０−１．１１（ｍ、ｔｔＨ）＋ ０．９７−０．８０（ｍ、９Ｈ） ３−３−エチルヘプタノイル　ブチル　　　ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ａ６）：８．２２（（１，Ｊ＝７．　　ＩＨ）
。

８．１２−８．０　（ｍ、　　２Ｈ）。

４．４−４．１６（ｍ、２Ｈ）。

４．０８−３．９５（ｍ、２Ｈ）。

３．７５−３．６２（ｍ、２Ｈ）＋ ２．１８（ｔｌ　　、Ｔ＝６．２Ｈ）。

２．０２（ｃｌ、Ｊ＝６．２Ｈ）。

２．（２４−１．６２（ｍ、３Ｈ） ＋１．６０−１．４６（ｍ、２Ｈ）。

１．３８−１．１　（ｍｔ　　１５Ｈ）＊ａｎｄ　　、
９−．７５（ｍｔ ９Ｈ） ３−エチルヘキサノイル　ブチル　　　ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）：８．２８（ｃｌ、Ｊ＝８．ｔＨ）。

８、１４−８．（２４　（ｍ、　　２Ｈ）−４，３４−
４，１０（ｍ、２Ｈ）。

４．１０−３．９５（ｍ、２Ｈ）。

３．７５−３．６２（ｍ、２Ｈ）。

２．１９（ｔ、Ｊ＝６，２Ｈ）。

２．（２４（ｄ、Ｊ＝６，２Ｈ）。

２．（２４−１．６０（ｍ、３Ｈ）。

１．６０−１．４５（ｍ、２Ｈ）。

１．４０−１．、ＬＯ（ｍｔ　　１３Ｈ）。

０．９０−０．７６（ｍ、９Ｆ（） 実施例１７ 実施例１５０手順に従い、適当な試薬より出発して（た
だし水素添加は行なわない）、以下の化合′吻を合成し
た： （ＣＨ２）２ＣＯＮＨＣＨ２ＣｏＮＨＣＨ（ＣＨ３）ｃ
ｏ２Ｒ５３−エチルへ　　　メチル　ブチル　　ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ａ６）：キサノイル　　　　　　　　　　
　　　　　　８．２７（ｄ、Ｊ＝７．　　ＩＨ）。

８．２０（ｄ、Ｊ＝７．　　ＬＨ）。

８．０７（ｔ、Ｊ＝７．ＬＨ）。

４．３７−４．１３（ｍ、２Ｈ）。

４．０２（ｔ、Ｊ＝５，４Ｈ）。

３．８０−３．６２　（ｎｏ、　　２　Ｈ）。

２．２０（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈ）！ ２．０５（ｄ、Ｊ＝６，２Ｈ）。

２．０２−１．６４（ｎｎ、３Ｈ）。

１．６０−１．４７（ｍ、４Ｈ）。

１．４０−１．１３（ｍ、　　１３Ｈ）。

０．９５−０．７７（ｍ、　　１２Ｈ）３−エチルへ　
　　ブチル　　ブチル　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ６）：
ブタノイル　　　　　　　　　　　　　　　８．２７（
ｔｉ、　　Ｊ＝７．　　ＬＨ）１８．２０（ａ、Ｊ＝７
．ｔＨ）。

Ｂ、０６（ｔ、Ｊ＝５．ＬＨ）。

４．３６−４．１３（ｍ、２Ｈ）。

４．０２　（ｔ、　Ｊ　＝６．４Ｈ）。

３．８０−３．６０（ｍ、２Ｈ）。

２．２０（ｔ、、Ｔ＝６．２Ｈ）。

２．（２４（ｄ、Ｊ＝５，２Ｈ）。

２．００−１．６０（ｍ、３Ｈ）。

１．６０−１．４９　（ｍ、　４ｕ　）＊１．４０−１
．１０（ｍ、１５Ｈ）。

０．９５−０．７２（ｍ、１２Ｈ） ３−メチルへ　　　ブチル　　ブチル　　ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−Ｒ６）：ブタノイル　　　　　　　　　　　　　
　８．２６（（１，；Ｊ＝７．ｔＨ）ｔｓ１ｃ＋（ａ、
Ｊ＝７．ｔＨ）。

ｓ、ｏ７（ｔ、　　Ｊ＝６．ｔＨ）。

４．３２−４．１１（ｍ、２Ｈ）。

４．０２（ｔ、Ｊ＝５，４Ｈ）。

３．７９−３．ｓ９（ｍ、ｚＨ）ｔ ２．２０（ｔ、Ｊ＝ｓ、２Ｈ）。

Ｒ１Ｒ４Ｒ５ＮＭＲ ２，１４−１，６８（ｍ、５Ｈ）。

１．６１．−１．４６　（ｍ、　　４　Ｈ）。

１．４０−１．０６（ｍ、１３Ｈ）。

０．９５−０．８１（ｍ、１２Ｈ） ３−８−メチル　Ｒシリル　ベンジル　ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−Ｒ６）：ヘプタノイル　　　　　　　　　　　　　
８．３３（ｄ、；Ｊ＝７．　　ＬＨ）。

８．２４（ｄ、；Ｊ＝７．ＬＨ）。

８．０８（ｔ、Ｊ＝５．　　ＩＨ）。

７．３３（Ｓ、　　ｌ０Ｈ）、５．０８（θ、４Ｈ）、
４．４０−４．２２ （ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．６０ （ｍｌ　　２Ｉ（）＋　　２．２１（ｔｌＪ＝５，２Ｈ
）、２．１４−１．６４ （ｍｌ　　ｓＨ）、　　１．２６（（１１Ｊ＝７，３Ｈ
）、１．２２−０．９８ （ｍ、６Ｈ）、０．８８−０．７３ （ｍ、６Ｈ） 実施例１８ 結晶性Ｎ　−（３−（Ｓ）−メチルヘプタノイル）−Ｄ
−ガンマ−グルタミル−グリシル−Ｄ−アラニン Ｎ　−（３−（Ｓ）−メチルヘプタノイル）−Ｄ−ガン
マ−グルタミル（アルファベンジルエステル）−グリシ
ル−Ｄ−アラニンベンジルエステル（３０，８９）を２
リツターオートクレーブ中で無水エタノール（３００ｄ
）によりスラリーにした。５チＰ（１／Ｃ（１，５４ｇ
、５０％含水）を添加し、その混合物を４気圧の水素で
１時間水素添加した。水素吸収は１時間までに完了した
。触媒をまずα１紙、次いで０．４５マイクロナイロン
ミリボアによる濾過で除去し、それぞれにエタノール（
１００−］−５５０ｍ抽出および洗浄用に使用した。濾
液と洗浄液’ｋ　−緒にして留去し、残留した白色固形
物を熱い無水エタノール／アセトコ）　ＩＪル（１：１
０）混合液（１５０ｍ／？）に溶解し、熱濾過すると透
明になり、３５ｒｔｔｌＶＣ濃ごイ６して、ゆっくりと
室温に冷却すると顆粒化し、濾過すると結晶性の緻密な
非静電性の表題の生成物（２０，１９，９４％）が得ら
れ、その工Ｒ（ヌジョールマル）により確認され、以下
に主な、よく解離した鋭いピークを示した、３３４０．
３３００．２９００，２８３６，１７２５゜１６５０．
１６２８，１５８０．１５３２，１４５５゜１４１０．
１３７０，１２８０，１２４０．１２１６および１１７
５ｃｍ””。

この結晶性生成物（ｃ＋、４９）’に更に精製するため
アセトン（ｌｏｏｏｄ）に溶解して１時間還流した。

この溶液を室温に冷却し、少量の上記結晶を種として添
加した。６時間攪拌した後、擲過して最少量のアセトン
で洗浄すると表題生成物が回収され、３５℃で真空下乾
燥すると同一の工Ｒ％性を示す生成物（７，２５ｇ）が
得られた。

実施例１９ Ｎ　−（３−（Ｒ）−メチル−・↓−へブテノイル）−
Ｄ−ｉンマーグルタミル（アルファベンジルエステル）
−１’）シルーＤ−アラニンベ／ジルエステル 実施例１０Ｄの手頃に従って、Ｄ−ガンマ−グルタミル
（アルファベンジルエステル）−グリフルーＤ−７ラニ
ンばシリルエステル４　ｍ　ｍ（２，７７９．５間）お
よび３−　（Ｒ）−メチル−４−ヘプテン酸（７４７■
、５間）から合成した酸塩化物から表題の化合物が得ら
れた。

実施例２Ｏ Ｎ　−（３−（Ｓ）−メチル−４−ヘプタノイル）−Ｄ
−ガンマ−グルタミル−クリシン−Ｄ−７ラニン 実施例１９からの生成物（５００Ｔｔｇ）および５チパ
ラジウム／炭素（５０％含水物、２６■）のエタノール
（Ｌ２５ｍＡ’、）溶液を初期圧力４気圧の水素気圧で
２．５時間振盪した。触媒を濾過し、溶媒を真空下留去
した。生成物を実施例１８の手順によって精製すると、
全ての点でその実施例の生成物に関して同一であった。

合成例Ａ 油中０６０チ水素化ナトリウム（４，９９）　　に十分
量のへキサンを添加して、その油を溶解した。

その油状遊離水素化ナトリウムに窒素気流下、無水テト
ラヒドロフラン（１００ｍ６）、次にホスホノ酢酸トリ
エチル（２２，２ｄ）　　の無水テトラヒドロフラン（
８０ｄ）溶液を添加した。室温で１時間攪拌拌した後、
シクロヘキサノン（ｉｏ、５ｍ１）　　のテトラヒドロ
フラン（４０ｄ）　　溶液を添加し、その反応混合物を
室温で一晩攪拌した。その反応混合物Ｆ水に注ぎ、ジエ
チルエーテルで抽出した。有機層をＩＮ水酸化す）　Ｉ
Ｊウム溶液、水および塩水で洗浄した。その有機層を分
離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。

その残留物をメタノール（２５０１！Ｌｌりに溶解し、
１０チ水酸化パラジウム／炭素（１，ｓ９）　　と５０
ｐｓｉの水素雰囲気下に４時間振盪した。触媒を濾過し
、その濾液を真空下濃縮した。その残留物を蒸留すると
目的の中間体（１５，４９１収率９０％。

４５−５０℃／Ｑ、４ｔｏｒｒ）が得られた。

Ａ　２．　　シクロヘキシルアセチルクロリドシクロヘ
キシル酢酸エチルの（１５，４９）　　のメタノール（
ｌｏｏｍＪ）溶液に水酸化カリウム（１５，２ｇ）を添
加し、その溶液１ｒ：３時間還流した。メタノールを真
空下留去し、残留物を水に溶解した。

その溶液をジエチルエーテルで抽出して、１０％塩酸で
酸性にした。その酸性溶液を蒸留直後のエーテルで抽出
し、有機層を分離して水および塩水で洗浄した。乾燥後
、溶媒を留去すると液状残留物が得られた。

その残留物を塩化メチレン（６（７）　　に溶解し、オ
キザリルクロＩＪ　ト”　（１８ｄ）と反応させた。室
温で４時間攪拌した後、その反応混合物を真空下濃縮し
て残留物を蒸留した（１２．５Ｌ収率８６チ。

４５−５０℃／　０．４　ｔｏｒｒ　）。

合成例Ｂ 合成例Ａの一般的手順に従って、ホスボッ酢酸トリエチ
ルおよび適当なアルデヒドまたはケトンから出発して以
下の酸塩化物を合成した：１ＣＯＣｌ ＲｏＢ、Ｐ・℃・７“°”′ （ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ□）２ＣＨＣＨ２−５０−５５１０
，４（ＣＨ３ＣＨ２）２ＣＨＣＨ２−２２−２５１０，
５（Ｒ，５） （Ｒ，５） （ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ□）３−　　　　　　　　　２
４−３　Ｌｌｏ、７（Ｒ，５） （Ｒ，５） （ＣＨ３ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ２）２−　　　　　　　
３２−３６１０．４（Ｒ，Ｓ） ＲＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｂ、Ｐ、’
Ｃ，／１ｏｒｒ（Ｒ，５） （Ｒ，５） （Ｒ，５） （Ｒ，Ｓ） 合成例Ｃ ６−メチルヘプタノイルクロリド Ｃ１，３−ヒト１０キシ−４−メチル−１−ａンテヱ ビニルマグネシウムプロミドの１．０　Ｍテトラヒドロ
フラン溶液（９０ｄ）’ｔ５℃に冷却し、イソブチルア
ルデヒド”（６，３ｄ）のテトラヒドロ７ラン（３０ｍ
Ａり　　溶液を満願し、次いでその混合物を室温に温め
た。２時間後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶
液に添加し、エーテルで抽出した。

そのエーテル抽出液を一緒にして、塩化アンモニウム飽
和水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を真空下で留去すると目的の生成物（６，ｉ）が得
られた。

Ｃ２，６−メチル−４−ヘプテン酸エチルエステル ３−ヒドロキシ−４−メチル−１−Ｒンテン（１８，２
９）、トリエチルオルトホルメート（２００ｒｔｔｌ　
）およヒｆｉ−）ルエンスルホン酸（５００＋ｔ／）の
混合物をトルエン（４００ｄ）に溶解し、４Ａモレキユ
ラーシーブを入れて２４時間還流した。溶媒を真空下で
留去し、残留換金蒸留した。分別蒸留により目的の生成
物Ｃ７，５９，４５−６４℃７０．５ｔｏｒｒ　）が得
られた。

Ｃ３，６−メチルへブタン酸エチルエステル６−メチル
−４−ヘプテン酸エチルエステル（７５９）　　のメタ
ノール（７５扉ｌ）溶液にｉｏチ水酸化パラジウム／炭
素（７００■）を添加し、その混合物を５０　ｐｓｉの
水素雰囲気下１．５時間振盪した。触媒を濾過し、溶媒
を真空下で留去すると目的の生成物（ｓ、７９）　　が
得られた。

合成例Ａ２の手順に従って、６−メチルへブタン酸エチ
ルエステル（５，７ｇ）　　から目的の生成物（２，０
ｇ、１）、ｐ、３０−３４℃７０．５　ｔｏｒｒ　）が
得られた。

合成例り 無水ジイソプロピルアミン（１１，８９）　　および１
、６　Ｍ　ｎ−ブチルリチウム（５５ｉｅ）　　の無水
テトラヒドロフラン（１００ａｇ）溶液を０℃に冷却し
、三−へブタン酸（５，４ｍＪ）　　を添加し、その混
合物を室温で１時間攪拌した。生じた溶液を０℃に冷却
し、ヨー化メチル（７，ｚｙ）　　を添加した。その反
応混合換金窒素気流下室温で１．５時間攪拌し、次に１
０多塩酸に注ぎ、ジエチルエーテル（３ｘＬｏｏｍ／）
で抽出した。抽出液を一緒にし、１０％塩酸、水、２０
％重亜硫酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を真空下で留去し、残留物（５
，６１９）を水酸化カリウム（５，１ｇ）を含んだメタ
ノールに溶解した。−晩攪拌した後、メタノールを留去
し、残留物を水（１５０ｍ／？）に溶解した。その水層
をエーテル（２Ｘ１００ｍｌりで洗浄し、１０チ塩酸で
酸性にした。

その生成物をエーテルで抽出し、２０％重匝硫酸すトリ
ウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。エーテルを留去すると黄色液体として生成物（５
，０９）が得られた。

２−メチルへブタン酸（５９）およびオキザリルクロリ
ド（７，６ｍｇ）　　を使用して、合成例Ａ２の手順に
従って、目的の生成物（３，３Ｌ　ｂ、ｐ、　３２−３
４℃／Ｑ、５ｔｏｒｒ）が得られた。

合成例Ｅ Ｅ　１．　３−　（Ｒ）−メチルゲルタール酸モノメチ
ル攪拌器および…電極を装備した５ｄ四頭フラスコにＯ
，Ｏ１Ｍリン酸カリウム緩衝液（２，５１り、次にブタ
肝臓エステラーゼ（１５０η）およびジメチル３−メチ
ルグルタレート（１５０ｇ）を添加した。

その混合物のｐＨを１０％炭酸カリウム溶液の継続的な
添加によって約６８５に保持した。２．５時間後、反応
混合物を１０係塩酸でｐＨ２，０の酸性にし、生成′４
Ｊヲジエチルエーテルで抽出した。その抽出液を一緒に
し、硫酸マグネシウムで乾燥して真空下で濃縮すると目
的の生成物（ｉｚ４１１）、（：アルファ）Ｄ＝−１，
４８（ＣＨ３０Ｈｃ−ｏ、ｏｓｓ９／／）が得られた。

Ｅ　２．　３−　（Ｒ）−メチル−５−ヒビロキシはン
タ３−　（Ｒ）−メチルゲルタール酸モノメチルエステ
ル（１１４ｇ）の無水テトラヒドロフラン（７１５−）
溶液を０℃に冷却し、ボラ／ジメチルスルフィドの２Ｍ
テトラヒドロフラン溶液（３９１ｍ／りをゆっくりと添
加した。添加が完了した後、その反応混合物を室温で一
晩攪拌した。その反応混合物を冷却して、水（５０ｄ）
　　をゆつ（つと添加した。反応混合物をエーテル（３
Ｘ１００ｍ／）で抽出し、抽出液を一緒にし、水、重炭
酸ナトリウム飽和水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去すると目的の生成物（
３１）　　が得られた。

Ｅ　３．　３−　（Ｒ）−メチル−５−（見−ブチルジ
メ３−　（Ｒ）−メチル−５−ヒドロキシベンタン酸メ
チル（３７Ｌ　ｏ、２ｓ３ｍ）およびイミダゾール（３
７Ｌ　Ｏ，５４３ｍ）　のジメチルホルムアミド９（５
００ｄ）溶液にヱーブチルジメチルシリルクロリド（３
７Ｌ　０．２４９ｍ）　を添加し、その反応混合物を室
温で２時間攪拌した。その反応混合物を水に注ぎ、エー
テル（４Ｘ１００＠ｌ）で抽出した。

抽出液を一緒にし、１０％塩酸、重炭酸す）　ＩＪウム
飽和水溶液、水および塩水で洗浄して硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去すると粗生成物（１２１，８８
９）が得られ、これを蒸留すると純粋な生成物（１０７
，１２９，ｂ、ｐ、８０−８１℃１０．４ｔｏｒｒ）が
得られた。

Ｅ４．　３−（３）−メチル−５−（ｉ−ブチルジメ水
素化リチウムアルミニウム（８，５Ｌ　０．２２４ｍ）
のジエチルエーテル（２５０ｍＪ）溶液に窒素気流下３
−　（Ｒ）−メチル−５−（１−ブチルジメチルシリロ
キシ）ヘンタン酸メチル（５３，５９゜０．２０６ｍ）
のエーテル（１２５ｄ）　　溶Ｍを添加した。その反応
混合物を０℃で１時間攪拌し、次に水（８，４９）、１
５係水酸化ナトリウム溶液および水（２５，２ｍＪ）を
滴加した。固形物を濾過し、その有機１→を分離し、水
、２５チ塩酸および塩水で洗浄した。その有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥して真空下で濃縮すると生成物（４
ｉ）が得られた。

Ｂ　５．　３−　（Ｒ）−メチル−５−（１−ブチルジ
メオキザリルクロ＋ＪＭ（ｓａ３９）　　の無水塩化メ
チレン（３００ｍ／）溶液を一６０℃に冷却し、窒素気
流下、ジメチルスルホキシｒ（７４，８Ｎｔ）の無水塩
化メチレン（ｌｏｏｍｅ）溶液を滴加した。１５分後、
３−　（Ｓ）−メチル’−５−（ｔ−ブチルジメチルシ
リロキシ）−［−−＜ンタノール（９２，１）の塩化メ
チレン（２５０ｄ）溶液を滴加した。３０分後、トリエ
チルアミン（２０６，１１ｉ））を−６０℃で添加し、
次に冷却浴を外した。反応混合物を室温で１５時間攪拌
して、水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を２
．５係塩酸、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水および塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
、残留物をエーテルに溶解して再洗浄して前述と同様に
して乾燥した。エーテル全留去すると目的の生成物（９
０，９ｇ）が得られた。

Ｅ５．　５−（ｓ）−メチル−７−（１−ブチルジメト
リ７二二ルーエチルホスホニウムブロミビ（８０ｇ、０
．２１５５ｍ）の無水テトラヒビ口フラン（８００ｍＪ
）スラリーを０℃に冷却し、三−ブチルリチウムの１．
３Ｍ無水テトラヒドロフラン溶液（１６５，７ｒｎ１．
０．２１５５ｍ）を添加した。２時間後、３−　（Ｒ）
−メチル−５−（ヱーブチルジメチルシリロキシ）−１
−ペンタナール（４５ｇ、Ｏ，Ｌ９６７７１）の無水テ
トラヒドロフラン（２００ｍＪ）溶Ｍｅその反応混合物
に滴加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、水に注
いでエーテルで抽出した。

抽出液を一緒にして水および塩水で洗浄して硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を真空下で留去すると黄色油状
物が得られ、蒸留すると生成物（３７，４Ｌ　１）、ｐ
、７４−７９℃／　０．２−０．１　ｔｏｒｒ）が得ら
れた。

Ｅ７．　３−（Ｓ）−メチル−１−ヘプタツール５−　
（Ｓ）−メチル−７−（ヱーズチルジメチルシリロキシ
）−２−ヘプテン（７４，８ｇ）のメタノール（５００
罰）溶液に１０％水酸化パラジウム／炭素（７，５ｇ）
を添加し、５　Ｑ　ｐｓｉの水素雰囲気下で１．５時間
振盪した。触媒を清適し、溶媒を真空下で留去した（３
０ｇ＞。

Ｅ３．　３−（ｓ）−メチルへブタン酸３−　（Ｓ）−
メチル−１−ヘプタツール（１１）のアセトン（１７５
ｍｌ）溶液に、１５−２０℃でジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ
）試薬（９０ｄ）を４５分間で滴加した。１５分後、イ
ンプロパツール（１５ｍｅ）ｉ添加し、３０分間攪拌し
た。その反応混合物金水に注ぎ、生成物全エーテルで抽
出した。抽出液ヲー緒にして、水、重亜硫酸ナトリウム
溶液および塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去すると液体として生成物（１０Ｌ、　ｂ
、ｐ。

８４−８８℃１０．４ｔｏｒｒ、　（アルファ）Ｄ−−
４，４６（ＣＨ３０Ｅ（Ｃ＝０．ｌ　Ｏ５９／ａｇ）が
得られた。

］ＩＥ９．　３−（Ｓ）−メチルヘプタノイルクロリド
合成例Ａ２０手順に従って、３−　（Ｓ）−メチルへブ
タン酸（ｓ、ｏ９）　　およびオキサゾリルクロリ）”
（７，５ｄ）　　から目的の酸塩化’ａ　（２，９Ｌ　
ｂ、ｐ。

２９−３２℃１０．２５　ｔｏｒｒ）が得られた。

（外５名）

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物および医薬として適当なその塩基塩〔式中Ｒ＿
   １は炭素数４〜７のシクロアルキル、炭素数２〜１０の
   アルキルおよび炭素数６〜８のシクロアルキルメチルか
   らなる群から選択され；Ｒ＿２は水素および炭素数１〜
   ３のアルキルからなる群から選択され；Ｒ＿３はヒドロ
   キシおよび式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘは水素、炭素数１〜２のアルキルおよびヒドロ
   キシメチルからなる群から選択され、ｎは０〜４の整数
   である）のアミノ酸残基からなる群から選択され；Ｒ＿
   ４およびＲ＿５は別個に水素、炭素数１〜６のアルキル
   、炭素数６〜８のシクロアルキルメチルおよびベンジル
   からなる群から選択される〕。
2. （２）Ｒ＿１が炭素数５〜８のアルキルであり、Ｒ＿２
   が水素であり、Ｒ＿３が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘは水素および炭素数１〜２のアルキルからなる
   群から選択され、ｎは０〜４の整数であり、Ｒ＿５は水
   素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜８のシクロア
   ルキルメチルおよびベンジルからなる群から選択され、
   Ｒ＿４は水素である）のアミノ酸残基である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。
3. （３）ｎが０であり、Ｒ＿５が水素、炭素数１〜６のア
   ルキルおよびシクロヘキシルメチルである特許請求の範
   囲第２項記載の化合物。
4. （４）Ｒ＿１が（Ｓ，Ｒ）２−エチル−１−ブチルであ
   り、Ｘがメチルであり、Ｒ＿５が水素である特許請求の
   範囲第３項記載の化合物。
5. （５）Ｒ＿１が（Ｓ，Ｒ）３−ヘプチルであり、Ｘがメ
   チルであり、Ｒ＿５が水素である特許請求の範囲第３項
   記載の化合物。
6. （６）Ｒ＿１が（Ｓ，Ｒ）２−ヘプチルであり、Ｘがメ
   チルであり、Ｒ＿５が水素である特許請求の範囲第３項
   記載の化合物。
7. （７）Ｒ＿１が（Ｓ，Ｒ）２−エチル−１−ペンチルで
   あり、Ｘがメチルであり、Ｒ＿５が水素である特許請求
   の範囲第３項記載の化合物。
8. （８）Ｒ＿１が（Ｓ，Ｒ）２−エチル−１−ペンチルで
   あり、Ｘがメチルであり、Ｒ＿５がｎ−ブチルである特
   許請求の範囲第３項記載の化合物。
9. （９）Ｒ＿１が（Ｓ，Ｒ）２−エチル−１−ペンチルで
   あり、Ｘがメチルであり、Ｒ＿５が￥ｉ￥−ブチルであ
   る特許請求の範囲第３項記載の化合物。
10. （１０）Ｒ＿１が（Ｓ，Ｒ）２−エチル−１−ペンチル
    であり、Ｘがメチルであり、Ｒ＿５がシクロヘキシルメ
    チルである特許請求の範囲第３項記載の化合物。
11. （１１）Ｒ＿１が（Ｓ）２−メチル−１−ヘキシルであ
    り、Ｘがメチルであり、Ｒ＿５が水素である特許請求の
    範囲第３項記載の化合物。
12. （１２）Ｒ＿１が（Ｓ）２−メチル−１−ヘキシルであ
    り、Ｘがメチルであり、Ｒ＿５がブチルである特許請求
    の範囲第３項記載の化合物。
13. （１３）Ｒ＿１が（Ｓ，Ｒ）２−エチル−１−ヘキシル
    であり、Ｘがメチルであり、Ｒ＿５が水素である特許請
    求の範囲第３項記載の化合物。
14. （１４）Ｒ＿１が（Ｓ，Ｒ）２−エチル−１−ヘキシル
    であり、Ｘがメチルであり、Ｒ＿５が￥ｎ￥−ブチルで
    ある特許請求の範囲第３項記載の化合物。
15. （１５）Ｒ＿１が（Ｓ，Ｒ）２−エチル−１−ヘキシル
    であり、Ｘがメチルであり、Ｒ＿５が１−ブチルである
    特許請求の範囲第３項記載の化合物。
16. （１６）Ｒ＿１が（Ｓ，Ｒ）２−エチル−１−ヘキシル
    であり、Ｘがメチルであり、Ｒ＿５がシクロヘキシルメ
    チルである特許請求の範囲第３項記載の化合物。
17. （１７）Ｒ＿１が（Ｓ）２−エチル−１−ヘキシルであ
    り、Ｘがメチルであり、Ｒ＿５が水素である特許請求の
    範囲第３項記載の化合物。
18. （１８）Ｒ＿１が（Ｓ）２−エチル−１−ヘキシルであ
    り、Ｘがメチルであり、Ｒ＿５が￥ｎ￥−ブチルである
    特許請求の範囲第３項記載の化合物。
19. （１９）Ｒ＿１が（Ｓ）２−エチル−１−ヘキシルであ
    り、Ｘがメチルであり、Ｒ＿５がシクロヘキシルメチル
    である特許請求の範囲第３項記載の化合物。
20. （２０）Ｒ＿１が（Ｓ，Ｒ）２−メチル−１−ヘキシル
    であり、Ｘがメチルであり、Ｒ＿５が水素である特許請
    求の範囲第３項記載の化合物。
21. （２１）Ｒ＿１が（Ｓ，Ｒ）２−メチル−１−ヘキシル
    であり、Ｘがメチルであり、Ｒ＿５が￥ｎ￥−ブチルで
    ある特許請求の範囲第３項記載の化合物。
22. （２２）Ｒ＿１が（Ｓ，Ｒ）２−メチル−１−ヘキシル
    であり、Ｘがメチルであり、Ｒ＿５が１−ブチルである
    特許請求の範囲第３項記載の化合物。
23. （２３）Ｒ＿１が（Ｓ，Ｒ）２−メチル−１−ヘキシル
    であり、Ｘがメチルであり、Ｒ＿５がシクロヘキシルメ
    チルである特許請求の範囲第３項記載の化合物。
24. （２４）Ｒ＿１が（Ｓ，Ｒ）２−メチル−１−ペンチル
    であり、Ｘがメチルであり、Ｒ＿５が水素である特許請
    求の範囲第３項記載の化合物。
25. （２５）Ｒ＿１が（Ｓ，Ｒ）１−ヘキシルであり、Ｘが
    メチルであり、Ｒ＿５が水素である特許請求の範囲第３
    項記載の化合物。
26. （２６）Ｒ＿１が１−ヘキシルであり、Ｘが水素であり
    、ｎが３で、Ｒ＿５が水素である特許請求の範囲第２項
    記載の化合物。
27. （２７）Ｒ＿１が炭素数４〜７のシクロアルキルであり
    、Ｒ＿２が水素であり、Ｒ＿３が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは０であり、Ｘは炭素数１〜２のアルキルであ
    り、Ｒ＿４およびＲ＿５はそれぞれ水素である）のアミ
    ノ酸残基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
28. （２８）Ｒ＿１がシクロヘキシルであり、Ｘがメチルで
    ある特許請求の範囲第２７項記載の化合物。
29. （２９）Ｒ＿１が炭素数５〜８のアルキルであり、Ｒ＿
    ２が水素であり、Ｒ＿３が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘは水素および炭素数１〜２のアルキルからなる
    群から選択され、ｎは０〜４の整数であり、Ｒ＿５は水
    素であり、Ｒ＿４は炭素数１〜６のアルキル、炭素数６
    〜８のシクロアルキルメチルおよびベンジルからなる群
    より選択される）のアミノ酸残基である特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
30. （３０）医薬として適当な担体および特許請求の範囲第
    １項記載の化合物からなる単位剤形の抗感染または免疫
    刺激用組成物。